CN102950025B - 一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种亚胺不对称加氢催化剂，由式I所示的手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：式中：R₁为C₁-C₅烷基；R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自C₁-C₆直链或支链烷基、0-3个C₁-C₆烷基取代的芳基；n＝1-6；所述的金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱。本发明配体易于大量制备，操作简便，且可实现连续操作；该催化剂适于大规模制备手性胺，特别适宜制备农药金都尔的手性中间体。

Description

一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种结构新颖的双功能不对称催化剂并将该催化剂应用于亚胺不对称催化加氢制备手性胺农药中间体，具体涉及一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途。

技术背景

前手性亚胺的不对称加氢是合成手性胺的重要方法之一，已有很多催化剂可供选择(Tang W and Zhang X，Chem.Rev.，2003，103，3029。)。不对称催化剂的选择和使用是反应成功的关键，目前这些催化剂要么只有良好的产物对映选择性而化学活性低而失去实际利用价值；要么催化剂的化学活性好而产物对映选择性低而同样失去使用价值。由于开链的亚胺在合成时是几何异构的顺式和反式混合体，不对称加氢尤其难以获得比较好的产物对映选择性，不过，近年来的情况有所改变。专利(EP0691949B1)披露，采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢下，催化直链亚胺不对称氢化，于高压釜中反应得到最高为76％e.e(对映体过量值)的手性胺中间体，符合作为农药中间体的要求。但是，现有的催化剂需要使用大量的碘化季铵盐造成后处理的繁琐并增加成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的双功能不对称催化剂以用于亚胺不对称催化加氢，满足大规模不对称催化加氢合成农药手性中间体的需要、特别是满足制备农药金都尔的手性中间体的要求。

本发明的技术方案如下：

一种亚胺不对称加氢催化剂，由式I所示的二茂铁衍生的带有双膦配体的季铵碘盐手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：

式中：R₁为C₁-C₅烷基；R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自C₁-C₆直链或支链烷基、0-3个C₁-C₆烷基取代的芳基；n＝1-6；

所述的金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱(环辛二烯简写DOC)，有市售或按照已知方法制备。

本发明优选的催化剂为：式中：R₁为C₁-C₃烷基；R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自C₁-C₄直链或支链烷基、0-2个C₁-C₆烷基取代的芳基；n＝1-4；

本发明的催化剂制备方法如下：

催化剂的制备方法具体举例说明：

以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦等双膦化合物为原料，与2.5倍硼氢烷反应制备双膦-硼氢烷复合物，以丁基锂-四甲基乙二胺为锂化剂反应，原位与二甲基甲酰胺反应得到衍生醛类化合物，该化合物于甲醇中以硼氢化钠为还原剂还原，得到醇类化合物，就地将该醇转化为碘化物，生成的碘化物与三丁胺反应而得到硼氢烷复合的新双膦化合物，该化合物在使用前以二乙胺游离出配体。采用同样方法，改变原料即可制备本发明式I所示的其他配体。

将上述配体与二聚1，5-环辛二烯氯化铱反应并原位制备配合物，直接用于不对称加氢反应中作为良好的不对称加氢催化剂，具有良好的实用性；在一定的催化剂浓度下可以不必再添加碘化季铵盐。本发明适宜的催化剂用量为原料亚胺的0.0002-0.3mol％；进一步优选的催化剂用量为原料亚胺的0.0005-0.1mol％。将本发明的催化剂用于催化亚胺不对称加氢反应，所获手性胺达到70％e.e以上，最高达77％e.e以上，完全满足制备手性胺产品、例如合成农药金都尔的手性中间体的要求。发明人使用新配体对催化剂结构进行了改造，在衍生配体上增加一个碘化季铵盐基团，即可部分起到外加季铵盐的相转移作用，可以去除或减少碘化季铵盐的使用量，不但获得很好的催化效果，而且降低生产成本并简化了后处理程序。

本发明的催化剂适宜用于如下所示的不对称催化加氢制备手性胺中间体：

式中：R₅选自C₁-C₆烷基、苯基、萘基或杂芳基；R₆、R₇可相同或不同，分别选自C₁-C₃烷基、苯基或萘基，所述的基团上还可以进一步含有C₁-C₃烷基或苯基。

本发明中用于原位合成亚胺的胺选自C₁-C₆的脂肪胺、苯胺、萘胺或杂环芳香胺；用于合成亚胺的酮选自对称或不对称脂肪酮或芳香基取代脂肪酮，或对称或不对称芳香酮及带有取代基的对称或不对称芳香酮；上述胺与酮脱水缩合，原位或分离得到亚胺在有溶剂或无溶剂的条件下在前述催化剂的催化下不对称加氢合成手性胺。反应操作条件是本领域技术人员所掌握的。实际操作中，在低的反应物/催化剂(s/c，mol/mol)时(例如s/c低于14万)不需要加入碘化物或有机碘盐；在s/c值高时，加入碘盐有利于反应的进行。当使用碘盐时，所用的碘盐为无机碘盐或有机碘盐、优选有机碘盐例如苄基三甲基碘化铵或四丁基碘化铵。碘盐的使用量范围以原料亚胺计0.001-5.0mol％，优选0.001-1.0mol％。当使用溶剂时，通常以酸(有机酸或无机酸)作为溶剂，优选有机酸、特别是乙酸。溶剂的使用量以原料亚胺重量计为1.0-50％，特别是5.0-50％。

本发明提供的催化剂优选用于将2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮生成的亚胺不对称催化加氢制备2-甲基-6-乙基-苯胺：

本发明的具体操作列举如下(其中式I所示的二茂铁衍生的带有双膦配体的季铵碘盐手性配体按照前述方法制备)：

1、于合适体积的高压釜中、在氮气保护下将催化量的二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦等双膦配体的季铵碘盐手性配体混合于有机酸、优选乙酸中，乙酸的量最高达到总物料重的50％，对于s/c值高的反应需要加入适量四丁基碘化胺，配制好的混合物在氮气保护下待用，作为催化剂使用。

2、氮气保护下于前述高压釜中加入2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮生成的亚胺。以氢气置换氮气，并固定于一定的压力下，于室温或50℃下反应，直到体系不再吸收氢气为止。放空余气，物料转入减压蒸馏装置中，回收乙酸并蒸出加氢产物；气相色谱分析含量，液相(带有手性柱)分析产物e.e值(对映体过量值)。

实验表明，使用本发明的催化剂，在室温下，以亚胺/催化剂的比例为100-500000，在10-100大气压氢气下，在乙酸中、有或无四丁基碘化胺存在下，产物在24小时内全部转化，产物e.e值最高达到77％以上。提高反应温度可以加快反应速度，但产物的e.e值略有降低。

本发明配体易得，便于大量制备；操作简便，且可实现连续操作，适于大规模化制备手性胺，产物的e.e值高于现有技术的最好水平(超出1％)，完全满足作为农药中间体的要求。反应过程中，本发明的手性配体衍生的有机碘化物无疑既可以使配体起到手性诱导作用，同时也起到相转移的作用提高催化剂的效率；而且，由于配体是季铵盐，带有正电荷，在催化反应后可以通过介质或高分子阴离子树脂分离回收催化剂，操作简单易行。

具体实施方式

以下所述实施例用于进一步详细说明本发明。在这些实施例中，除非有特殊声明，反应物料加入顺序可以在物料间随意组合，所用亚胺以2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮脱水缩合而得并以克(g)(摩尔(mol))计量，催化剂以二聚1，5-环辛二烯氯化铱和{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-亚甲基-三-丁基碘化铵基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦(简称配体)的混合物为例、均以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量，所用酸以乙酸为例并以毫升(mL)计量，四丁基碘化铵以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量，加氢产物含量以高效液相色谱分析检验，条件：色谱柱：Eclipse XDB-C18 150mm×4.6mm(i.d.)，5-Micron不锈钢柱；柱温：30℃；流动相：乙腈∶水70∶30(V/V)；流量：0.6ml/min；检测波长：254nm；进样量：20μl；或由GC完成，分析条件为：用Hp-5气相色谱柱，初始温度60℃(hold 3min)，以20℃/min的速率升温到160℃，再以5℃/min的速率升温到220℃(hold 30min)；e.e值由HPLC(Agilent 1200)完成，分析条件为：用AD-H手性液相柱，流动相正己烷∶异丙醇95∶5，流速：v＝1.0，检测波长λ＝220nm。加氢产物e.e值以高效液相色谱分析检验，条件：色谱柱：CHIRALPAK OD-H 250mm×4.6mm(i.d.)不锈钢柱；柱温：30℃；流动相：正己烷∶异丙醇99.8∶0.2(V/V)；流量：0.8ml/min；检测波长：254nm；进样量：1μl；s/c＝原料亚胺/催化剂(mol/mol)。

实施例1

氮气保护下将配体14mg，[Ir(COD)Cl]₂5mg及10mL乙酸加入100mL高压釜中，并在加入44.9g亚胺(s/c＝3.0万)后，安装高压釜，通10大气压氢气置换三次(以下各实施例同样操作)；通80大气压氢气，搅拌下升温至50℃，5小时后停止反应，气相色谱分析原料转化率100％，减压蒸馏得产品41.5g，收率91.5％，高效液相色谱分析，e.e值为74.6％。

实施例2

其它条件与实施例1相同，室温反应24小时，停止反应，以气相色谱分析，原料转化率97.6％，减压蒸馏得产品41.0g，收率90.4％以高效液相色谱分析，e.e值为76.0％。

实施例3

其它条件与实施例2相同，通50大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为73.6％。

实施例4

氮气保护下将配体2.6mg，[Ir(COD)Cl]₂1mg、Bu₄NI 15mg及10mL乙酸加入100mL高压釜中，并在加入44.5g亚胺(s/c＝14.8万)后，安装高压釜，通80大气压氢气，搅拌下室温反应36小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为73.6％。

实施例5

氮气保护下将配体配体2.6mg，[Ir(COD)Cl]₂1mg、10mL乙酸加入100mL高压釜中，并在加入44.5g亚胺(s/c＝14.8万)后，安装高压釜，通80大气压氢气，搅拌下室温反应36小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率78.5％，e.e值为73.1％。

实施例6

氮气保护下将配体126mg，[Ir(COD)Cl]₂50mg及30mL乙酸加入100mL高压釜中，并在加入44.5g亚胺(s/c＝0.30万)后，安装高压釜，通10大气压氢气，排空，如此3次；通80大气压氢气，搅拌下室温反应24小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为76.8％。

实施例7

其它条件与实施例6相同，通40大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料转化率100％，以高效液相色谱分析，e.e值为75.9％。

实施例8

其它条件与实施例6相同，通100大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料转化率100％，以高效液相色谱分析，e.e值为77.4％。

比较例

其它条件与实施例4相同，催化剂配体改为等毫摩尔{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦，室温反应36小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为76.1％。

Claims (4)

1.一种亚胺不对称加氢催化剂，其特征在于：由式Ⅰ所示的手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：

式中：R₁为C₁-C₅烷基；R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自C₁-C₆直链或支链烷基、0-3个C₁-C₆烷基取代的芳基；n＝1-6；

所述的金属铱配合物为二聚1,5-环辛二烯氯化铱。

2.按照权利要求1所述催化剂，其特征在于：R₁为C₁-C₃烷基；R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自C₁-C₄直链或支链烷基、0-2个C₁-C₆烷基取代的芳基；n＝1-4。

3.一种按照权利要求1或2所述的催化剂用于制备结构如下所示的手性胺中间体的用途：

式中：R₅选自C₁-C₆烷基、苯基、萘基或杂芳基；R₆、R₇可相同或不同，分别选自C₁-C₃烷基、苯基或萘基；所述的基团上还可以进一步含有C₁-C₃烷基或苯基；

或者，

R5选自苯基，在该R5上的C2位置进一步含乙基，C6位置进一步含甲基；R6选自甲基；R7选自甲基，R7上再进一步含有甲氧基；

或者，

R5选自苯基，在该R5上的C2位置进一步含乙基，C6位置进一步含甲基；R6选自甲基，R6上再进一步含有甲氧基；R7选自甲基。

4.按照权利要求3所述的用途，其特征在于：催化剂用于制备如下式所述化合物，