CN102920707A - 一种复方抗结核制剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方抗结核制剂的制备工艺。其含有活性成份为利福平与异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种。本发明通过将利福平和部分药用辅料过筛混合后干法制粒，或者将利福平与除异烟肼外的任意活性成份及相应量药用辅料混合后干法制粒；然后将异烟肼、剩余活性成份和相应量的药用辅料过筛混合进行干法或湿法制粒；最后将剩余药用辅料与两种颗粒混合进行二次压片得到制剂。其特征在于通过分步制粒减少了利福平与异烟肼的接触，可以有效地降低异烟肼与利福平反应生成的杂质腙的量，大大提高了异烟肼和利福平的生物利用度，为广大结核病患者提供了用药的有效性和安全性。

Description

一种复方抗结核制剂的制备工艺

技术领域

本发明涉及医药科技领域，特别涉及一种含有利福平与异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中一种的复方抗结核制剂的制备工艺。

背景技术

结核病是一种古老的传染病，历史上对人类的危害触目惊心。解放前民间称结核病为痨病，并且有“十痨九死”的说法。自20世纪90年代以来结核病在全球“死灰复燃”，许多国家包括结核病疫情控制较好的国家，不同程度地出现了疫情下降缓慢或严重反弹的局面，发病率以每年1.1％的速度增长，结核病再次成为威胁人类健康的主要传染病，成为严重的公共卫生问题和重大的经济社会问题。据世界卫生组织估计，全球每年新发结核病患者880万例，其中传染性结核病患者390万例，每年因结核病死亡的患者约200万人。面对全球结核病疫情日趋严重的局面，世界卫生组织将结核病列为重点控制的三种传染病之一，并于1993年宣布全球结核病处于紧急状态，强调遏制结核病的流行已经到了刻不容缓的程度。 利福平：分子式为C₄₃H₅₈N₄O₁₂,其为利福霉素的半合成衍生物，抗结核原理为与依赖RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白质的合成停止。异烟肼：分子式为C₆H₇N₃O，其对结核分枝杆菌具有高度选择性，抗菌能力强，易穿透入细胞内，异烟肼为前体药物，它可被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活成为活性型异烟肼，活性型异烟肼通过共价键与细菌的β-酮脂酰载体单被合成酶形成复合体，抑制细菌分枝杆菌酸的合成从而达到杀菌效果。吡嗪酰胺：分子式为C₅H₅N₃O，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。 加替沙星：分子式为C₁₉H₂₂FN₃O₄，加替沙星抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。

目前用于抗结核病治疗的一线药物主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇等，但是当单独使用以上药物时极易产生耐药性，所以世界卫生组织（WHO）及世界抗结核病和肺病联合会（IUATLD）主张使用固定剂量复合制剂来代替单种药物给药的治疗方法。目前已出现的复方抗结核制剂形式包括二联制剂，利福平/异烟肼（如卫非宁、异福片等）；三联制剂，利福平/异烟肼/吡嗪酰胺（如卫非特、异福酰胺片等）；四联制剂，利福平/异烟肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇（如乙胺吡嗪利福异烟片等）。但是在临床应用过程中，经常会出现由于药物生物利用度不高而导致的治疗失败现象，而结核病的发病率在某些地区仍在逐年递增，故切实提高抗结核药物的生物利用度迫在眉睫。

传统的复方抗结核制剂的制备方法一般为：将一定量活性成份利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇与适量的药用辅料混合，采用湿法制粒或干法制粒后，将湿颗粒干燥压制成片或灌制成胶囊。研究发现，复方制剂中活性成份利福平和异烟肼存在着严重的配伍禁忌，二者易发生聚合反应生成杂质腙，该反应无疑会对制剂的质量和药物的生物利用度产生不良影响，传统的制备工艺往往会忽略了这一点而使制剂的杂质增加，活性成份的生物利用度也相应地降低。因此，我们研制了一种复方抗结核制剂的新型制备工艺，本制剂采用分步制粒（对利福平特别使用干法制粒），二次压片的方法减少了利福平和异烟肼的接触，从而大大降低了杂质腙的量，有效地提高了活性成份利福平和异烟肼的生物利用度，为广大结核病患者提供了用药的安全性和有效性。

发明内容

本发明的目的是提供一种四联复方抗结核制剂的制备工艺，该工艺可以减少利福平和异烟肼的接触，从而大大降低了杂质腙的量，有效地提高了活性成份利福平和异烟肼的生物利用度。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所述的四联复方抗结核制剂的活性成份为异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与利福平或利福平的衍生物的混合。如上混合物中的一种与药学上可接受辅料制备成片剂。

本发明的制备工艺如下：

将利福平单独或与除异烟肼以外的活性成份与部分药用辅料进行干法制粒，然后将其它活性成份与部分药用辅料进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒和剩余辅料混合进行二次压片制备成片剂。

具体方法如下：

将利福平单独和部分药用辅料过筛混合进行干法制粒，然后将异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与相应量药用辅料过筛混合进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒和剩余辅料混合进行二次压片制备成片剂；或者将利福平和除异烟肼以外的任意一种或两种活性成份与一定比例的药用辅料过筛混合进行干法制粒，然后将异烟肼、剩余活性成分和相应比例药用辅料过筛混合进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒与剩余辅料混合进行二次压片制备成片剂。

本发明所述及的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

所述填充剂为为微晶纤维素、预胶化淀粉、可压性淀粉、糊精、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、交联聚维酮、糖粉、乳糖、葡萄糖、D-木糖、肌醇、胶性二氧化硅、羧甲基淀粉钙、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙中的一种或一种以上；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙基淀粉、海藻酸钠、表面活性剂、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、甲基纤维素、甘氨酸、变性淀粉、苹果酸、枸橼酸、海藻酸、海藻酸钠、预凝胶淀粉、胶体二氧化硅、羟乙基甲基纤维素、硅酸镁铝、微晶纤维素、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或一种以上；

所述粘合剂为微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、糖粉、糊精、白糊精、淀粉浆、蔗糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素、聚丙烯、聚异丁烯、聚醋酸乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯、西黄耆胶、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠/钾/钙、蔗糖、阿拉伯胶浆、明胶浆、卡波普中的一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、乙酰代单甘油酯、二甲硅油、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、甘油、可可脂、白凡士林、油酸、软皂、氢化植物油、氢氧化铝、脂肪酸聚甘油酯、胶性二氧化硅、硅酸及其盐、液体石蜡、硬脂酸及其盐、硬脂酰胺、棕榈酸钠、蓖麻油、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、橄榄油、磷酸钙中的一种或一种以上。

按照本发明制备片剂的薄膜包衣液由欧巴代II和水制备而成。

按照本发明所述的复方制剂的片剂，其特征在于包括如下步骤：

a素片的制备：将异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与利福平分别过60目筛；将利福平、利福平+吡嗪酰胺的混合物、利福平+加替沙星的混合物、利福平+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与一定比例填充剂/粘合剂、一定比例崩解剂和一定比例润滑剂（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼与相应量填充剂/粘合剂、相应量崩解剂和相应量润滑剂（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；最后将剩余崩解剂、润滑剂和上述两种颗粒混合均匀，压片，即得；

b包衣液的配制：在适宜容器中加入一定量的水（75%乙醇），开动搅拌机，取处方量的包衣粉均匀地加入到旋涡中，同时应尽量避免有粉末漂浮在液体表面，待将所有包衣粉加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌，即得；

c 薄膜包衣片的制备：将片芯置于包衣床内，保持床温50±5℃，进行包衣，即得。

所述的薄膜包衣材料为欧巴代、尤特奇L30D-55或尤特奇NE30D中的一种或一种以上；

所述的包衣液制备的搅拌时间为30-60min。

附图说明

图1 为实施例3未分步制粒时利福平有关物质图谱；

图2 为实施例3分步制粒时利福平有关物质图谱；

图3 为自制片剂（实施例3）与市售片剂在pH1.2的盐酸中利福平溶出度对比图；

图4 为自制片剂（实施例3）与市售片剂在pH1.2的盐酸中异烟肼溶出度对比图；

图5为自制片剂（实施例3）与市售片剂在pH1.2的盐酸中吡嗪酰胺溶出度对比图；

图6为自制片剂（实施例3）与市售片剂在pH1.2的盐酸中加替沙星溶出度对比图。

具体实施方式

实施例1

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

微晶纤维素 11g

糊精 6g

交联羧甲基纤维素钠 5g

硬脂酸镁 0.3g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平和异烟肼过60目筛；首先将利福平、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量糊精、1/3处方量交联羧甲基纤维素钠和1/3处方量硬脂酸镁（过60目筛）混合，干法制粒；然后将异烟肼、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量糊精、1/3处方量交联羧甲基纤维素钠和1/3处方量硬脂酸镁（过60目筛）混合，干法或湿法制粒；最后将两种颗粒与剩余药用辅料混合进行二次压片，即得；

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例2

素片处方

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

微晶纤维素 34g

糊精 28g

交联羧甲基纤维素钠 9g

硬脂酸镁 3.2g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备： 片芯的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼过60目筛。首先将利福平 、1/3处方量微晶纤维素、1/3处方量糊精、1/4处方量的CC-Na和1/6处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；或者将利福平、吡嗪酰胺、、2/3处方量微晶纤维素、2/3处方量糊精、1/2处方量的CC-Na和1/3处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、剩余活性成份、相应比例的药用辅料混合均匀，干法或湿法制粒，整粒；最后将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述两种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例3

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

交联羧甲基纤维素钠 11g

硬脂酸镁 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平 、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、吡嗪酰胺、加替沙星、3/4处方量微晶纤维素、3/4处方量糊精、1/2处方量的CC-Na和1/4处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；最后将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述两种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例4

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

羧甲基淀粉钠 11g

蔗糖脂肪酸酯 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

方法同实施例3

实施例5

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

交联羧甲基纤维素钠 11g

硬脂酸镁 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平 、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、吡嗪酰胺、加替沙星、3/4处方量微晶纤维素、3/4处方量糊精、1/2处方量的CC-Na和1/4处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，加水制软才，过20目筛湿法制粒，干燥，20目筛整粒；最后将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述两种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例6

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

交联羧甲基纤维素钠 11g

微粉硅胶 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平、加替沙星 、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量糊精、1/3处方量的CC-Na和1/6处方量的微粉硅胶（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、吡嗪酰胺、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量糊精、1/3处方量的CC-Na和1/6处方量的微粉硅胶（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；最后将剩余处方量的崩解剂和微粉硅胶与上述两种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例7

素片处方

利福平 75g

异烟肼 40.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 50g

糊精 43g

羧甲基淀粉钠 11g

微粉硅胶 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

方法同实施例6

实施例8

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

交联羧甲基纤维素钠 11g

硬脂酸镁 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平 、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、吡嗪酰胺、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量糊精、1/3处方量的CC-Na和1/6处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；然后将加替沙星、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述三种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例9

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

乳糖 25g

糊精 28g

羧甲基淀粉钠 11g

硬脂酸镁 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平 、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量乳糖、1/4处方量糊精、1/6处方量的CMS-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、吡嗪酰胺、1/2处方量微晶纤维素、1/2处方量乳糖、1/2处方量糊精、1/3处方量的CMS-Na和1/6处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；然后将加替沙星、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量乳糖、1/4处方量糊精、1/6处方量的CMS-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；再将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述三种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例10

素片处方

利福平 75g

异烟肼 37.5g

吡嗪酰胺 200g

加替沙星 137.5g

微晶纤维素 41.5g

糊精 43g

交联羧甲基纤维素 11g

硬脂酸镁 4.5g

包衣液处方

欧巴代II 12.5g

水 62.5g

制成500片

素片的制备：将利福平、吡嗪酰胺、异烟肼及加替沙星过60目筛。首先将利福平 、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；将异烟肼、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；将吡嗪酰胺、1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；1/4处方量微晶纤维素、1/4处方量糊精、1/6处方量的CC-Na和1/12处方量的硬脂酸镁（过60目筛）混合均匀，干法制粒，整粒；将加替沙星、最后将剩余处方量的崩解剂和硬脂酸镁与上述四种颗粒混合均匀，压片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水（75%乙醇），开动搅拌机，将处方量的欧巴代Ⅱ固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45 min，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温50℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例3：

一．利福平有关物质考察

由于本发明的目的是降低利福平与异烟肼接触产生的杂质腙的量，故考察了利福平与异烟肼分步制粒制剂（实施例3）与未分步制粒制剂的利福平有关物质，结果见图1和2，未分步制粒时杂质腙量为0.54%，分步制粒后杂质腙量为0.15%，结果表明本制剂有效地减少了利福平和异烟肼的接触，从而大大降低了杂质腙的量。

二．体外溶出度的考察

本发明考察了制剂中利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和异烟肼分别在pH1.2和6.8的溶出介质中的释放状况，以市售抗结核包芯片XEED^®和加喹沙^®为参比制剂，结果分别如图2、图3、图4和图5，结果表明利福平与异烟肼分别在胃环境和肠环境中溶出，有效地避免了二者在胃环境中的相互作用。

Claims (7)

1.一种复方抗结核制剂的制备工艺，该制剂含有的活性成份为异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与利福平的混合物，其特征在于，将利福平单独或与除异烟肼以外的活性成份和部分药用辅料进行干法制粒，然后将其他活性成份与部分药用辅料进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒和剩余辅料混合进行二次压片制备成片剂。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，将利福平单独和部分药用辅料过筛混合进行干法制粒，然后将异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与部分药用辅料过筛混合进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒和剩余辅料过筛混合进行二次压片制备成片剂。

3. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，将利福平和除异烟肼以外的任意一种或两种活性成份与一定比例的药用辅料过筛混合进行干法制粒，然后将异烟肼、剩余活性成分和相应比例药用辅料过筛混合进行干法或湿法制粒，最后将两种颗粒与剩余辅料混合进行二次压片制备成片剂。

4.根据权利要求1-3任何一项所述的制备工艺，其特征在于，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、可压性淀粉、糊精、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、交联聚维酮、糖粉、乳糖、葡萄糖、D-木糖、肌醇、胶性二氧化硅、羧甲基淀粉钙、 硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙中的一种或一种以上；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙基淀粉、海藻酸钠、表面活性剂、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、甲基纤维素、甘氨酸、变性淀粉、苹果酸、枸橼酸、海藻酸、海藻酸钠、预凝胶淀粉、胶体二氧化硅、羟乙基甲基纤维素、硅酸镁铝、微晶纤维素、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或一种以上；

所述粘合剂为微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、糖粉、糊精、白糊精、淀粉浆、蔗糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素、聚丙烯、聚异丁烯、聚醋酸乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯、西黄耆胶、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠/钾/钙、蔗糖、阿拉伯胶浆、明胶浆、卡波普中的一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、乙酰代单甘油酯、二甲硅油、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、甘油、可可脂、白凡士林、油酸、软皂、氢化植物油、氢氧化铝、脂肪酸聚甘油酯、胶性二氧化硅、硅酸及其盐、液体石蜡、硬脂酸及其盐、硬脂酰胺、棕榈酸钠、蓖麻油、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、橄榄油、磷酸钙中的一种或一种以上。

6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，片剂包薄膜衣，包衣液由欧巴代II和水制备而成。

7.根据权利要求6所述的制备，其特征在于包括如下步骤；

a 素片的制备：将异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与利福平分别过60目筛；将利福平单独与一定比例药用辅料混合进行干法制粒或者将利福平与除异烟肼以外的活性成份与一定比例药用辅料混合均匀，干法制粒，整粒；再将异烟肼、剩余活性成份与一定比例药用辅料混合均匀，干法制粒，整粒；最后将剩余辅料和上述两种颗粒混合均匀，压片，即得；

b 包衣液的配制；

c 薄膜包衣片的制备。

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