CN102994377B - 一次性基质取样装置及其方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一次性基质取样装置及其方法，其中一种一次性基质取样装置系用于一次性或可抛弃式或可高温蒸汽灭菌式的充填固化床生物反应器。本发明包含一管状装置与一基质收集装置。用以收集细胞培养基质的基质收集装置包含一拾取容器与一线体连结于所述拾取容器；或者所述基质收集装置可组构成具有一似勺状的外型；所述管状装置用以在取样期间避免基质收集装置受到污染；以及在取样完成后，管状装置可被密封以包封基质收集装置。一种用于一次性或可抛弃式或可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器的一次性基质取样方法亦于此处提出。本发明可在免于遭受污染风险下，自充填固化床生物反应器中无菌地收集设置于其内的细胞培养基质。

Description

一次性基质取样装置及其方法

相关申请案/专利及纳入参考文件

本发明请求于2011年9月15日提申的美国临时专利申请61/627,062，名称为“Matrix sampling device”的优先权，并将其及此处所引用文件，或引用文件所引用文件以参考文件方式纳入。

技术领域

本发明涉及一种一次性使用的基质取样技术，特别是一种一次性基质取样装置及方法，用以对一次性使用、可抛弃式或可灭菌重复使用式充填固化床生物反应器中的细胞培养基质无菌地取样。

背景技术

由于具有可减少清洁确认的步骤、降低成本以及增加产品的转换率等优点，一次性使用或抛弃式产品在制药产业越来越受到欢迎。特别是应用在动物或哺乳动物细胞培养的生物反应器上，也因为具有如其它抛弃式产品相似的优点而具有相同的趋势。一般细胞培养的生物反应器具有非常多种种类，例如搅拌槽式的生物反应器(stir tank bioreactor)或者固床式的生物反应器(fixed-bed bioreactor)。在所有的生物反应器中，与其它常规讨论的生物反应器比起来，固床式生物反应器是最难被发展成可抛弃式产品。传统的固床式生物反应器无法自生物反应器系统中对细胞培养基质取样，且在细胞培养程序的过程中，尤其是在人类疫苗或者医疗用生物制剂(therapeuticbiopharmaceuticals)的生产时，由于需要分析细胞的特性，其限制了以大规模生产为目的的应用。因此，在可供产业制造目的的前提下，设计一种可对细胞培养基质取样的装置极为必要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明目的之一是提供一一次性基质取样装置及其方法，用以对充填固化床生物反应器中的细胞培养基质无菌地取样，特别是针对以一次性使用、抛弃式或者或可灭菌重复使用式的充填固化床生物反应器，以在不受污染威胁的前提下，对细胞做包含细胞数量、生存能力、污染、细胞特性等分析。

本发明的一次性基质取样装置包含一硬管(rigid tube)及/或一可挠管(flexible tube)以及一基质收集装置。基质收集装置可为机械式或气动式或手動操作，其能伸入至充填固化床以收集基质样本。在样本收集后，基质收集装置与已收集的样本可一起被包封于可挠管内，其后可挠管可被密封以包封基质收集装置与样本。亦或者，样本可经由可挠管被气动式地收集至收集容器中，其后可挠管可被密封。已收集的样本可被无菌地移除以供后续分析。

本发明一实施例是提供一种一次性基质取样装置，系用于充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含：一基质收集装置及一管状装置。基质收集装置，用以对细胞培养基质取样，基质收集装置包含一拾取容器与一线体，其中线体的一第一端组构于拾取容器上用以将拾取容器移出容器。管状装置，用以避免拾取容器在取样时受到污染，管状装置的一第一端以一连接器连接于容器，其中于取样后，拾取容器被拉出容器外并置于管状装置内，管状装置会被密封以包封取样好的拾取容器。

本发明又一实施例是提供一种一次性基质取样装置，系用于一充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含一基质收集装置以及一管状装置。基质收集装置，用以对细胞培养基质取样，其中基质收集装置包含备有一真空装置的一基质容器与一取样杆体，其中取样杆体系由主容器上的一开口伸入充满细胞培养基质的主容器，用以导引细胞培养基质吸入基质容器内。管状装置，用以避免所述拾取容器在取样时受到污染，其中管状装置连接于取样杆体与基质容器之间；以及于取样后，借由真空装置的吸力将细胞培养基质吸出至基质容器内，管状装置会被密封以包封取样好的基质容器。

本发明又一实施例是提供一种一次性基质取样方法，包含以下步骤：首先，提供一一次性基质取样装置，其系用于一充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含：一基质收集装置，用以对所述细胞培养基质取样，基质收集装置包含一拾取容器与一线体，其中线体的一第一端组构于拾取容器上用以将拾取容器移出主容器；一管状装置，用以避免拾取容器在取样时受到污染，管状装置的一第一端以一连接器连接于主容器，其中于取样后，拾取容器被拉出所主容器外并置于管状装置内，管状装置会被密封以包封取样好的拾取容器。接着，将一次性基质取样装置置入主容器使拾取容器浸置于细胞培养基质中。再来，借由线体将已装载有细胞培养基质的拾取容器拉出主容器，并使拾取容器置于管状装置内。接着，以热熔压合方式或夹管压合方式密封管状装置以包封拾取容器以形成一密封的基质样品，并以裁切方式将密封的管状装置与充填固化床生物反应器分离。最后，由已密封的管状装置中，取出密封的基质样品以供进一步分析。

于一实施例中，密封管状装置所选择的方式如下，若充填固化床生物反应器为一次性充填固化床生物反应器，则管状装置采用热可塑性管体，如C-Flex，则可使用加热融压的方式将管子密封。若充填固化床生物反应器为可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器，则管状装置采用耐高温的热可塑性管体，如硅胶管，则使用外夹具加压管件的方式密封。

本发明又一实施例是提供一种一次性基质取样方法，包含以下步骤：首先，提供一一次性基质取样装置，其系用于一充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含：一基质收集装置，用以对细胞培养基质取样，其中基质收集装置包含备有一真空装置的一基质容器与一取样杆体，其中取样杆体系由主容器上的一开口伸入充满细胞培养基质的主容器，用以导引细胞培养基质吸入基质容器内；一管状装置，用以避免拾取容器在取样时受到污染，其中管状装置连接于取样杆体与基质容器之间；以及于取样后，借由真空装置的吸力将细胞培养基质吸入基质容器内，管状装置会被密封以包封取样好的基质容器。接着，将一次性基质取样装置置入所述主容器使取样杆体浸置于细胞培养基质中。再来，借由真空装置将细胞培养基质抽出主容器，并使细胞培养基质置于基质容器内。以热熔压合方式或夹管压合方式密封管状装置以包封基质容器以形成一密封的基质样品，并以裁切方式将密封的管状装置与充填固化床生物反应器分离。最后，移除真空装置，且由已密封的管状装置中取出密封的基质样品以供进一步分析。其中密封管状装置所选择的方式，若充填固化床生物反应器为一次性充填固化床生物反应器则采用热可塑性管体，如C-Flex，则可使用加热融压的方式将管子密封。若充填固化床生物反应器为可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器，则采用耐高温的热可塑性管体，如硅胶管，则使用外夹具加压管件的方式密封。

以下通过具体实施例配合附图详加说明，将还容易了解本发明的目的、技术内容、特点及其所达成的功效。

附图说明

图1至图5为侧视示意图显示依据本发明一实施例的一次性基质取样装置。

图6至图10为侧视示意图显示依据本发明又一实施例的一次性基质取样装置。

图11至图15为侧视示意图显示依据本发明又一实施例的一次性基质取样装置。

图16至图18为侧视示意图显示依据本发明又一实施例的一次性基质取样装置。

图19至图22为侧视示意图显示依据本发明再一实施例的一次性基质取样装置。

图23至图27为侧视示意图显示依据本发明再一实施例的一次性基质取样装置。

图28为放大示意图显示依据本发明一实施例的基质收集装置。

图29A、图29B、图29C分别为侧视示意图、立体透视图、立体图显示依据本发明又一实施例适用于水平方向取样的基质收集装置。

图30A、图30B、图30C分别为主视示意图、立体透视图、立体图显示依据本发明又一实施例适用于垂直方向取样的基质收集装置。

主要组件符号说明

101,201,301,401                    主容器

102,109-2,109’-2,202,207-2,A                                         细胞培养基质

207’-2,302,302’,402,409

103                                球型突出物

104                                开关

105,205,305                        可挠管

106,206                            线体

107                                连接器

108                                硬管

109,207                            篮状容器

110,111,208,313,410                受封区

203                                凸缘盖体

204                                凸缘连接器

109’,109’-1,207’,207’-1        托盘

303,403                            开口

304,405                            伸缩管

306                                基质容器

307                                空气过滤器

308                                取样杆体

309                                阻碍构件

310                               管体

311                               盖体

312                               真空装置

403’                             板安装连接器

404,404’                         无菌连接器

406                               把手

407                               勺状体

408                               杆体

501                               托盘

502,602                           歪斜设置的平板

601                               容置槽

具体实施方式

下列借由范例方式的详细说明，并非要用以将本发明限制为任何特定的叙述实施方式。这些详细说明可借由结合附图的方式而还加容易了解，在此以参考数据方式纳入。为避免造成对先前叙述的非必要限制，下列叙述是以特定较佳实施方式讨论本发明。

本发明一实施例描述一取样装置用以自一充填固化床生物反应器中无菌地收集细胞培养基质。本发明之一次性基质取样装置主要包含两个部分：一是可挠管；一是基质收集装置。此可挠管可为一热可塑性管体，如C-Flex管体(C-Flex tube)，亦可为耐高温热可塑性管体，如硅胶管。于一实施例中，可挠管由塑料膜制造而成；或者可为一具有伸缩管的管体使得管体的长度可被缩短或伸长。而基质收集装置可为一镊子；或者具有一或多于一个开口的托盘；或者一勺状体以采集充填固化床生物反应器内的基质；亦或者，可为一篮状容器用以预先设置好细胞培养基质。又一实施例中，基质收集装置亦可为一硬管连接于一硬式容器，且该硬式容器具有一空气过滤器，藉此细胞培养基质可被一真空装置透过空气过滤器抽真空而吸出。而基质收集装置可被置于充填固化床生物反应器内与细胞培养基质一起，且其与一线体或一硬式拉杆连接，并可借由线体或硬式拉杆被拖拉至设置于充填固化床生物反应器外的可挠管内。此外，基质收集装置亦可被设置于充填固化床生物反应器外，且基质收集装置可透过可挠管伸入充填固化床生物反应器内以收集基质样本。可挠管设置于充填固化床生物反应器外以保护基质收集装置与在取样后包封基质收集装置。此外，可挠管亦可被设置于充填固化床生物反应器内，其中基质收集装置连接于可挠管的末端，且基质收集装置可被拉出充填固化床生物反应器，则一并将可挠管内部反向拉出并包封住基质收集装置。在借由拉出可挠管使其内部被拉出；或者，借由线体或硬式拉杆将基质收集装置拉至可挠管内，基质收集装置被可挠管包覆，被包覆的基质收集装置可借由密封可挠管位于基质收集装置下方的位置而被包覆于密封的可挠管内部。其后，裁掉密封处后，则装载有基质样本的基质收集装置可自充填固化床生物反应器中移除，且受到密封的可挠管保护。因此，本发明可在免于受污染风险的前提下，实施细胞培养基质的取样作业。

本发明第一个实施例之一次性基质取装置包含一基质收集装置，其系为一篮状容器用以预先设置好细胞培养基质，其系与其它细胞培养基质一起设置于充填固化床生物反应器中，但利用具有一开口的硬管隔开，上述开口可使细胞与养分在基质与管体中自由的流动。此包含细胞培养基质的基质取样篮状容器系与一线体连接。此线体可从设置于充填固化床生物反应器的主容器中且具有开口的硬管中被提拉，且一可挠管设置于充填固化床生物反应器容器之外，一开关固定于可挠管的上方。此开关系由一具有弹性开口的一橡胶塞所组成，例如一无针头注射端口(needleless injection port)。此开关的开口须被保持密封以避免污染物入侵。在取样期间，基质取样篮状容器被线体拉升，其系由硬管的开口朝位于主容器外的可挠管移动并停留于可挠管中。借由一密封装置(sealing device)密封可挠管位于基质取样篮状容器的上方与下方之处以包封住基质取样篮状容器。然后被包封的基质取样篮状容器从所述已密封的可挠管中利用裁切方式移除，以供后续分析。其中密封装置(sealing device)所选择的方式，若充填固化床生物反应器为一次性充填固化床生物反应器，则可挠管采用热可塑性管体，如C-Flex，则可使用加热融压的方式将管子密封。若充填固化床生物反应器为可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器，则可挠管采用耐高温的热可塑性管体，如可耐高温至摄氏300度或以上的铂固化硅胶管(platinum-cured silicon tube)或其它耐高温硅胶管，则使用一夹具加压可挠管的方式密封。此外，于又一实施例中，系以一金属环设置于所述硅胶管上，并利用一切割器具来压缩该金属环以及该硅胶管以形成此灭菌的密封结构。为可在充填固化床生物反应器中随机地收集基质样品，多种一次性基质取样装置可被使用在不同的位置(例如垂直方向与水平方向)，使得位于不同方向的细胞培养基质都能被收集以作为后续分析之用。此外，在不同的实施例之下基质取样篮状容器，可被取代为具有单一开口的托盘或是具有多数开口的托盘，以在拉出移动时从不同位置收集在充填固化床生物反应器中的细胞培养基质。而用以引导篮状容器或托盘且具有开口的硬管可被取代为漏斗状的引导件，并设于可挠管的下方。

本发明第二个实施例的基质取装置包含一基质收集装置，其系为一篮状容器用以预先设置好细胞培养基质，其系组构于由塑料薄膜所制成的一可挠管。此一次性基质取样装置可被设置于充填固化床生物反应器主容器的上方或侧边。所述可挠管可被一线体或一杆体从充填固化床生物反应器的主容器内拉出至主容器外，所述线体或所述杆体固定于可挠管的内表面末端并与基质取样篮状容器连接(基质取样篮状容器设置于可挠管未端的外表面)。再将可挠管自主容器内拉出至主容器外后，可挠管的内表面翻出使其外表面覆盖住基质取样篮状容器。其后利用一封管器或其它密封装置将可挠管密封以形成内含已取样的基质样品的一密闭腔室，并且可隔绝基质样品与充填固化床生物反应器的主容器。同样地，于此实施例中，基质取样篮状容器，可被取代为具有单一开口的托盘或是具有多数开口的托盘，以在拉出移动时从不同位置收集在充填固化床生物反应器中的细胞培养基质。

本发明第三个实施例的基质取装置包含一基质收集装置，其系包含具有开口的一硬管，其开口与一容主器连结。此硬管可伸入充满细胞培养基质的充填固化床生物反应器中。一部分设置于主容器之外的硬管受一具有伸缩管的可挠管包覆。借由推拉所述伸缩管，此硬管能来来回回地在充填固化床生物反应器中移动以收集不同区域的基质。与所述硬管连接的主容器具有一空气过滤器(air filter)。一真空装置可与设置于所述主容器的空气过滤器连接，并于充填固化床生物反应器之主容器中形成一真空以产生一吸力使基质从充填固化床生物反应器经由硬管的开口抽出。在细胞培养基质收集完成后，可利用一封管器或其它密封装置将可挠管密封以形成内含已取样的基质样品的一密闭腔室，并且可隔绝基质样品与充填固化床生物反应器的主容器。

本发明第四个实施例的基质取装置包含一基质收集装置，其系包含具有伸缩管的一可挠管与一具有杆体的勺状体，且勺状体设置于可挠管的内部。可挠管与一无菌连接器连接(例如ReadyMat或者Kleenpak的无菌连接器)。而充填固化床生物反应器上的一开口亦与一无菌连接器连接(例如ReadyMat或者Kleenpak的无菌连接器)。在一次性基质取样装置与充填固化床生物反应器连接之后，所述勺状体能伸入充填固化床生物反应器内以收集细胞培养基质，并且，当勺状体内已充满收集好的细胞培养基质后，所述勺状体会被拉回至可挠管中。在细胞培养基质收集完成后，可利用一封管器或其它密封装置将可挠管密封以形成内含已取样的基质样品的一密闭腔室，并且可隔绝基质样品与充填固化床生物反应器的主容器。

于一实施例中，本发明的一次性基质取样方法包含以下步骤：首先，提供一一次性基质取样装置，其系用于一充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含：一基质收集装置，用以对所述细胞培养基质取样，基质收集装置包含一拾取容器与一线体，其中线体的一第一端组构于拾取容器上用以将拾取容器移出主容器；一管状装置，用以避免拾取容器在取样时受到污染，管状装置的一第一端以一连接器连接于主容器，其中于取样后，拾取容器被拉出主容器外并置于管状装置内，管状装置会被密封以包封取样好的拾取容器。接着，将一次性基质取样装置置入主容器使拾取容器浸置于细胞培养基质中。再来，借由线体将已装载有细胞培养基质的拾取容器拉出主容器，并使拾取容器置于管状装置内。接着，密封管状装置以包封拾取容器以形成一密封的基质样品。最后，由已密封的管状装置中，取出密封的基质样品以供进一步分析。

于又一实施例中，本发明提供一种一次性基质取样方法包含以下步骤：首先，提供一一次性基质取样装置，其系用于一充填固化床生物反应器，其中充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，一次性基质取样装置包含：一基质收集装置，用以对细胞培养基质取样，其中基质收集装置包含备有一真空装置的一基质容器与一取样杆体，其中取样杆体系由主容器上之一开口伸入充满细胞培养基质的主容器，用以导引细胞培养基质吸入基质容器内；一管状装置，用以避免拾取容器在取样时受到污染，其中管状装置连接于取样杆体与基质容器之间；以及于取样后，借由真空装置的吸力将细胞培养基质吸入基质容器内，管状装置会被密封以包封取样好的基质容器。接着，将一次性基质取样装置置入所述主容器使取样杆体浸置于细胞培养基质中。再来，借由真空装置将细胞培养基质抽出主容器，并使细胞培养基质置于基质容器内。密封管状装置以包封基质容器以形成一密封的基质样品。最后，移除真空装置，且由已密封的管状装置中取出密封的基质样品以供进一步分析。

接着请参照图式以做为本发明之范例，这些图式并非用以限制本发明之范围。

图1至图5为本发明一实施例的一次性基质取样装置知示意图。请先参考图1，如图所示，充填固化床生物反应器内装载有一细胞培养基质102且密闭的一主容器101。此一次性基质取样装置备有一球型突出物103用以牵引基质取样篮状容器109。此一球型突出物103与一线体106连结，所述线体106系由一开关104中穿出。此开关104较佳地系由一具有弹性开口的一橡胶塞所组成，此弹性开口可让线体106由其中穿出。一管状装置例如一可挠管105设置于充填固化床生物反应器主容器101之外。此可挠管105较佳地可由C-Flex软管所构成，其系可受热密封；亦可为可被封管器或其它密封装置密封之其它材质所构成。于一实施例中，在充填固化床生物反应器内，具有一硬管108，其含有一开口可使细胞与养分在硬管108内外自由的流动。为了取样的目的，基质取样篮状容器109内含预设置的细胞培养基质，系设置于硬管108内侧。且硬管108与可挠管105利用具有两端开口的一连接器107相连接，一常用的实施例中所述连接器可为一板安装连接器(panel mount connector)。

接续上述，请参考图2，当有细胞培养装置的取样需求时，可借由球型突出物103将线体106从开关104中拉出，并且装载有细胞培养基质的基质取样篮状容器109亦借由硬管108的引导从主容器101内拉出至充填固化床生物反应器主容器101之外并置于可挠管105内。可以理解的是，于又一实施例中，图中未示，管状装置由塑料薄膜制成，其中管状装置的一端(第一端)与所述容器连接，而管状装置的一另端(第二端)为一封闭端，使得线体亦可于所述管状装置内直接抽拉所述拾取容器。

接着，如图3所示，一封管器用以在可挠管105上并位于基质取样篮状容器109的上方与下方之处分别密封形成一受封区110、111以包封基质取样篮状容器109。其中封管器或者密封装置(sealing device)的选择，若充填固化床生物反应器为一次性充填固化床生物反应器，则可挠管采用热可塑性管体，如C-Flex，则可挠管可受热压装置以加热融压的方式将管子密封。若充填固化床生物反应器为可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器，则可挠管采用耐高温的热可塑性管体，如可耐高温至摄氏300度或以上的铂固化硅胶管(platinum-cured silicon tube)或其它耐高温硅胶管，则使用一夹具加压可挠管的方式密封。

再来，请参考图4，借由裁切受封区110、111的方式移除受包封的基质取样篮状容器109。而已装载有细胞培养基质的基质取样篮状容器109将可送样作进一步分析。

接续上述，请参考图5，图5为此实施例之基质取样篮状容器109的示意图。如图所示，基质取样篮状容器109为一线体106连接于一篮状容器，所述篮状容器具有多数开口，标号109-2为预设置的细胞培养基质。基质取样篮状容器109之开口的尺寸系小于预设置的细胞培养基质109-2的尺寸使得取样过程中载体不会漏失。

图6至图10为本发明又一实施例的一次性基质取样装置之示意图。首先请先参考图6，于本实施例中，将如图1所示的基质取样篮状容器109置换成在其一侧具有开口的一托盘109’，此托盘109’系大于系培养基质的尺寸以收集装载于充填固化床生物反应器内的细胞培养基质102。

再来，请参考图7，当有细胞培养装置之取样需求时，可借由球型突出物103将线体106从开关104中拉出，并且装载有细胞培养基质的托盘109’亦借由硬管108的引导从主容器101内拉出至充填固化床生物反应器主容器101之外并置于可挠管105内。

接着，如图8所示，具有开口的硬管108置换成漏斗状的引导件108’以导引上一实施例的基质取样篮状容器109或者本实施例中的托盘109’从充填固化床生物反应器之主容器101中被拉出主容器101外并取置于可挠管106内。

接着，如图9所示，当有细胞培养装置之取样需求时，可借由球型突出物103将线体106从开关104中拉出，并且装载有细胞培养基质的托盘109’亦借由漏斗状引导件108’的引导从主容器101内拉出至充填固化床生物反应器主容器101之外并置于可挠管105内。

接续上述，请参考图10，图10为基质取样托盘109’的示意图。如图所示，基质取样托盘109’其包含一托盘109’-1，托盘109’-1能托住所收集细胞培养基质109’-2。所述之基质取样托盘109’与一线体106连接用以将其移动到位于充填固化床生物反应器外的可挠管内。

图11至图15为本发明又一实施例的一次性基质取样装置之示意图。首先请先参考图11，于本实施例中，充填固化床生物反应器之主容器201装载有细胞培养基质202。一一次性基质取样装置包含有一凸缘盖体203、一凸缘连接器204、由塑料薄膜所构成的一可挠管205及一线体206，且所述线体206之两端分别固定于凸缘盖体203与可挠管205的一另端(如末端)。装载有预设置细胞培养基质的基质取样篮状容器207设置于可挠管205的该另端(如末端)的外表面上。

请参考图12，当有细胞培养装置之取样需求时，开启凸缘连接器204且将凸缘盖体203及线体206往上拉直到可挠管205已被拉出充填固化床生物反应器之主容器201之外，且内外翻转使得基质取样篮状容器207被包覆于可挠管205的外表面内。

接续参考图13，一封管器或其它密封装置用以在可挠管205位于基质取样篮状容器207的下方密封形成一受封区208以包封基质取样篮状容器207。本实施例之封管器或密封装置的选择，如同上述实施例所述，此即不再赘述。

请参考图14，借由裁切受封区208的方式移除受包封的基质取样篮状容器207。而已装载有细胞培养基质的基质取样篮状容器207将可送样作进一步分析。

接续上述，请参考图15，图15为基质取样篮状容器的示意图。如图所示，其中标号205为由塑料薄膜所形成的可挠管、基质取样篮状容器207以及细胞培养基质207-2为预设置于基质取样篮状容器207中。

图16至图18为本发明又一实施例的一次性基质取样装置之示意图。首先请先参考图16，于本实施例中，将如图11所示的基质取样篮状容器207置换成在其一侧具有开口的一托盘207’，此托盘207’系大于系培养基质的尺寸以收集装载于充填固化床生物反应器主容器201内的细胞培养基质202。

再来，请参考图17，当有细胞培养装置的取样需求时，开启凸缘连接器204且将凸缘盖体203及线体206往上拉直到可挠管205被拉出充填固化床生物反应器之主容器201之外，且内外翻转使得基质取样篮状容器207被包覆于可挠管205的外表面内。

接续上述，请参考图18，图18为基质取样篮状容器的示意图。如图所示，基质取样托盘207’其包含一托盘207’-1，且托盘207’-1能留住所收集细胞培养基质207’-2。所述之基质取样托盘207’直接与可挠管205连接，则所述之基质取样托盘207’被上拉后可挠管可被内外翻转以包覆装载有细胞培养基质的基质取样托盘207’。

图19至图22为本发明一实施例的一次性基质取样装置知示意图。请先参考图19，如图所示，充填固化床生物反应器内装载有一细胞培养基质302且密闭的一主容器301。此充填固化床生物反应器具有一空气过滤器307’。一开口303设置于充填固化床生物反应器的主容器301上，并与一具有伸缩管304的管体连接。此具有伸缩管304的管体与可挠管305连接，使得此可挠管305可连接于取样杆体308与一基质容器306之间。此基质容器306具有一空气过滤器307；具有一盖体311的开口位于其底部，用以释放所收集的基质；以及一阻碍构件309用以防止细胞培养基质被直接吸入空气过滤器307中。一真空装置312借由管体310与基质容器306连接。借由于容器306中产生一真空以透过取样杆体308的开口收集设置于充填固化床生物反应器中的细胞培养基质302。

接上述上，请参考图20，借由推拉所述伸缩管304，此取样杆体308能来来回回地在充填固化床生物反应器的主容器301中移动以收集不同区域的细胞培养基质302。

请参考图21，借由真空吸力将细胞培养基质302’吸入基质容器306中后，利用一封管器将介于取样杆体308、伸缩管304及基质容器306之间的可挠管305密封。一受封区313在可挠管305密封后形成。本实施例之封管器或密封装置的选择，如同上述实施例所述，此即不再赘述。

请参考图22，如图所示，借由一裁切装置由受封区313裁切以移除基质容器306。而已装载有细胞培养基质的基质容器306将可送样作进一步分析。被收集的细胞培养基质302’可由基质容器306的开口(绘示于盖体311之处)取出放置于一生物安全柜中(biosafety cabinet)。

图23至图28为本发明一实施例的一次性基质取样装置知示意图。请先参考图23，如图所示，充填固化床生物反应器内装载有一细胞培养基质402且密闭的一主容器401。连接有一无菌连接器404的一开口403设置于主容器401的侧边或上方。一次性基质取样装置包含具有伸缩管405的一可挠管、一勺状体407设置于伸缩管405内、一杆体408连接于勺状体407与一把手406之间。一无菌连接器404连接于所述伸缩管405的另一端，其中无菌连接器404可如同ReadyMat、Kleenpak或者其它类似的无菌连接器。

接续上述，请参考图24，一次性基质取样装置透过无菌连接器404、404’与充填固化床生物反应器的主容器401连接。

再来，请参考图25，透过压缩伸缩管405，可使勺状体407进入所述充填固化床生物反应器的主容器401中以收集细胞培养基质402。

请参考图26，在勺状体407自充填固化床生物反应器的主容器401中收集到细胞培养基质402后，所述伸缩管405可被拉长且装载有细胞培养基质409的勺状体407会被拉回至伸缩管405中，并被伸缩管405所包覆。再来，利用一密封装置将所述伸缩管405在位于具有无菌连接器的404、404’的于充填固化床生物反应器之开口403与勺状体407之间的位置密封，伸缩管405在密封后形成一受封区410。本实施例的封管器或密封装置的选择，如同上述实施例所述，此即不再赘述。

请参考图27，如图所示，借由一裁切装置由受封区410裁切以移除一次性基质取样装置。而已装载有细胞培养基质409的一次性基质取样装置将可送样作进一步分析。

接续上述，请参考图28，图28为一次性基质取样装置的示意图。如图所示，一次性基质取样装置包含具有伸缩管405的可挠管、无菌连接器404连接于所述伸缩管405的一另端，其中无菌连接器404可如同ReadyMat、Kleenpak或者其它类似的无菌连接器、以及与杆体408连接的勺状体407系设置于伸缩管405内。把手406设置于伸缩管405的一端并与具有杆体408的勺状体407连接，并由伸缩管405密封。为使一次性基质取样装置能与充填固化床生物反应器连接以完成基质取样作业，将具有两端开口的一板安装连接器403’设置于主容器401的壁面。无菌连接器404’，例如ReadyMat、Kleenpak之无菌连接器，用以连接于具有两端开口的板安装连接器。

请参考图29A、图29B、图29C，于又一实施例中，一次性基质取样装置可具有不同的变化。如图所示，如果所述一次性基质取样装置系由水平方向取样，则勺状体之侧视图可具有平行四边形的外观，其可包含一托盘501且多数歪斜设置的平板502配置于托盘501内。具有平行四边形外观的托盘501可让一次性基质取样装置在充填固化床生物反应器中还好移动；且歪斜设置的平板502能阻挡细胞培养基质在一次性基质取样装置向外移动的过程中泄漏。

于又一实施例中，请参考图30A、图30B、图30C，一次性基质取样装置可具有不同的变化。如图所示，如果所述一次性基质取样装置系由垂直方向取样，则本发明的一次性基质取样装置可设计成一具有容置槽601的勺状体或者托盘其两侧皆具有多数开口。其开口可由多数歪斜设置的平板602配置于置槽601内所形成。歪斜设置的平板602系可设置成突出所述置槽601使得在取样时还容易将细胞培养基质收集至容置槽601中。于其它实施例中，一次性基质取样装置可为镊子(forceps)或者环体(loop)，其可由从中空杆体或者中空可挠管的中央穿出至位于外部另一端的线体(wire)所连接与控制。此一次性基质取样装置可到达基质床(matrix bed)的任一处以收集样品。如果样品可受到装置的保护，则如前所述，样品可被无菌地移除用以作进一步分析。

综合上述，本发明的一次性基质取样装置及其方法，用以从充填固化床生物反应器中对其内的细胞培养基质无菌地取样，特别是针对以一次性使用、可抛弃式或者可灭菌重复使用式的充填固化床生物反应器，以在不受污染威胁的前提下，对细胞做包含细胞数量、生存能力、污染、细胞特性等分析。

以上所述的实施例仅为说明本发明的技术思想及特点，其目的在本领域技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，而不能以此限定本发明，即凡是依本发明所公开的精神所作的均等变化或修饰，仍应涵盖在本发明的权利要求所限定的范围内。

Claims (15)

1.一种一次性基质取样装置，系用于一充填固化床生物反应器，其中所述充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，其特征在于，所述一次性基质取样装置包含：

一基质收集装置，用以对所述细胞培养基质取样，所述基质收集装置包含一拾取容器与一线体，其中所述线体的一第一端组构于所述拾取容器上用以将所述拾取容器移出所述主容器；

一管状装置，用以避免所述拾取容器在取样时受到污染，所述管状装置的一第一端以一连接器连接于所述主容器，其中

于取样后，所述拾取容器被拉出所述主容器外并置于所述管状装置内，所述管状装置会被密封以包封取样好的所述拾取容器。

2.如权利要求1所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述充填固化床生物反应器为一次性充填固化床生物反应器，则所述管状装置为热可塑性管体且受一热压装置以加热融压方式密封。

3.如权利要求1所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述充填固化床生物反应器为可高温蒸汽灭菌式充填固化床生物反应器，则所述管状装置为耐高温的热可塑性管体且受至少一夹件以压合方式密封。

4.如权利要求1所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述拾取容器为具有一至少一开口的托盘或一篮状容器，其中所述篮状容器包含预设置的所述细胞培养基质。

5.如权利要求1所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述管状装置设置于所述主容器之外。

6.如权利要求5所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述管状装置的一第二端包含有具有一弹性开口的一橡胶塞，所述弹性开口用以让所述线体穿出以借由一外力向外抽拉所述拾取容器。

7.如权利要求5所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述管状装置由塑料薄膜制成且所述管状装置的一第二端为一封闭端，使得所述线体于所述管状装置内抽拉所述拾取容器。

8.如权利要求5所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述管状装置还包含一伸缩管，用以改变所述管状装置的长度。

9.如权利要求8所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述拾取容器设置于所述管状装置内部并使其一端固定于所述管状装置的一第二端内，所述管状装置的所述第一端利用一无菌连接器用以与所述连接器连接；以及所基质收集装置借由通过所述无菌连接器与所述连接器在所述主容器拉进拉出。

10.如权利要求9所述的一次性基质取样装置，其特征在于，所述拾取容器具有一似勺状的外型。

11.如权利要求1所述的一次性基质取样装置，其特征在于，

所述管状装置由塑料薄膜制成以具有一可挠管的功能，且所述管状装置利用所述连接器设置于所述主容器内，其中所述连接器具有一凸缘连接器的功能；

所述线体的一第二端固定于一凸缘盖体，所述线体的所述第一端固定于所述管状装置的一第二端，并且所述线体设置于所述管状装置内，所述拾取容器设置于所述管状装置所述第二端的一外表面用以收集所述细胞培养基质；以及

于取样后，所述拾取容器与所述管状装置在穿过所述连接器后一起被拉出所述主容器外，所述管状装置被内外翻转使得所述外表面会覆盖所述拾取容器，且所述管状装置被密封以包封取样好的所述拾取容器。

12.一种一次性基质取样方法，其特征在于，包含以下步骤：

提供一一次性基质取样装置，所述一次性基质取样装置用于一充填固化床生物反应器，其中所述充填固化床生物反应器包含装载有一细胞培养基质且密闭的一主容器，所述一次性基质取样装置包含：

一基质收集装置，用以对所述细胞培养基质取样，所述基质收集装置包含一拾取容器与一线体，其中所述线体的一第一端组构于所述拾取容器上用以将所述拾取容器移出所述主容器；

一管状装置，用以避免所述拾取容器在取样时受到污染，所述管状装置的一第一端以一连接器连接于所述主容器，其中

于取样后，所述拾取容器被拉出所述主容器外并置于所述管状装置内，所述管状装置会被密封以包封取样好的所述拾取容器；

将所述一次性基质取样装置置入所述主容器使所述拾取容器浸置于所述细胞培养基质中；

借由所述线体将已装载有所述细胞培养基质的所述拾取容器拉出所述主容器，并使所述拾取容器置于所述管状装置内；

以热熔压合方式或夹管压合方式密封所述管状装置以包封所述拾取容器以形成一密封的基质样品，并以裁切方式将密封的所述管状装置与所述充填固化床生物反应器分离；以及

由已密封的所述管状装置中，取出所述密封的基质样品以供进一步分析。

13.如权利要求12所述的一次性基质取样方法，其特征在于，所述管状装置的一第二端包含有具有一弹性开口的一橡胶塞，所述线体穿出所述弹性开口用以借由一外力向外抽拉所述拾取容器。

14.如权利要求12所述的一次性基质取样方法，其特征在于，所述管状装置由塑料薄膜制成且所述管状装置的一第二端为一封闭端，使得所述线体于所述管状装置内抽拉所述拾取容器。

15.如权利要求12所述的一次性基质取样方法，其特征在于，所述管状装置还包含一伸缩管用以改变所述管状装置的长度；具有一似勺状外形的所述基质收集装置设置于所述管状装置内部并使其一端固定于所述管状装置内，所述管状装置的所述第一端利用一无菌连接器用以与所述连接器连接；以及将所述一次性基质取样装置置入所述主容器使所述拾取容器浸置于所述细胞培养基质中的步骤，系为当所述管状装置与所述主容器连结后，压缩所述伸缩管以将所述基质收集装置穿过所述无菌连接器与所述连接器后插入所述主容器。