CN102924406A

CN102924406A - 取代芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102924406A
Application number: CN2012104407785A
Authority: CN
Inventors: 吴斌; 戴兆慧; 王晶; 许逸; 李萍; 张晓平
Original assignee: Nanjing Medical University
Current assignee: Nanjing Medical University
Priority date: 2012-11-07
Filing date: 2012-11-07
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2032-11-07
Also published as: CN102924406B

Abstract

取代芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：

所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；其中，Ar独立地代表芳基、取代杂环或取代芳基；R₁和R₂相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。取代芳氧乙基哌嗪类衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。

Description

取代芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种取代的芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法，以及该衍生物在制备脑神经保护剂中的用途。

背景技术

脑卒中是当今致死率和致残率最高的疾病之一，其中近80%的脑卒中属于缺血性脑卒中。脑卒中发生后脑细胞的存亡取决于神经元细胞受损害的程度，也就是取决于为细胞提供氧气和营养的大脑血流量减少的程度。缺血性脑卒中发生时，缺血核心部位的脑血流严重减少，在60-90min后脑组织发生不可逆损伤；而核心部位外围的局部缺血性半影，大脑血流量相对减少，但细胞代谢异常增高，在缺血发生后的数小时内，缺血区域内异常电活动和代谢紊乱形成一个链式反应，称之为“缺血瀑布”，瀑布效应的结局是缺血核心不断扩展、半影逐渐消失，这个过程就是脑卒中治疗的时间窗。

国外从二十世纪九十年代开始提出缺血性脑卒中的神经保护治疗，在随后的十年里有了迅猛的发展。神经保护的目标是干预缺血性半影发生的病理生化级联反应，挽救尚具活力的脑组织，防止或延迟细胞死亡。目前神经保护剂种类和作用机制繁多，如电压依赖性钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、一氧化氮合酶抑制剂等药物，已经成为脑卒中治疗的研究热点。

发明内容

解决的技术问题：本发明需要解决的技术问题之一是公开一种具有具有医用价值的取代的芳氧乙基哌嗪类衍生物。

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述取代的芳氧乙基哌嗪类衍生物作为脑神经保护剂在缺血性脑卒中治疗中的应用，以克服现有技术存在的诱发出血、难以透过血脑屏障、口服生物利用度差、选择性低和神经行为毒性大等缺陷。

技术方案：

取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：

所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；

其中，Ar独立地代表芳基、取代杂环或取代芳基；

R₁和R₂相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。

所述R₁、R₂代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、联苯或萘。

所述R₁、R₂代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述环烷基是环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。

所述R₁、R₂代表的取代杂环或杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。

所述R₁、R₂代表的卤素为F、Cl、Br或I。

所述R₁、R₂中取代芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。

所述氨基为NH₂、R₈NH或R₉R₁₀N；其中R₈、R₉或R₁₀为烃基，或者R₉R₁₀N为含氮原子的三元~八元杂环，所述烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基。取代芳氧乙基哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（注：化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ中的Ar、R₁与R₂代表的取代基与在化合物Ⅰ中上述限定相同）。

a．取代的芳香酚（Ⅱ）0.10mol，1,2-二溴乙烷0.15mol，水60mL搅拌升温至回流，滴加25%wt氢氧化钠溶液24mL，30分钟滴完；回流10-13小时，反应液冷却静置过夜，有固体析出时，抽滤，滤饼用水洗涤两次，无水乙醇重结晶；无固体析出时，分液，有机层用二氯甲烷20mL溶解，用5%wt氢氧化钠溶液30mL洗涤三次，再用水30mL洗涤三次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得到相应的取代的芳氧溴乙烷（Ⅲ）；

b．无水哌嗪0.08mol，无水乙醇86mL，水12mL，在不断搅拌的情况下滴加40%wt氢溴酸0.08mol，20分钟滴完，继续搅拌5分钟；取代的芳氧溴乙烷（Ⅲ）0.04mol分三次加入上述反应液，搅拌加热至回流6小时，冰箱中4℃冷藏过夜；滤除不溶物，滤液蒸除溶剂，残余物中加入5%wt氢氧化钠溶液50mL，搅拌4小时，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，蒸除有机溶剂，所得残余物用无水乙醇20mL重结晶得到相应的取代的芳氧乙基哌嗪（Ⅳ）；

c．取代的二苯甲酮（Ⅴ）0.2mol与硼氢化钠0.18mol，无水乙醇350mL加热回流2小时，加入20mL水，产生白色乳状物，浓缩得固体，加二氯甲烷280mL溶解，加入200mL水洗涤，分液，有机相蒸干得取代的二苯甲醇；取代的二苯甲醇0.02mol，无水二氯甲烷40mL，二氯亚砜0.024mol，吡啶1滴，室温搅拌4小时，浓缩所得残余物中加入无水环己烷40mL，无水哌嗪0.2mol，加热回流16小时；浓缩反应液，所得固体中加入二氯甲烷350mL，用1mol/L的NaOH溶液150mL洗涤，分液，有机相蒸干得到取代的二苯甲基哌嗪（Ⅵ）；

d．苯环上取代的甲苯（Ⅶ）0.07mol，N-溴代丁二酰亚胺0.07mol，偶氮二异丁基腈0.007mol，四氯化碳108mL加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流反应1小时，冷却，静置，向溶液中加入环己烷108mL，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，残余液中加入乙腈75mL，充分振摇后，蒸除溶剂，得相应的溴甲基取代苯（Ⅷ）；

e．将取代的芳氧溴乙烷（Ⅲ）0.010mol，取代的二苯甲基哌嗪（Ⅵ）0.008mol，三乙胺0.029mol，乙腈74mL加入茄形瓶中，在氮气保护或锌粉存在的条件下，搅拌加热至回流；回流20小时，过滤，滤液蒸除溶剂以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，乙酸乙酯:石油醚体积比=1∶10至1∶1，梯度洗脱，柱层析分离；或将取代的芳氧乙基哌嗪（Ⅳ）0.005mol，溴甲基取代苯（Ⅷ）0.005mol，三乙胺0.005mol，乙腈24mL加入三颈瓶中，在氮气保护或锌粉存在的条件下，搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1，梯度洗脱，柱层析分离得通式（Ⅰ）化合物。

取代芳氧乙基哌嗪类衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。

化合物2-（（4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、2-（（4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、2-（（4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-乙氧基苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪、1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪或1-（双-（4-溴苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。

本发明涉及的通式（Ⅰ）取代的芳氧乙基哌嗪类衍生物的制备方法可由合成示意图1~3表示：

a．取代的取代的芳香酚与1，2-二溴乙烷缩合得到相应的取代的芳氧溴乙烷，然后与无水哌嗪缩合得到相应的取代的芳氧乙基哌嗪（见合成示意图1）；

b．取代的二苯甲酮经还原、卤代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪（见合成示意图2）；

c．苯环上取代的甲苯在光照的情况下与N-溴代丁二酰亚胺进行自由基取代反应得到相应的溴甲基取代苯（见合成示意图3）；

d．将取代的芳氧溴乙烷与取代的二苯甲基哌嗪缩合，或取代的芳氧乙基哌嗪与溴甲基取代苯缩合，制备了一系列新的取代的芳氧乙基哌嗪类衍生物（见合成示意图4）；

e．将缩合所得产物用无水乙醇重结晶，得目标化合物。

有益效果：

目前，脑神经保护活性筛选的动物实验按常规方法是采用两侧颈总动脉及迷走神经结扎法观察不同化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响来进行抗脑缺血药物的药效学初步评价。实验数据（详见实施例49）表明：预防性给予本发明部分化合物，可明显延长急性脑缺血小鼠的生存时间，具有一定的抗脑缺血神经保护作用。

附图说明

图1为合成示意图1；

图2为合成示意图2；

图3为合成示意图3；

图4为合成示意图4。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

2-（2-溴乙氧基）萘

将乙萘酚（14.4g，0.10mol），1,2-二溴乙烷（13mL，0.15mol），水（60mL）加入三颈瓶中，搅拌升温至回流，滴加25%wt的氢氧化钠溶液（24mL），约30分钟滴完。回流10小时，反应液冷却分层，静置过夜，大量固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤两次，无水乙醇重结晶两次，得白色晶体13.4g，收率54.3%，TLC显示纯点。

实施例2

1-（2-溴乙氧基）-4-甲基苯

将对甲酚（13g，0.12mol），1,2-二溴乙烷（15.6mL，0.18mol），水（72mL）加入三颈瓶中，搅拌升温至回流，滴加25%wt的氢氧化钠溶液（28.8mL），约45分钟滴完。回流10小时，反应液冷却分层，静置过夜，无固体析出。分液，有机层用40mL水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，得淡黄色澄清油状液。减压蒸馏，收取108℃/0.08mmHg的馏分，该馏分初始为澄清无色油状液后凝固成白色固体。最终得白色固体8.2g，收率34.2%，TLC显示纯点。

实施例3

1-（2-溴乙氧基）-2-甲基苯

将邻甲酚（13g，0.12mol），1,2-二溴乙烷（15.6mL，0.18mol），水（72mL）加入三颈瓶中，搅拌升温至回流，滴加25%wt的氢氧化钠溶液（28.8mL），约45分钟滴完。回流13小时，反应液冷却分层，静置过夜，无固体析出。分液，有机层用20mL二氯甲烷溶解，用30mL 5%wt的氢氧化钠溶液洗涤三次，再用30mL水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，得淡黄色澄清油状液10.9g，收率42.3%，TLC显示纯点。

实施例4

1-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯

制备方法同实施例3，对甲氧基苯酚（14.9g，0.12mol），1,2-二溴乙烷（15.6mL，0.18mol），水（72mL），25%wt氢氧化钠溶液（28.8mL），回流反应13小时。得白色固体14.1g，收率50.8%，TLC显示纯点。

实施例5

1-（2-溴乙氧基）-4-氯苯

制备方法同实施例3，对氯苯酚（15.4g，0.12mol），1,2-二溴乙烷（15.6mL，0.18mol），水（72mL），25%wt氢氧化钠溶液（28.8mL），回流反应12小时。得淡黄色油状液22.8g，收率81.2%，TLC显示纯点。

实施例6

1-（2-溴乙氧基）-4-溴苯

制备方法同实施例3，对溴苯酚（8.6g，0.05mol），1,2-二溴乙烷（6.5mL，0.075mol），水（30mL），25%wt氢氧化钠溶液（12mL），回流反应13小时。得白色膏状固体8.8g，收率58.6%，TLC显示纯点。

实施例7

1-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪

将无水哌嗪（6.9g，0.08mol），无水乙醇（86mL），水（12mL）加入茄形瓶中，搅拌使哌嗪溶解。在不断搅拌的情况下滴加40%wt的氢溴酸（0.08mol），约20分钟滴完，继续搅拌5分钟。分三次加入1-（2-溴乙氧基）-4-甲基苯（8.6g，0.04mol），搅拌加热至回流。回流6小时，冰箱中4℃冷藏过夜，有长针状晶体（哌嗪二氢溴酸盐）析出。过滤，滤除晶体，滤液蒸除溶剂得淡黄白色膏状物。加入50mL 5%wt氢氧化钠溶液，搅拌4小时，用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机层，蒸除有机溶剂，得淡黄色膏状物，TLC显示不纯。用20mL无水乙醇重结晶，得白色固体2.8g，收率31.8%，TLC显示纯点。

实施例8

1-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪

将无水哌嗪（5.2g，0.06mol），无水乙醇（66mL），水（8.7mL）加入茄形瓶中，搅拌溶解。在不断搅拌的情况下滴加40%wt的氢溴酸（0.06mol）,约20分钟滴完，继续搅拌5分钟。分三次加入2-（2-溴乙氧基）萘（7.5g，0.03mol），搅拌加热至回流。回流6小时，冰箱中4℃冷藏过夜，大量固体析出。过滤，滤饼用水洗涤三次除去哌嗪二氢溴酸盐后，与滤液合并，加入10mL 30%wt氢氧化钠溶液，升温至回流。回流5小时，冷却，浓缩。残余物加入40mL水，用二氯甲烷30mL萃取三次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，得白色固体7.3g，收率95.1%，TLC显示有微量极性极大的杂质，该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。

实施例9

1-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪

制备方法同实施例8，无水哌嗪（8.7g，0.10mol），无水乙醇（108mL），水（15mL），40%wt氢溴酸（0.10mol），1-（2-溴乙氧基）-2-甲基苯（10.9g，0.05mol），回流反应6小时。冰箱中4℃冷藏过夜，滤除长针状晶体（哌嗪二氢溴酸盐）。加入10mL 30%wt氢氧化钠溶液，搅拌升温至回流。回流5小时，冷却，浓缩。残余物加入40mL水，用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机层，蒸除有机溶剂，得黄色油状液8.1g，收率72.2%，TLC显示有微量极性极大的杂质，该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。

实施例10

1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪

制备方法同实施例8，无水哌嗪（10.5g，0.12mol），无水乙醇（130mL），水（18mL），40%wt氢溴酸（0.12mol），1-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯（14.1g，0.06mol），回流反应5小时。得白色膏状固体13g，收率90.2%，TLC显示有微量极性极大的杂质，该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。

实施例11

1-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪

制备方法同实施例8，无水哌嗪（8.7g，0.10mol），无水乙醇（100mL），水（15mL），40%wt氢溴酸（0.10mol），1-（2-溴乙氧基）-4-氯苯（11.8g，0.05mol），回流反应6六小时。得白色固体9.1g，收率75.8%，TLC显示有微量极性极大的杂质，该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。

实施例12

1-溴甲基-2-乙氧基苯

将邻甲酚（10.8g，0.10mol），水（60mL）加入三颈瓶中，搅拌升温至60℃。加入四丁基溴化铵（2.6g，0.008mol），用20%wt氢氧化钠溶液（20mL）调pH=13，继续搅拌至邻甲酚全部溶解并呈澄清液，升温至回流。在不断搅拌的情况下滴加硫酸二乙酯（16mL，0.10mol），约30分钟滴完，滴完后补加20%wt氢氧化钠溶液（5mL），反应液呈碱性。回流反应14小时，静置，冷却，反应液分层。分液，有机层加入30mL甲苯，用30mL 5%wt的氢氧化钠溶液洗涤三次，再用30mL水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色澄清油状邻甲基苯乙醚9.8g，收率72.1%，TLC显示纯点。

将上一步反应所得的产物邻甲基苯乙醚（9.8g，0.07mol），N-溴代丁二酰亚胺（12.8g，0.07mol），偶氮二异丁基腈（1.1g，0.007mol），四氯化碳（108mL）加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流。光照回流反应1小时，静置，观察可见固体全部浮于上层。向溶液中加入108mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入75mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，得淡黄色油状液，静置冷却后得淡黄色固体15.2g，收率98.1%，TLC显示纯点。

实施例13

1-溴甲基-4-乙氧基苯

制备方法同实施例12，对甲酚（10.8g，0.10mol），水(60mL)，四丁基溴化铵（2.6g，0.008mol），20%wt氢氧化钠溶液（25mL），硫酸二乙酯（16mL，0.10mol），回流反应14小时，得淡黄色澄清油状对甲基苯乙醚8.8g，收率64.7%，TLC显示纯点。

上一步反应所得的产物对甲基苯乙醚（4g，0.03mol），N-溴代丁二酰亚胺（5.2g，0.03mol），偶氮二异丁基腈（0.44g，0.003mol），四氯化碳（45mL），光照回流反应1小时。向溶液中加入45mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入25mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，静置冷却后得淡黄色固体6g，收率96.8%，TLC显示纯点。

实施例14

2-溴甲基-苯甲酸甲酯

将邻甲基苯甲酸甲酯（15g，0.10mol），N-溴代丁二酰亚胺（18g，0.10mol），偶氮二异丁基腈（1.6g，0.001mol），四氯化碳（150mL）加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流。光照回流反应1小时，静置，观察可见固体全部浮于上层。向溶液中加入150mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入90mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，得淡黄色油状液，静置冷却后得淡黄色固体24g，收率100%，TLC显示纯点。

实施例15

1-溴甲基-4-氯苯

制备方法同实施例14，对氯甲苯（12.7mL，0.10mol），N-溴代丁二酰亚胺（17.8g，0.10mol），偶氮二异丁基腈（1.6g，0.001mol），四氯化碳（150mL）光照回流反应1小时。得淡黄色固体19.4g，收率94.6%，TLC显示纯点。

实施例16

1-溴甲基-4-溴苯

制备方法同实施例14，对溴甲苯（13g，0.08mol），N-溴代丁二酰亚胺（13.5g，0.08mol），偶氮二异丁基腈（1.2g，0.008mol），四氯化碳（114mL）光照回流反应1小时。得淡黄色固体18.4g，收率97.0%，TLC显示纯点。

实施例17

1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）哌嗪

将1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）醇（15g，0.06mol），无水二氯甲烷（120mL）加入茄形瓶中，搅拌溶解，加入二氯亚砜（4.5mL，0.06mol），吡啶（1滴），室温加干燥管搅拌4小时，TLC显示反应完全，蒸除溶剂得淡绿色油状物，直接进行下一步反应。

上一步产物用环己烷（120mL）溶解，加入无水哌嗪（51.8g，0.60mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄白色固体18.5g。无水乙醇重结晶，得白色固体14.6g，收率76.4%，TLC显示纯点。

实施例18

1-（双-（4-甲基苯基）甲基）哌嗪

制备方法同实施例17，1-（双-（4-甲基苯基）甲基）醇（8g，0.04mol），无水二氯甲烷（74mL），二氯亚砜（2.8mL，0.04mol），吡啶（1d），室温加干燥管搅拌四小时，得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。

上一步产物用无水环己烷（74mL）溶解，加入无水哌嗪（19.9g，0.23mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄色油状物8.8g，收率83.0%，TLC显示纯点。

实施例19

1-（双-（4-溴苯基）甲基）哌嗪

制备方法同实施例17，1-（双-（4–溴苯基）甲基）醇（8g，0.02mol），无水二氯甲烷（74mL），二氯亚砜（1.9mL，0.02mol），吡啶（1滴），室温加干燥管搅拌四小时，得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。

上一步产物用无水环己烷（74mL）溶解，加入无水哌嗪（13g，0.15mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄色固体9g，收率94.2%，TLC显示纯点。

实施例20

2-（（4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯（DZH-1）

将1-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（1.4g，0.005mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（1.1g，0.005mol），三乙胺（0.7mL，0.005mol），乙腈（24mL）加入三颈瓶中，在氮气保护条件下，搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），柱层析得白色固体0.6g，收率30.9%，m.p.75.1-76.5℃。HRMS calcd for C₂₅H₂₉N₂O₃[M+H]⁺405.2178,found 405.2180;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.516(bs,4H,N(CH₂)₂);2.621(bs,4H,N(CH₂)₂);2.869-2.905(t,2H,NCH₂,J=5.4Hz);3.779(s,2H,PhCH₂);3.882(s,3H,COOCH₃);4.216-4.253(t,2H,OCH₂,J=5.4Hz);7.128-7.167(m,11H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):29.64;51.94;52.87;53.82;57.19;60.44;65.99;106.81;118.97;123.61;126.33;126.73;126.94;127.61;129.01;129.34;129.59;129.87;131.69;134.54;156.73;169.22。

实施例21

将1-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（2.8g，0.01mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.2g，0.01mol），三乙胺（1.4mL，0.01mol），乙腈（48mL）加入三颈瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），柱层析得白色固体1.22g，收率31.2%，m.p.75.2-76.8℃。HRMS calcd for C₂₅H₂₉N₂O₃[M+H]⁺405.2178,found 405.2180;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.518(bs,4H,N(CH₂)₂);2.622(bs,4H,N(CH₂)₂);2.871-2.907(t,2H,NCH₂,J=5.4Hz);3.781(s,2H,PhCH₂);3.883(s,3H,COOCH₃);4.217-4.254(t,2H,OCH₂,J=5.4Hz);7.130-7.167(m,11H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):29.68;51.91;52.90;53.84;57.18;60.46;65.97;106.85;118.97;123.58;126.34;126.69;126.94;127.57;129.05;129.37;129.55;129.92;131.73;134.54;156.71;169.31。

实施例22

1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（DZH-2）

将1-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（1.8g，0.007mol），1-溴甲基-4-氯苯（1.5g，0.007mol），三乙胺（1.0mL，0.007mol），乙腈（40mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体0.7g，收率26.2%，m.p.76.8-78.5℃。HRMS calcd for C₂₃H₂₆ClN₂O[M+H]⁺381.1734,found 381.1737;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.514(bs,4H,N(CH₂)₂);2.660(bs,4H,N(CH₂)₂);2.873-2.912(t,2H,NCH₂,J=5.4Hz);3.481(s,2H,PhCH₂);4.209-4.248(t,2H,OCH₂,J=5.4Hz);7.126-7.766(m,11H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.95,53.62,57.16,62.20,65.92,118.96,123.63,126.34,126.72,127.62,128.36,129.35,130.41,132.76,134.53,136.70。

实施例23

1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（DZH-3）

将1-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（2.0g，0.008mol），1-溴甲基-4-溴苯（1.9g，0.008mol），三乙胺（1.1mL，0.008mol），乙腈（40mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体0.6g，收率18.2%，m.p.85.6-87.3℃。HRMS calcd for C₂₃H₂₆BrN₂O[M+H]⁺425.1228,found 425.1232;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.501(bs,4H,N(CH₂)₂);2.665(bs,4H,N(CH₂)₂);2.859-2.895(t,2H,NCH₂,J=5.4Hz);3.425(s,2H,PhCH₂);4.181-4.218(t,2H,OCH₂,J=5.4Hz);7.047-7.700(m,11H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.91,53.56,57.08,62.18,65.85,106.68,118.90,123.54,126.25,126.64,127.54,129.26,130.69,131.22,134.44,137.21,156.64。

实施例24

2-（（4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯（DZH-4）

将1-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（1.7g，0.008mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（1.8g，0.008mol），三乙胺（1.1mL，0.008mol），乙腈（40mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体0.9g，收率32.1%，m.p.54.4-55.8℃。HRMS calcd for C₂₂H₂₉N₂O₃[M+H]⁺369.2178,found 369.2182;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.271(s,3H,PhCH₃);2.447(bs,4H,N(CH₂)₂);2.558(bs,4H,N(CH₂)₂);2.761-2.800(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.759(s,2H,PhCH₂);3.872(s,3H,COOCH₃);4.045-4.084(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.771-7.694(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.90,52.78,53.70,57.19,60.40,65.89,114.41,126.88,129.52,129.80,129.91,130.78,130.88,131.63。

实施例25

1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-5）

将1-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（2.0g，0.009mol），1-溴甲基-4-氯苯（1.9g，0.009mol），三乙胺（1.3mL，0.009mol），乙腈（46mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得棕色固体2.8g，收率87.5%，m.p.56.9-58.7℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆ClN₂O[M+H]⁺345.1734,found 345.1738;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.293(s,3H,PhCH₃);2.490(bs,4H,N(CH₂)₂);2.611(bs,4H,N(CH₂)₂);2.787-2.826(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.471(s,2H,PhCH₂);4.057-4.096(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.774-7.300(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.95,53.57,57.21,62.19,65.92,114.43,128.30,129.83,130.37,132.67,136.73,156.60。

实施例26

1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-6）

将1-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（2.0g，0.006mol），1-溴甲基-4-溴苯（1.4g，0.006mol），三乙胺（0.8mL，0.006mol），乙腈（28mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得棕色固体1.1g，收率52.4%，m.p.60.5-62.7℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆BrN₂O[M+H]⁺389.1228,found 389.1232;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.282(s,3H,PhCH₃);2.502(bs,4H,N(CH₂)₂);2.628(bs,4H,N(CH₂)₂);2.800-2.839(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.461(s,2H,PhCH₂);4.067-4.106(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.785-7.447(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.96,53.54,53.57,57.21,57.23,62.24,65.94,114.44,120.77,128.31,129.83,130.74,131.27,137.27,156.62。

实施例27

1-（4-乙氧基苯甲基）-4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-7）

将1-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（1.6g，0.007mol），1-溴甲基-4-乙氧基苯（1.5g，0.007mol），三乙胺（1.0mL，0.007mol），乙腈（39mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得淡黄色固体1.2g，收率48.0%，m.p.88.3-90.5℃。HRMS calcd for C₂₂H₃₁N₂O₂[M+H]⁺355.2386,found 355.2390;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):1.378-1.424(t,3H,CH₂(CH₃),J=6.9Hz);2.272(s,3H,PhCH₃);2.493(bs,4H,N(CH₂)₂);2.605(bs,4H,N(CH₂)₂);2.776-2.816(t,2H,NCH₂,J=6.0Hz);3.450(s,2H,PhCH₂);3.979-4.048(q,2H,O(CH₂)CH₃,J=6.9Hz);4.048-4.087(t,2H,OCH₂,J=6.0Hz);6.772-7.255(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):14.85;20.42;29.68;52.89,53.62,57.25,62.42,63.41,65.99,114.18,114.49,129.84,130.36,156.67,15811。

实施例28

2-（（4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯（DZH-8）

将1-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（3.0g，0.01mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（3.1g，0.01mol），三乙胺（2.0mL，0.01mol），乙腈（71mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色液体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1∶10至1∶1），梯度洗脱，柱层析得淡黄色澄清油状液2.2g，收率43.9%。HRMS calcd for C₂₂H₂₉N₂O₃[M+H]⁺369.2178,found 369.2132;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.200(s,3H,PhCH₃);2.467(bs,4H,N(CH₂)₂);2.585(bs,4H,N(CH₂)₂);2.801-2.840(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.756(s,2H,PhCH₂);3.784(s,3H,COOCH₃);4.078-4.116(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.781-7.697(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.88,52.91,53.79,57.24,60.42,66.29,110.91,120.31,126.66,126.71,126.75,126.85,129.49,129.78,130.54,130.86,131.59。

实施例29

1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-9）

将1-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（2.1g，0.01mol），1-溴甲基-4-氯苯（1.9g，0.01mol），三乙胺（1.4mL，0.01mol），乙腈（50mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.8g，收率54.9%，m.p.48.8-49.7℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆ClN₂O[M+H]⁺345.1734,found 345.1738;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.213(s,3H,PhCH₃);2.503(bs,4H,N(CH₂)₂);2.669(bs,4H,N(CH₂)₂);2.850-2.888(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.480(s,2H,PhCH₂);4.106-4.144(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.792-7.277(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):53.08,53.66,57.30,62.24,66.34,111.02,120.42,126.73126.82,128.35,130.39,130.64,132.74,136.77,156.91。

实施例30

1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-10）

将1-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（2.6g，0.01mol），1-溴甲基-4-溴苯（2.9g，0.01mol），三乙胺（1.7mL，0.01mol），乙腈（60mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.4g，收率32.8%，m.p.59.9-62.4℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆BrN₂O[M+H]⁺389.1228,found 389.1232;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.209(s,3H,PhCH₃);2.518(bs,4H,N(CH₂)₂);2.689(bs,4H,N(CH₂)₂);2.865-2.903(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.470(s,2H,PhCH₂);4.116-4.154(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.790-7.460(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):53.06,57.29,62.27,66.31,111.02,120.43,126.73,130.64,130.77,131.32,137.28,156.90。

实施例31

2-（（4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯（DZH-11）

将1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（2.6g，0.01mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.5g，0.01mol），三乙胺（1.5mL，0.01mol），乙腈（59mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.1g，收率26.2%，m.p.51.8-53.9℃。HRMS calcd for C₂₂H₂₉N₂O₄[M+H]⁺385.2127,found 385.2131;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.472(bs,4H,N(CH₂)₂);2.554(bs,4H,N(CH₂)₂);2.745-2.784(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.755(s,5H,PhCH₂;PhOCH₃);3.873(s,3H,COOCH₃);4.021-4.060(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.783-7.694(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.94,52.83,53.76,55.72,60.43,66.58,114.65,115.61,126.93,129.57,129.87,130.92,131.69,152.94,153.92。

实施例32

1-（2-乙氧基苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-12）

将1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（2.2g，0.01mol），1-溴甲基-2-乙氧基苯（1.9g，0.01mol），三乙胺（3.0mL，0.02mol），乙腈（50mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得淡黄色固体1.1g，收率31.9%，m.p.73.2-74.8℃。HRMS calcd for C₂₂H₃₁N₂O₃[M+H]⁺371.2335,found 371.2338;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):1.370-1.416(t,3H,CH₂(CH₃),J=6.9Hz);2.570(bs,4H,N(CH₂)₂);2.625(bs,4H,N(CH₂)₂);2.776-2.815(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.541(s,2H,PhCH₂);3.757(s,3H,PhOCH₃);3.950-4.020(q,2H,O(CH₂)CH₃,J=6.9Hz);4.035-4.074(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.683-7.475(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):14.79;52.89,53.74,55.43,55.73,57.35,64.01,66.53,112.71,113.16,114.64,115.62,130.47,132.87,152.99,153.91,156.28。

实施例33

1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-13）

将1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（3.0g，0.01mol），1-溴甲基-4-氯苯（2.6g，0.01mol），三乙胺（1.7mL，0.01mol），乙腈（68mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.5g，收率32.8%，m.p.81.5-82.8℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆ClN₂O₂[M+H]⁺361.1683,found 361.1687;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.511(bs,4H,N(CH₂)₂);2.630(bs,4H,N(CH₂)₂);2.786-2.824(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.476(s,2H,PhCH₂);3.754(s,3H,PhOCH₃);4.041-4.079(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.803-7.297(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.96,53.60,55.72,57.30,62.21,66.59,114.65,115.61,128.33,130.39,132.72,152.95,153.92。

实施例34

1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-14）

将1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（2.6g，0.01mol），1-溴甲基-4-溴苯（2.8g，0.01mol），三乙胺（1.5mL，0.01mol），乙腈（59mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.4g，收率31.4%，m.p.80.9-82.9℃。HRMS calcd for C₂₀H₂₆BrN₂O₂[M+H]⁺405.1178,found 405.1182;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.522(bs,4H,N(CH₂)₂);2.647(bs,4H,N(CH₂)₂);2.801-2.839(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.468(s,2H,PhCH₂);3.759(s,3H,PhOCH₃);4.054-4.092(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.824-7.445(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.92,53.58,55.72,57.28,62.23,66.56,114.65,115.61,120.83,130.77,132.30,152.93,153.94。

实施例35

1-（4-乙氧基苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-15）

将1-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（2.4g，0.01mol），1-溴甲基-4-乙氧基苯（1.9g，0.01mol），三乙胺（1.9mL，0.01mol），乙腈（55mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得淡黄色固体0.8g，收率21.6%，m.p.84.3-86.2℃。HRMS calcd for C₂₂H₃₁N₂O₃[M+H]⁺371.2335,found 371.2339;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,500MHz):1.387-1.415(t,3H,CH₂(CH₃),J=6.5Hz);2.495(bs,4H,N(CH₂)₂);2.604(bs,4H,N(CH₂)₂);2.773-2.796(t,2H,NCH₂,J=5.0Hz);3.452(s,2H,PhCH₂);3.759(s,3H,PhOCH₃);3.997-4.037(q,2H,O(CH₂)CH₃,J=6.5Hz);4.037-4.059(t,2H,OCH₂,J=5.0Hz);6.819-7.259(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,125MHz):14.85;29.63;29.68;31.91;52.85;53.59;55.72;57.30;62.40;63.41;66.58;114.19;114.64;115.61;130.38;152.97;153.91;158.13。

实施例36

2-（（4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯（DZH-16）

将1-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（1.8g，0.007mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.0g，0.009mol），三乙胺（3.5mL，0.025mol），乙腈（65mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体2.0g，收率70.7％,m.p.59.6-61.8℃。HRMS calcd for C₂₁H₂₆ClN₂O₃[M+H]⁺389.1632,found 389.1634;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.470(bs,4H,N(CH₂)₂);2.546(bs,4H,N(CH₂)₂);2.754-2.793(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.760(s,2H,PhCH₂);3.873(s,3H,COOCH₃);4.032-4.071(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.796-7.696(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.92,52.86,53.81,57.11,60.44,66.36,115.90,126.93,129.27,129.58,129.85,130.92,139.28,157.40,169.22。

实施例37

1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-17）

将1-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（2.0g，0.008mol），1-溴甲基-4-氯苯（2.0g，0.010mol），三乙胺（3.9mL，0.028mol），乙腈（72mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体0.9g，收率32.1%，m.p.52.2-53.9℃。HRMS calcd for C₁₉H₂₃Cl₂N₂O[M+H]⁺365.1187,found365.1189;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.479(bs,4H,N(CH₂)₂);2.593(bs,4H,N(CH₂)₂);2.772-2.811(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.461(s,2H,PhCH₂);4.034-4.073(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.784-7.289(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.95,53.62,57.08,62.20,66.32,115.90,125.68,128.35,129.28,130.38,132.74,136.73,157.39。

实施例38

1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-18）

将1-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（2.0g，0.008mol），1-溴甲基-4-溴苯（2.4g，0.010mol），三乙胺（3.9mL，0.028mol），乙腈（72mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.5g，收率47.2%，m.p.59.3-61.5℃。HRMS calcd for C₁₉H₂₃BrClN₂O[M+H]⁺409.0682,found 409.0684;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.490(bs,4H,N(CH₂)₂);2.607(bs,4H,N(CH₂)₂);2.787-2.825(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.457(s,2H,PhCH₂);4.047-4.086(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.801-7.443(m,8H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):52.93,53.60,57.08,62.23,66.29,115.90,120.84,125.69,129.28,130.76,131.31,137.22,157.38。

实施例39

1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（DZH-19）

将2-（2-溴乙氧基）萘（2.5g，0.010mol），1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）哌嗪（2.6g，0.008mol），三乙胺（4.1mL，0.029mol），乙腈（74mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.3g，收率32.5%，m.p.125.7-126.1℃。HRMS calcd for C₃₁H₃₅N₂O₃[M+H]⁺483.2648,found 483.2650;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.446(bs,4H,N(CH₂)₂);2.649(bs,4H,N(CH₂)₂);2.874-2.897(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.749(s,6H,OCH₃×2);4.154(s,1H,NCH(Ph)₂);4.209-4.232(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);6.760-7.751(m,15H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):53.99,55.19,106.82,113.84,118.92,123.62,126.33,126.73,127.60,128.81,129.34。

实施例40

1-（双-（4-溴苯基）甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪（DZH-20）

将2-（2-溴乙氧基）萘（0.9g，0.004mol），1-（双-（4-溴苯基）甲基）哌嗪（1.3g，0.003mol），三乙胺（1.5mL，0.011mol），乙腈（28mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体0.7g，收率40.2%，m.p.180.2-181.2℃。HRMS calcd for C₂₉H₂₉Br₂N₂O[M+H]⁺579.0647,found 579.0649;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.453(bs,4H,N(CH₂)₂);2.673(bs,4H,N(CH₂)₂);2.900-2.924(t,2H,NCH₂,J=3.6Hz);4.182(s,1H,NCH(Ph)₂);4.224-4.248(t,2H,OCH₂,J=3.6Hz);6.935-7.751(m,15H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):53.72,56.99,106.87,118.80,121.04,123.72,126.40,126.74,127.61,129.42,129.45,131.80,134.49,141.02。

实施例41

1-（双-（4-氟苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-21）

将1-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯（2.5g，0.010mol），1-（双-（4-氟苯基）甲基）哌嗪（2.6g，0.009mol），三乙胺（4.4mL，0.032mol），乙腈（80mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体2.9g，收率72.8%，m.p.84.6-86.8℃。HRMS calcd for C₂₆H₂₉F₂N₂O₂[M+H]⁺439.2197,found 439.2200;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.410(bs,4H,N(CH₂)₂);2.600(bs,4H,N(CH₂)₂);2.772-2.795(t,2H,NCH₂,J=3.6Hz);3.750(s,3H,PhOCH₃);4.027-4.051(t,2H,OCH₂,J=3.6Hz);4.216(s,1H,NCH(Ph)₂);6.810-7.345(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.65,533.85,55.72,57.25,66.59,114.65,115.27,115.44,115.60,129.23,129.30,138.19,152.92,153.94,160.84,162.80。

实施例42

1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-22）

将1-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯（2.5g，0.011mol），1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）哌嗪（2.8g，0.009mol），三乙胺（4.4mL，0.032mol），乙腈（80mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体2.8g，收率67.8%，m.p.99.0-99.6℃。HRMS calcd for C₂₈H₃₅N₂O₄[M+H]⁺463.2597,found 463.2600;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.418(bs,4H,N(CH₂)₂);2.588(bs,4H,N(CH₂)₂);2.764-2.788(t,2H,NCH₂,J=3.6Hz);3.748(s,9H,OCH₃×3);4.024-4.048(t,2H,OCH₂,J=3.6Hz);4.139(s,1H,NCH(Ph)₂);6.790-7.297(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.66,53.96,55.19,55.72,57.26,66.52,113.83,114.64,115.60,128.81,135.17,158.46。

实施例43

1-（双-（4-溴苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-23）

将1-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯（1.7g，0.007mol），1-（双-（4-溴苯基）甲基）哌嗪（2.5g，0.006mol），三乙胺（3.0mL，0.021mol），乙腈（54mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.3g，收率38.8%，m.p.132.4-134.0℃。HRMS calcd for C₂₆H₂₉Br₂N₂O₂[M+H]⁺559.0596,found 559.0599;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.415(bs,4H,N(CH₂)₂);2.604(bs,4H,N(CH₂)₂);2.772-2.810(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.754(s,3H,PhOCH₃);4.022-4.060(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);4.162(s,1H,NCH(Ph)₂);6.813-7.408(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.63,53.77,55.72,57.22,66.56,114.65,115.60,120.96,129.49,131.74,141.16,152.89,153.95。

实施例44

1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-24）

将1-（2-溴乙氧基）-2-甲基苯（2.1g，0.010mol），1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）哌嗪（2.5g，0.008mol），三乙胺（3.9mL，0.028mol），乙腈（70mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1∶10至1∶1），梯度洗脱，柱层析得白色固体2.6g，收率73.6%，m.p.68.2-70.2℃。HRMS calcd for C₂₈H₃₅N₂O₃[M+H]⁺447.2648,found 447.2651;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.192(s,3H,PhCH₃);2.424(bs,4H,N(CH₂)₂);2.642(bs,4H,N(CH₂)₂);2.831-2.869(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);3.752(s,6H,OCH₃×2);4.086-4.125(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);4.135(s,1H,NCH(Ph)₂);6.776-7.311(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.88,54.04,55.19,57.29,66.35,111.03,113.83,120.39,126.72,130.62,135.23,158.45。

实施例45

1-（双-（4-溴苯基）甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-25）

将1-（2-溴乙氧基）-2-甲基苯（1.5g，0.007mol），1-（双-（4-溴苯基）甲基）哌嗪（2.4g，0.006mol），三乙胺（2.9mL，0.021mol），乙腈（52mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1∶10至1∶1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.2g，收率37.9%，m.p.147.6-148.7℃。HRMS calcd for C₂₆H₂₉Br₂N₂O[M+H]⁺543.0647,found 543.0649;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.194(s,3H,PhCH₃);2.411(bs,4H,N(CH₂)₂);2.646(bs,4H,N(CH₂)₂);2.835-2.872(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);4.083-4.120(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);4.159(s,1H,NCH(Ph)₂);6.774-7.412(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.73,53.80,57.20,66.25,111.01,120.47,120.97,126.74,129.49,130.65,131.75,141.17。

实施例46

1-（双-（4-甲基苯基）甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-26）

将1-（2-溴乙氧基）-2-甲基苯（2.0g，0.009mol），1-（双-（4-甲基苯基）甲基）哌嗪（2.2g，0.008mol），三乙胺（3.8mL，0.028mol），乙腈（69mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得淡黄色粘稠油状物1.8g，收率55.0%。HRMS calcd for C₂₈H₃₅N₂O[M+H]⁺415.2749,found 415.2749;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.189(s,3H,OPhCH₃);2.268(s,6H,PhCH₃×2);2.430(bs,4H,N(CH₂)₂);2.633(bs,4H,N(CH₂)₂);2.819-2.858(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);4.075-4.114(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);4.141(s,1H,NCH(Ph)₂);6.772-7.298(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):16.23;21.04;29.73;52.01;54.06;57.34;66.42;111.05;126.75;126.85;127.78;129.17;130.64;136.36;140.09;156.98。

实施例47

1-（双-（4-氟苯基）甲基）-4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-27）

将1-（2-溴乙氧基）-4-氯苯（2.0g，0.009mol），1-（双-（4-氟苯基）甲基）哌嗪（2.1g，0.007mol），三乙胺（3.5mL，0.025mol），乙腈（65mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1），梯度洗脱，柱层析得白色固体1.2g，收率37.9%，m.p.117.7-119.1℃。HRMS calcd for C₂₅H₂₆ClF₂N₂O[M+H]⁺443.1702,found 443.1705;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,300MHz):2.408(bs,4H,N(CH₂)₂);2.594(bs,4H,N(CH₂)₂);2.773-2.812(t,2H,NCH₂,J=5.7Hz);4.031-4.770(t,2H,OCH₂,J=5.7Hz);4.217(s,1H,NCH(Ph)₂);6.778-7.367(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,75MHz):51.65,53.88,57.04,66.33,115.28,115.45,115.89,125.70,129.23,129.29,138.17,157.36,160.85,162.80。

实施例48

1-（双-（4-氟苯基）甲基）-4-（2-（4-溴苯氧基）乙基）哌嗪（DZH-28）

将1-（2-溴乙氧基）-4-溴苯（2.3g，0.008mol），1-（双-（4-氟苯基）甲基）哌嗪（2.0g，0.007mol），三乙胺（3.5mL，0.025mol），乙腈（65mL）加入茄形瓶中，加入催化量锌粉（0.8g），搅拌加热至回流。回流20小时，反应液蒸除溶剂得棕色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1∶1），梯度洗脱，柱层析得白色固体2.4g，收率71.4％,m.p.13.7-135.3℃。HRMS calcd for C₂₅H₂₆BrF₂N₂O[M+H]⁺487.1197,found 487.1199;¹HNMR(δ,ppm,CDCl₃,500MHz):2.414(bs,4H,N(CH₂)₂);2.604(bs,4H,N(CH₂)₂);2.789-2.812(t,2H,NCH₂,J=6.0Hz);4.045-4.068(t,2H,OCH₂,J=6.0Hz);4.218(s,1H,NCH(Ph)₂);6.749-7.360(m,12H,PhH);¹³CNMR(δ,ppm,CDCl₃,125MHz):51.59;53.86;57.00;66.20;113.00;115.29;115.46;116.41;129.22;129.29;132.24;138.14;157.83;160.85;162.81。

实施例49

实施例中目标化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响。

目标化合物及阳性对照药尼莫地平临用前用0.5%wt羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液；试验动物为ICR小鼠，体重19-25g，雌雄各半。将小鼠按性别随机分组，每组10只，雌雄各半。分别灌胃给予受试药物0.2mL/10g，空白对照组给予等容量NS，阳性对照组给予等容量尼莫地平80mg/Kg，给药后1小时乙醚麻醉，固定后颈部正中切开，分离两侧颈总动脉及迷走神经并结扎，记录小鼠存活时间（每分钟呼吸次数小于或等于5次，即认为小鼠死亡），结果见表1、2。

表1：目标化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响(min)

表2、化合物DZH-1对急性脑缺血小鼠生存时间的影响

与NS组比较，*P<0.05

上述试验结果表明，上述化合物都具有一定抗脑缺血作用，其中化合物DZH-1、DZH-2、DZH-3、DZH-4、DZH-6、DZH-9、DZH-10、DZH-11、DZH-13、DZH-15、DZH-18、DZH-19、DZH-22、DZH-23可明显延长急性脑缺血小鼠的的生存时间，抗脑缺血作用尤为明显，其中化合物DZH-1作用最强。

Claims

1.取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：

其中，Ar独立地代表芳基、取代杂环或取代芳基；

2.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：R₁、R₂代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1~10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、联苯或萘。

3.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：R₁、R₂代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述环烷基是环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。

4.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：R₁、R₂代表的取代杂环或杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。

5.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：R₁、R₂代表的卤素为F、Cl、Br或I。

6.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：R₁、R₂中取代芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。

7.根据权利要求1所述的取代芳氧乙基哌嗪类衍生物，其特征在于：氨基为NH₂、R₈NH或R₉R₁₀N；其中R₈、R₉或R₁₀为烃基，或者R₉R₁₀N为含氮原子的三元~八元杂环，所述烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基。

8.权利要求1所述取代芳氧乙基哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

e．将取代的芳氧溴乙烷（Ⅲ）0.010mol，取代的二苯甲基哌嗪（Ⅵ）0.008mol，三乙胺0.029mol，乙腈74mL加入茄形瓶中，在氮气保护或锌粉存在的条件下，搅拌加热至回流；回流20小时，过滤，滤液蒸除溶剂以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，乙酸乙酯:石油醚体积比=1:10至1:1，梯度洗脱，柱层析分离；或将取代的芳氧乙基哌嗪（Ⅳ）0.005mol，溴甲基取代苯（Ⅷ）0.005mol，三乙胺0.005mol，乙腈24mL加入三颈瓶中，在氮气保护或锌粉存在的条件下，搅拌加热至回流。回流20小时，趁热过滤，滤液蒸除溶剂以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，乙酸乙酯:石油醚体积比=1∶10至1∶1，梯度洗脱，柱层析分离得通式（Ⅰ）化合物。

9.取代芳氧乙基哌嗪类衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。

10.化合物2-（（4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、2-（（4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（2-甲基苯氧基）乙基）哌嗪、2-（（4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪）-1-基）甲基苯甲酸甲酯、1-（4-氯苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-乙氧基苯甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪、1-（4-溴苯甲基）-4-（2-（4-氯苯氧基）乙基）哌嗪、1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（2-萘氧基）乙基）哌嗪、1-（双-（4-甲氧基苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪或1-（双-（4-溴苯基）甲基）-4-（2-（4-甲氧基苯氧基）乙基）哌嗪在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。