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CN102970985A - 包含坦洛新或其药学可接受的盐的控释药物组合物及包含所述药物组合物的口服制剂 - Google Patents

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CN102970985A
CN102970985A CN2011800318466A CN201180031846A CN102970985A CN 102970985 A CN102970985 A CN 102970985A CN 2011800318466 A CN2011800318466 A CN 2011800318466A CN 201180031846 A CN201180031846 A CN 201180031846A CN 102970985 A CN102970985 A CN 102970985A
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CN
China
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microparticles
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release
pharmaceutical composition
phthalate
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CN2011800318466A
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English (en)
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郑祜赈
朴庠瞱
裵哲民
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Samyang Biopharmaceuticals Corp
Original Assignee
Samyang Biopharmaceuticals Corp
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Abstract

本发明提供了一种控释药物组合物及包含所述药物组合物的口服制剂，所述药物组合物包含第一组微粒和第二组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，其中所述第一组微粒和所述第二组微粒中的各组的控释聚合物包衣层的平均厚度不同。该药物组合物可根据肠道中的pH变化和活性成分在小肠中的释放模式容易地控制所述活性成分的释放程度，由此避免所述活性成分快速转移到血液中，从而将副作用降至最低，并维持所述活性成分的有效血液浓度持续预定的时间。此外，即使在暴露在口内时，该组合物也可掩蔽所述活性成分的苦味，由此提高口服给药时对患者的疗效。

Description

包含坦洛新或其药学可接受的盐的控释药物组合物及包含所述药物组合物的口服制剂
技术领域
本发明涉及包含坦洛新或其药学可接受的盐作为活性成分的控释药物组合物以及包含所述药物组合物的口服制剂。
背景技术
由前列腺肥大造成的排尿困难是仅在男性中常发生的病症。该病症以如下形式发生：膀胱出口由于扩大的前列腺而阻塞，并且前列腺的α1受体增加，由此引发过度的前列腺平滑肌收缩，并由此在排尿时膀胱肌增厚，并且膀胱的内压由于强烈收缩而升高，由此肌纤维之间的膜受到压力。在排尿时，该病症表现出尿未被有效排出、尿频、尿液流的强度和宽度减小、排尿开始延迟等症状。
坦洛新可用作对前列腺平滑肌具有选择性的α1阻断剂，其对治疗因良性前列腺增生导致的排尿困难有效，并且其常规的口服剂量为0.2-0.8mg/日。已知坦洛新对前列腺平滑肌具有高选择性，并对血液的作用低，由此显著降低副作用例如直立性低血压等，这不同于其它的α1阻断剂例如多沙唑嗪、特拉唑嗪等。
但是，由于坦洛新非常强的功效而将其以小剂量给药，并且如果坦洛新的初始血液浓度由于非常快速的体内吸收而过度升高，则尽管其对于前列腺平滑肌具有高选择性，却仍可能出现副作用例如直立性低血压等。由此，坦洛新的优选剂型是延迟且持续释放类型的控释制剂。
但是，在由单一系统构成的控释片剂的情况中，由于特定原因的产生或一些组分的缺失可能导致整个系统的破裂，并且不期望地一次性进行药物释放，招致严重的副作用。特别地，由于服用时不舒服，患有吞咽困难的患者存在问题。
此外，一些涉及坦洛新的现有技术公开了对颗粒形式的坦洛新的释放的控制，并将其置于胶囊中，并配制成胶囊制剂。但是，为了将药物释放调节为两个阶段，鉴于其应用范围，使用与聚合物混合的药物包覆控释颗粒的最外包衣层的情况受到限制，这是因为当将该药物制成口腔崩解片剂的形式而非将其置于胶囊中时，服用此类药物的患者由于药物在口中释放而感觉到苦味。
由此，仍需要研究控释组合物，其可控制因快速药物释放导致的副作用，可稳定控制坦洛新的释放模式以持续药物作用，并且即使在暴露于口中时，也可掩蔽坦洛新的苦味持续预定的时间。
发明详述
技术目的
本发明的一实施方案提供控释药物组合物，其包含坦洛新或其药学可接受的盐作为活性成分，所述控释药物组合物可根据肠道中的pH变化和活性成分在小肠中的释放模式容易地控制所述活性成分的释放程度，并可维持所述活性成分的有效血液浓度持续预定的时间。
另一实施方案提供包含以上药物组合物的口服制剂。
技术方案
为了实现以上目的，本发明提供一种药物组合物，其包含第一组微粒和第二组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，其中所述第一组微粒和所述第二组微粒中的各微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同。
在所述药物组合物中，所述第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度可为1-20μm，并且所述第一组微粒和所述第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比可为1:1.2-10。
可调节所述第一组微粒和所述第二组微粒的重量比，使得包含在这两组微粒中的坦洛新或其药学可接受的盐的总重量比为1:0.1-10。
此外，所述药物组合物还可包含第三组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，其中所述第三组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同于所述第一组微粒和所述第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度。
在所述还包含第三组微粒的药物组合物中，所述第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度可为1-20μm，所述第一组微粒和所述第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比可为1:1.2-10，并且所述第二组微粒和所述第三组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比可为1:1.2-5。
可调节所述第一组微粒、所述第二组微粒和所述第三组微粒的重量比，使得包含在这三组微粒中的坦洛新或其药学可接受的盐的重量比为1:0.1-10:0.1-10。
各组微粒的平均粒径可为10-4500μm。
各组微粒的芯的平均直径可为5-3000μm。
所述芯可包含一个或多个药学可接受的惰性丸心(inert seed)，其选自离子交换树脂、二氧化硅、糖球和微晶纤维素。在该情况中，所述芯可通过将坦洛新或其药学可接受的盐与所述惰性丸心混合，通过将坦洛新或其药学可接受的盐掺入所述惰性丸心中，或者通过用坦洛新或其药学可接受的盐包覆所述惰性丸心的表面而形成。
各组微粒的控释聚合物包衣层优选包含水不溶性聚合物，并且除了所述水不溶性聚合物之外，还可包含选自水溶性聚合物、肠溶性聚合物和胃溶性聚合物中的一种或多种。
各组微粒的控释聚合物包衣层可具有相同组成。
各组微粒的肠溶性聚合物外层可包含肠溶性聚合物，并且除了所述肠溶性聚合物之外，还可包含选自水不溶性聚合物、水溶性聚合物和胃溶性聚合物中的一种或多种。
而且，所述药物组合物可具有以下溶出模式，其中，根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)，a)对于pH1.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的1-30重量%的量在2h内溶出；且b)对于pH7.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的10-60重量%的量在30min内溶出，以基于其总重量的30-80重量%的量在1h内溶出，并且以基于其总重量的50重量%或更多的量在4h内溶出。
此外，本发明提供包含以上药物组合物的口服制剂。
所述口服制剂可以是胶囊剂、片剂(常规片剂、双层片剂、咀嚼片剂或口腔崩解片剂)、干糖浆制剂、糖浆剂、胶冻剂(jelly formulation)或颗粒剂。
所述口服制剂可包含0.2-0.8mg/单位剂型的坦洛新。
以下给出对于本发明的控释药物组合物和包含所述药物组合物的口服制剂的详细说明。
除非另有说明，在本说明书全文中使用的一些术语可如下定义。
如本文所使用的，术语“包括”或“包含”及其任意变型意图包括任意要素(或组分)而无特别限制，并且不可解释为排除其他要素(或组分)的加入。
术语“活性成分”可以是坦洛新(不具有另外的盐的坦洛新碱)、坦洛新的药学可接受的盐、坦洛新的异构体或它们的混合物。
术语“微粒组”是一组微粒、微粒混合物或一群微粒的上位名称，其中在芯上形成的控释聚合物包衣层具有相同的平均厚度或其平均厚度落在等同范围内，并且该术语不仅表示微粒在单一组中物理聚集的情况，还可以与另一微粒组的微粒无规混合的状态存在。
术语聚合物包衣层的“平均厚度”表示对10个随机选自各微粒组的微粒的聚合物包衣层的厚度平均化。所述平均厚度可通过使用扫描电子显微镜(SEM)观察微粒的断面进行测量。
术语“控释”表示以期望的模式控制所含活性成分的释放，包括控制释放、持续释放、延迟释放、脉冲释放或它们的组合。
术语“肠溶”表示所含活性成分的释放在低pH的胃肠中受到限制，并且优选在pH1.2的溶出试验中，在2h内仅释放30%或更少的所含活性成分。
术语“肠溶控释”表示所含活性成分的释放在低pH的胃肠中受到限制，并且在接近中性pH的肠道(特别是小肠)中以期望的模式受到控制，并且包括控制释放、持续释放、延迟释放、脉冲释放或它们的组合。
术语“胃溶性聚合物”或“肠溶性聚合物”表示pH依赖型聚合物，并且表示在pH小于5的酸性条件下溶出的聚合物(胃溶性)；或在pH小于5的酸性条件下稳定，但在pH5或更高的弱酸性或中性条件下溶出的聚合物(肠溶)。
I.控释药物组合物
根据本发明的目的，本发明的发明人对包含坦洛新作为活性成分的控释药物组合物进行深入彻底的研究，得到这样的组合物，其包含两组或更多组微粒，所述微粒各自包含含有活性成分的芯、在所述芯的外表面上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层的外表面上形成的肠溶性聚合物外层，其中所述两组或更多组微粒中的各微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同，并且调节各组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度的情况可使得能够易于设计可控制活性成分的释放模式的组合物，此外，可维持活性成分的有效血液浓度持续预定的时间，并且即使当所述组合物暴露在口内时，它也可掩蔽所述活性成分的苦味持续预定的时间，由此提高口服给药时对患者的疗效。
根据本发明的一实施方案，提供了一种药物组合物，其包含第一组微粒和第二组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层形成的肠溶性聚合物外层，其中所述第一组微粒和所述第二组微粒中的各微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同。
根据需要，本发明的药物组合物还可包含第三组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层形成的肠溶性聚合物外层，其中所述第三组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同于所述第一组微粒和所述第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度。
具体而言，本发明的药物组合物可包含两组或更多组微粒，并且所述各微粒具有包含含有活性成分的芯、以及在所述芯的外表面上依次形成的控释聚合物包衣层和肠溶性聚合物外层的相同结构，并且各组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度不同。
以下详述在各微粒中的所述芯、所述控释聚合物包衣层和所述肠溶性聚合物外层。
含有活性成分的芯
所述芯位于本发明的药物组合物中所包含的各微粒的最内部位置，并且包含坦洛新、坦洛新的药学可接受的盐、坦洛新的异构体或它们的混合物作为活性成分。
所述芯可仅由(1)所述活性成分组成，或还可包含(2)药学可接受的惰性丸心。
在所述芯可仅由(1)所述活性成分组成的情况中，如果所述活性成分为粉末形式或具有显著不同的形状，或该粉末的尺寸变化(size variation)剧烈，则这样的成分不适于所述芯。在该情况中，通过GPCG-1转子系统、湿法或干法挤出、滚圆或造粒，可以球形或类似球形的形状提供所述活性成分。
另一方面，在所述芯还包含(2)药学可接受的惰性丸心的情况中，所述惰性丸心可以没有特别限制，只要它是本领域中常规的，但其优选包括选自离子交换树脂、二氧化硅、糖球和微晶纤维素中的一种或多种。
而且，在所述芯还包含惰性丸心的情况中，可以以下形式提供所述芯：(2-1)包含所述活性成分和惰性丸心的混合物的颗粒或粒状形式；(2-2)所述活性成分掺入惰性丸心的形式；或(2-3)所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的形式，但本发明不限于此。
在(2-2)所述活性成分掺入惰性丸心的情况中，所述惰性丸心优选是多孔材料，其具有球形或类似球形的形状，并且更优选包括离子交换树脂、二氧化硅(例如购自Rhodia Silica Korea Co.Ltd.)或它们的混合物。
此外，在(2-3)所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的情况中，所述惰性丸心优选是糖球(例如non-pareil sugar)或微晶纤维素(例如CelphereTM(Asahi Kasei))，其具有球形或类似球形的形状。在该情况中，可以以下方式进行包衣：将所述活性成分溶于水或有机溶剂中，然后将所得溶液喷涂在惰性丸心上。由此，所述芯可使用包衣机、流化床包衣机、流化床加工机、流化床造粒机等制备，更特别地，可使用具有底喷(bottom spray)的流化床系统、离心式造粒机、
Figure BDA00002660742200062
(购自Freund)等制备。
另一方面，尽管所述芯在形状、粒径、尺寸变化等方面没有特别限制，但它可以球形或类似球形的形状提供，使得可均匀形成所述控释聚合物包衣层和所述肠溶包衣层，其会在以下进行描述。
在本发明的一实施方案中，所述芯的平均直径为5-3000μm，优选10-1500μm，更优选15-1000μm。特别地，在包含本发明的药物组合物的口腔崩解片剂或咀嚼片剂的情况中，所述芯的平均直径优选设为30-500μm，以使口中的异物感降至最低。
如果所述芯以(2-3)使用所述活性成分涂覆在惰性丸心表面上的形式提供，则所述惰性丸心的平均直径可以为2-2900μm，优选为3-1400μm，更优选为4-900μm。
所述芯或丸心的平均直径需具有小的变化以表现出可重现的功效，并且可使用粒度分析仪、显微镜或图像分析仪对其进行测量。具体而言，所述芯的直径变化为1-200μm，优选1-100μm，更优选1-50μm。
在使用以上方法制备所述芯的过程中，还可使用多种生物学惰性的成分来实现其他目的，包括包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、维持、联接(coupling)、性能和制备方法的改善、补充性释放控制等。
所述生物学惰性成分的具体种类、使用方法和向本发明的芯的添加根据具有本领域普通知识的技术人员的技术水平可容易地实施，并且可进行各种修改。
当制备所述芯时，可将所述生物学惰性成分与所述活性成分一起混合，并且对所述活性成分的释放可几乎不具有影响或具有不显著的影响。生物学惰性成分对所述活性成分的释放不具有影响或具有不显著的影响的情况表示相对于不包含所述生物学惰性成分的情况，当对包含所述活性成分的芯进行体外溶出试验时，由于所述生物学惰性成分的加入，所述药物的释放程度随时间在±10%的范围内变化。在该情况中，含有所述活性成分的芯可表现出与不包含所述生物学惰性成分的情况相同或相似的溶出模式。
根据本发明的一实施方案，所述生物学惰性成分可包括糖类、糖醇、聚合物、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡或增塑剂。
另外可包含在所述芯中的聚合物可以是水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物或胃溶性聚合物，更优选是水溶性聚合物。所述水溶性聚合物可以是选自水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和氧化烯聚合物中的一种或多种。特别地，所述水溶性聚合物可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇等，并且优选羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
此外，另外可包含在所述芯中的增塑剂可以基于各微粒中使用的聚合物的总干重的60重量%或更少的量使用。
特别地，所述增塑剂可以是选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯或它们的混合物。
此外，另外可包含在所述芯中的润滑剂可以基于各微粒中使用的聚合物的总干重的0.001-300重量%的量使用。为了表现出因加入润滑剂而产生的助流(glidant)或抗粘着作用，所述润滑剂的量可设为基于所述聚合物的总干重的0.001重量%或更多，并且考虑到所述润滑剂的添加效率，优选设为300重量%或更少。
特别地，所述润滑剂可以是选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石和硅酸镁中的一种或多种。
控释聚合物包衣层
在所述芯的外表面上形成控释聚合物包衣层以控制所述活性成分的释放。
特别地，本发明的药物组合物是有利的，因为它包含控释聚合物包衣层的平均厚度不同的两组或更多组微粒，使得能够更有效地控制所述活性成分的释放模式。此外，可调节微粒组中的控释包衣层的平均厚度比和微粒组的重量比(优选是包含在微粒组中的活性成分的总重量比)，由此可更容易地设计具有理想的释放模式的药物组合物。
以下描述具有不同控释聚合物包衣层厚度的微粒，并在以下提及所述控释聚合物包衣层的常规构造。
(控释聚合物包衣层的常规构造)
根据本发明的一实施方案，可通过使用常规包衣机、流化床包衣机、流化床加工机或流化床造粒机的包衣方法在所述芯上形成所述控释聚合物包衣层。特别地，该方法可通过具有底喷的流化床系统、离心式造粒机、
Figure BDA00002660742200091
(购自Freund)等进行。
所述控释聚合物包衣层优选包含本领域常规使用的水不溶性聚合物。
特别地，所述水不溶性聚合物可以是水不溶性乙酸纤维素、水不溶性丙烯酸系共聚物或它们的混合物，并且优选地是选自乙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。
特别地，在本发明的一实施方案中，所述丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物可以是那些具有8.85-11.96%的甲基丙烯酸铵(ammonio methacrylate)单元(例如
Figure BDA00002660742200092
RL)或具有4.48-6.77%的甲基丙烯酸铵单元(例如
Figure BDA00002660742200093
RS)的共聚物，所述甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物可以是NE30D、
Figure BDA00002660742200095
NE40D、
Figure BDA00002660742200096
NM30D或它们的混合物，并且所述聚乙酸乙烯酯可以是
Figure BDA00002660742200097
SR30D。更优选地，所述水不溶性聚合物可以是具有4.48-6.77%的甲基丙烯酸铵单元的丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物。
另一方面，取决于包含在所述芯中的活性成分的释放模式或制剂形式，所述控释聚合物包衣层除了所述水不溶性聚合物之外，还可包含选自水溶性聚合物、肠溶性聚合物和胃溶性聚合物中的一种或多种。
对其他聚合物组分没有特别限制，只要它们是本领域中常规的。
根据本发明的一实施方案，所述水溶性聚合物可以是选自水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和氧化烯聚合物中的一种或多种，并且优选是选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或多种。
并且，所述肠溶性聚合物可以是选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸系共聚物、肠溶性马来酸系共聚物和肠溶性聚乙烯基衍生物中的一种或多种，并优选是选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯(polyvinylacetal phthalate)、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙缩醛邻苯二甲酸酯(polyvinylacetoacetalphthalate)中的一种或多种。
而且，所述胃溶性聚合物可以是选自胃溶性聚乙烯基衍生物和胃溶性丙烯酸系共聚物中的一种或多种，并且优选是选自聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylamino acetate)和甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的一种或多种。
另一方面，为了在形成所述控释聚合物包衣层时实现包括包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、维持、联接、性能和制备方法的改善或补充性释放控制的其他目的，还可使用各种生物学惰性成分。
所述生物学惰性成分可包括糖类、糖醇、聚合物、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡或增塑剂，并且对它们的详细描述参见以上对所述芯的描述。
(具有不同控释聚合物包衣层平均厚度的微粒组)
本发明的药物组合物可包含控释聚合物包衣层的平均厚度不同的两组或更多组微粒。由此，可更有效地控制所述活性成分的释放模式，并且调节微粒组中的控释包衣层的平均厚度比和微粒组的重量比(优选是包含在微粒组中的活性成分的总重量比)，由此可更容易地设计具有理想的释放模式的药物组合物。
如果在各组微粒中，控释聚合物包衣层的平均厚度不同，则所述活性成分的释放行为变得不同。因此，制备控释聚合物包衣层的平均厚度不同的多组微粒，其后，可通过微粒组的各种组合(即微粒组中的控制包衣层的平均厚度比和微粒组中包含的活性成分的总重量比)模拟所述活性成分的释放模式，由此确定具有所期望的释放行为的特定微粒组的组合。
在微粒组中，控释聚合物包衣层的组成(即聚合物的种类和组成比率)可以是相同或不同的，并且可通过改变包衣组合物的量而获得包衣层的平均厚度不同的微粒组。在所述聚合物具有相同组成的情况中，可使用相同的包衣层，由此确保方法收益性。特别有用的是所述聚合物具有相同组成的情况。
如果微粒组的控释聚合物包衣层具有相同组成，则在将预定量的包衣组合物进料时调节包衣时间，由此依次得到具有所期望的包衣层平均厚度的微粒组。相反地，如果微粒组具有不同的控释聚合物包衣层组成，则使用第一包衣溶液形成具有所期望的包衣层平均厚度的第一组微粒，然后可使用与第一包衣溶液不同的包衣溶液中将其中一些进一步包衣，由此形成具有不同的包衣层平均厚度的另一组微粒。
在本发明的一实施方案中，具有不同控释聚合物包衣层的平均厚度的微粒组的数目可以是两个或更多个，优选两个或三个，更优选两个。
在提供两组微粒的情况中，第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度可为1-20μm，并且第一和第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-10，优选1:1.8-7，并且更优选1:2-5。为了使所述微粒能表现出不同的释放行为，第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度优选为第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度的1.2倍，并且更优选为第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度的10倍或更低，以便维持所述活性成分在预定浓度下的释放从而得到所期望的释放模式。
由此，可调节第一组微粒和第二组微粒的重量比，以使包含在这些微粒组中的活性成分的总重量比为1:0.1-10，优选为1:0.1-8，更优选为1:0.1-6，并且甚至更优选为1:0.1-4。
为了获得微粒组中最低的控释效果，调节包含在第二组微粒中的活性成分的总重量，以使其为包含在第一组微粒中的活性成分的总重量的至少0.1倍，优选为包含在第一组微粒中的活性成分的总重量的10倍或更低，以便维持所述活性成分在预定浓度下的释放从而得到所期望的释放模式。
另一方面，在提供三组微粒的情况中，本发明的药物组合物可包含第一和第二组微粒，所述微粒各自包含含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层；以及第三微粒组，所述微粒各自包含如上所述的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，其中，第一和第二组微粒的聚合物包衣层的平均厚度不同于第三组微粒的聚合物包衣层的平均厚度。
在提供三组微粒的情况中，第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度为1-20μm，第一组微粒和第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-10，优选1:1.8-7，并且更优选1:2-5，并且第二组微粒和第三组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-5，优选1:1.5-4，并且更优选1:1.8-3.5。
特别地，为了使微粒组能够表现出不同的释放行为，第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度为第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度的至少1.2倍，并且更优选为第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度的10倍或更低，以便维持所述活性成分在预定浓度下的释放从而得到所期望的释放模式。此外，由于以上原因，将第三组微粒相对于第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度比优选设于以上范围。
由此，在所述微粒组中，仅由所述芯和在其上形成的所述控释聚合物包衣层组成的微粒的平均粒径为6-4000μm，优选11-2500μm，更优选16-2000μm。特别在包含本发明药物组合物的口腔崩解片剂或咀嚼片剂的情况中，所述微粒的平均粒径优选设为31-1500μm，以使口中的异物感降至最低。
由此，可调节第一组微粒、第二组微粒和第三组微粒的重量比，使得包含在这些微粒组中的活性成分的总重量比为1:0.1-10:0.1-10，优选为1:0.1-8:0.1-8，更优选为1:0.1-6:0.1-6，并且甚至更优选为1:0.1-4:0.1-4。也就是说，所述重量比优选在上述范围内以在微粒中得到最低的控释效果，并维持所述活性成分在预定浓度下的释放。
为了获得所期望的溶出模式，可对所述微粒组中包衣层的平均厚度比和活性成分的重量比进行各种调整，并且在特定组合的情况中可确保所期望的释放模式。
肠溶性聚合物外层
在如上所述的控释聚合物包衣层上涂覆肠溶性聚合物外层，使得所述活性成分的释放在低pH的胃肠中控制在特定水平或以下。
根据本发明的一实施方案，可通过使用常规包衣机、流化床包衣机、流化床加工机或流化床造粒机的包衣方法在控释聚合物包衣层上形成肠溶性聚合物外层。特别地，该方法可通过具有底喷的流化床系统、离心式造粒机、
Figure BDA00002660742200131
(购自Freund)等进行。
由此，可通过在控释聚合物包衣层的平均厚度不同的各组微粒中进行单独包衣，或通过以特定比率混合微粒组然后进行包衣来形成所述肠溶性聚合物外层，并且本发明的范围不受到包衣次序的限制。
所述肠溶性聚合物外层优选包含本领域常规使用的肠溶性聚合物。
所述肠溶性聚合物表示pH依赖性聚合物，也就是在pH小于5的酸性条件下稳定，并在pH5或更大的弱酸性或中性条件下溶出的聚合物。
特别地，所述肠溶性聚合物可为选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸系共聚物、肠溶性马来酸系共聚物和肠溶性聚乙烯基衍生物中的一种或多种，并且优选地是选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙缩醛邻苯二甲酸酯中的一种或多种。
另一方面，取决于通过所述芯和所述控释聚合物包衣层实现的活性成分的释放模式或制剂形式，所述肠溶性聚合物外层除了所述肠溶性聚合物之外，还可包含选自水不溶性聚合物、水溶性聚合物和胃溶性聚合物中的一种或多种。
对其他聚合物组分没有特别限制，只要它们是本领域中常规的。
在本发明的一实施方案中，所述水不溶性聚合物可以是水不溶性纤维素醚、水不溶性丙烯酸系共聚物或它们的混合物，并且优选地是选自乙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。特别地，所述丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物优选地可以是那些具有8.85-11.96%的甲基丙烯酸铵单元(例如
Figure BDA00002660742200141
RL)或具有4.48-6.77%的甲基丙烯酸铵单元(例如
Figure BDA00002660742200142
RS)的共聚物，所述甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物可以是
Figure BDA00002660742200143
NE30D、NE40D、
Figure BDA00002660742200145
NM30D或它们的混合物，并且所述聚乙酸乙烯酯可以是
Figure BDA00002660742200146
SR30D。
此外，所述水溶性聚合物可以是选自水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和氧化烯聚合物中的一种或多种，并且优选是选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或多种。
而且，所述胃溶性聚合物可以是选自胃溶性聚乙烯基衍生物和胃溶性丙烯酸系共聚物中的一种或多种，并且优选是选自聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的一种或多种。
另一方面，为了在形成所述肠溶性聚合物外层时实现包括包衣效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、维持、联接、性能和制备方法的改善或补充性释放控制的其他目的，还可使用各种生物学惰性成分。
所述生物学惰性成分可包括糖类、糖醇、聚合物、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡或增塑剂，并且对它们的详细描述参见以上对所述芯的描述。
所述肠溶性聚合物外层的平均厚度为2-500μm，优选3-400μm，更优选4-250μm。为了表现出在低pH的胃肠中所述肠溶性聚合物外层对所述活性成分的控释作用，所述肠溶性聚合物外层的平均厚度优选设为2μm或更大，并且优选设为500μm或更小以有效地在肠中释放所述活性成分。
由此，本发明药物组合物的微粒(即各包含含有活性成分的芯、以及在所述芯上依次形成的控释聚合物包衣层和肠溶性聚合物外层的微粒)的最终平均粒径为10-4500μm，优选15-3000μm，更优选20-2500μm。特别地，在包含本发明的药物组合物的口腔崩解片剂或咀嚼片剂的情况中，所述微粒的最终平均粒径设为35-2000μm，优选35-800μm，以使口中的异物感降至最低。
药物组合物的溶出模式
如上构成了本发明药物组合物中所包含的微粒组，所述微粒组由此可表现出以下溶出模式。
在提供控释聚合物包衣层的平均厚度不同的两组微粒的情况中，当根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)测试时，各组微粒表现出以下溶出模式。
a)第一组微粒：
·对于pH1.2的溶出溶液，所含活性物质以基于其总重量的30重量%(优选20重量%)或更少的量在2h内溶出。
·对于pH7.2的溶出溶液，所含活性物质以基于其总重量的70重量%(优选60重量%)或更少的量在30min内溶出，并以基于其总重量的95重量%(优选90重量%)或更多的量在4h内溶出。
b)第二组微粒：
·对于pH1.2的溶出溶液，所含活性物质以基于其总重量的20重量%(优选10重量%)或更少的量在2h内溶出。
·对于pH7.2的溶出溶液，所含活性物质以基于其总重量的50重量%(优选30重量%)或更少的量在30min内溶出，并以基于其总重量的90重量%(优选80重量%)或更多的量在4h内溶出。
此外，在提供控释聚合物包衣层的平均厚度不同的两组微粒的情况中，当根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)进行测试时，混合这两组微粒以使包含在微粒组中的所述活性成分的总重量比为1:0.1-10，优选为1:0.1-8，更优选为1:0.1-6，甚至更优选为1:0.1-4的情况表现出以下溶出模式。
a)对于pH1.2的溶出溶液：
·所述活性物质以基于其总重量的1-30重量%(优选5-15重量%)的量在2h内溶出。
b)对于pH7.2的溶出溶液：
·所述活性物质以基于其总重量的10-60重量%(优选17-55重量%)的量在30min内溶出。
·所述活性物质以基于其总重量的30-80重量%(优选30-75重量%)的量在1h内溶出。
·所述活性物质以基于其总重量的50重量%(优选80重量%)或更多的量在4h内溶出。
在提供控释聚合物包衣层的平均厚度不同的三组微粒的情况中，当在如上的相同条件下测试时，第三组微粒表现出以下溶出模式。
·对于pH1.2的溶出溶液，所述活性物质以基于其总重量的10重量%(优选5重量%)或更少的量在2h内溶出。
·对于pH7.2的溶出溶液，所述活性物质以基于其总重量的30重量%(优选10重量%)或更少的量在30min内溶出，并以基于其总重量的70重量%(优选60重量%)或更多的量在4h内溶出。
并且，在提供控释聚合物包衣层的平均厚度不同的三组微粒的情况中，当根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)进行测试时，混合这三组微粒以使包含在微粒组中的所述活性成分的总重量比为1:0.1-10:0.1-10，优选为1:0.1-8:0.1-8，更优选为1:0.1-6:0.1-6，甚至更优选为1:0.1-4:0.1-4的情况表现出与以上两组微粒相同的溶出模式。
因此，本发明组合物使得能够长期控释所述活性成分，以持续其功效。
II.包含所述药物组合物的口服制剂
根据本发明的另一实施方案，提供包含如上控释药物组合物的口服制剂。
本发明的口服制剂可包含0.2-0.8mg/单位剂型的坦洛新，并且即使当1日服用1次时也可表现出最佳的活性成分溶出模式。
在口服给药时，本发明的口服制剂可有效地控制胃中的药物释放，并可抑制在初始给药时的剧烈药物释放(优选经过2h释放所给药药物的30%或更少)，由此减少因所述活性成分的初始血液浓度剧烈增加带来的副作用例如直立性失调等。此外，甚至在所述口服制剂通过低pH的胃肠并转移至接近中性pH的小肠后，它可表现出持续预定时间(优选6h或更长)的控释行为，并且所述药物可在作为药物吸收部分的小肠中充分释放，由此使药效最大化。
所述口服制剂可在本领域没有特别限制的情况下配制成常规剂型。
根据本发明的一实施方案，所述口服制剂可以是胶囊剂、片剂(常规片剂、双层片剂、咀嚼片剂或口腔崩解片剂)、干糖浆制剂、糖浆剂、胶冻剂或颗粒剂，并且优选是胶囊剂或片剂，更优选是口腔崩解片剂。
在制备所述口服制剂的过程中，根据制剂的剂型，不仅可加入本发明的控释药物组合物，还可加入添加剂，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、稳定剂、发泡剂、抗氧化剂等。
在本发明的一实施方案中，可通过将本发明的控释药物组合物与润滑剂、赋形剂等混合，并将混合物填充入硬胶囊中来制备胶囊剂；可通过将本发明的控释药物组合物与赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、甜味剂等一起压片来制备常规片剂或咀嚼片剂；并且可通过将本发明的控释药物组合物均匀分散在糖浆中，并避免所述活性成分在储存过程中释放到糖浆中来制备糖浆剂。
在服药便利性改善的口腔崩解片剂的情况中，其可在口中崩解，并且无需水即可服用，并由此可容易地施用于老年患者、患有排尿困难的患者、具有吞咽片剂困难的患者等。并且，在口腔崩解片剂的情况中，通过包含在本发明药物组合物中的微粒控制所述活性成分的溶出模式，由此表现出最佳药效。
特别地，由于当服用时，口腔崩解片剂在口中停留一段时间，因此需掩蔽坦洛新的苦味。由此，仅通过加入甜味剂、芳香剂等不能充分掩蔽苦味。但是，使用本发明的控释药物组合物的情况是有利的，由于坦洛新在口中的释放被抑制1min或更长(优选3min或更长)，因此使得能够服用这样的药物而无排斥感。可通过将已知的口服崩解组分例如
Figure BDA00002660742200181
等与本发明的控释药物组合物混合来制备所述口腔崩解片剂。
在制备这样的制剂的过程中，为了避免损坏包含在本发明的药物组合物中的微粒的控释聚合物包衣层，优选施加适当水平的压片压力或使用缓冲材料。
此外，在形成这样的制剂的过程中，可通过与赋形剂混合将本发明的控释药物组合物直接压片而不进行造粒；可首先将以上药物组合物造粒，与另外的赋形剂混合，然后压片；或者可将以上药物组合物与赋形剂混合，造粒，然后压片。
本发明的有益效果
根据本发明，控释药物组合物可根据肠道中的pH变化和活性成分在小肠中的释放模式容易地控制所述活性成分的释放程度，由此避免所述活性成分快速转移到血液中，从而使副作用降至最小，并使所述活性成分的有效血液浓度维持预定的时间。此外，当暴露在口内时，该组合物可掩蔽所述活性成分的苦味，由此提高在口服给药时对于患者的疗效。
本发明的实施方式
通过以下的实施例可获得对本发明更好的理解，提供所述实施例以进行说明，但不应解释为限制本发明。
以下描述如下实施例中进行的分析方法。
溶出试验
根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的“36.溶出试验方法”的第二桨法进行微粒、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和口腔崩解片剂的活性成分的溶出试验。以500ml的量使用pH1.2的缓冲溶液和pH7.2的缓冲溶液作为溶出溶液，并采用100转/min。
在溶出之后，使用高效液相色谱法(HPLC)进行分析。特别地，为了分析坦洛新，将8.7ml的高氯酸和3.0g的氢氧化钠溶于1900ml的水中，使用氢氧化钠溶液将溶液pH调节至2.0，并用水将其量调节至2000ml。将1400ml的该溶液与600ml的乙腈混合，并将所得混合液用作流动相。此外，使用内径4.6mm且长150mm并填充有5μm十八烷基甲硅烷基化硅胶(octadecyl silylated silica gel)的柱子，流动相的流速为1.0ml/min，样品量为100μl，检测波长为225nm，并且测量时间为12min。
含量试验
为了测定微粒、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和口腔崩解片剂中包含的活性成分的含量，在以上溶出试验中使用的流动相(通过将8.7ml的高氯酸和3.0g的氢氧化钠溶于1900ml的水中，使用氢氧化钠溶液将溶液pH调节至2.0，将溶液量调节至2000ml，并将1400ml的该溶液与600ml的乙腈混合而得到)中加入含有所述活性成分的微粒，在振摇下混合，并离心而得到上清液，并将该溶液过滤并稀释以制备测试溶液，然后使用HPLC分析测试溶液。使用内径4.6mm且长150mm并填充有5μm十八烷基甲硅烷基化硅胶的柱子，流动相的流速为1.0ml/min，样品量为100μl，检测波长为225nm，并且测量时间为12min。
硬度测量
在诸如咀嚼片剂和口腔崩解片剂的制剂的情况中，使用硬度试验仪8M(Dr.Schleuniger,瑞士)测量制剂的硬度，并测量至少六个试样的硬度值并平均化。
崩解试验
在口腔崩解片剂的情况中，进行口腔崩解片剂在志愿者口中的崩解试验。随机选择志愿者，并用水清洗它们的口腔。一旦将片剂放在志愿者的舌头上，就用秒表测量崩解时间。允许志愿者用他们的舌头将口腔崩解片剂移动至口腔顶部，并轻缓地滚动片剂而不咬它或将它从一侧滚向另一侧。当片剂碎裂并可用唾液吞咽时，立即按停秒表并记录时间。
实施例
实施例1：配制含有坦洛新的芯
如下制备形式为包覆有活性成分的药学可接受的惰性丸心的芯。
具体地，将约14.40g的坦洛新盐酸盐、约14.40g的羟丙基甲基纤维素和约4.32g的滑石溶于约2016g的溶剂(包含以5:2混合的水和乙醇)中，由此制备包衣溶液。
将作为惰性丸心的约1800.0g的微晶纤维素CP102(粒度分布106-212μm,Asahi Kasei,日本)置于流化床包衣机GPCG-1(Glatt,德国)中，并以底涂模式喷涂所制备的包衣溶液以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约1833.0g的含有坦洛新的芯。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得所述芯包含约0.79%的坦洛新，并且其大部分通过250μm筛，并且使用SEM观察所述芯的平均直径为150-220μm。
实施例2-A：在芯上形成控释包衣层A
将约60g的
Figure BDA00002660742200202
RS100(Evonik)溶于包含约450g的乙醇和约150g的水的溶剂混合物中，并加入约3g的柠檬酸三乙酯和约18g的滑石，由此制备控释包衣溶液A。
将约611g的实施例1的芯置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂控释包衣溶液A以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约692g的微粒组A，其各自包含在芯上形成的控释包衣层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组A包含约0.69%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述控释聚合物包衣层A的平均厚度为约3.4μm。
实施例2-B：在芯上形成控释包衣层B
将约180g的
Figure BDA00002660742200211
RS100(Evonik)溶于包含约1350g的乙醇和约450g的水的溶剂混合物中，并加入约9g的柠檬酸三乙酯和约54g的滑石，由此制备控释包衣溶液B。
将约611g的实施例1的芯置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂控释包衣溶液B以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约854g的微粒组B，其各自包含在芯上形成的控释包衣层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组B包含约0.56%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述控释聚合物包衣层B的平均厚度为约11.0μm。
实施例2-C：在芯上形成控释包衣层C
将约300g的RS100(Evonik)溶于包含约2250g的乙醇和约750g的水的溶剂混合物中，并加入约15g的柠檬酸三乙酯和约90g的滑石，由此制备控释包衣溶液C。
将约611g的实施例1的芯置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂控释包衣溶液C以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约1016g的微粒组C，其各自包含在芯上形成的控释包衣层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组C包含约0.47%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述控释聚合物包衣层C的平均厚度为约17.2μm。
实施例3-A：在控释包衣层A上形成肠溶性聚合物外层A
将约200g的L30D-55(Evonik)和约200g的NE30D(Evonik)分别用约200g的水稀释并混合，并向其中加入分散于约62g的水中的约7.96g的柠檬酸三乙酯、约1.97g的聚山梨酯80和约4.64g的单硬脂酸甘油酯的溶液，由此制备肠溶性聚合物外层包衣溶液A。
将约692g的实施例2-A的微粒组A置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂肠溶性聚合物外层包衣溶液A以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约826g的微粒组A，其各自包含在控释包衣层上形成的肠溶性聚合物外层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组A包含约0.58%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述肠溶性聚合物外层A的平均厚度为约6.6μm。
实施例3-B：在控释包衣层B上形成肠溶性聚合物外层B
将约200g的
Figure BDA00002660742200221
L30D-55(Evonik)和约200g的
Figure BDA00002660742200222
NE30D(Evonik)分别用约200g的水稀释并混合，并向其中加入分散于约62g的水中的约7.96g的柠檬酸三乙酯、约1.97g的聚山梨酯80和约4.64g的单硬脂酸甘油酯的溶液，由此制备肠溶性聚合物外层包衣溶液B。
将约854g的实施例2-B的微粒组B置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂肠溶性聚合物外层包衣溶液B以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约988g的微粒组B，其各自包含在控释包衣层上形成的肠溶性聚合物外层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组B包含约0.49%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述肠溶性聚合物外层B的平均厚度为约5.9μm。
实施例3-C：在控释包衣层C上形成肠溶性聚合物外层C
将约200g的
Figure BDA00002660742200223
L30D-55(Evonik)和约200g的
Figure BDA00002660742200224
NE30D(Evonik)分别用约200g的水稀释并混合，并向其中加入分散于约62g的水中的约7.96g的柠檬酸三乙酯、约1.97g的聚山梨酯80和约4.64g的单硬脂酸甘油酯的溶液，由此制备肠溶性聚合物外层包衣溶液C。
将约1016g的实施例2-C的微粒组C置于流化床包衣机中，并以底喷模式喷涂肠溶性聚合物外层包衣溶液C以进行包衣。在完成包衣溶液的喷涂之后，进行干燥，由此得到约1150g的微粒组C，其各自包含在控释包衣层上形成的肠溶性聚合物外层。
使用以上量的测试方法(HPLC)测得微粒组C包含约0.42%的坦洛新，并且其大部分通过300μm筛，并且使用SEM观察所述肠溶性聚合物外层C的平均厚度为约5.4μm。
实施例4：测量各微粒组A、B和C的溶出模式
根据以上溶出试验方法，测量实施例3-A和3-B的微粒组A和B中各微粒的溶出模式。
精确称重约34.70mg的实施例3-A的各微粒组A以制成6份样品，将500ml的pH1.2和pH7.2的各缓冲溶液置于六步溶出试验仪(six-stagedissolution tester)中，并根据桨法(100转/min)进行2h(pH1.2)和6h(pH7.2)的溶出试验。将HPLC分析结果平均化，由此得到溶出数据。在下表1和2中显示结果。
此外，精确称重约41.50mg的实施例3-B的各微粒组B，并在与微粒组A相同的条件下进行其溶出试验。在下表1和2中显示结果。
[表1]
Figure BDA00002660742200231
[表2]
实施例5：测量微粒组A和B的组合的溶出模式
根据所述溶出试验方法，测量实施例3-A和3-B的微粒组A和B的组合的溶出模式。
精确设定实施例3-A的微粒组A和实施例3-B的微粒组B的重量比，使得包含在这两组微粒中的活性成分的总重量比为1:0.1、1:1和1:4，由此制得6个组合样品，并将500ml的pH1.2和pH7.2的各缓冲溶液置于六步溶出试验仪中。然后根据桨法(100转/min)进行2h和6h的溶出试验。将HPLC分析结果平均化，由此得到溶出数据。在下表3中显示结果。
[表3]
Figure BDA00002660742200241
从表3中可明显看出，在实施例3-A和实施例3-B的微粒组A和B的组合的情况中，可避免pH1.2的缓冲溶液中的过度释放以及初始药效的显现。特别地，所述活性成分在pH7.2的缓冲溶液中经6h逐步释放，由此可持续其药效。
实施例6：测量微粒组A、B和C的组合的溶出模式
根据所述溶出试验方法，测量实施例3-A、3-B和3-C的微粒组A、B和C的组合的溶出模式。
精确设定实施例3-A的微粒组A、实施例3-B的微粒组B和实施例3-C的微粒组C的重量比，使得包含在这三个微粒组中的活性成分的总重量比为1:0.1:0.1、1:1:1.6和1:4:0.1，由此制得6个组合样品，并将500ml的pH1.2和pH7.2的各缓冲溶液置于六步溶出试验仪中。根据桨法(100转/min)进行2h和6h的溶出试验。将HPLC分析结果平均化，由此得到溶出数据。在下表4中显示结果。
[表4]
Figure BDA00002660742200242
从表4中可明显看出，在实施例3-A、3-B和3-C的微粒组A、B和C的组合的情况中，可避免pH1.2的缓冲溶液中过度释放以及初始药效的显现。特别地，所述活性成分在pH7.2的缓冲溶液中经6h逐步释放，由此可持续其药效。
实施例7：配制口腔崩解片剂
将130g的Mannogem EZ(喷雾干燥的甘露醇,SPI)和约10g的Advantose FS95(喷雾干燥的果糖,SPI)混合，并用约32.6g的50%蔗糖溶液(乙醇:水=4:6)造粒。将经造粒的颗粒通过600μm筛，并在50℃下在烘箱中干燥所得颗粒。
将约153.4g的由此制备的颗粒、约17.35g的实施例3-A的微粒组A和约20.75g的实施例3-B的微粒组B一起混合，并另外混合约6g的崩解剂(Explotab)和约2.5g的润滑剂，然后将所得混合物压片，由此得到约200mg的口腔崩解片剂。
根据硬度测量方法和崩解试验方法，测得由此得到的口腔崩解片剂的硬度为约4.5Kp，并且在口中的崩解时间为约13sec。

Claims (20)

1.药物组合物，其包含第一组微粒和第二组微粒，所述微粒各自包含：
含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯；
在所述芯上形成的控释聚合物包衣层；和
在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，
其中所述第一组微粒和所述第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度为1-20μm，并且
所述第一组微粒和所述第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-10。
3.权利要求1的药物组合物，其中调节所述第一组微粒和所述第二组微粒的重量比，使得包含在所述第一组微粒和所述第二组微粒中的坦洛新或其药学可接受的盐的总重量比为1:0.1-10。
4.权利要求1的药物组合物，其还包含第三组微粒，所述微粒各自包含：
含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯；
在所述芯上形成的控释聚合物包衣层；和
在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层，
其中所述第三组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度不同于所述第一组微粒和所述第二组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述第一组微粒的控释聚合物包衣层的平均厚度为1-20μm，
所述第一组微粒和所述第二组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-10，并且
所述第二组微粒和所述第三组微粒中的控释聚合物包衣层的平均厚度比为1:1.2-5。
6.权利要求4的药物组合物，其中调节所述第一组微粒、所述第二组微粒和所述第三组微粒的重量比，使得包含在所述第一组微粒、所述第二组微粒和所述第三组微粒中的坦洛新或其药学可接受的盐的总重量比为1:0.1-10:0.1-10。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中各组微粒的平均粒径为10-4500μm。
8.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述芯是通过将坦洛新或其药学可接受的盐与惰性丸心混合，通过将坦洛新或其药学可接受的盐掺入所述惰性丸心中，或者通过用坦洛新或其药学可接受的盐包覆所述惰性丸心的表面而形成的。
9.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述控释聚合物包衣层包含水不溶性聚合物。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物是选自乙基纤维素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述控释聚合物包衣层还包含选自以下的一种或多种：
水溶性聚合物，其包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇；
肠溶性聚合物，其包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯·马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙缩醛邻苯二甲酸酯；和
胃溶性聚合物，其包括聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
12.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中各组微粒的控释聚合物包衣层具有相同的聚合物组成。
13.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述肠溶性聚合物外层包含选自以下的一种或多种：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯·马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和聚乙烯基乙酰乙缩醛邻苯二甲酸酯。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述肠溶性聚合物外层还包含选自以下的一种或多种：
水不溶性聚合物，其包括乙基纤维素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯；
水溶性聚合物，其包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和
胃溶性聚合物，其包括聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
15.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述芯、所述控释聚合物包衣层和所述肠溶性聚合物外层中的一种或多种还包含选自糖类、糖醇、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、胃溶性聚合物、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡、消泡剂和增塑剂中的一种或多种。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述增塑剂是选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一种或多种。
17.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其具有以下溶出模式，其中根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)：
a)对于pH1.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的1-30重量%的量在2h内溶出；且
b)对于pH7.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的10-60重量%的量在30min内溶出，以基于其总重量的30-80重量%的量在1h内溶出，并以基于其总重量的50重量%或更多的量在4h内溶出。
18.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其具有以下溶出模式，其中根据第8次修订版韩国药典(KP VIII)的溶出试验方法(第二桨法：100转/min，500ml pH1.2和pH7.2的溶出溶液)：
a)对于pH1.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的5-15重量%的量在2h内溶出；且
b)对于pH7.2的溶出溶液，所述坦洛新或其药学可接受的盐以基于其总重量的17-55重量%的量在30min内溶出，以基于其总重量的30-75重量%的量在1h内溶出，并以基于其总重量的80重量%或更多的量在4h内溶出。
19.口服制剂，其包含权利要求1-6中任一项的药物组合物。
20.权利要求19的口服制剂，其是胶囊剂、常规片剂、双层片剂、咀嚼片剂、口腔崩解片剂、干糖浆制剂、糖浆剂、胶冻剂或颗粒剂。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435424A (zh) * 2013-09-02 2013-12-11 济宁道淼新材料科技有限公司 一种含高分子微纳米粒的缓控释包膜材料
CN106008788A (zh) * 2016-05-18 2016-10-12 张绍国 一种低渗透性缓释包衣材料及其制备方法
CN108066304A (zh) * 2016-11-16 2018-05-25 深圳万和制药有限公司 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
CN108883074A (zh) * 2016-03-31 2018-11-23 韩美药品株式会社 含有他达拉非和坦索罗辛并具有改善的稳定性和溶出率的复合胶囊制剂
CN113347963A (zh) * 2018-12-21 2021-09-03 韩美药品株式会社 具有优异耐酸性的包含盐酸坦洛新的药物组合物及其制备方法
CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130067695A (ko) * 2011-12-14 2013-06-25 주식회사 바이오파마티스 구강 붕해정 및 이의 제조방법
EP3981388A1 (en) 2013-03-21 2022-04-13 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
CN105073100A (zh) * 2013-06-21 2015-11-18 沃克哈特有限公司 坦索罗辛或其盐的药物组合物
CN104586771B (zh) * 2013-10-30 2018-01-16 广州朗圣药业有限公司 一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂
KR20170056573A (ko) * 2014-09-19 2017-05-23 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자
KR20160100570A (ko) * 2015-02-16 2016-08-24 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제
CN108289857A (zh) 2015-10-27 2018-07-17 优普顺药物公司 局部麻醉药的持续释放制剂
KR101879133B1 (ko) * 2017-07-11 2018-07-17 (주)동구바이오제약 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법
KR20210003323A (ko) * 2019-07-01 2021-01-12 한미약품 주식회사 탐수로신 또는 이의 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665490A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 特姆雷尔公司 控释组合物
CN1744889A (zh) * 2002-12-20 2006-03-08 兰贝克赛实验室有限公司 坦洛新的控释药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20220604U1 (de) * 2001-07-27 2004-02-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Zusammensetzung, enthaltend feine Partikel zur Langzeitfreisetzung für schnell in der Mundhöhle zerfallende Tabletten
KR20050023396A (ko) * 2002-07-05 2005-03-09 템렐 인코포레이티드 방출 제어형 조성물
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
KR100615952B1 (ko) * 2004-05-27 2006-08-28 한국화학연구원 서방형 약물 전달 시스템
KR20050114921A (ko) * 2004-06-02 2005-12-07 씨제이 주식회사 방출제어형 약제학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665490A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 特姆雷尔公司 控释组合物
CN1744889A (zh) * 2002-12-20 2006-03-08 兰贝克赛实验室有限公司 坦洛新的控释药物组合物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435424A (zh) * 2013-09-02 2013-12-11 济宁道淼新材料科技有限公司 一种含高分子微纳米粒的缓控释包膜材料
CN103435424B (zh) * 2013-09-02 2016-03-30 济宁道淼新材料科技有限公司 一种含高分子微纳米粒的缓控释包膜材料
CN108883074A (zh) * 2016-03-31 2018-11-23 韩美药品株式会社 含有他达拉非和坦索罗辛并具有改善的稳定性和溶出率的复合胶囊制剂
CN106008788A (zh) * 2016-05-18 2016-10-12 张绍国 一种低渗透性缓释包衣材料及其制备方法
CN108066304A (zh) * 2016-11-16 2018-05-25 深圳万和制药有限公司 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
CN108066304B (zh) * 2016-11-16 2022-09-16 深圳万和制药有限公司 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
CN113347963A (zh) * 2018-12-21 2021-09-03 韩美药品株式会社 具有优异耐酸性的包含盐酸坦洛新的药物组合物及其制备方法
CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110122504A (ko) 2011-11-10
US20130052264A1 (en) 2013-02-28
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