CN102964612B - 聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法，具体是以硼砂为交联剂制备聚乙烯醇微球的工艺方法，通过油包水的反相悬浮聚合方法。以液体石蜡-山梨醇酐单油酸酯体系为分散相，聚乙烯醇水溶液为聚合相，以硼砂作为交联剂，在酸性条件下与聚乙烯醇发生酯化交联反应，以磷酸钠为酸碱调节剂与固化剂，让微球固化，从而制备得到聚乙烯醇-硼砂微球。本发明采用硼砂作为交联剂，此交联剂对人体无毒，无刺激的，避免了采用二醛类、二酰氯类等的对人体有毒、对皮肤有刺激作用的具有安全隐患的交联剂，制备了热稳定性较好，无菌无毒无热原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法，具体是以硼砂为交联剂制备聚乙烯醇微球的工艺方法，通过油包水的反相悬浮聚合方法，利用硼砂与聚乙烯醇的酯化交联，使聚乙烯醇在水相中固化形成微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
背景技术
聚乙烯醇（PVA）是一种水溶性高分子材料，动物实验表明，其完全无害，无毒性，无刺激性，并且有良好的生物相容性, 能够在体内缓慢降解，广泛应用于制备止血纤维、人工皮肤，还可以用于避孕药膜、代血浆、眼药膜等, 也可以作为药物缓释载体材料制备靶向微球。
聚乙烯醇微球用于软组织填充剂进行软组织填充，可达到刺激机体产生胶原，被纤维结缔组织包裹，长久维持其产生的填充效果的目的。
赵大庆，谭金权等曾在“聚乙烯醇微球的制备与研究”（《中国新药杂志》，2005年第14卷第2期，第181-184页）中公开了采用戊二醛作为交联剂，利用缩醛反应制备聚乙烯醇微球的工艺方法，但戊二醛是一种广谱高效的杀菌剂，对人体具有强烈的刺激作用，因此，以戊二醛作为交联剂制备的聚乙烯醇微球在用作软组织填充剂时，会具有一定的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙烯醇-硼砂微球的制备方法。采用了对人体无毒无刺激的安全的医用十水四硼酸钠（硼砂）作为交联剂，利用其与聚乙烯醇中的羟基发生酯化反应而达到交联的效果，采取反相悬浮聚合的方法使交联的聚乙烯醇固化成球，具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点，简便高效地制备了聚乙烯醇-硼砂微球。
本发明提供的一种聚乙烯醇-硼砂微球是以聚乙烯醇与硼砂为原料，按照聚乙烯醇与硼砂的质量比为1：0.04~0.4制备而成，具体制备步骤是先将聚乙烯醇水溶液溶解在有山梨醇酐单油酸酯（Span-80）的液体石蜡中分散成液珠，再用盐酸调节pH值至酸性之后，加入硼砂，加热使硼砂与聚乙烯醇发生酯化反应，再用磷酸钠固化，得到聚乙烯醇-硼砂微球。
本发明提供的一种聚乙烯醇-硼砂微球制备的方法包括如下步骤：
1）将聚乙烯醇的水溶液用酸调pH值等于0.1~2（以此溶液作为水相），再加入到含有Span-80的液体石蜡溶液（油相）中，充分搅拌使水相形成液珠；
2）在40-60℃下加入硼砂，进行交联反应为4~6h；
3）加入磷酸钠溶液，同时升温至90℃使微球固化，时间为1~2h，过滤即可得到聚乙烯醇-硼砂微球；
4）所得微球用70-80℃的水洗涤4-5次，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流8~12h，乙醇为提取液，与无水乙醇折光率相同时，为洗脱终点，除去微球中Span-80和液体石蜡杂质。
所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000（优选聚合度为800至1000），醇解度大于97%。
所述的聚乙烯醇的水溶液的质量百分数为1% 至20%（优选5%至10%）。
所述的十水四硼酸钠（硼砂）选用医用级，硼砂与聚乙烯醇的质量比优选：0.16~0.24:1。
所述的Span-80的液体石蜡溶液中Span-80的质量百分数为1%~5%。Span-80的液体石蜡溶液中水相与油相的体积比为1:1~5（优选1:2~3）。
所述的酸是质量浓度为0.1~10mol/L的盐酸；所述的磷酸钠水溶液的质量分数为1~20%的水溶液（优选10~15%）。
本发明采用反相悬浮聚合的方法制备聚乙烯醇微球，以液体石蜡-山梨醇酐单油酸酯体系为分散相，聚乙烯醇水溶液为聚合相，以硼砂作为交联剂，在酸性条件下与聚乙烯醇发生酯化交联反应（见图1和图2聚乙烯醇-硼砂链交联示意图结构），以磷酸钠为酸碱调节剂与固化剂，让微球固化，从而制备得到聚乙烯醇-硼砂微球。本发明采用硼砂作为交联剂，此交联剂对人体无毒，无刺激的，避免了采用二醛类、二酰氯类等的对人体有毒、对皮肤有刺激作用的具有安全隐患的交联剂，制备了热稳定性较好，无菌无毒无热原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。经电感耦合-等离子发射光谱（ICP）检测，残留在微球中的硼含量均不超过10mg/g。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
附图说明
图1为聚乙烯醇-硼砂链内交联结构示意图。
图2为聚乙烯醇-硼砂链交联示意图。
图3为聚乙烯醇-硼砂微球的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
本发明使用的试剂均为医用级或药用级。
将5g聚乙烯醇（PVA）溶于沸水中制得质量分数5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调pH值等于1，以此溶液作为水相。将2g山梨糖醇酐油酸酯（Span-80）溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至600转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将1.0g十水四硼酸钠（硼砂）溶解于10ml浓度为1mol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60℃反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为15% 的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90℃以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应1h。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。反应后得到的微球，用80℃热蒸馏水洗涤5次，每次300ml，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流10h，无水乙醇为提取液，通过测量提取液的折光率确定微球中杂质（Span-80，药用级液体石蜡）的残留量，当提取液的折光率达到1.10（25℃），与无水乙醇折光率相同时，表明微球中的杂质（Span-80，药用级液体石蜡）已被完全洗脱，既为洗脱终点。所得的聚乙烯醇-硼砂微球见图3。
实施例2：
将10g聚乙烯醇（PVA）溶于沸水中制得质量分数10%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调pH值等于1，以此溶液作为水相。将8g山梨糖醇酐油酸酯（Span-80）溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至700转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将4.0g十水四硼酸钠（硼砂）溶解于30ml浓度为1mol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60℃反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为20% 的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90℃以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应1h。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。参照实施例1进行后续清洗微球操作。
实施例3：
将8g聚乙烯醇（PVA）溶于沸水中制得质量分数8%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调pH值等于1，以此溶液作为水相。将5g山梨糖醇酐油酸酯（Span-80）溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至650转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将1.0g十水四硼酸钠（硼砂）溶解于10ml浓度为1mol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60℃反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为20% 的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90℃以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应1h。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。参照实施例1进行后续清洗微球操作。
实施例4：
将5g聚乙烯醇（PVA）溶于沸水中制得质量分数5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调pH值等于1，以此溶液作为水相。将8g山梨糖醇酐油酸酯（Span-80）溶解于400ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到1000ml三口瓶中，调节转速至600转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将1.0g十水四硼酸钠（硼砂）溶解于10ml浓度为1mol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60℃反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为15% 的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90℃以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应1h。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。
Claims (5)
1.一种聚乙烯醇-硼砂微球，其特征在于：它是以聚乙烯醇与硼砂为原料，按照聚乙烯醇与硼砂的质量比为1：0.04~0.4制备而成，具体制备步骤是：
1）将聚乙烯醇的水溶液用酸调pH值等于0.1~2，再加入到含有Span-80的液体石蜡溶液中，充分搅拌使水相形成液珠；
2）在40-60℃下加入硼砂，进行交联反应为4~6h；
3）加入磷酸钠水溶液，同时升温至90℃使微球固化，时间为1~2h，过滤即可得到聚乙烯醇-硼砂微球；
4）所得微球用70-80℃的水洗涤4-5次，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流8~12h，乙醇为提取液，与无水乙醇折光率相同时，为洗脱终点，除去微球中Span-80和液体石蜡杂质。
2.一种权利要求1所述的聚乙烯醇-硼砂微球的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
1）将聚乙烯醇的水溶液用酸调pH值等于0.1~2，再加入到含有Span-80的液体石蜡溶液中，充分搅拌使水相形成液珠；
2）在40-60℃下加入硼砂，进行交联反应为4~6h；
3）加入磷酸钠水溶液，同时升温至90℃使微球固化，时间为1~2h，过滤即可得到聚乙烯醇-硼砂微球；
4）所得微球用70-80℃的水洗涤4-5次，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流8~12h，乙醇为提取液，与无水乙醇折光率相同时，为洗脱终点，除去微球中Span-80和液体石蜡杂质；
所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000，醇解度大于97%；
所述的聚乙烯醇的水溶液的质量百分数为1% 至20%；
所述的Span-80的液体石蜡溶液中Span-80的质量百分数为1%~5%。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的Span-80的液体石蜡溶液中水相与油相的体积比为1:1~5。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的酸是质量浓度为0.1~10mol/L的盐酸。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的磷酸钠水溶液的质量分数为1~20% 。
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