CN102970980A

CN102970980A - 控制释放的左乙拉西坦配方

Info

Publication number: CN102970980A
Application number: CN2011800298585A
Authority: CN
Inventors: 曼米尼·阿鲁娜·默蒂; 李博勇
Original assignee: Mylan Inc
Current assignee: Mylan Inc
Priority date: 2010-06-16
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2013-03-13
Also published as: AR081929A1; WO2011159491A2; WO2011159491A3; US20110311627A1; WO2011159491A8; US9333175B2

Abstract

本发明公开了一种片剂形式的药物组合物，所述药物组合物包括水不溶性活性成分（例如左乙拉西坦）和聚合物组分，所述聚合物组分主要包括水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物占片芯中聚合物组分的60%~100%，优选占片芯中聚合物组分的全部。所述药物组合物还可以包括含有水溶性和水不溶性聚合物的缓释涂层。

Description

控制释放的左乙拉西坦配方

相关申请的交叉引用

本申请要求2010 年6 月16 日提交的名称为“控制释放的左乙拉西坦配方及其制备方法”的美国专利申请12/816,620 号的权益，所述专利申请以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及含有水溶性活性成分的新型药物组合物。更具体地，本申请涉及含有左乙拉西坦（levetiracetam）的新型药物组合物。

背景技术

在制药业中，非常看重延长或控制释放的各种药物的发展。这样做能够延长用药之间的时间周期、提高病人的依从性，等等。但是，对于各种水溶性活性成分，延长释放药物配方的发展略显困难。这些药物的即时溶解性（ready dissolution）使问题加剧，使得在较少给药次数时（例如每日一次或者更长时间的剂量间隔）更难以控制这些物质的释放。

在这些水溶性药物中，左乙拉西坦是非常重要的一种药物。

左乙拉西坦，或者(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种左旋化合物。欧洲专利EP 0 162 036 B号公开了左乙拉西坦作为保护剂来治疗及预防中枢神经系统的缺氧和缺血型侵害。左乙拉西坦的化学式如下：

该化合物对癫痫症的治疗亦有效，对于该治疗适应症，已经证明其右旋对映体(R)-(+)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全失去活性(A. J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222, 1992, 193-203)。

这些药物的缓释片的生产的最近发展包括：美国专利公开号2007/0092569 (“公告' 569”)、2006/0165796 (“公告' 796”)、2008/0014271 (“公告' 271”)和2008/0014264 (“公告' 264”)。这些公告中的每一个大体涉及左乙拉西坦的缓释配方，其中制备了一个片芯（tablet core），该片芯主要包括一种水溶性速率控制聚合物，还可选地包括常规的赋形剂、粘合剂等。这些亲水性速率控制聚合物在片芯中的含量为约1% w/w~约50% w/w。还进一步公开的是，这些片剂可以单独用疏水性水不溶性聚合物包覆，或者还包括作为非功能性涂层（non-functional coating）的水溶性聚合物。

类似地，公告' 271公开了另一种缓释组合物。其中，含有左乙拉西坦的片芯包括亲水性基质剂或水溶性剂，该剂可以与惰性和亲脂性基质剂（其中的某些可以是水不可分散剂）结合。但是，在公告' 271公开的所有组合物中，亲水性基质剂是含有水溶性药物成分左乙拉西坦的片芯中的基本元素。

由于这些药物组合物需要在片芯中使用水溶性聚合物，从而试图控制药物释放速率，这对于高剂量药物（例如左乙拉西坦）来说，会使得药物产品的体积相当庞大，因此会干扰病人的依从性。进一步地，这些缓释药物的灵活性仅仅受阻于片芯中的单个药物释放控制机制。此外，鉴于这些组合物中的高度可膨胀的亲水性聚合物基质，这些系统上的释放控制涂层并不是非常有效。

因此发明人进行了额外的研究，从而提供新型且对病人更友好的缓释药物配方，所述药物配方包括水溶性药物（例如左乙拉西坦）。

发明内容

根据本发明，发明人发现了一种已经能实现这些及其他目的的药物组合物，该药物组合物为片剂形式且含有片芯，该片芯包括水溶性活性成分和聚合物组分，所述聚合物组分包括占片芯约1~50 wt.%的水不溶性聚合物，其中所述水不溶性聚合物占聚合物组分的约60~100%。在一个优选的实施方式中，所述聚合物组分基本上由水不溶性聚合物组成。

根据本发明的药物组合物的一个实施方式，该组合物包括围绕片芯的缓释涂层。优选地，该缓释涂层包括至少一种水不溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物的混合物。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述水溶性活性成分包括左乙拉西坦。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述聚合物组分包括约0~40%的水溶性聚合物。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述水溶性活性成分的水溶性至少为10 mg/ml，优选至少为33 mg/ml。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述水不溶性聚合物可以例如是以下聚合物：乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚维酮醋酸酯（polyvidone acetate）、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基丁醛（polyvinyl butyrate）、聚甲基丙烯酸酯、氨甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。优选地，所述水不溶性聚合物包括乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或氨甲基丙烯酸酯共聚物，其中最优选乙基纤维素。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述水不溶性聚合物占所述片芯的约4~20 wt.%。在一个最优选的实施方式中，所述水不溶性聚合物占所述片芯的大约12 wt.%。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述缓释涂层占所述药物组合物的约1~20 wt.%。优选地，所述缓释涂层占所述药物组合物的约2~10 wt.%。在一个最优选的实施方式中，所述缓释涂层占所述药物组合物的约6 wt.%。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述缓释涂层中的水溶性聚合物是甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇，等等。

在一个优选的实施方式中，所述水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。

根据本发明的药物组合物的另一个实施方式，所述缓释涂层中水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例为10:90~90:10，优选30:70~70:30。

附图说明

参照以下详细说明可以更充分地理解本发明，其中引用附图。

图1是根据本发明的缓释片的溶解特性的图示。

图2是根据本发明的另外的缓释片的溶解特性的图示。

图3是根据本发明的另外的缓释片的溶解特性的图示。

图4是根据本发明的另外的缓释片的溶解特性的图示。

图5是根据本发明的另外的缓释片的溶解特性的图示。

图6是根据本发明的另外的缓释片的溶解特性的图示。

具体实施方式

本发明的药物组合物包括一种片剂，所述片剂用于片芯形式的水溶性活性成分的延长释放，所述片芯包括水溶性活性成分和聚合物组分，所述聚合物组分包括水不溶性聚合物。在本发明的一个优选实施方式中，所述聚合物组分可以单独由水不溶性聚合物组成，或者基本上由水不溶性聚合物组成。另一方面，以下也属于本发明的范围：所述水不溶性聚合物可以占片芯中聚合物组分的约60~100 wt.%，优选80~100 wt.%，最优选约90~100 wt.%。这些药物组合物还可以包括片芯上的缓释涂层，优选包括至少一种水不溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物的混合物。

本发明的片芯由片芯成分的湿法制粒和压缩制成。优选使用顶喷流化床制粒。虽然它们主要包括上述水溶性活性成分和聚合物组分时，但该片芯还可以包括其他成分，例如粘合剂，以及其他本领域普通技术人员知晓的材料。这些成分可以包括稀释剂、润滑剂、防粘剂、助流剂，等等。

片剂的制备可以使用湿法制粒或干法制粒技术。干法制粒技术包括将药物与粘合剂混合，或将药物直接与水不溶性聚合物混合，或将药物与粘合剂和水不溶性聚合物混合，然后在压片机中或使用辊压机进行杵体形成（slug formation）。另一方面，湿法制粒包括水中制粒（aqueous granulation）或非水制粒（non-aqueous granulation），其中湿法制粒过程包括将活性成分与稀释剂混合，或者将活性成分与稀释剂和水不溶性聚合物的混合物混合。然后将混合物与粘合剂团块造粒，形成湿团块，再进行干燥和分选。粘合剂可以选择性地与干的混合物混合，再使用水溶剂或非水溶剂制粒。用于非水制粒的溶剂包括例如乙醇、异丙醇和二氯甲烷。

在本发明的一个优选实施方式中，将左乙拉西坦用作水溶性活性成分，并使用非水制粒技术制粒。最特别的是，所述活性成分优选在流化床中与稀释剂（例如乳糖）混合，然后与非水溶液（例如乙基纤维素）一起喷雾。将形成的颗粒干燥，并将其与额外的成分混合，这些额外的成分包括例如胶态二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等成分。然后将该混合物压制成片剂。

本发明的药物组合物的基本成分是含有活性成分的片芯。这里的活性成分是高度水溶性药物，该药物的水溶性至少为10 mg/ml，优选至少为33 mg/ml。最优选的水溶性药物是左乙拉西坦。在本发明的情况下，所需的缓释特性主要通过使用聚合物物质来控制，所述聚合物物质是在片芯中与药物成分自身相结合的水不溶性聚合物。因此片芯中的水不溶性聚合物的使用是本发明的关键要素。更具体地，所述水不溶性聚合物优选基本构成片芯中使用的唯一聚合物，所述水不溶性聚合物优选占聚合物总量的至少约60 wt.%，更优选占聚合物量的约70 wt.% ~100 wt.%，更优选占聚合物总量的约90 wt.%~100 wt.%。在一个优选的实施方式中，片芯中使用的所有聚合物基本上由水不溶性聚合物组成。

优选使用到本发明的水不溶性聚合物是纤维素醚，例如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚维酮醋酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸酯（包括丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物）和氨甲基丙烯酸酯共聚物，因此包括市售的成膜剂的分散体（例如Eudragit RLX30D、Eudragit NE30D和Eudragit RS30D）。优选地，形成片芯中的聚合物的缓释剂包括乙基纤维素。

一般地，本发明的药物组合物的片芯中包含的水不溶性聚合物的量占缓释片芯的约1% w/w~50% w/w，优选占缓释片芯的约4% w/w~20% w/w，最优选占片芯的约12%。

虽然本发明的片芯必须含有主要为上述水不溶性聚合物的聚合物，但是也可以与本发明的关键的水不溶性聚合物相结合，使用一定量的水溶性或亲水的聚合物。因此，片芯所含有的全部聚合物组分中，可以包括约0 wt.%~40 wt.%的水溶性聚合物，优选包括0 wt.%~20 wt.%的水溶性聚合物，最优选包括0 wt.%~10 wt.%的水溶性聚合物。可以包含在本发明的药物组合物的片芯中的上述范围的水溶性聚合物包括例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素和聚乙二醇。但是在一个最优选的实施方式中，片芯中不含有任何有效量的水溶性聚合物。

除了活性药物成分和聚合物组分之外，所述片芯本身还可以含有其他组分。因此，片芯可以含有惰性稀释剂，例如乳糖、淀粉等。这些惰性稀释剂的含量可以占片芯的约0 wt.%~50 wt.%，优选占片芯约的0 wt.%~30 wt.%，最优选占片芯的约2 wt.%~20 wt.%。所述片芯还可以含有助流剂，例如玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶态二氧化硅、硅水凝胶，以及其他本领域普通技术人员知晓的材料。所述片芯还可以含有防粘剂，例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、矿物油、硬脂酸，以及其他本领域普通技术人员知晓的材料。最后，所述片芯还可以含有润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌，以及其他本领域普通技术人员知晓的材料。优选地，所述助流剂、润滑剂和防粘剂可以占所述片芯的约0.5 wt.%~10 wt.%，更优选占片芯的约0.5 wt.%~2 wt.%。

在本发明的一个优选实施方式中，片芯上包覆有缓释涂层，所述缓释涂层优选含有如上所述的水溶性和水不溶性聚合物的混合物。这些缓释涂层可以占整个片剂自身的约1 wt.%~20 wt.%，优选占整个片剂自身的约2 wt.%~10 wt.%。在一个最优选的实施方式中，所述缓释涂层占整个片剂的约6 wt.%。所述缓释涂层中使用的水溶性和水不溶性聚合物与以上关于片芯自身所讨论的水溶性和水不溶性聚合物相同。因此缓释涂层中所选择的水溶性聚合物和水不溶性聚合物的具体比例，会影响水溶性药物（例如左乙拉西坦）从片芯的溶解速率。一般来说，所述缓释涂层中水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例为约10:90~90:10，优选30:70~70:30。

这些缓释涂层还可以含有选定的塑化剂，从而制备这些脆性更小的薄膜包衣。这些塑化剂包括本领域普通技术人员知晓的材料，例如乙酰柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。优选地，使用柠檬酸三乙酯。这些缓释涂层中使用的塑化剂的量占缓释涂层的总质量的约0.01~约30 wt.%，优选约0.1~约15 wt.%。

所述缓释涂层还可以含有抗结剂（anti-tacking agents），从而防止薄膜发粘并导致片剂形成不期望的结块。这些抗结剂可以包括，但不限于，己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、滑石、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁，及其混合物。在一个优选的实施方式中，所述抗结剂是滑石。

本发明的缓释涂层还可以含有颜料或水不溶性色素，例如氧化铁颜料、二氧化钛和铝色淀（aluminum lakes），等等。在一个优选的实施方式中，使用二氧化钛作为颜料。

还可以参照以下示例进一步理解本发明。

示例1-4

表1. 左乙拉西坦片配方的示例

¹由B型聚甲丙烯酸铵酯、山梨酸和氢氧化钠组成的固体。

²由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物和壬苯醇醚100组成的固体。

³由乙基纤维素、氢氧化铵、中链甘油三酯、油酸组成的固体。.

示例1

在流化床中使用由466.7 g聚丙烯酸树脂RS30D、42.0 g滑石和401.3 g水组成的悬浮液（20%固体含量）喷洒由1250.0 g左乙拉西坦和296.1 g乳糖组成的混合物。将获得的颗粒在流化床中干燥并研磨，再将1512.5 g研磨后的颗粒与3.9 g胶态二氧化硅和15.4 g硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠混合。然后将该混合物压制成片剂。使用由Surelease E-7-19010、羟丙基甲基纤维素和水组成的悬浮液（10%固体含量）包覆300 g这样的片芯。由此制得的产品具有表1所示示例1的配方。

示例2

使用与示例1相同的方法，制得表1所示示例2的配方，片芯上不含有任何缓释涂层。

示例3

使用与示例1相同的方法，获得示例3的配方，亦不在片芯上使用任何缓释涂层。

示例4

在流化床中使用由50.0 g聚维酮在300.0 g水中形成的溶液喷洒由1250.0 g左乙拉西坦和246.1 g乳糖组成的混合物。将获得的颗粒冷却，并用由466.7 g Eudragit NE30D、42.0 g滑石和401.3 g水组成的悬浮液（20%固体含量）喷雾。将获得的颗粒研磨，并与胶态二氧化硅和硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠混合，然后将该混合物压制成片剂。使用由Surelease、羟丙基甲基纤维素和水组成的悬浮液（10%固体含量）包覆片芯。在6%和 10%的涂层增重率下测试该样品的溶解性。

使用USP装置I（USP Apparatus I）在100 rpm和6.8 pH缓冲液中测量示例1和2所制备的500 mg缓释片的溶解特性，其中包括对缓释涂层的6%和10%的涂层增重率。结果如图1所示。

使用USP装置I在100 rpm和6.8 pH缓冲液中测量示例3和4所制备的500 mg左乙拉西坦缓释片的溶解特性，结果如图2所示。

示例5-7

表2. 左乙拉西坦片配方的示例

¹由乙基纤维素、氢氧化铵、中链甘油三酯和油酸组成的固体。

示例5

在流化床中使用由126.0 g乙基纤维素和1274.0 g乙醇组成的溶液（9%固体含量）喷洒由1250.0 g左乙拉西坦和328.8 g乳糖组成的混合物。将获得的颗粒在流化床中干燥并研磨，再将研磨后的颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠混合。然后将该混合物压制成片剂。使用由乙基纤维素水分散体、羟丙基甲基纤维素和水组成的悬浮液（10%固体）包覆这些片芯。由此获得的配方如表2所示。

示例6

使用与前述示例5相同的方法，获得表2所示示例6的配方。

示例7

使用与前述示例5相同的方法，获得示例7的配方，其中在片芯上不含有缓释涂层。

参照图3，使用USP装置I在100 rpm和6.8 pH缓冲液中测量500 mg左乙拉西坦缓释片的溶解特性。

示例8和9

表3. 左乙拉西坦片配方的示例

使用与前述示例5相同的方法，获得表3中示例8的配方。

使用与前述示例5相同的方法制备片芯，获得表3示例9中所列的配方。这次使用由乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在乙醇中形成的溶液（7%固体含量）包覆片芯。

参照图4-6，使用USP装置I在100 rpm和6.8 pH缓冲液中测量500 mg左乙拉西坦缓释片的溶解特性。

图1示出了通过不同水平的Eudragit RS30D制备的两种片芯配方的溶解曲线。如图1所示，可以通过水平仅为8% w/w的水不溶性聚合物来获得高水溶性药物（例如左乙拉西坦）的延长释放。图1还示出了乙基纤维素包覆的片剂在两个包覆水平下的溶解性，其中涂层中含有30%水平的羟丙基甲基纤维素。与预期的一样，能够通过包覆片芯来进一步降低左乙拉西坦的溶解率，并且可以通过片芯上涂层的量来控制药物释放的速率。

图2示出了通过不同水平的Eudragit NE30D制备的两种片芯配方的溶解曲线。再一次地，可以通过水平仅为4%w/w的水不溶性聚合物来获得左乙拉西坦的延长释放。图2还示出了乙基纤维素包覆的片剂在两个包覆水平下的溶解性，其中涂层中含有10%水平的羟丙基甲基纤维素。再一次地，能够通过包覆片芯来进一步降低左乙拉西坦的溶解率，并且可以通过片芯上涂层的量来控制药物释放的速率。比较图1和2中包覆片剂的溶解性，可见能够通过乙基纤维素涂层中水溶性聚合物的量来控制药物释放的速率。

图3示出了通过不同水平的乙基纤维素制备的三种片芯配方的溶解曲线。片芯中药物的释放速率随着乙基纤维素含量水平的提高而下降。图3还示出了包覆有6% w/w的乙基纤维素涂层的乙基纤维素片芯的溶解率，其中涂层中含有两个水平的羟丙基甲基纤维素。如前所述，能够通过包覆片芯来进一步降低左乙拉西坦的溶解率，并且可以通过涂层中水溶性聚合物的量来控制药物释放的速率。

图4示出了包覆有6% w/w的乙基纤维素涂层的乙基纤维素片芯的溶解曲线，其中涂层中含有不同量的羟丙基甲基纤维素。图6示出了包覆有6% w/w非水乙基纤维素涂层的乙基纤维素片芯的溶解曲线，其中涂层中含有不同量的羟丙基甲基纤维素。如前所述，能够通过包覆片芯来进一步降低左乙拉西坦的溶解率，并且可以通过涂层中水溶性聚合物的量来控制药物释放的速率。

图5示出了涂层中含有35%的水溶性聚合物时乙基纤维素包覆水平的效果。如图5所示，可以通过提高涂层的量来降低药物释放的速率。

虽然此处参照特定的实施方式来描述了本发明，应该理解的是，这些实施方式仅仅是本发明的原理和应用的说明。因此应该理解为，可以对所述说明性的实施方式做出许多修改，并且可以在不偏离由附加的权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下，制定出其他方案。

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物为片剂形式并且含有片芯，所述片芯包括水溶性活性成分和聚合物组分，所述聚合物组分包括占所述片芯约1~50 wt.%的水不溶性聚合物，其中所述水不溶性聚合物占所述聚合物组分的约60%~ 100%。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物组分基本上由所述水不溶性聚合物组成。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，包括围绕所述片芯的缓释涂层。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述缓释涂层包括至少一种水不溶性聚合物与至少一种水溶性聚合物的混合物。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水溶性活性成分包括左乙拉西坦。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物组分包括约0%~ 40%的水溶性聚合物。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水溶性活性成分的水溶性至少为10 mg/ml。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚维酮醋酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸酯、氨甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氨甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物包括乙基纤维素。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物占所述片芯的约4~20 wt.%。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物占所述片芯的约12 wt.%。

13.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述缓释涂层占所述药物组合物的约1~20 wt.%。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述缓释涂层占所述药物组合物的约2~10 wt.%。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述缓释涂层占所述药物组合物约的6 wt.%。

16.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水不溶性聚合物选自乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚维酮醋酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸酯、氨甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水不溶性聚合物包括乙基纤维素。

18.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其混合物。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

20.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例为约10:90~90:10。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述缓释涂层中的水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例为约30:70~70:30。