CN102988370A - 丹参酮i在制备治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，其包含治疗有效量的丹参酮I和医药学上可接受的载体，并且丹参酮I的重量含量为1～99％。将其制成临床上或药学上可接受的剂型包括胶囊剂、片剂常用口服固体制剂或乳膏、霜剂、凝胶剂外用制剂，通过外用和口服的途径施加于需要治疗的患者，具有明显的抑制HaCaT细胞增值的作用，能够用于制备治疗银屑病药物。本发明的有益效果在于动物实验和临床试验证实效果显著，安全性好，是一种新型的银屑病治疗药物，具有较强的发展前景。
Description
技术领域
本发明涉及丹参酮I的新用途，具体涉及丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用。
背景技术
银屑病是常见的顽固性皮肤病之一，其主要表现为角质形成细胞的过度增生、炎症细胞聚集和真皮乳头部血管增生扩张，从而出现角化过度、角化不全、颗粒层消失，棘细胞层增厚等临床病理性改变。(Frank O.Nestle，Daniel H.Kaplan，Jonathan Barker.Psoriasis[J].N EnglJ Med，2009，361：496-509)。银屑病的临床分类主要包括寻常型、脓疱型、炭节型、红皮病型，银屑病属高发病种，尤以侵犯青壮年为多，故对患者的身心影响极大。(Weger W.Current statusand new developments in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis with biological agents[J].Br J Pharmacol，2010，160：810-20；Bailey EE，Ference EH，Alikhan A，et al.CombinationTreatments for Psoriasis：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Arch Dermatol，2012，148(4)：511-522)
银屑病的病因与发病机制非常复杂，目前，治疗银屑病的药物包括维A酸、甲氨蝶呤、环孢素、依那西普或地塞米松等，但这些药物存在不少缺点：如毒副作用大，许多患者不能耐受；只能快速控制进行期患者的症状，不能有效延长患者的缓解期；生物制剂如依那西普等价格十分昂贵。银屑病的反复发作，大大增加了患者心理压力，对病情的变化产生负面影响，形成恶性循环，严重影响了患者的生活质量。
祖国医学治疗银屑病历史悠久，具有改善病情、延长缓解期、副作用小且费用低廉等特点，因此，在目前银屑病治疗方法混乱的现状下，从疗效与副作用两方面考虑，合理应用中药，深入筛选其中抗银屑病有效的单体成分，可能是治疗银屑病的理想选择研究。
丹参酮I是一种从中药丹参中提取的有效成分，IUPAC命名(R)-1，2，6，7，8，9-Hexahydro-1，6，6-trimethyl-phenanthro(1，2-b)furan-10，11-dione，英文名称tanshinone I，分子式C18H13O3，分子量276.29；CAS号568-73-0，物理性质：棕红色结晶，熔点233℃～234℃，易溶于氯仿，溶于丙酮等有机溶剂，微溶于水。其结构简式如下：
目前文献报导，所述丹参酮I具有扩张血管、改善循环、增加血流，同时具有镇定安神、降血压、降血糖、抗炎、抗过敏、抗氧化等多种药理作用，但国内外尚未见将丹参酮I用于治疗银屑病的相关报道。
发明内容
本发明的目的是公开丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，以克服现有技术中的不足。试验证明，所述的丹参酮I，具有明显的抑制HaCaT细胞增值的作用，能够用于制备治疗银屑病药物，所述的丹参酮I，可采用文献报导的方法制备(代先详、王萌、徐德智等.丹参中丹参酮IIA和丹参酮I的提取方法研究，中成药，2010，32(8)：1440-1442)，具体过程如下：丹参药材20kg粉碎，过40目筛，95％乙醇渗滤提取，回收溶剂得浸膏，用水溶解后氯仿萃取，氯仿部位回收后得浸膏380g，水部分过D101大孔吸附树脂，水～95％乙醇梯度洗脱，其中30％乙醇部位含目标化合物，回收得浸膏1260g。取氯仿部位浸膏80g，进行硅胶柱色谱，石油醚-乙酸乙酯30∶1～1∶1梯度洗脱，各组分再反复进行硅胶柱色谱，得化合物1(1.89，得率0.043％)，化合物2(0.609，得率0.014％)，化合物3(0.96g，得率0.023％)，化合物4(得率0.18g，0.0043％)。化合物4即为隐丹参酮，经薄层色谱检视和高效液相色谱对照检查，其中隐丹参酮的含量为98％以上。或者采用商业化的产品，如成都植标化纯生物技术有限公司的产品。
本发明还涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物，包括治疗有效量的丹参酮I和医药学上可接受的载体，所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂包括：纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包括：淀粉等；崩裂剂包括：碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如防腐剂、抗菌剂等。
本发明的组合物可以制备成胶囊剂、片剂等常用口服固体制剂和乳膏、霜剂、凝胶剂等外用制剂。
所述用于治疗银屑病的药物组合物中，丹参酮I的重量含量为1～99％。
本发明的药物组合物，可以通过外用和口服的途径施加于需要治疗的患者，口服剂量一般为成人10～30mg/公斤体重/天，外用剂量则是成人皮损部位100～300mg/cm2/天，具体可根据患者的年龄、病情，由医师决定。
综上所述，目前银屑病缺乏有效的治疗手段，本发明的有益效果在于根据银屑病的病因和病理机制，大量筛选了一千多种中草药化合物，终于筛选出能够有效治疗银屑病的丹参酮I。本发明的丹参酮I经细胞实验、动物实验和临床试验证实效果显著，安全性好，是一种新型的银屑病治疗药物，具有较强的发展前景。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不用来限制本发明。
实施例1
制备口服治疗银屑病的丹参酮I胶囊(1000粒)，组分的重量如下：
生产工艺：将丹参酮I、乳糖混合均匀，用水润湿，然后过20目筛，干燥，再次过22目筛，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。
实施例2
制备外用治疗银屑病的丹参酮I乳膏，组分的重量百分比如下：
生产工艺：
1.称取A相所有组分，90℃条件下混合；
2.称取B相所有组分，90℃条件下混合；
3.将A相缓慢加入B相中，边加边搅拌，时间约20分钟；
4.均质20分钟后，降至室温即得乳膏。
实施例3
丹参酮I抑制人角质形成细胞(HaCaT细胞)增值的实验研究报告：
1.材料与方法
1.1材料丹参酮I标准品购自中国药品生物制品检定所；阳性对照药物地蒽酚购自武汉同兴生物科技公司；3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)购自北京鼎国生物技术有限公司；Hoechest 33258荧光染料购自美国sigma公司；Annexin V细胞凋亡检测试剂盒购自联科生物技术有限公司。
1.2仪器日本奥林巴斯公司BX-61荧光显微镜；美国贝克曼库尔特有限公司FC-500流式细胞仪；美国BIOTEK公司Epoch酶标仪。
1.3方法
1.3.1MTT检测细胞增殖及IC50计算
选择对数生长期HaCaT细胞，消化液消化，MEM完全培养液调制成1.5 104/ml细胞悬液，接种在96孔培养板内，每孔100μl，24h后见细胞完全贴壁，分别换入含丹参酮I或地蒽酚的MEM液，每孔100μl，使药物终浓度分别为0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0mg/ml，对照组加入MEM液，每组浓度均设6个复孔。培养48小时后，每孔加入MTT 10μl(5mg/m1)，继续孵育4小时，此时镜检可观察到、活细胞内形成的颗粒状蓝紫色结晶。小心吸去上清，加DMSO 150μl/孔终止反应。在微型振荡器上摇匀15min，溶解形成的结晶，立即比色，在主波长570nm，参比波长655nm处用酶标仪检测吸光度A值。比色以空白孔调零，细胞增殖率＝(A实验组-A对照组)/A对照组100％，增殖抑制率＝(1-增殖率)100％，每组实验重复3次。根据增殖抑制率计算IC50。
1.3.2Annexin V-FITC，PI双染，流式细胞仪器检测细胞早期凋亡
选择对数生长期HaCaT细胞，消化液消化，MEM完全培养液调制成5 105/ml细胞悬液，接种在60mm培养板内，每孔5ml，24h后见细胞完全贴壁，分别换入含丹参酮I、丹参酮I和丹参酮IIa的MEM液，使药物终浓度分别为0.5、1.0、5.0、10.0mg/ml，对照组加入MEM液，培养48h后，弃去培养基，PBS洗一遍，0.25％胰酶(无EDTA)消化细胞呈单细胞悬液，离心收集细胞，PBS洗一遍，重悬细胞于0.5ml binding buffer，分别加入FITC荧光标记的Annexin V(100μg/ml)5μl和PI(10μg/ml)10μl，室温下避光孵育5min，流式细胞仪检测细胞早期凋亡率。
2.结果
2.1丹参酮I对HaCaT细胞增值抑制作用MTT实验结果显示，作用24小时最小抑制浓度为0.1mg/mL，IC50采用直线回归方程分析，作用24小时为2.77mg/mL，与地蒽酚(IC50＝1.31mg/mL)在同一数量级。
2.2流式细胞仪检测细胞周期的变化及细胞凋亡不同浓度的丹参酮I作用于HaCaT细胞48小时后，G2/M期细胞百分比与对照组相比明显增加，G1期百分比减少，细胞阻滞于G2/M期，且随着浓度增加，G2/M期比例不断上升，G1期比例不断减少(表1)。
表1不同浓度丹参酮I作用48小时对HaCaT细胞周期的影响(％)
综上所述，丹参酮I可以通过抑制HaCaT细胞的增值，诱导其凋亡来达到治疗银屑病的目的。
实施例4
丹参酮I治疗银屑病的动物实验研究报告：下述实验中，所用的药物为实施例2的配方制备的乳膏。
1材料与方法
1.1动物普通级豚鼠30只，雌雄各半，体重范围180～250g，购买于广东省医学实验动物中心，实验动物生产许可证号为SCXK(粤)2008-0002。饲养于广东省中医院实验动物中心普通区动物房，环境设施许可证号：SYXK(粤)2008-0094，试验期间，室温20℃～22℃，湿度40％～67％，照明12h/12h昼夜明暗交替。
1.2试药与仪器：普萘洛尔乳膏(规格：5％，上海长海医院制剂室)。手持式测厚仪，精密度为0.001mm。
1.3分组及给药豚鼠随机分为3组，对照组、模型组、丹参酮I软膏组，每组10只。把豚鼠双耳剃毛，对照组在豚鼠双侧耳廓均匀涂抹乳膏基质，其余各组均用5％普萘洛尔乳膏均匀涂抹豚鼠一侧耳廓，面积1.5cm，厚度为1mm，另一侧耳廓涂抹乳膏基质，两次/天，持续28天。实验进行至第21天时，丹参酮I软膏组开始涂抹涂有普萘洛尔乳膏的模型侧耳廓，持续7天。
1.4耳廓厚度测定分别于实验第1，3，5，7，14，21，28天采用手动测厚仪精确测定豚鼠耳廓相同部位厚度。
1.5组织学观察末次给药后，将豚鼠用5％乌拉坦麻醉数分钟，颈动脉采血后处死，随即取耳廓皮肤标本，用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红(HE)染色，在光学显微镜观察病理改变下，每组耳组织各作切片2张并同时摄像。参考BAKER等介绍的方法，积分评估标准如下，角质层有过度角化0.5分；Munro小脓肿2.0分；棘层肥厚1.0分；角化不全1.0分；颗粒层变薄或消失1.0分；皮突延长、起伏，根据轻、中、重程度分别计0.5，1.0，1.5分；真皮层单核细胞及多形核细胞浸润，根据轻、中、重程度分别计0.5，1.0，2.0分；毛细血管扩张0.5分；乳突上顶0.5分。
2结果
2.1皮肤形态观察豚鼠涂抹5％普萘洛尔乳膏1周后，耳廓厚度增加，耳部毛发涂药处局部皮肤红肿，发热，并覆有细小银白色鳞屑。2周后红肿加重，镜下可见灶状角化不全，颗粒层消失，表皮突下延，鳞屑脱落加重，毛细血管扩张充血，真皮浅层可见多形核细胞浸润。3周后红肿明显，耳廓厚度明显增加，银屑病症状更为严重。对照组豚鼠精神状态良好，耳廓皮肤平坦，真皮浅层毛细血管扩张不明显，双耳无红肿。给予丹参酮I软膏治疗7天后，豚鼠耳廓厚度明显缩小，鳞屑消失。
2.2病理切片观察及组织学评分光镜下对照组耳廓皮肤组织形态学正常；模型组镜下可见棘层肥厚，乳突内有炎性细胞浸润，颗粒层变薄或消失，表皮突延伸呈棒状，乳突上呈杵状延伸。给予丹参酮I软膏治疗后，角化不全减轻，炎细胞浸润减少，表皮变薄，未见Munro微脓肿，提示丹参酮I对豚鼠耳部银屑病样病理改变和炎症现象具有抑制作用。按照Baker评分标准，组织学评分结果表明，模型组评分较对照组评分有明显升高，表明造模成功；给予丹参酮I软膏治疗后，其评分较模型组均差异有统计学意义(P＜0.01)。
2.3耳廓厚度测定涂普萘洛尔乳膏第1，3，5，7，14，21，28天，用测厚仪精确测定豚鼠同一部位耳廓厚度，结果见表1。涂普萘洛尔乳膏21天后，模型组，丹参酮I组与对照组相比，耳廓厚度明显增加，差异有统计学意义(P＜0.01)。继续给予丹参酮I软膏治疗7天后，豚鼠耳廓厚度明显缩小，与对照组相比，无显著性差异(P＞0.05)。
丹参酮I软膏治疗前后豚鼠耳廓厚度变化
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
采用其它实施例的丹参酮I制剂进行动物实验，结果也证明具有相同的作用。
实施例5
丹参酮I治疗银屑病的临床试验研究报告：下述实验中，所用的药物为实施例2的配方制备的乳膏。
1.材料与方法
1.1银屑病患者的病例选择
总共纳入60名24～42岁的银屑病症患者，随机分为对照组和丹参酮I组，每组30例，2组在性别、年龄、平均病程、皮损严重程度评分方面经统计学检验，差异无统计学意义。
纳入标准：符合进行期寻常型银屑病的诊断标准(赵辨主编《临床皮肤病学》()及《中药新药临床研究指导原则》)
1.本病皮肤损害以红色炎性丘疹、斑丘疹逐渐扩大，融合成大小不等的红色斑片，上履多层银白色鳞屑，刮除鳞屑可见一层光亮的薄膜，薄膜下可有点状出血。
2.皮疹形式可有点滴状、钱币状、地图状、混合状等多种类型，但境界明显。
3.皮疹可发生在身体农面各处。发生头皮处者，毛发呈束状；发于甲板(指、趾)者，可有点状凹坑呈顶针状或甲板不平整、变黄增厚。
4.可伴有不同程度的瘙痒。
5.病程慢，易复发。
6.发病急，新皮疹不断出现，旧皮疹不断扩大，鳞屑厚积，炎症明显，痒感显著，可见同形反应。
排除标准：1.不符合纳入标准者。
2.感染、妊娠、分娩、外伤等应激状态者。
3.对乳膏过敏者。
4.合并有严重心、肝、肾疾病及精神病患者。
5.关节型、脓疱型、红皮病型银屑病。
1.2治疗方法治疗组采用实施例2的含有丹参酮I的乳膏，按日常方法清洁皮肤后，每日早晚两次将含有本发明丹参酮I的乳膏涂抹于患处，平均涂药约0.1g/cm2。对照组，按日常方法清洁皮肤后，每日早晚两次，涂抹于患处，平均涂药约0.1g/cm2。。
1.3疗程治疗组、对照组和空白组均连续用药8周，第2、4、8周复诊，疗程结束后分别统计疗效。
1.4不良反应记录详细记录不良反应出现的时间、症状、程度、是否经过特殊处理、消失时间等。
1.5观察指标
1.5.1评分标准详细记录患者红斑、鳞屑、浸润、瘙痒程度及皮损面积大小，并按改良银屑病面积严重程度指数(改良PASI)积分(依据《中药新药临床研究指导原则》，国家药品监督管理局，2002年5月第1版)。
临床疗效评定标准
1.5.2总体疗效评价：
观察指标及评分标准详细记录患者红斑、浸润、鳞屑、瘙痒程度及皮损面积大小，并评定改良PASI积分。红斑评分：0分：皮损消退；1分：皮损色淡或暗；2分：皮损色红；3分：皮损色鲜红。浸润评分：0分：无浸润；1分：皮损略高于皮面，外观不明显；2分：皮损明显高于皮面；3分：皮损中度肥厚或苔藓化。鳞屑：0分：无鳞屑；1分：可见鳞屑；2分：鳞屑较厚；3分：鳞屑堆积。瘙痒评分根据首都医科大学附属北京中医医院、北京赵炳南皮肤病医疗研究中心长期医疗实践所制定的评分方法：0分：无瘙痒；3分：轻度瘙痒，不影响睡眠学习生活工作；5分：阵发性瘙痒，时重时轻，影响睡眠学习生活工作；7分：瘙痒剧烈，严重影响睡眠学习生活工作。靶皮损面积评分：治疗前均为3分；治疗后，0分：皮损消退100％；1分：皮损消退70～99％；2分：皮损消退50％～69％；3分：皮损消退＜50％。依据《中药新药临床研究指导原则》(国家药品监督管理局，2002年5月第1版)疗效判定标准，治疗后根据改良PASI积分下降程度判断疗效，按尼莫地平公式计算，将疗效评定标准分为痊愈、显效、有效、无效4个等级。
计算公式(尼莫地平法)为：
疗效指数＝[(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分]×100％
1.基愈：疗效指数≥90％；
2.显效：90％≥疗效指数≥60％
3.进步：60％＞疗效指数≥20％
4.无效：疗效指数＜20％
1.5.3皮肤刺激性评价：参考《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》制定，评价皮损周围皮肤的刺激性。由临床研究人员在受试患者用药后第2周及治疗结束时进行试验药物及对照药物的皮肤刺激性评分，并评价刺激性强弱。
1.6.统计学处理采用SSPS 11.5软件进行统计学处理。
2.结果
2.1两组疗效比较对照组痊愈0例，显效3例，有效2例，无效25例，愈显率10.00％，丹参酮I组痊愈6例，显效12例，有效4例，无效3例，愈显率60.00％，秩和检验结果显示丹参酮I组的疗效大大优于对照组(P＜0.01)。疗程结束时，对照组皮损面积评分较治疗前无明显改善，而丹参酮I组的皮损面积评分较治疗前则有显著性改善(P＜0.01，表1)。
表12组治疗前后改良PASI积分及皮损面积分值比较
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
2.2两组单项症状评分比较治疗8周后，丹参酮I组的红斑、浸润、鳞屑、瘙痒改善程度与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.01，表2)，且优于对照组(P＜0.01，表2)。
表22组不同时间单项症状评分比较
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
2.3安全性评估治疗前后均未发生不良反应，无1例患者脱落。整个研究过程未发生与该试验产品相关的不良反应事件。
采用其它实施例的丹参酮I制剂进行临床试验，结果也证明具有相同的作用。
Claims (5)
1.丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，其特征在于，包括治疗有效量的丹参酮I和医药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，其特征在于，丹参酮I的重量含量为1～99％。
4.根据权利要求2所述的丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，其特征在于，该有效量的丹参酮I和医药学上可接受的载体制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，该临床上或药学上可接受的剂型为胶囊剂、片剂常用口服固体制剂或乳膏、霜剂、凝胶剂外用制剂。
5.根据权利要求1所述的丹参酮I在制备治疗银屑病药物中的应用，其特征在于，通过外用和口服的途径施加于需要治疗的患者。
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