CN102951996A - 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，属于有机合成领域。该合成方法采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。该合成方法三步即可得到产物，产品纯度大于98%,收率为76.1%；原料均易得，催化剂可循环使用，反应条件温和易控制。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
2-溴-5-氟三氟甲苯具有广泛的用途，主要用作有机试剂，医药中间体，目前的该化合物的合成方法国内有几篇合成专利，但国外未见合成该产品的文献报道。本文与国内申请的专利比较，其采用间氟三氟甲苯为原料，利用特殊的溴化试剂1，3-二溴-2，4-咪唑二酮一步溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯。专利方法的优点是反应收率较高，且步骤简单，缺点是溴化试剂不容易得到，国内供应的很少，非大众化学品。
本专利也采用间氟三氟甲苯为原料，避开文献采用的特殊且不易购买到的溴化试剂直接溴化的方法，而采用先硝化，再经过还原，最后经过重氮化，溴化的方法来合成2-溴-5-氟三氟甲苯。
该方法虽然合成步骤较多，但所用试剂均为常见大众化学品，且反应定位准确，反应收率高，产品容易提纯。
发明内容
本发明的目的是开发出一种可用于工业放大的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，要求工艺简单，反应条件温和易操作，制得产品收率高，纯度高，成本低。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法包括下列步骤：
(1)将间氟三氟甲苯降温至10℃以下，加入硝酸与浓硫酸的混合物，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，所述混合物与间氟三氟甲苯的摩尔当量比为1.1～1.5:1；滴加过程使温度不超过25℃，滴加结束后，室温反应2.5h。冷却，分出有机层,冷冻,用石油醚或正己烷重结晶，冷冻温度小于10℃后过滤，干燥得中间体5-氟-2-硝基三氟甲苯；
(2)向高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍或钯碳催化剂、乙醇，保持温度30-35℃，连续充氢气保持0.5MPa，直至不再吸氢为止。过滤，回收催化剂，减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，减压蒸馏，在70-71℃/18mmHg下，收集馏分的中间体4-氟-2-三氟甲基苯胺；
(3)将4-氟-2-三氟甲基苯胺与质量浓度为40%氢溴酸混合，用低温浴降温到5℃，加入溴化亚铜；将亚硝酸钠溶于水中，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中；滴加完后低温反应30min，然后室温反应1～2h，反应无气泡时停止反应；倒入分液漏斗中，分出有机层，产品层减压蒸馏得到纯品，纯度大于98%,收率为76.1%。
上述技术方案采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。加氢步骤所述溶剂为无水乙醇或甲醇，异丙醇等醇类溶剂；也可为乙酸乙酯等酯类溶剂；或四氢呋喃，乙醚等醚类溶剂；还可为二氯甲烷等卤代烃类溶剂。催化剂采用市售的兰尼镍（Raney－Ni）催化剂也可以采用钯碳催化剂，但考虑到成本采用兰尼镍（Raney－Ni）催化剂较合适。
本发明的有益效果是：该合成方法采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。该合成方法三步即可得到产物，产品纯度大于98%,收率为76.1%；原料均易得，催化剂可循环使用，反应条件温和易控制。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。
2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，本专利是按下述反应式进行：
5-氟-2-硝基三氟甲苯的合成
实施例1
向20L四口反应釜中加入间氟三氟甲苯1.15kg，用低温浴降温到10℃以下。向恒压滴液漏斗中加入硝酸0.53kg，浓硫酸2.78kg，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，滴加过程使温度不超过25℃，滴加结束后，室温温反应2.5h。冷却，分出有机层,用石油醚10kg重结晶，冷冻（温度＜10℃）后过滤，真空干燥得产品1.4kg，纯度92.1%,收率88.1%。
实施例2
向20L四口反应釜中加入间氟三氟甲苯1.15kg，用低温浴降温到10℃以下。向恒压滴液漏斗中加入硝酸0.53kg，浓硫酸2.78kg，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，滴加过程使温度不超过25℃，滴加结束后，室温温反应2.5h。冷却，分出有机层,用正己烷10kg重结晶，冷冻（温度＜-5℃）后过滤，真空干燥得产品1.42kg，纯度92.5%,收率89.7%。
5-氟-2-氨基三氟甲苯的合成
实施例3
向10L高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯1.4kg，兰尼镍0.14kg，乙醇2.74kg，保持温度30-35℃，用氮气置换3次，氢气置换3次，连续充氢气保持0.5Mpa，直至不再吸氢为止。反应时间约1h左右。过滤，回收兰尼镍催化剂，减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，减压蒸馏，收集70-71℃/18mmHg馏分约0.96kg，纯度为98.7%，收率为82.0％。
实施例4
向10L高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯1.4kg，5%Pd/C 0.10kg，乙醇2.74kg，保持温度30-35℃，用氮气置换3次，氢气置换3次，连续充氢气保持0.5Mpa，直至不再吸氢为止。反应时间约1h左右。过滤，回收5%钯碳催化剂，减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，减压蒸馏，收集70-71℃/18mmHg馏分约0.99kg，纯度为98.7%，收率为84.9％。
2-溴-5-氟三氟甲苯的合成
实施例5
向20L四口反应釜中加入4-氟-2-三氟甲基苯胺0.96kg，氢溴酸（40%）5.42kg，用低温浴降温到5℃，加入溴化亚铜0.16kg。将亚硝酸钠0.41kg溶于1.6kg水中，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，滴加过程，控制反应出现的气泡量。滴加完后低温反应30min，然后室温反应1～2h，反应无气泡时停止反应。倒入分液漏斗中，分出有机层。产品层减压蒸馏得到纯品1kg,纯度大于98%,收率为76.1%。
Claims (1)
1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括下列步骤：
(1)将间氟三氟甲苯降温至10℃以下，加入硝酸与浓硫酸的混合物，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，所述混合物与间氟三氟甲苯的摩尔当量比为1.1～1.5:1；滴加过程使温度不超过25℃，滴加结束后，室温反应2.5h，冷却，分出有机层,冷冻,用石油醚或正己烷重结晶，冷冻温度小于10℃后过滤，干燥得中间体5-氟-2-硝基三氟甲苯；
(2)向高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍或钯碳催化剂、乙醇，保持温度30-35℃，连续充氢气保持0.5MPa，直至不再吸氢为止；过滤，回收催化剂，减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，减压蒸馏，在70-71℃/18mmHg下，收集馏分的中间体4-氟-2-三氟甲基苯胺；
(3)将4-氟-2-三氟甲基苯胺与质量浓度为40%氢溴酸混合，用低温浴降温到5℃，加入溴化亚铜；将亚硝酸钠溶于水中，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中；滴加完后低温反应30min，然后室温反应1～2h，反应无气泡时停止反应；倒入分液漏斗中，分出有机层，产品层减压蒸馏得到纯品。
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