CN102898367B

CN102898367B - 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102898367B
Application number: CN201210460656.2A
Authority: CN
Inventors: 石利平; 王艳; 尹晓龙; 吉民; 徐春涛; 万新强
Original assignee: JIANGSU ALPHA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangsu Alpha Group Furui Pharmaceutical Suqian Co ltd
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: CN102898367A

Abstract

本发明公开了一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，将式（1）化合物与式（2）化合物进行缩合反应制备式（3）化合物，再与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式（4）化合物，然后以双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠为还原剂将式（4）化合物中的炔基还原成式（II）化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，与现有技术相比，本发明具有条件反应温和，收率高，立体专一性强，环境好，成本低等特点，适于大规模工业化生产。

Description

一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯度匹伐他汀钙原料药中间体制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。匹伐他汀钙对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有强力拮抗抑制作用，能够高效抑制人肝细胞HepG2中生成胆固醇的过程，从而阻碍胆固醇的合成。匹伐他汀钙能在超低浓度下诱导低密度脂蛋白(LDL)受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及血浆总甘油三酯浓度降低。结构式见下式(Ⅰ)。

式(Ⅰ)

路线1

在特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中报道：用2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛转化为α，β-不饱和羧酸酯，还原氧化成醛，在与乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。

路线2

文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,68,2649-2656报道的合成路线中：侧链合成是从带有一个手性碳的原料（R）-2-（叔丁基二甲基硅基乙炔）环氧乙烷起步，用氰化钾开环后得到3（S）-羟基-5-（叔丁基二甲基硅基）-4-丙炔氰，再与溴丁酸叔丁酯缩合。经手性还原的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接，反应步骤中需要用到剧毒品氰化钾。侧链与母环的连接反应所用试剂相对复杂。

路线3

文献Tetrahydron Asymemetry.1993,201-204报道的合成路线中：侧链的合成是从带一个手性中心的氯化钾基环氧丙烷起步，与母环连接后再引入另一手性中心。碳链的增长和手性中心的引入都用到贵重金属试剂，为控制几何构型还在母环上引入苯硫基团。

路线4

文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68(1),350-363报道的合成路线中侧链的合成是原料4（S），7,7-三甲基-3-外-（1-萘）双环[2.2.1]庚烷-2外-醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心，存在四个手性异构体。拆分难度大，收率较低。

路线5

文献Bio&Med Chem.2001,9,2727-2743报道的合成路线中原料2-胺基-4’-氟二苯酮与3-环丙基-3-氧丙酸乙酯环合后，经DIBAL还原和PCC氧化得到2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与乙氧乙烯作何，水解得延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体，经立体选择性还原得到外消旋的终产物。

路线6

申请号200510026641.5公开了一种制备匹伐他汀钙原料药的方法，以2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛味原料，和（3R）-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶剂中反应，后经脱保护，在混合溶剂中用硼氢化钠或硼氢化钾进行选择性还原，最后用碱水解成钙盐而成。

路线7

申请号200710173427.1一种制备匹伐他汀钙原料的方法，以(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯为起始原料，经还原；再加入碱、酸，经反应生成庚烯酸；加入D-(+)苄基甲胺，生成苄基甲胺盐混合物，通过混合物在分离剂中溶解度不同，结晶分离出(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸D-(+)苄基甲胺。

上述路线中，反应条件苛刻，后处理及分离困难，导致总收率不高。

发明内容

本发明的目的是解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的问题，提供一种制备光学纯度的匹伐他汀钙原料药的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，将式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与式（2）化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式（3）化合物2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉，再与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠为还原剂将式（4）化合物中的炔基还原成式（II）化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和碱水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，其反应过程如下：

其中R₁为对烷基苯磺酸酯，R₁中的烷基是C1~C12烷基；R₂为C1~C8烷基。

第一步反应：2-氨基-4′-氟二苯甲酮（1）与溴甲基环丙基酮（2）在一定溶剂中和一定温度内，通过为

反应缩合成环得2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉（5-3）。所用的溶剂选自乙腈、二氧六环、丙醚、异丙醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，甲苯、二甲苯、正己烷等常见烃类试剂。优选乙腈、四氢呋喃、正己烷中的一种。R1优选基团是对甲基苯磺酸酯；R2优选基团为甲基或乙基。

该步反应用到浓硫酸和乙酸起到催化作用。式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与浓硫酸和乙酸的用量比为1：2-3：2-3g/mL/mL。

在该步反应中，化合物（2）的物质的量为化合物（1）的1.0-4.0倍，优选1.0-2.0倍。反应温度可以60-160℃，优选80-100℃。

第二步反应：化合物（3）与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯在溶剂中反应得到7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯（4）。增长碳链的反应，其中溶剂为液氨，反应温度为-70~-50℃。该步反应收率高，后处理简单。

第三步反应：（4）用双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠(NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂)在溶剂中将分子式中的三键还原成反式的烯烃（Ⅱ）。选用溶剂为甲苯或二甲苯，优选甲苯。反应温度为60~110℃，优选80~100℃。其中双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠为还原剂，把三键还原成反式双键化合物（Ⅱ）。双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠和式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物质的量比为3.0-4.0：3。

第四步反应：将得到的（Ⅱ）经过选择性还原，使用的溶剂是醇和醚的混合溶剂，混合溶剂中醇的比例为10%~95%，优选10~50%。使用的配体为路易斯酸ZnCl₂、ZnSO₄，所使用的还原剂为KBH₄或NaBH₄或它们的混合物，反应温度为-80~-50℃。进而用碱水解，即得到匹伐他汀钙原料药中间体。

与现有技术相比，本发明具有条件反应温和，收率高，立体专一性强，环境好，成本低等特点，适以大规模工业化生产。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此：

实施例：一种高光学纯度匹伐他汀钙原料药的制备

1：500毫升三口反应瓶中，磁搅拌，投入2-氨基-4′-氟二苯甲酮（10.7克），四氢呋喃80毫升，加入浓硫酸25毫升和乙酸25毫升，体系加热到80℃。开始缓慢滴加加入溴甲基环丙基酮（12.225克，1.5eq），滴毕，继续反应1.5小时，冷却至室温。氢氧化钠溶液条件pH至6~7，分层除去水相，最后除去反应溶剂得化合物3为15.56克，收率94%。

2：500毫升三口反应瓶中，将化合物5-3（15.56克）和（3R）-3-对甲基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸乙酯（21.6克，1.2eq）溶解在120毫升液氨溶液中-70℃下通入氮气保护，反应1小时。除去液氨，加入稀盐酸调pH5~6，用乙醚提取，提取液用无水氯化钙干燥后，蒸除溶剂，得化合物4。浓缩得固体28.1克，收率92%。

3：500毫升三口反应瓶中，将双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠（19.2g，约3eq）溶解在100毫升甲苯溶液中，将化合物4（28.1克）溶解上述溶液中，于氮气保护中，100℃下反应2小时，TLC检测反应完全。水洗后分层得有机相，蒸除溶剂，即得到化合物（Ⅱ）28.7克，收率为90%。

4：2L三口反应瓶中，加入得到的（Ⅱ）（28.7克），无水四氢呋喃700毫升和无水甲醇70毫升，通入氮气保护，低温-78℃搅拌，滴加1M二乙基甲基硼烷溶液125毫升，低温-78℃搅拌3小时，分批加入硼氢化钠3.5克，低温-78℃搅拌3小时，后。TLC检测反应基本完全。升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚重结晶，得纯品20.1克，收率70.0%。HPLC检测纯度99.7%。

取其中15克上述产物投入1000毫升三口反应瓶中，加入乙醇730毫升，搅拌，再将1.42克氢氧化钠溶于70.4毫升蒸馏水中，滴入反应瓶中，室温搅拌一小时候。TLC检测反应完全。蒸除溶剂，残余物加入蒸馏水使产物溶解，用乙醚洗涤后，分出水层，蒸干得白色固体为匹伐他汀钙原料药中间体14.9克，收率94.8%。

熔点：111.4~111.9℃。

HNMR(DMSO-d₆)：1.03(m,2H)，1.07(m,1H)，1.17(m,2H)，1.33(m,1H)，1.75(m,1H)，1.96(m,1H)，2.25(m,1H)，3.5(m,1H)，4.10(q,1H)，5.61(dd,1H)，6.42(d,1H)，7.24-7.88(8H)，1.06(m,1H)，1.06(m,1H)，1.06(m,1H)，1.06(m,1H)，1.06(m,1H)，1.06(m,1H)

MASS：(Base)422（游离羧酸分子量为421）

C₂₅H₂₃FNNaO₄：cal.443

Claims

1.一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，其特征在于将式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与式（2）化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式（3）化合物2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉，再与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠为还原剂将式（4）化合物中的炔基还原成式（II）化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和碱水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，其反应过程如下：

其中R₁为对烷基苯磺酰基，R₁中的烷基是C1～C12烷基；R₂为C1～C8烷基；

第一步反应中的反应溶剂为四氢呋喃；式（2）化合物溴甲基环丙基酮的摩尔用量为式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮的1.0-4.0倍；

第三步反应中，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度为60～110℃；

第四步反应中，选择性还原使用的溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，混合溶剂中醇的比例为10%。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步反应为

反应，该反应在浓硫酸和乙酸催化下进行；反应温度为60-160℃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于第一步的反应温度为80-100℃，反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、正己烷。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与浓硫酸和乙酸的用量比为1：2-3：2-3g/mL/mL。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步中式（3）化合物2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯的反应在液氨中进行，反应温度为-70～-50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第三步反应中，双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠和式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物质的量比为3.0-4.0：3。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第四步反应中，所使用的还原剂为KBH₄或NaBH₄或它们的混合物，反应温度为-80～-60℃。