CN102863364A - S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途，其结构式如下(I)，特别是在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。本发明所述化合物能显著降低COPD模型大鼠气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一类S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途。
背景技术
羧甲司坦，化学名为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine，CMC)，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species，ROS)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种气流受限为特征，且气流受限不完全可逆，呈进行性发展的的慢性呼吸系统疾病。据世界卫生组织公布，COPD在全球疾病死亡原因当中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第四位。在全球范围内，受该病困扰的患者多达6亿，我国每年慢阻肺患者总人数可达2700万。目前，COPD主要是通过药物治疗改善患者症状，减少疾病的急性加重。
2006年，日本学者Yasuda H开展随机双盲试验，结果显示COPD患者长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)可降低感冒的发病频率以及减缓COPD急性加重(Yasuda H，Yamaya M，Sasaki T，et al.Carbocisteine reduces frequency of common colds and exacerbations inpatients with chronic obstructive pulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2006；54(2)：378-80.)。2007年日本学者Tatsumi K开展多中心平行随机的试验，入选142名COPD患者，结果表明，CMC长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)对COPD急性发作具预防作用，St George′s问卷等研究表明还可提高患者生活质量(Tatsumi K，Fukuchi Y.Carbocisteine improves quality of life in patients with chronic obstructivepulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2007；55(11)：1884-6.)。2008年，钟南山等研究发现，长期大量(1500mg/d，12个月)服用羧甲司坦能较好预防慢阻肺的急性发作，每年每人急性发作率可减少24.5％。其疗效接近于国际标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用药的影响，较之国际标准的吸入治疗方法，治疗费用可减少85％。此研究结果表明，羧甲司坦对于慢阻肺的治疗有非常好的应用前景(Jin-PingZheng，Nan-Shan Zhong，etc.Effect of carbocisteine on acuteexacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(PEACE Study)：arandomized placebo-controlled study.Lancet，2008；371：2013-18)。
羧甲司坦作为一种祛痰药物，在我国的生产和使用十分普遍，但羧甲司坦的结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐、肠胃道出血等不良反应。若长期服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。因此，寻求安全有效的羧甲司坦替代物，对于COPD等疾病的治疗具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物。
本发明的另一目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，特别是含有多个结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐的制备方法。
本发明的进一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。
本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，如通式(I)所示：
其中：
R为药学上可接受的能与S-(羧甲基)-半胱氨酸成盐的碱性化合物，x为1～2的整数，y为1～5的整数。
本发明的通式(I)药物化合物，其中R为氨或者精氨酸。
本发明的通式(I)药物化合物，其中R不包括赖氨酸。
根据上述通式(I)，可以列举出的化合物有：
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐二水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐三水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐四水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐五水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐二水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐三水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐四水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐五水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐一水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐二水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐三水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐四水化合物；
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐五水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐一水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐二水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐三水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐四水化合物；
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐五水化合物。
本发明的优选化合物S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐一水化合物，其结构式如式(II)。
其右旋异构体为S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其结构式如式(III)
上述S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其X射线的衍射图如图1所示。
制备通式(I)化合物的方法：使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，加入碱性化合物R，充分反应使固体溶清后，往反应液加入析晶溶剂使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物结晶。
本发明优选化合物S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物的制备方法具体为：将S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20～60℃下，加入适量的氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。
上述方法中提到的“析晶溶剂”可理解为与该产物至多微溶的溶剂，根据该方法所属的技术领域，溶析结晶法(或溶媒结晶法)是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法。加入的溶剂被称作析晶溶剂或沉淀剂。
本发明制备方法中所使用的析晶溶剂为含C为1～4的醇、含C为3～6的酮、含C为2～4的腈、含C为2～6的醚、含C为1～5的酰胺的一种或一种以上的组合。其中，含C为1～4的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；含C为3～6的酮选自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2～4的腈为乙腈、丙腈；含C为2～6的醚选自二噁烷、四氢呋喃；含C为1～5的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。这些溶剂或溶剂混合物与水可溶而与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵结晶水合物微溶。
在上述本发明的制备方法中，根据S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐与水的不同摩尔比例；所选择的析晶溶剂的不同极性；析晶溶剂与水的不同比例关系，以及析晶时的不同温度可以得到含有不同个数结晶水的化合物。
一般来说，有利于得到含有较多个结晶水化合物的条件为：S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐与水的摩尔比较小，一般其摩尔比不超过0.5；所选用的析晶溶剂极性相对较弱时，如正丁醇、2-丁醇、二噁烷、四氢呋喃等；所选用的析晶溶剂与水的质量比较小时，如当析晶溶剂与水的质量比为1∶1时候，可以比较容易地到含有4或5个结晶水的化合物；而在析晶过程中，较低的环境温度可以更容易地得到含有多个数结晶水的化合物。反之，则倾向于得到含有较少个结晶水化合物，如一水结晶化合物。
上述这些条件不应当理解为影响所得化合物含有结晶水数量多少的绝对条件，应当整体考虑多个影响条件的综合效果。例如，即使所选用的析晶溶剂极性相对较弱时，如正丁醇、2-丁醇、二噁烷、四氢呋喃等，而这些所用析晶溶剂与水的质量却比较大，如当析晶溶剂与水的质量比为200∶1时，并且在析晶过程中，析晶的环境温度又较高，如60℃下，这种条件下，很可能得到的是含有一个水的结晶化合物。
根据上述方法的条件，本发明还提供了一种含有多个结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐制备方法，该方法是以S-(羧甲基)-半胱氨酸盐一水结晶化合物溶解于适当的溶剂体系中，优选溶剂为水，加入不多于50倍所用水的质量的析晶溶剂，优选如正丁醇、2-丁醇、二噁烷、四氢呋喃，控制结晶温度不超过40℃，养晶，分离，得到含有多个结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
析晶完全后，经过分离，可以得到的纯净的化合物，分离的方式没有限定，一般使用普通过滤、减压过滤、压滤或离心机过滤的方式均可以实施，优选减压过滤的方式。
经过过滤得到化合物，为了进一步提高纯度、去除残留的溶剂，还可以通过干燥的方式处理，如减压烘干、氮气吹干等方式。干燥过程不为必须步骤，不进行干燥，也可以得到能够使用的化合物。
药物效果实验
1.实验方法
1.1大鼠COPD模型的制备
180只大鼠随机分为12组，分别为正常组、模型组、阳性组、S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物(简称“D-铵”)高中低剂量组、S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶化合物(简称“D-精”)高中低剂量组、和S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶化合物(简称“L-精”)高中低剂量试验组，每组15只。采用目前国内和国际上普遍应用的熏烟加气管内滴入内毒素脂多糖(LPS)的方法建立大鼠COPD模型。周期为3个月(90天)。具体方法：在试验的第1、15、29、43、57、71、85天，用乙醚麻醉大鼠，拉出大鼠的舌根，用弯头灌胃针头经气管滴入LPS(200ug/200ul)。正常组用相同的方法滴入等量的生理盐水，不熏烟。其余5组大鼠每天置于自制的熏烟仓中熏烟。熏烟仓一侧外接一台负压泵，顶部接有香烟的插口。接通负压泵的电流，点燃香烟，即可将香烟的烟雾抽吸入熏烟仓内。为了防止动物因缺氧而死亡，每次点燃12支香烟，熏烟20min后打开仓盖换新鲜空气。1h/3次/日，再加上用弯头灌胃针头经气管滴入LPS(200ug/200ul)。
1.2药物干预
实验共90天，从实验的第15天开始进行药物干预，阳性组灌注羧甲司坦，低中高试验组灌注不同剂量试验药物，模型组和正常组大鼠灌注等量的生理盐水。
1.3指标测定
于实验结束后第二天眼眶取血，分离血清和留取肺组织，取右上肺进行肺组织病理检测，余肺进行肺组织匀浆后，测定氧化与抗氧化指标过氧化脂质(LPO)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性，炎症介质TNF-α、IL-8、IL-6的浓度。
2.实验结果
2.1实验过程中动物表现
正常组大鼠活泼好动，毛发光整、有色泽；模型及给药组动物整体状态欠佳，先后出现咳嗽、精神萎靡、倦卧，行动迟缓，毛发干枯发黄、杂乱、脱落等症状和体征。
2.2病理变化
正常组大鼠支气管粘膜上皮结构相对完整，纤毛排列整齐，粘膜下少见明显炎性细胞浸润，肺泡结构连续完整，肺泡腔未见明显扩大及炎性渗出。模型组大鼠细支气管狭窄变形甚至闭塞；纤毛粘连、倒伏，有明显脱落，气道粘膜变性坏死，上皮细胞、杯状细胞显著增生，膜下及细支气管周围有大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主；气道平滑肌增生，肺小动脉平滑肌增厚；肺气肿明显，可见肺大疱形成。各用药组支气管黏膜下炎症细胞浸润、气道粘膜变性坏死程度及肺小动脉平滑肌增生厚度等都较模型组明显减轻。
2.3炎症指标的测定
与正常组比较，模型组大鼠肺及血清中TNF-α、IL-8、IL-6含量均显著增高(P＜0.01)，表明动物造模成功。与模型组相比，同时给予试验药物治疗，TNF-α、IL-8、IL-6含量降低，且呈一定量效关系。试验结果见表1。
表1对炎症指标的影响(
pg/mL)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2.4氧化及抗氧化指标的测定
与正常组比较，模型组大鼠肺及血清中氧化指标LPO、MDA含量均显著增高(P＜0.01)，抗氧化指标GSH和SOD含量均显著降低成本(P＜0.01)，表明动物造模成功。与模型组相比，同时给予试验药物治疗，肺及血清中LPO、MDA含量均显著降低，GSH和SOD含量均显著升高，且呈一定量效关系。试验结果见表2和表3。
表2对氧化指标的影响
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表3对抗氧化指标的影响
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.实验结论
COPD的重要特征是整个气道与肺实质的持续性炎症病变，氧化-抗氧化失衡，体内氧化应激增强。初步药效结果表明，COPD模型大鼠在造模第15天时同时予试验药物能减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，使氧化/抗氧化系统趋于平衡，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤，从而发挥对COPD的治疗作用。
本发明还包括一种药物组合物，包含以如通式(I)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物为有效成分以及可药用载体。
本发明还提供该类如通式(I)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。
上述如通式(I)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备祛痰药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
上述如通式(I)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
有益效果
本发明所得S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物，特别是S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶，是一种较均匀粒度分布的良好结晶，性质稳定，不易吸潮，易于保存及制成相应制剂。该S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物，特别是S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶的制备方法简便易控，收率高，生产周期短，环境污染小，有利于大规模生产应用。初步药效结果表明，本发明所述化合物能显著减少COPD模型大鼠体内氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。
附图说明
附图1所示为S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水化合物的x射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下以具体实例来说明本发明的技术方案，以下方案也可用于S-(羧甲基)-半胱氨酸精氨酸结晶水合物、S-(羧甲基)-半胱氨酸铵结晶水合物等化合物的异构体的制备，本发明的保护范围不限于此。
实施例1
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐四水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入20g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，19.5g精氨酸，50ml蒸馏水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加100ml正丁醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，正丁醇滴加完毕后，5℃养晶，抽滤，少量正丁醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐四水结晶37.5g，收率约79.0％。水分测定结果为16.95％，元素分析结果C 31.12％，S 7.54％，N 16.86％，O 37.66％。
实施例2
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐五水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入25g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，24.5g精氨酸，20ml蒸馏水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向其中滴加50ml异丙醇与50ml四氢呋喃的混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，0℃养晶，抽滤，少量上述的混合液洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐五水结晶54.8g，收率约88.6％。水分测定结果为20.1％，元素分析结果C 29.73％，S 7.24％，N 15.86％，O 39.61％。
实施例3
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐三水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入20g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，19.5g精氨酸，50ml蒸馏水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加300ml乙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，乙醇滴加完毕后，20℃养晶，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐三水结晶42.7g，收率约93.9％。水分测定结果为13.7％，元素分析结果C 32.42％，S 7.96％，N 17.23％，O 35.38％。
实施例4
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入20g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，19.5g精氨酸，50ml蒸馏水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加300ml乙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，乙醇滴加完毕后，20℃养晶，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐三水结晶43.5g，收率约95.7％。卡氏法测定水分为4.87％，元素分析：C 35.62％，S 8.87％，N 18.89％，O 30.22％。
实施例5
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐二水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，30ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入30ml 25％氨水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加400ml N，N-二甲基甲酰胺，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，N，N-二甲基甲酰胺滴加完毕后，30℃养晶，抽滤，少量N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐二水结晶58.4g，收率约90.1％。卡氏法测定水分为15.8％，元素分析：C 25.91％，S 13.82％，N 12.18％，O 41.46％。
实施例6
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐二水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，30ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入30ml 25％氨水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加400ml N，N-二甲基乙酰胺，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，N，N-二甲基乙酰胺滴加完毕后，30℃养晶，抽滤，少量N，N-二甲基乙酰胺洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐二水结晶60.2g，收率约92.9％。卡氏法测定水分为15.9％，元素分析：C 25.95％，S 13.83％，N 12.05％，O 41.42％。
实施例7
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入20g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，19.5g精氨酸，50ml蒸馏水，水浴加热至50℃，保温搅拌使反应液溶清后，向反应液中滴加600ml乙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，乙醇滴加完毕后，30℃养晶，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶37.5g，收率约90.5％。卡氏法测定水分为4.85％，元素分析：C 35.65％，S 8.83％，N 18.85％，O 30.12％。
实施例8
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钠盐的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，60ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入11.5g氢氧化钠，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加700ml乙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色固体析出时减慢滴加速度，乙醇滴加完毕后，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钠盐52.8g，收率约94％。
实施例9
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钾盐的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，60ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入20g氢氧化钾，反应0.5h后，向其中滴加400ml乙醇，滴加完毕后，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钾盐58g，收率约96％。
实施例10
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钙盐的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，100ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入11g氧化钙，水浴加热反应0.5h后，向其中滴加400ml丙酮，滴加完毕后，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸钙盐48g，收率约79％。
实施例11
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸组氨酸盐的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入20g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸，60ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入17.3g L-组氨酸，反应0.5h后，向其中滴加400ml乙醇，滴加完毕后，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸组氨酸盐34g，收率约93％。
实施例12
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐二水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入10g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，30ml蒸馏水，搅拌得到澄清溶液，将体系温度将至10℃，向其中滴加100ml乙醇和500ml乙腈混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，养晶，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵二水结晶8g，卡氏法测定水分为15.7％，元素分析：C 25.90％，S 13.80％，N 12.08％，O 41.40％。
实施例13
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐四水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入5g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶，50ml蒸馏水，搅拌得到澄清溶液，将体系温度将至-10℃，向其中滴加100ml异丙醇、300ml乙腈和800ml四氢呋喃混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，养晶，抽滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵四水结晶6g。水分测定结果为26.80％，元素分析结果C 22.39％，S 11.95％，N 10.40％，O 47.73％。
实施例14
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐三水结晶化合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入5g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐一水结晶，40ml蒸馏水，搅拌得到澄清溶液，将体系温度将至-10℃，向其中滴加100ml异丙醇、100ml乙醇和500ml丙酮混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸三水合物7g，水分测定结果为13.4％，元素分析结果C 32.44％，S 7.90％，N 17.20％，O 35.35％。
实施例15
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸五水结晶合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入5g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸一水结晶，80ml蒸馏水，搅拌得到澄清溶液，将体系温度将至-15℃，向其中滴加400ml乙腈、300ml丙酮和1000ml四氢呋喃混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸五水合物4g，水分测定结果为20.3％，元素分析结果C 29.78％，S 7.25％，N 15.80％，O 39.71％。
实施例：16
S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵二水结晶合物的制备：
室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入10g S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，30ml蒸馏水，搅拌得到澄清溶液，将体系温度将至10℃，向其中滴加100ml乙醇和500ml乙腈混合液，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，滴加完毕后，养晶，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵二水结晶7g，卡氏法测定水分为15.8％，元素分析：C 25.91％，S 13.82％，N 12.08％，O 41.41％。
实施例17
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物1.5质量份
氯扎苯胺0.1质量份
水(加适量磷酸盐调节pH至6) 98.4质量份。
将上述处方药物及辅料混匀，灌封于定量阀门容器中即可得到喷雾剂。
实施例18
将药物与表面活性剂、共溶剂混合均匀，预冷，充入处方量的抛射剂，灌封于定量阀门容器中即可气雾剂。
实施例19
S-(羧甲基)-L-半胱氨酸精氨酸盐一水化合物 1.2质量份
溴扎苯胺 0.1质量份
水(加适量硼酸盐调节pH至7) 98.7质量份。
将上述处方药物及辅料混匀，灌封于定量阀门容器中即可得到喷雾剂。
Claims (15)
1.一种如通式I所示的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，
其特征在于R为药学上可接受的能与S-(羧甲基)-半胱氨酸成盐的碱性化合物，x为1～2的整数，y为1～5的整数。
2.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R为氨或精氨酸。
3.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R不包括赖氨酸。
4.根据权利要求1、2所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于该化合物为S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐一水化合物，结构如下：
5.根据权利要求4所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于其右旋异构体，为S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其结构如下：
6.根据权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其特征在于其X射线的衍射图如图1所示。
7.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方 法，其特征在于使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，加入碱性化合物R，充分反应使固体溶清后，往反应液加入析晶溶剂使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物结晶。
8.权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于将S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20～60℃下，加入适量的氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。
9.根据权利要求7～8所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，其特征在于所述的析晶溶剂为含C为1～4的醇、含C为3～6的酮、含C为2～4的腈、含C为2～6的醚、含C为1～5的酰胺的一种或一种以上的组合。
10.根据权利要求9所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于含C为1～4的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；含C为3～6的酮选自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2～4的腈为乙腈、丙腈；含C为2～6的醚选自二噁烷、四氢呋喃；含C为1～5的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
11.药物组合物，包含权利要求1～5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物为有效成分以及可药用载体。
12.权利要求1～5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备祛痰药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备祛痰药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
14.权利要求1～5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Baiyun District of Guangzhou City, Guangdong province 510515 street and with the Cloud Road No. 88 Patentee after: GUANGZHOU BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL HOLDINGS CO., LTD., BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY Patentee after: Guangzhou Institute of Respiratory Disease Address before: Baiyun District of Guangzhou City, Guangdong province 510515 street and with the Cloud Road No. 88 Patentee before: Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd, G Patentee before: Guangzhou Institute of Respiratory Disease |