CN102911380B - 透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法，具体说是通过交联剂，将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝的方法。以透明质酸和生物可降解高分子为原料，在交联剂存在下，透明质酸水溶液与至少一种生物可降解高分子溶液进行复合交联或接枝反应，脱去溶剂。本发明可以制备得到复合凝胶，两亲性聚合物，接枝聚合物，星型聚合物与微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高且残留量低，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好等优点。本发明可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

Description

透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法

技术领域

本发明涉及一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法，具体说是通过交联剂，将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝的方法。

背景技术

透明质酸（Hyaluronan, HA）又名玻尿酸，是一种广泛存在于人体和其他生物内的高分子非蛋白酸性黏多糖。通过研究证实，透明质酸是由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸通过β-1,4和β-1,3糖苷键反复交替连接而形成的一种高分子聚合物，分子中两种单糖即β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基-D-葡萄糖胺以等摩尔比组成。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF），例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。

HA是非致免疫的，因此在医药领域中有很大的应用潜力。因为它的粘弹性质，具有高分子量（1百万以上）的透明质酸已经被发现特别可用于各种临床领域，其中包括伤口治疗，眼外科和矫形外科。HA也有潜力用于各种非医学领域中，如化妆品应用。透明质酸溶液，即非交联的透明质酸（即是没有经过任何修饰或改性的透明质酸）溶液，在存在于人体内的透明质酸酶以及活性氧簇自由基（ROS）的共同作用下，产品在体内将会被很快的降解（于一周内）。这就使非交联透明质酸在皮肤组织中的半衰期只有不到两天，然后再经过水的稀释进而在肝脏内最终降解为二氧化碳和水。因此，非交联的透明质酸不能达到作为一个皮肤填充剂所需要的治疗效果。但正因为透明质酸在体内易降解的特性，使其在药物缓释以及靶向给药方面具有非常广阔的应用前景。

为了提高透明质酸在体内的抗降解能力，延长滞留时间，需要对透明质酸进行一系列的改性。本发明中参与对透明质酸进行改性的生物可降解高分子材料分为两种类：第一类为具有多活性官能团的，与透明质酸进行复合交联形成而复合凝胶的高分子以及大分子；第二类为仅端基具有活性基团，与透明质酸进行接枝，可得到接枝聚合物，星型聚合物及其两亲性聚合物的高分子。透明质酸利用其自身的官能团：羟基，羧基，以及在酸或碱条件下处理后部分脱乙酰化得到的氨基，通过交联剂与上述不同种类的高分子中的羟基，羧基以及氨基发生交联反应而达到复合交联与接枝的效果。这些高分子化合物与透明质酸进行复合交联或接枝之后，会对透明质酸起到一定的保护作用，有效地延长了透明质酸在体内的停留时间，并且将这些聚合物本身的特性与透明质酸的性质相结合，具有更广阔的发展前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法。通过交联剂将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝，该方法可以制备得到复合凝胶、两亲性聚合物、接枝聚合物、星型聚合物与微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高且残留量低，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好等优点。本发明可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

本发明提供的透明质酸与生物可降解高分子改性材料是以透明质酸和生物可降解高分子为原料，在交联剂存在下，透明质酸水溶液与至少一种生物可降解高分子溶液进行复合交联或接枝反应，脱去溶剂。

本发明中参与对透明质酸进行改性的生物可降解高分子材料分为两种类：

第一类为具有多活性官能团的，与透明质酸进行复合交联而形成复合凝胶的高分子以及大分子，包括各种可溶性纤维素（包括聚阴离子纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素等），海藻酸钠，硫酸软骨素，葡聚糖，壳聚糖与改性壳聚糖（如琥珀酰壳聚糖），淀粉，具有额外活性官能团的聚氨基酸与多肽（包括聚天冬氨酸，聚赖氨酸，聚丝氨酸，聚苏氨酸，聚谷氨酸，聚半胱氨酸，聚精氨酸等），胶原蛋白，以及具有活性官能团的大分子活性药物。

第二类为仅端基具有活性基团，与透明质酸进行接枝，可得到接枝聚合物，星型聚合物，微球及其两亲性聚合物的高分子，包括聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乙丙交酯，聚己内酯，聚氨基酸，多肽，聚乙二醇，聚环氧丙烷等高分子。

本发明不仅仅限于第一类高分子或者第二类高分子与透明质酸进行单独的，二元的复合交联或接枝，亦可进行复合交联与接枝并存的多元化多组分体系。如透明质酸在与第一类高分子进行复合交联之后，可继续与第二类高分子中的一种或者多种进行接枝；亦可在与第二类高分子进行接枝反应之后，再与第一类高分子进行复合交联，形成多元化多组分的复合体系，应用前景更加广泛。

本发明中所涉及的交联剂包括多醛类交联剂（如戊二醛等），多酸酐或多酰卤类交联剂（如丁二酰氯），多环氧类交联剂（如丁二醇双缩水甘油醚），二乙烯基亚砜，碳酰多亚胺以及复合官能团交联剂（如环氧氯丙烷）等。本发明中，综合考虑到交联剂的毒性，以及反应后去除的难易程度，优选的交联剂为环氧类交联剂。在透明质酸与第一类高分子进行复合交联时，优选二元环氧类的交联剂，水溶性交联剂为：乙二醇二缩水甘油基醚，丁二醇二缩水甘油基醚，聚甘油多缩水甘油基醚，聚乙二醇二缩水甘油基醚，聚丙二醇二缩水甘油基醚，最优选为丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）；脂溶性交联剂为：1,2,3,4-二环氧丁烷，1,2,7,8-二环氧辛烷，最优选为1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO）。在透明质酸与第二类高分子进行接枝反应或成球反应时，优选三官能度或四官能度的交联剂，三官能度交联剂最优选择为三甲氧基丙烷三缩水甘油醚（TMPTE），或最优选择甘油三缩水甘油醚（GTE）；四官能度交联剂最优选择为季戊四醇四缩水甘油醚（PETE）。

本发明中，透明质酸与第一类高分子的复合交联一般包括以下步骤：

1）将透明质酸与第一类高分子在水中溶解，总质量浓度为5~30%，优选20~25%；透明质酸与所添加的第一类高分子的质量比范围为1:0.01~4，优选1:0.1~1；用NaOH将溶液pH值范围调节至10~14之内，优选pH=12~13；

2）将交联剂加入到反应体系中，高分子总质量与交联剂加入量的质量比为：1:0.01~3（即交联度为1%~300%）；特别地，若采用1,2,7,8-二环氧辛烷等脂溶性交联剂时，若此比值低于1:0.2（即交联度高于20%），则需改用季铵碱作为催化剂，增加1,2,7,8-二环氧辛烷在水中的溶解度，此季铵碱最优选为四丁基氢氧化铵；

3）用盐酸将pH值调节至7.0~7.5，盐酸物质的量浓度为0.1~10mol/L，最优选择为0.5~5mol/L；特别地，若透明质酸与含羧基高分子（如聚阴离子纤维素，琥珀酰壳聚糖等）进行复合交联时，需采用1,2,7,8-二环氧辛烷作为交联剂，并用盐酸将pH值调节至4~5.5，最优选为pH=4.8~5.2，并在真空度为0.1MPa，40℃条件下浓缩0.5~1h，使羧基与交联剂形成酯键，最后用质量分数为0.5%~1%的NaOH溶液调节pH值至7~7.5；

4）最终用凝胶总体积5倍的乙醇清洗凝胶两次，同样计量的丙酮清洗一次，使凝胶部分脱水并清洗出交联剂，在60℃与0.08~0.09MPa的真空度下，干燥12~16h。

特别地，针对透明质酸与海藻酸钠形成的复合凝胶，在形成凝胶后浸泡于10~20%的可溶性钙盐溶液中（优选氯化钙，乳酸钙），可得到高硬度凝胶。

本发明中，透明质酸与第二类高分子进行的接枝反应包括以下几类：1，透明质酸利用交联剂与高分子的端羟基进行接枝；2，透明质酸利用交联剂与高分子的端氨基进行接枝；3，透明质酸利用交联剂与高分子的端羧基进行接枝。

第一，透明质酸利用交联剂与高分子的端羟基进行接枝，所采用的高分子一般为聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乙丙交酯，聚己内酯，聚乙二醇（PEG），聚环氧丙烷等高分子。一般包括以下几个步骤：

1）将上述高分子溶解于二氯甲烷中，质量浓度为5~35%，优选20~25%；将透明质酸溶解于水中，质量浓度为1~10%，优选2~5%；加入季铵碱（优选四丁基氢氧化铵）作为催化剂，控制pH值范围为12~13，季铵碱质量浓度为0.2~2%；

2）  将交联剂加入到透明质酸水溶液中，交联剂优选三甲氧基丙烷三缩水甘油醚（TMPTE）或季戊四醇四缩水甘油醚（PETE），交联剂加入量为上述高分子总加入量的0.1~0.5%；

3）  将透明质酸水溶液与2至4倍体积的（优选为2.5~3倍）二氯甲烷的高分子溶液在水浴中混合，高速搅拌，温度控制在20~25℃，反应时间为12~14h；反应结束后用2mol/L的盐酸将pH调至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空条件下将二氯甲烷抽干，再用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到接枝聚合物；

具体反应流程如下所示（上述高分子以聚乳酸PLA为例）：

第二，透明质酸利用交联剂与高分子的端氨基进行接枝，所采用的第二类高分子一般为：聚氨基酸，多肽等端基含氨基的高分子。一般包括以下几个步骤：

1）将透明质酸溶解于水中，质量浓度为1~10%，优选2~5%；加入季铵碱（优选四丁基氢氧化铵）作为催化剂，控制pH值范围为12~13，季铵碱质量浓度为0.2~2%；将聚氨基酸或多肽溶解于水中，质量浓度为5~35%，优选20~25%；

2）将交联剂加入到透明质酸水溶液中，交联剂优选环氧氯丙烷（ECH），季戊四醇四缩水甘油醚（PETE）或者戊二醛（GD），ECH与GD加入量为聚氨基酸或多肽总加入量的0.5~2%，PETE加入量为上述高分子总加入量的0.1~0.5%；特别地，若采用戊二醛作为交联剂时，需先用2mol/L盐酸调节pH至2~3，使透明质酸的羟基与戊二醛发生反应，再用5% NaOH溶液将pH值调节至9~10，与聚氨基酸或多肽的端氨基形成西佛碱；

3）  将透明质酸水溶液与2至4倍体积的（优选为2.5~3倍）聚氨基酸或多肽溶液在水浴中混合，高速搅拌，温度控制在20~25℃，反应时间为12~14h；反应结束后用2mol/L的盐酸将pH调至7~7.5，用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到接枝聚合物；

具体反应流程如下所示（聚氨基酸以聚甘氨酸PG为例，交联剂选用ECH）：

第三，透明质酸利用交联剂与高分子的端羧基进行接枝，采用的高分子一般为聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乙丙交酯，聚己内酯等高分子；若用此法与聚氨基酸或多肽中的羧基反应，则需用氯甲酰苄酯将其端氨基保护，再与透明质酸接枝。一般包括以下几个步骤：

1）将上述高分子溶解于二氯甲烷中，质量浓度为5~35%，优选20~25%；将透明质酸溶解于水中，质量浓度为1~10%，优选2~5%；加入季铵盐（优选四丁基氯化铵）作为催化剂，季铵盐质量浓度为0.2~2%；

2）将交联剂加入到透明质酸水溶液中，交联剂优选己二胺（HDA）或己二酸二酰肼（ADH），交联剂加入量为上述高分子总加入量的0.1~0.5%；用1mol/L盐酸调节pH至4.0~5.0，将二氯甲烷溶液与透明质酸水溶液等比例混合后，加入是交联剂质量1~2倍的羧基活化剂与助活化剂，羧基活化剂优选二环己基碳酰二亚胺（DCC）或1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDC），助活化剂可选自：N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三唑（HOBt）等可形成活性酯的材料；

3）升温至40℃，反应2~3h，反应结束后用1% 的NaOH溶液将pH调至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空条件下将二氯甲烷抽干，再用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除杂质，即可得到接枝聚合物；

此外，本发明还涉及一种透明质酸与第一类可降解高分子复合凝胶微球的制作工艺，可得到粒径范围在0.040μm~2000μm范围内的微球。具体制作步骤如下：

1）将透明质酸与第一类高分子在水中溶解，总质量浓度为5~30%，优选20~25%；透明质酸与所添加的第一类高分子的质量比范围为1:0.01~4，优选1:0.1~1；用季铵碱（优选四丁基氢氧化铵）将溶液pH值范围调节至10~14之内，优选pH=12~13，以此溶液为水相；

2）在油相中加入脂溶性表面活性剂，油相可选自：液体石蜡，四氯化碳，正庚烷，药用植物油等；脂溶性表面活性剂可选自：司盘系列（20，60，80），甘油单脂肪酸酯，硅胶等，脂溶性表面活性剂在油相中的质量分数为0.5%~5%；

3）将水相于油相混合，水相与油相体积比为1:2~4；采用机械搅拌使水相成为液珠，此法可得到最小直径为5μm的微球，若需制备粒径范围在0.04~5μm范围之内的微球，可用超声分散法，通过控制脂溶性表面活性剂的加入量来控制微球的大小；

4）加入交联剂使两种高分子链形成刚性凝胶，交联剂最优选择为季戊四醇四缩水甘油醚（PETE），加入量为总高分子质量的1%~50%，在25℃下反应20~24h，反应结束后用1mol/L盐酸将pH调节至7~7.5，同时升温至50℃固化微球，固化反应1~1.5h；

5）固化反应结束后，过滤，即可得到透明质酸与第一类高分子的复合微球。

通过微球的合成，选取粒径在0.04~0.5μm范围内的球形凝胶，利用微球外围的活性基团，参照本专利中接枝反应的方法，与第二类高分子进行接枝，制备核心为亲水臂为亲脂的星型多臂聚合物，其主要流程如下所示：

本发明涉及一种通过交联剂，将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝的工艺方法，通过该方法，可以制备得到复合凝胶，两亲性聚合物，接枝聚合物，星型聚合物与微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高且残留量低，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好等优点。本发明可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

附图说明

图1：透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合微球扫描电子显微镜照片。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明本发明，但不限制本发明。

实施例1：透明质酸与海藻酸钠（第一类高分子）的复合交联

4g透明质酸与1g海藻酸钠溶解于20mL 2%（质量分数）的四丁基氢氧化铵水溶液中，搅拌均匀后，加入交联剂三甲氧基丙烷三缩水甘油醚（TMPTE）0.2g（交联度4%），于25℃下搅拌反应20~24h，反应结束后用2mol/L的盐酸调节pH=7-7.5，用75%的乙醇水溶液200mL洗涤凝胶并使凝胶脱水，在50℃，0.08-0.09MPa的真空度下干燥4-6h；再将凝胶置于200mL pH=7的磷酸盐缓冲液中溶胀72-96h，达到溶胀平衡后取出浸泡在质量分数为15%的氯化钙水溶液中，24-36h之后取出，即可得到较高硬度的透明质酸-海藻酸钠凝胶。经检测，凝胶可承受的最大破坏压力为30N，而采用此方法制备的相同交联度的交联透明质酸凝胶的可承受最大破坏压力仅为8-9N。

实施例2：透明质酸接枝聚乳酸（PLA）（羟基接枝）

将2g透明质酸溶解于50mL质量分数为2%的四丁基氢氧化铵水溶液中；再将30g聚乳酸溶解于150mL二氯甲烷中，再向该溶液中加入0.6g交联剂季戊四醇四缩水甘油醚（PETE）；将水溶液与二氯甲烷溶液在搅拌下混合，在25℃下反应12-14h，反应结束后用2mol/L的盐酸将pH调至7~7.5，然后在0.09MPa的真空度下将二氯甲烷蒸出，再用乙醇400mL洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到两亲性接枝聚合物。

实施例3：透明质酸接枝聚乳酸（PLA）（羧基接枝）

将2g透明质酸溶解于50mL质量分数为2%的四丁基氯化铵水溶液中，用1mol/L盐酸调节pH至4.0~5.0；再将10g聚乳酸溶解于50mL二氯甲烷中，加入己二胺0.2g作为交联剂；将二氯甲烷溶液与透明质酸水溶液混合后，加入0.4g二环己基碳酰二亚胺（DCC）作为羧基活化剂与0.4g N-羟基丁二酰亚胺作为助活化剂，升温至40℃，反应2~3h，反应结束后用1% 的NaOH溶液将pH调至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空条件下将二氯甲烷抽干，再用400mL乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除杂质，即可得到接枝聚合物。

实施例4：透明质酸接枝聚甘氨酸（PG）

将2g透明质酸溶解于50mL质量分数为2% 的四丁基氢氧化铵水溶液中，加入环氧氯丙烷0.3g；将30g聚甘氨酸溶解于150mL水中，将透明质酸水溶液聚甘氨酸水溶液在水浴中混合，高速搅拌，温度控制在20~25℃，反应时间为12~14h；反应结束后用2mol/L的盐酸将pH调至7~7.5，用400mL乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到接枝聚合物；

实施例5：透明质酸与羟丙基甲基纤维素（第一类高分子）复合微球的制备

将2.5g透明质酸与2.5g羟丙基甲基纤维素溶解于20mL 2%的四丁基氢氧化铵溶液中，以此溶液为水相；将1.2g司盘80溶解于60mL液体石蜡溶液中，以此溶液为油相；将水相与油相混合，以550-580r/min的转速机械搅拌，将0.5g季戊四醇四缩水甘油醚（PETE）溶解于10mL液体石蜡中，作为交联剂加入反应体系，在25℃下反应20~24h，反应结束后用1mol/L盐酸将pH调节至7~7.5，同时升温至50℃固化微球，固化反应1~1.5h；固化反应结束后，过滤，即可得到透明质酸与羟丙基甲基纤维素的复合微球。微球形态见附图。

Claims (7)

1.一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将透明质酸与生物可降解高分子聚阴离子纤维素或琥珀酰壳聚糖在水中溶解，总质量浓度为5~30%，透明质酸与所添加的生物可降解高分子的质量比范围为1:0.01~4，用NaOH将溶液pH值范围调节至10~14之内；

2）将交联剂加入到上述反应体系中，生物可降解高分子总质量与交联剂加入量的质量比为：1:0.01~3，采用1,2,7,8-二环氧辛烷为交联剂时，同时选四丁基氢氧化铵作为催化剂，增加1,2,7,8-二环氧辛烷在水中的溶解度；

3）用盐酸将pH值调节至4~5.5，并在真空度为0.1MPa，40℃条件下浓缩0.5~1h，使羧基与交联剂形成酯键，最后用质量分数为0.5%~1%的NaOH溶液调节pH值至7~7.5；

4）最终用生成凝胶总体积5倍的95%乙醇清洗凝胶两次，同样计量的丙酮清洗一次，使凝胶部分脱水并清洗出交联剂，在60℃与0.08~0.09MPa的真空度下，干燥12~16h。

2.一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙丙交酯、聚己内酯、聚乙二醇或聚环氧丙烷溶解于二氯甲烷中，质量浓度为5~35%，加入四丁基氢氧化铵作为催化剂，控制pH值范围为12~13，季铵碱质量浓度为0.2~2%；

2）将交联剂加入到质量浓度为1~10%的透明质酸水溶液中，交联剂：三甲氧基丙烷三缩水甘油醚或季戊四醇四缩水甘油醚，交联剂加入量为上述高分子总加入量的0.1~0.5%；

3）将步骤2）的透明质酸水溶液与2至4倍体积的步骤1）的二氯甲烷的高分子溶液在水浴中混合，搅拌，温度控制在20~25℃，反应时间为12~14h；反应后用2mol/L的盐酸将pH调至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空条件下将二氯甲烷抽干，再用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到改性材料接枝聚合物。

3.一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

透明质酸利用交联剂与高分子的端氨基进行接枝，所采用的第二类高分子一般为：聚氨基酸，多肽端基含氨基的高分子；包括以下几个步骤：

1）将透明质酸溶解于水中，质量浓度为1~10%，加入季铵碱四丁基氢氧化铵作为催化剂，控制pH值范围为12~13，季铵碱质量浓度为0.2~2%；将聚氨基酸或多肽溶解于水中，质量浓度为5~35%；

2）将交联剂加入到透明质酸水溶液中，交联剂为环氧氯丙烷，季戊四醇四缩水甘油醚或者戊二醛，环氧氯丙烷与戊二醛加入质量为聚氨基酸或多肽总加入质量的0.5~2%，季戊四醇四缩水甘油醚加入量为上述高分子总加入质量的0.1~0.5%；

3）将透明质酸水溶液与2至4倍体积的聚氨基酸或多肽溶液在水浴中混合，高速搅拌，温度控制在20~25℃，反应时间为12~14h；反应后用盐酸将pH调至7~7.5，用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除四丁基氯化铵杂质，即可得到改性材料接枝聚合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的聚氨基酸为聚甘氨酸。

5.一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，质量浓度为5~35%，将透明质酸溶解于水中，质量浓度为1~10%，加入季铵盐四丁基氯化铵作为催化剂，季铵盐质量浓度为0.2~2%；

2）将交联剂己二胺或己二酸二酰肼加入到透明质酸水溶液中，交联剂加入量为上述高分子总加入质量的0.1~0.5%；用盐酸调节pH至4.0~5.0，将上述步骤1）得到的二氯甲烷溶液与透明质酸水溶液等比例混合后，加入是交联剂质量1~2倍的羧基活化剂：二环己基碳酰二亚胺或1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐，同时加入助活化剂：N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三唑； 

3）升温至40℃，反应2~3h，反应后用1% 的NaOH溶液将pH调至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空条件下将二氯甲烷抽干，再用乙醇洗涤反应产物使其脱水并去除杂质，即可得到改性材料接枝聚合物。

6.一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将透明质酸与生物可降解高分子在水中溶解，总质量浓度为5~30%，透明质酸与所添加的高分子的质量比范围为1:0.01~4，用四丁基氢氧化铵将溶液pH值范围调节至10~14之内，以此溶液为水相；油相为：液体石蜡、四氯化碳、正庚烷或药用植物油；在油相中加入脂溶性表面活性剂，脂溶性表面活性剂：司盘-20、司盘-60、司盘-80、甘油单脂肪酸酯或硅胶；脂溶性表面活性剂在油相中的质量分数为0.5%~5%；

2）将水相于油相混合，水相与油相体积比为1:2~4；采用机械搅拌使水相成为液珠，得到微球，粒径范围：0.04~5μm；

3）加入交联剂季戊四醇四缩水甘油醚，加入量为总高分子质量的1%~50%，在25℃下反应20~24h，反应用1mol/L盐酸将pH调节至7~7.5，同时升温至50℃固化微球，固化反应1~1.5h；过滤，即可得到透明质酸与生物可降解高分子改性材料的复合微球。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的生物可降解高分子为：聚阴离子纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、硫酸软骨素、葡聚糖、壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、淀粉，聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酸、聚半胱氨酸、聚精氨酸或胶原蛋白。