CN102925498A - 一种（r）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其步骤为：向反应釜中加入去离子水，加热搅拌加入钙或镁的无机盐，然后加入2，6-二氯-3-氟-苯乙酮溶液，最后加入辅因子NADH，用碱调节反应体系pH=6.0~8.0，加入酮还原酶KRED118，维持反应体系pH=6.0~8.0，30~38℃温度条件下保温反应，HPLC跟踪反应结束，经后处理得到（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇。本发明公开的技术方案，完全避免了传统的制备（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇过程中，用易燃易爆的危险品硼烷进行还原反应的缺陷，使（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备过程中更安全，利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种采用酮还原酶KRED118将2，6-二氯-3-氟-苯乙酮还原成克唑替尼中间体（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法。
背景技术
（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇（I），其结构式如下所示：
（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇是制备克唑替尼的重要中间体，而克唑替尼是治疗肺癌的一种新药，2011年12月，克唑替尼得到FDA认证，且已批准上市。
（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇传统的制备方法是用硼烷还原，因硼烷是易燃易爆的危险品，不利用（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种完全避免使用易燃易爆的危险品硼烷制备（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种利用酮还原酶KRED118还原2，6-二氯-3-氟-苯乙酮制备（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的方法，步骤如下：
一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其步骤为：向反应釜中加入去离子水，搅拌下，加热至30~38℃，加入能溶于水的钙或镁无机盐，加入完毕，继续搅拌10~20min，然后加入2，6-二氯-3-氟-苯乙酮有机溶液，最后加入辅因子NADH(白色固体粉末，能溶于水及醇)，用35±5Wt.%的碱性水溶液调节反应体系pH=6.0~8.0，加入酮还原酶KRED118（酮还原酶KRED118（批号20120619-A1）购自“尚科生物医药（上海）有限公司”，公司地址：上海浦东新区叠桥路128号8幢，网址：www.syncozymes.com；该酶的使用要求为：4℃条件下保存，35℃下酶活能保持48h后即逐渐失活，且该酶在pH=6.0-8.0能保持较好活性），维持反应体系pH=6.0~8.0，30~38℃温度条件下保温反应，至HPLC检测原料2，6-二氯-3-氟-苯乙酮转化完全，停止反应，用无机酸调节反应体系pH=3.0-4.0，淬灭反应，待pH值稳定后，用有机溶剂萃取，除去有机溶剂得到（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇；
所述配置2，6-二氯-3-氟-苯乙酮的有机溶液所用有机溶剂是能与水互溶的有机溶剂。
所述2，6-二氯-3-氟-苯乙酮在整个反应体系中的浓度为10mmol/L-2mol/L；所述能溶于水的钙或镁无机盐加入量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮摩尔量的0.5±0.2%；所述辅因子NADH用量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮总摩尔数的1-3%；所述酮还原酶KRED118加入量以活力单位计，酮还原酶KRED118加入量与2，6-二氯-3-氟-苯乙酮比例≥50U:1克（该范围为保证底物彻底反应和考虑成本的基础上优选出的，其加入量也可以增加，但会造成成本增加）；与水互溶的有机助溶剂用量小于体系总体积的10%。
所述2，6-二氯-3-氟-苯乙酮在整个反应体系中的优选浓度为100mmol/L-1mol/L；所述辅因子NADH用量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮总摩尔数的1-2%mol；所述酮还原酶KRED118优选加入量按50-80U催化1g的2，6-二氯-3-氟-苯乙酮计量。
所述与水互溶的有机溶剂选自下述物质中的一种或几种：二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，异丙醇，聚乙二醇。
所述无机酸为盐酸，硫酸或硝酸。
所述pH=6.5~7.5。
所述优选pH=7.0，优选反应温度为35℃，在此条件下，反应得到最佳结果。
所述酮还原酶KRED118在载体的固定状态下使用。
所述酮还原酶KRED118结合载体为：具有一个或多个官能团的树脂或具有一个或多个官能团的桥接化合物。
所述具有一个或多个官能团的树脂为颗粒状的一个或多个官能团的树脂。
所述具有一个或多个官能团的桥接化合物为戊二醛，利用戊二醛将酮还原酶KRED118酶结合到树脂上。
一种将（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇制备过程中各种反应条件确定研究情况如下：
1）酶活性
根据下式，本发明提供的生物转化方法是酮还原酶在辅因子NADH存在下催化2，6-二氯-3-氟-苯乙酮还原成克唑替尼中间体（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇：
如下进行标准的酶活分析试验：将总体积1ml基本反应混合物（200μl1mol/L Tris-HCl（三羟甲基氨基甲烷-盐酸）缓冲液pH=7.0，100μl 15mmol/LNADH水溶液，100μl 0.51mol/L 2，6-二氯-3-氟-苯乙酮，600μl纯水）补加5μl酶液并在35℃反应；
一单位酶活力定义为每分钟生成1mmol/L（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇所消耗的酶量。
用1ml乙酸乙酯萃取反应混合物，将混合物用紫外分光光度计检测，通过与标准物对比来确定生成物（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的浓度。
2）辅因子
研究酶将2，6-二氯-3-氟-苯乙酮还原成（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的辅因子要求。结果显示NADH适合作为该还原反应的辅因子。
3）底物的专一性
用与上述1）中描述相同的酶分析试验测定酶的底物专一性，在35℃下进行反应。表1中比较了不同底物的相对活性（%），用苯乙酮类得到的结果最好。
表1
| 底物名称 | 相对活性（%） |
| 苯乙酮 | 100 |
| 2，6-二氯-3-氟-苯乙酮 | 110 |
| 2，6-二氯-苯乙酮 | 105 |
| 环己酮 | 10 |
| 3-戊酮 | 6 |
4）最适宜温度
通过使用与上面1描述相同的酶分析试验在35℃测量酶的活力，所述为：使用2，6-二氯-3-氟-苯乙酮作为底物。如表2中数据显示：酶活力的最适宜温度为33-38℃。
表2
| 温度（℃） | 相对活力（%） |
| 15 | 60.5 |
| 20 | 72.6 |
| 25 | 80.5 |
| 30 | 96.8 |
| 35 | 100 |
| 38 | 99.5 |
| 40 | 90.5 |
| 42 | 85.2 |
| 45 | 15.6 |
5）适宜pH
通过使用与上面1）描述相同的酶分析试验测量酶的活力与反应混合物的pH值之间的相互关系：使用各种pH和缓冲液，并且使用2，6-二氯-3-氟-苯乙酮作为底物。酶反应的最适宜pH为6.5-7.5，如表3所示：
表3
6）金属离子的影响
过使用与上面1）描述相同的酶分析试验研究金属离子对酶活力的影响：使用2，6-二氯-3-氟-苯乙酮作为底物，并且将各种金属离子加入到反应体系中，其中金属离子的终浓度为5mmol/L。结果如表4所示：
表4
| 金属离子 | 相对酶活（%） |
| 无 | 100 |
| LiCl | 95 |
| NaCl | 96 |
| MgCl2 | 110 |
| CaCl2 | 98 |
| KCl | 96 |
| AgNO3 | 58 |
| ZnCl2 | 102 |
| CuCl2 | 92 |
| MnCl2 | 105 |
具体实施方式
实施例1
向250ml玻璃反应釜中注入72ml去离子水，打开搅拌并且开始加热，反应温度设定35℃。同时配制MgCl2水溶液，称取1.9mg（0.02mmol）MgCl2溶于去离子水中，配制成2ml溶液。待反应釜中温度稳定为35℃后，将配好的2ml MgCl2水溶液一次性倒入反应瓶内，继续搅拌10分钟后，然后把称量好的2，6-二氯-3-氟-苯乙酮（2.0g，10mmol，溶解于5ml二甲基亚砜溶剂中）一次性加入到玻璃釜内，再称取NADH 160mg(0.24mmol)加入到反应釜内；此时用35%的NaOH溶液调节反应体系pH=6.5~7.5，然后量取2.0mL的KRED118酶液60U/ml）加入反应体系中，记下反应开始时间。整个反应过程中，密切关注反应体系温度、pH值，并且注意跟踪检测（HPLC）。至底物转化完全后，反应停止，并用浓盐酸调节反应体系pH=3.0-4.0，淬灭反应。待pH值稳定后，用50ml乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次，分出乙酸乙酯后干燥浓缩后即得（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇1.90g，纯度98.6%，ee值98.6%。
实施例2
向50L玻璃反应釜中注入36L去离子水，打开搅拌并且开始加热，反应温度设定35℃。同时配制MgCl2水溶液，称取3.80g（0.04mol）MgCl2溶于去离子水中，配制成1L溶液。待反应釜中温度稳定为35℃后，将配好的2L MgCl2水溶液一次性倒入反应釜内，继续搅拌10分钟后，然后把称量好的2，6-二氯-3-氟-苯乙酮（1.0Kg，5mol，溶解于2L的二甲基亚砜溶剂中）一次性加入到玻璃釜内，再称取NADH 40g(0.06mol)加入到反应釜内；此时用35%的NaOH溶液调节反应体系pH=6.5~7.5，然后准确量取1.0L的KRED118酶液（60U/ml）加入反应体系中，记下反应开始时间。整个反应过程中，密切关注反应体系温度、pH值，并且注意跟踪检测（HPLC）。至底物转化完全后，反应停止，并用浓盐酸调节反应体系pH=3.0-4.0，淬灭反应。待pH值稳定后，用50L乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次，分出乙酸乙酯后干燥浓缩后即得（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇0.98Kg，纯度99.7%，ee值98.8%。
实施例3
向100L玻璃反应釜中注入72L去离子水，打开搅拌并且开始加热，反应温度设定35℃。同时配制CaCl2水溶液，称取8.88g（0.08mol）CaCl2溶于去离子水中，配制成2L溶液。待反应釜中温度稳定为35℃后，将配好的2L MgCl2水溶液一次性倒入反应釜内，继续搅拌10分钟后，然后把称量好的2，6-二氯-3-氟-苯乙酮（2.07Kg，10mol，溶解于3L的二甲基亚砜溶剂中）一次性加入到玻璃釜内，再称取NADH 80g(0.12mol)加入到反应釜内；此时用35%的NaOH溶液调节反应体系pH=6.5~7.5，然后准确量取1.8L的KRED118酶液（60U/ml）加入反应体系中，记下反应开始时间。整个反应过程中，密切关注反应体系温度、pH值，并且注意跟踪检测（HPLC）。至底物转化完全后，反应停止，并用浓盐酸调节反应体系pH=3.0-4.0，淬灭反应。待pH值稳定后，用100L乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次，分出乙酸乙酯后干燥浓缩后即得（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇1.99Kg，纯度99.5%，ee值98.6%。
实施例4
酮还原酶KRED118在还原苯乙酮类化合物的操作
向100L玻璃反应釜中注入72L去离子水，打开搅拌并且开始加热，反应温度设定35℃；同时配制MgCl2水溶液，称取19.0g（0.2mol）MgCl2溶于去离子水中，配制成2L水溶液，待反应釜中温度稳定为35℃后，将配好的2LMgCl2水溶液一次性倒入反应釜内，继续搅拌15min后，然后把称量好的苯乙酮（1.2Kg，10mol，溶解于3L的二甲基亚砜溶剂中）一次性加入玻璃釜内，再称取NADH 80g(0.12mol)加入到反应釜内。此时用35Wt.%的NaOH水溶液调节反应体系pH=6.5~7.5，然后准确量取1.8L的KRED118酶液（60U/ml）加入反应体系中，记下反应开始时间。整个反应过程中，密切关注反应体系温度、pH值，并且注意跟踪检测（HPLC）。至底物转化完全后，反应停止，并用浓盐酸调节反应体系pH=3.0-4.0淬灭反应，待pH值稳定后，用100L乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次，分出乙酸乙酯后干燥浓缩后即得（R）1-苯基乙醇。
实施例5：
酮还原酶KRED118在还原2，6-二氯-苯乙酮化合物的操作
向100L玻璃反应釜中注入72L去离子水，打开搅拌并且开始加热，反应温度设定35℃。同时配制MgCl2水溶液，称取19.0g（0.2mol）MgCl2溶于去离子水中，配制成2L体积。待反应釜中温度稳定有35℃后，将配好的2L MgCl2水溶液一次性倒入反应釜内，继续搅拌10分钟后，然后把称量好的2，6-二氯-苯乙酮（1.9Kg，10mol，溶解于3L的二甲基亚砜溶剂中）一次性加入到玻璃釜内，再称取NADH 80g(0.12mol)加入到反应釜内。此时用35Wt.%的NaOH水溶液调节反应体系pH=6.5~7.5，然后准确量取4L的KRED118酶液（60U/ml）加入反应体系中，记下反应开始时间。整个反应过程中，密切关注反应体系温度、pH值，并且注意跟踪检测（HPLC）。至底物转化完全后，反应停止，并用浓盐酸调节反应体系pH=3.0-4.0淬灭反应。待pH值稳定后，用100L乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次，分出乙酸乙酯后干燥浓缩后即得（R）1-（2，6-二氯苯基）乙醇。
产物的鉴定：通过手性HPLC分析，与标准物比较。
Claims (10)
1.一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其步骤为：向反应釜中加入去离子水，搅拌下，加热至30~38℃，加入能溶于水的钙或镁的无机盐，加入完毕，继续搅拌10~20min，然后加入2，6-二氯-3-氟-苯乙酮的有机溶液，最后加入辅因子NADH，用35±5Wt.%的碱性水溶液调节反应体系pH=6.0~8.0，加入酮还原酶KRED118，维持反应体系pH=6.0~8.0，30~38℃温度条件下保温反应，至HPLC检测原料2，6-二氯-3-氟-苯乙酮转化完全，停止反应，用无机酸调节反应体系pH=3.0-4.0，淬灭反应，待pH值稳定后，用有机溶剂萃取，除去有机溶剂得到（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇；
所述配置2，6-二氯-3-氟-苯乙酮的有机溶液所用有机溶剂是能与水互溶的有机溶剂；
所述2，6-二氯-3-氟-苯乙酮在整个反应体系中的浓度为10mmol/L-2mol/L；所述能溶于水的钙或镁无机盐加入量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮摩尔量的0.5±0.2%；所述辅因子NADH用量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮总摩尔数的1-3%；所述酮还原酶KRED118加入量以活力单位计，酮还原酶KRED118加入量与2，6-二氯-3-氟-苯乙酮比例≥50U:1克；能与水互溶的有机溶剂用量小于体系总体积的10%。
2.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述2，6-二氯-3-氟-苯乙酮在整个反应体系中的优选浓度为100mmol/L-1mol/L；所述辅因子NADH用量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮总摩尔数的1-2%mol；所述酮还原酶KRED118优选加入量按50-80U催化1g的2，6-二氯-3-氟-苯乙酮计量。
3.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述能与水互溶的有机溶剂选自下述物质中的一种或几种：二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，异丙醇，聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸，硫酸或硝酸。
5.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述pH=6.5~7.5。
6.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述优选pH=7.0，优选反应温度为35℃。
7.根据权利要求1所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述酮还原酶KRED118在载体的固定状态下使用。
8.根据1至7任一权利要求所述的一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述酮还原酶KRED118结合载体为：具有一个或多个官能团的树脂或具有一个或多个官能团的桥接化合物。
9.根据权利要求8所述的一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述具有一个或多个官能团的树脂为颗粒状的一个或多个官能团的树脂。
10.根据权利要求9所述一种（R）1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）乙醇的制备方法，其特征在于：所述具有一个或多个官能团的桥接化合物为戊二醛。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130213 |