CN102964218B - 一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：（1）2,3,5,6-四氟苯甲醇与卤化氢反应，得到3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯；（2）3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯，在金属催化剂存在下，经氢化还原脱卤，得到2,3,5,6-四氟甲苯；（3）2,3,5,6-四氟甲苯在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到芳基锂中间体；所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与甲醛气体反应，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇。本发明具有原料与试剂价廉易得，反应收率好，产物纯度高等优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，具体地说，涉及一种以2,3,5,6-四氟苯甲醇为原料，合成4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的方法。
背景技术：
4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇是合成高效低毒的含氟拟除虫菊酯类杀虫剂七氟菊酯的关键中间体。
目前有文献报道的4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法主要有以下二种：
（1）以四氟对苯二甲醇为原料，首先经选择性卤化，得到4-卤甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇,再经还原脱卤，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇，如CN1204104，CN101610988。
由于原料四氟对苯二甲醇的两个羟基均存在卤化的可能性，因此，该方法在反应过程中不可避免地有二卤代副产物生成，导致反应收率下降，同时增加产物纯化的难度。
（2）以1,2,4,5-四氟苯为原料，首先在丁基锂作用下，与碘甲烷反应，得到2,3,5,6-四氟甲苯，再在丁基锂作用下，与二氧化碳反应，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲酸，最后经氢化铝锂还原，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇，如GB2127013。
该方法使用剧毒的碘甲烷作为甲基化试剂，使用昂贵且危险的氢化铝锂作为还原试剂，操作条件苛刻，合成成本较高。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新颖的4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，具有原料与试剂价廉易得，反应收率好，产物纯度高等优点。
本发明采用的技术方案，一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：
包括以下反应步骤：
（1）2,3,5,6-四氟苯甲醇（I）与卤化氢反应，得到3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯（II）；
（2）3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯（II），在金属催化剂存在下，经氢化还原脱卤，得到2,3,5,6-四氟甲苯（III）；
（3）2,3,5,6-四氟甲苯（III）在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到芳基锂中间体；所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与甲醛气体反应，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）。
本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
。
进一步设置如下：
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤1中，所述的卤化氢选自氯化氢、溴化氢中的一种或两种。卤化氢的存在形式可以是卤化氢气体，也可以是卤化氢溶液，如果是溶液，优选相应卤化氢的水溶液。卤化氢的用量以保证化合物（I）充分反应为准，优选的卤化氢用量为化合物（I）的物质的量的1～10倍。卤化氢在使用时，可以根据反应需要，一次性或分批加入到反应体系中。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤1中，反应需在溶剂存在下进行。所用的溶剂为含水的单一溶剂或者含水混合溶剂。在使用含水混合溶剂时，除水之外，其它溶剂组成为有机溶剂，选自以下一种或几种：正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷等烷烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂；混合溶剂中，水与有机溶剂的体积比为5:1～1:5。溶剂用量为化合物（I）质量的1～10倍。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤1中，优选的反应温度为50～120 oC。需要说明的是，反应可在体系回流状态下进行，但由于体系回流，将加速卤化氢从反应体系中挥发，从而需要更多的卤化氢才能使反应充分进行，因此优选的反应温度宜低于体系的回流温度。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤1中，反应可以在常压条件下进行，亦可以在加压条件下进行。在常压条件下进行反应，易造成卤化氢的挥发损失，使得卤化氢用量增加及反应时间延长，但对反应设备的要求较低。在加压条件下进行，可避免卤化氢挥发损失，从而减少卤化氢的用量及缩短反应时间，但对反应设备的要求相应提高。在加压下进行反应时，反应体系压力优选为常压至0.5 MPa。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤2中，所述的金属催化剂，选自以下一种或几种金属：镍、钯、铂。金属催化剂可以是单质金属，也可以是相应的氧化物、氢氧化物或盐，如氧化钯、氢氧化钯、氧化铂、氢氧化铂、氯化镍、氯化钯、氯化铂等。催化剂可以附载在适当的载体上，亦可不附载使用，可选用的附载载体有活性炭、硅藻土、氧化铝、二氧化硅等，典型的经附载的催化剂如铂炭、钯炭。此外，将催化剂制成中空海绵状结构，亦有利于提高催化剂的催化活性，典型的中空海绵状催化剂如雷尼镍。催化剂用量为化合物（II）质量的0.001～1倍，优选的催化剂用量为化合物（II）质量的0.01～0.3倍。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤2中，所用的氢源为气态氢气。反应时氢气的压力优选为常压至1 MPa。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤2中，反应需在溶剂存在下进行。反应溶剂为极性质子性溶剂，如C1～C4的低级醇、C1～C4的羧酸及水。优选的溶剂为以下一种或几种：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸、丙酸和水。溶剂用量为化合物（II）质量的1～10倍。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤2中，反应过程有卤化氢生成。为了减少卤化氢对反应的影响，反应体系中可加入适当的缚酸剂。缚酸剂可选自有机碱，无机碱及金属氧化物，优选的缚酸剂为以下一种或几种：三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠，氧化镁、氧化钙、氧化铁、氧化锌。缚酸剂用量为化合物（II）的物质的量的1～3倍。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤2中，反应温度为0～100 oC，优选的反应温度为20～70 oC。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤3中，所述的惰性溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烃类溶剂，甲苯、乙苯等芳烃类溶剂。溶剂用量为化合物（III）质量的1～10倍。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤3中，所述的低温为-30～-90 oC。根据反应的实际需要，反应温度随反应阶段的变化，在该温度范围内进行必要的变动，以减少副反应的发生与原料残留，提高反应收率及产物纯度。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤3中，所述的有机锂试剂，选自以下一种或几种：正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂（LDA）、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS）。有机锂试剂与化合物（III）的物质的量之比为：1:1～1.5:1。有机锂试剂可以根据实际需要自制，并配成不同浓度的溶液使用，常用的溶剂有正己烷和四氢呋喃，亦可选用市售标准规格商品。市售的有机锂试剂，都为含有惰性溶剂的溶液，并且有不同浓度规格可供选择。这些不同规格的有机锂试剂，对反应能否顺利进行没有显著的影响。有机锂试剂的滴加速度以使反应体系内温控制在要求的反应温度范围内来确定。
本发明所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（IV）的合成方法，在合成步骤3中，所述的甲醛气体，是在加热能产生甲醛气体的前体后获得，所获得的甲醛气体在经干燥后使用。产生甲醛气体的前体选自以下一种或几种：多聚甲醛、三聚甲醛、甲醛水溶液。甲醛前体与化合物（III）的物质的量之比为：1:1～5:1。甲醛气体可直接通入反应体系，亦可通过惰性气体携带的方式进入反应体系。若采有携带方式，所用的惰性气体选自以下一种或两种：氮气、氦气。甲醛气体的通入速度以使反应体系内温控制在要求的反应温度范围内来确定。
本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：
（1）从根本上避免了反应基团的选择性问题，减少副产物的产生，降低产物纯化难度，提高产物纯度和反应收率；
（2）化合物2,3,5,6-四氟甲苯（III）在强碱作用下，与甲醛气体反应直接得到产物，避免了现有技术中先生成羧酸，再将羧酸还原等操作，降低了成本，简化了操作。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例一：
500毫升反应瓶中加入化合物（I）50克，浓盐酸140克，甲苯200毫升，搅拌升温至70 oC反应12小时，反应体系冷却至室温，分出有机相，水相用甲苯50毫升萃取2次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（II，X=Cl）50.3克。
实施例二：
500毫升耐压反应釜中加入化合物（I）36克，浓盐酸40克，正庚烷150毫升，密闭反应体系，搅拌升温至100 oC反应7小时，反应体系冷却至室温，分出有机相，水相用乙酸乙酯50毫升萃取2次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（II，X=Cl）36.9克。
实施例三：
250毫升反应瓶中加入化合物（I）36克，48%氢溴酸水溶液40克，甲苯200毫升，搅拌升温，回流分水至无水分出，反应体系经浓缩、蒸馏，得化合物（II，X=Br）43.5克。
实施例四：
250毫升反应瓶中加入化合物（I）50克，浓盐酸250克，搅拌升温至50 oC反应20小时，反应体系冷却到室温，用乙酸乙酯100毫升萃取两次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（II，X=Cl）49.6克。
实施例五：
500毫升反应瓶中加入化合物（I）40克，水200克，二甲苯200毫升，搅拌升温至90 oC，经鼓泡管以鼓泡的方式通氯化氢气体1小时，保温反应，此后每隔1小时，通氯化氢气体15分钟，至HPLC检测化合物（I）含量小于0.5%。反应体系冷却至室温，分出有机相，水相用乙酸乙酯50毫升萃取2次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（II, X=Cl）41.3克。
实施例六：
500毫升反应瓶中，加入化合物（II，X=Cl）40克，钯炭（10%）4克，氧化镁24克，甲醇400毫升，反应体系分别用氮气和氢气置换气体三次，并通过氢气球供氢，搅拌升温至50 oC反应10小时。反应体系降至室温，过滤除去不溶物，滤液经浓缩、蒸馏，得化合物（III）31.3克。
实施例七：
500毫升反应瓶中，加入化合物（II，X=Br）40克，雷尼镍12克，三乙胺17克，乙醇200毫升，反应体系分别用氮气和氢气置换气体三次，并通过氢气球供氢，搅拌升温至70 oC反应10小时。反应体系降至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯100毫升，水60毫升，搅拌10分钟，分出有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（III）25.1克。
实施例八：
500毫升高压釜中，加入化合物（II，X=Br）48.6克，铂炭（5%）0.5克，异丙醇250毫升，碳酸钾55克，密闭高压釜，分别用氮气和氢气置换体系三次，控制氢气压力1 MPa，搅拌升温至40 oC反应8小时。反应体系降至室温，过滤除去不溶物，滤液经浓缩、蒸馏，得化合物（III）31.2克。
实施例九：
250毫升高压釜中，加入化合物（II，X=Cl）59.6克，钯炭（5%）3克，乙酸160毫升，密闭高压釜，分别用氮气和氢气置换体系三次，控制氢气压力0.5MPa，室温搅拌反应10小时。反应体系过滤除去不溶物，滤液经浓缩、蒸馏，得化合物（III）45.9克。
实施例十：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物（III）32.8克，无水四氢呋喃150毫升，在氮气保护下搅拌冷却至-60～-70 oC，滴加二异丙胺基锂溶液（2.0 mol/L）150毫升，滴加完毕后，控温-30～-40 oC搅拌反应1小时。反应体系降温至-70～-80 oC，通入甲醛气体（由30克多聚甲醛经加热解聚后生成，并由氮气流缓慢带入），通毕后于-50～-60 oC反应1小时。反应体系回温至室温，滴加水100毫升，搅拌片刻，过滤，除去不溶物，滤液用浓盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯80毫升萃取3次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（IV）31.8克。
实施例十一：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物（III）41克，无水乙醚100毫升，在氮气保护下搅拌冷却至-70～-80 oC，滴加正丁基锂溶液（1.6 mol/L）160毫升，滴加完毕后，于-50～-60 oC搅拌反应1小时。反应体系冷却至-80～-90 oC，通入甲醛气体（由15克多聚甲醛经加热解聚后生成，并由氮气流缓慢带入），通毕后于-40～-50 oC反应1小时。反应体系回温至0 oC以上，滴加水150毫升，搅拌片刻，过滤，除去不溶物，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯100毫升萃取2次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（IV）39.7克。
实施例十二：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物（III）30克，无水甲苯300毫升，在氮气保护下搅拌冷却至-60～-70 oC，滴加异丁基锂溶液（1.6 mol/L）140毫升，滴加完毕后，继续搅拌反应1小时。向体系内通入甲醛气体（由17克多聚甲醛经加热解聚后生成，并由氦气流缓慢带入），通毕后继续反应2小时。反应体系回温至0 oC以上，滴加水150毫升，搅拌片刻，过滤，除去不溶物，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯80毫升萃取2次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（IV）30.1克。
实施例十三：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物（III）40克，无水乙二醇二甲醚150毫升，在氮气保护下搅拌冷却至-70～-80 oC，滴加正丁基锂溶液（2.5 mol/L）110毫升，滴加完毕后，于-60～-70 oC搅拌反应1小时。向体系内慢慢通入甲醛气体（由29克多聚甲醛经加热解聚后生成），通毕后于-30～-40 oC反应1小时。反应体系回温至室温，滴加水120毫升，搅拌片刻，过滤，除去不溶物，滤液用乙酸乙酯100毫升萃取3次，合并有机相，经干燥、浓缩、蒸馏，得化合物（IV）36克。
Claims (2)
1.一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
（1）2,3,5,6-四氟苯甲醇与卤化氢反应，得到3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯；
（2）3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯，在金属催化剂存在下，经氢化还原脱卤，得到2,3,5,6-四氟甲苯；
所述的金属催化剂，选自以下一种或几种：铂炭、钯炭、雷尼镍，催化剂用量为3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯质量的0.01～0.3倍；
（3）2,3,5,6-四氟甲苯在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到芳基锂中间体；所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与甲醛气体反应，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤1中，所述的卤化氢选自氯化氢、溴化氢中的一种或两种，卤化氢用量为2,3,5,6-四氟苯甲醇的物质的量的1～10倍。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤1中，所用的溶剂为含水的混合溶剂，溶剂用量为2,3,5,6-四氟苯甲醇质量的1～10倍。
4.根据权利要求3所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤1中，溶剂为含水的混合溶剂时，除水之外的溶剂组成为有机溶剂，选自以下一种或几种：正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷，苯、甲苯、二甲苯，水与有机溶剂的体积比为5:1～1:5。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤1中，反应温度为50～120oC。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤2中，所用的氢源为气态氢气，氢气压力为常压至1 MPa。
7.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤2中，所用溶剂选自以下一种或几种：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸、丙酸、水，溶剂用量为3-卤甲基-1,2,4,5-四氟苯质量的1～10倍。
8.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤2中，反应温度为20～70 oC。
9.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤3中，所述的惰性溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，甲苯、乙苯，溶剂用量为2,3,5,6-四氟甲苯质量的1～10倍。
10.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤3中，所述的有机锂试剂，选自以下一种或几种：正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂、六甲基二硅基胺基锂，有机锂试剂与2,3,5,6-四氟甲苯的物质的量之比为：1:1～1.5:1。
11.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤3中，所述的甲醛气体是在加热能产生甲醛气体的前体后获得，所获得的甲醛气体在经干燥后使用。
12.根据权利要求11所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤3中，所用的能产生甲醛的前体，选自以下一种或几种：多聚甲醛、三聚甲醛、甲醛水溶液，甲醛前体与2,3,5,6-四氟甲苯的物质的量之比为：1:1～5:1。
13.根据权利要求1所述的一种4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特征在于：在合成步骤3中，反应温度为-30～-90 oC。
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