CN102850319A - 一种制备{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents
一种制备{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及芬戈莫德中间体的制备方法，具体涉及{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：正辛基卤代烷制成的格氏试剂与4-卤代苯甲酸酯发生交叉偶联反应，生成的4-正辛基苯甲酸酯经还原生成4-正辛基苯甲醇，再经卤代反应制得4-正辛基苄基卤代物，卤代物与三苯基膦反应，生成(4-正辛基苄基)三苯基卤化鏻，该化合物与(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯发生维蒂希反应，生成{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯，再经氢化还原制得标题化合物。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
芬戈莫德(Fingolimod)，商品名为Gilenya，结构为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇。2010年9月22日，美国FDA批准使用芬戈莫德作为复发型多发性硬化症的一线用药，成为首个获批的口服给药治疗该疾病的药物。目前，该药已经获准在美国、加拿大、欧洲、俄罗斯、澳大利亚上市。
如式I所示的{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯是合成芬戈莫德及其衍生物的重要中间体。目前，只有2篇文献报道了式I化合物的制备方法。Kim等(Synthesis，2006，5，753-755)报道了一种式I化合物的制备方法，采用4-正辛基碘化苯为原料，其价格较高，且不易获得；该方法还使用成本较高的叠氮化物，且具有危险性；此外，所采用的钯催化交叉偶联反应的生产成本高，不适宜大规模生产。Balasubramaniam等(Synlett，2007，18，2841-2846)所报道的式I化合物的制备方法，其步骤繁琐，且采用剧毒的四氯化碳作溶剂，总收率不高，因而也不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是要克服上述{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯(式I化合物)制备方法的不足，提供一种成本低、操作方便、收率高且绿色环保的可工业化实施的制备方法。
本发明提供的式I化合物的制备方法，如下式所示：
本发明提供的式I化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将1-卤代正辛烷(式II化合物)
先制成格氏试剂，再与4-卤代苯甲酸酯(式III化合物)
发生交叉偶联反应，生成4-正辛基苯甲酸酯(式IV化合物)
在式II中，X为卤素，优选氯或溴；
在式III中，R为C1～10的烷基，优选甲基或乙基；Y为卤素，优选氯或溴；
在式IV中，R的定义同上述式III中的定义；
(2)将式IV化合物还原生成4-正辛基苯甲醇(式V化合物)
(3)将式V化合物进行卤代反应，生成4-正辛基苄基卤代物(式VI化合物)
在式VI中，Z为卤素，优选氯或溴；
(4)将式VI化合物与三苯基膦反应，生成(4-正辛基苄基)三苯基卤化鏻(式VII化合物)
在式VII中，Z的定义同上述式VI中的定义；
(5)将(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯(式VIII化合物)
与式VII化合物在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)反应，生成{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯(式IX化合物)
(6)将式IX化合物进行氢化还原，制得式I化合物
在上述步骤(1)中，将式II化合物先制成格氏试剂，再与4-卤代苯甲酸酯(式III化合物)进行交叉偶联反应制得4-正辛基苯甲酸酯(式IV化合物)，具体制备方法参考专利文献US7026478。
在上述步骤(2)中，将式IV化合物还原生成4-正辛基苯甲醇(式V化合物)，该反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，所采用的还原剂可以是四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠/氯化锂或硼氢化钾/氯化锂的还原体系。
在上述步骤(3)中，将式V化合物进行卤代反应，生成4-正辛基苄基卤代物(式VI化合物)，该反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，所采用的卤化试剂可以是氯化亚砜、氯化氢、浓盐酸、溴化氢溶液、三溴化磷、五氯化磷或三苯基膦/四氯化碳。
在上述步骤(4)中，将式VI化合物与三苯基膦反应，生成(4-正辛基苄基)三苯基卤化鏻(式VII化合物)，该反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，反应溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；反应温度可在30℃～各溶剂回流温度之间选择。
在上述步骤(5)中，将(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯(式VIII化合物)与式VII化合物在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)反应，生成{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯(式IX化合物)，该反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，式VII化合物与式VIII化合物的摩尔比优选1～1.5∶1；所采用的碱可以是氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺，优选甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠；式VII化合物与碱的摩尔比优选1∶1～3；所采用的溶剂可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷；反应温度可在-78℃～各溶剂回流温度之间选择；式VIII化合物可参照文献方法(Synthesis，2006，5，753-755)制备。
在上述步骤(6)中，将式IX化合物进行氢化还原，制得式I化合物，该反应按本领域技术人员已知的常规方法进行，所采用的催化剂为钯碳、雷尼镍或铂类催化剂，优选钯碳；反应溶剂为水、乙醇、甲醇、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯、四氢呋喃、甲醇或乙醇；反应温度可在室温至各溶剂回流温度之间选择。
本发明的显著成效在于，本发明所提供的制备方法可以方便地用于制备{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯，进而可以方便地制备药物芬戈莫德。与现有的文献方法相比，本发明所提供的制备方法具有以下优势：原料廉价易得、总收率高、生产成本低、反应条件温和且后处理方便，因而可进行工业化实施。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对 本发明范围的限制。
实施例1
4-正辛基苯甲酸甲酯的合成
格氏试剂的制备：氮气保护下，向装有镁屑(1.728g，72.0mmol)与四氢呋喃(20mL)的密闭三颈瓶中，加入1，2-二溴乙烷(0.3mL，3.6mmol)进行引发。待引发开始后，将1-溴正辛烷(11.58g，60mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液向反应瓶中逐滴加入，滴速控制在能够维持反应液微沸，室温剧烈搅拌约30分钟后，镁屑大量减少，冷至室温备用。
交叉偶联反应：在格氏试剂制备的同时，将对氯苯甲酸甲酯(8.5295g，50mmol)、乙酰丙酮铁(950mg，2.69mmol，5.4％)溶于四氢呋喃(300mL)与N-甲基吡咯烷酮(16mL)的混合溶剂中，在冰浴冷却下搅拌。氮气保护下，将已经冷至室温的上述格氏试剂于1分钟左右逐滴加入，冰浴冷却下继续搅拌30分钟后，再室温搅拌10分钟。将反应液倾入乙酸乙酯(200mL)中，用1M盐酸淬灭，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得微黄色油状物11.02g，产率86.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.2-1.42(br d，J＝9.5Hz，10H)，1.62(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例2
4-正辛基苯甲醇的合成
将4-正辛基苯甲酸甲酯(3.1g，12.5mmol)、无水氯化锂(2.1g，50mmol)、硼氢化钠(1.89g，50mmol)加入到乙二醇二甲醚(80mL)中，回流反应6小时。反应液用1M盐酸淬灭，并调pH近中性，再用乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物2.62g，产率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.19-1.42(br d，J＝8.4Hz，10H)，1.58(t，J＝7.4Hz，2H)，1.87(s，1H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，4.61(s，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H).
实施例3
4-正辛基溴苄的合成
将4-正辛基苯甲醇(2.2g，10mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，滴加三溴化磷(0.9g，3.33mmol)，室温搅拌30分钟后，用冰水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×3)和饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，加压浓缩得淡黄色油状物2.60g，产率92％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.5Hz，3H)，1.19-1.42(br d，J＝9.5Hz，10H)，1.59(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H).
实施例4
(4-正辛基苄基)三苯基溴化鏻的合成
将4-正辛基溴苄(2.55g，9mmol)和三苯基膦(2.60g，10mmol)溶于甲苯(50mL)中，于100℃加热反应5小时，析出白色固体，过滤，白色固体用甲苯洗涤后干燥，得白色粉末状固体4.8g，产率98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.5Hz，3H)，1.26(s，10H)，1.52(s，2H)，2.19(s，1H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，5.22(d，J＝14.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51-7.82(m，15H).
实施例5
{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.227g，0.875mmol)、(4-正辛基苄基)三苯基溴化鏻(0.519g，0.955mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下滴入氢氧化钠溶液(3.75M，0.64mL)，剧烈搅拌12小时后，加入饱和食盐水(15mL)，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机层，依次用饱和氯化铵溶液(20mL×3)和饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品。经柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得略带紫色的透明粘稠状物质0.35g，产率90％(反式∶顺式＝1∶5)。顺式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.38(s，9H)，1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，1.59(m，2H)，2.45(t，J＝7.7Hz，2H)，3.75(d，J＝11.7Hz，2H)，3.89(d，J＝11.0Hz，2H)，5.18(br s，1H)，5.58(d，J＝12.6Hz，1H)，6.66(d，J＝12.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)；反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.38(s，9H)，1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，1.59(m，2H)，2.45(t，J＝7.7Hz，2H)，3.75(d，J＝11.7Hz，2H)，3.89(d，J＝11.0Hz，2H)，5.18(br s，1H)，6.16(d，J＝17.4Hz，1H)，6.50(d，J＝17.4Hz，1H)，7.27(d，J＝6.6Hz，4H).
实施例6
{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入5％钯碳(30mg)，进行常压催化氢化反应，室温反应12小时后，用硅藻土将钯碳滤除，滤液减压浓缩后得白色固体220mg，产率99％。M.p.：60-61℃(文献值：63℃)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，9H)，1.58(m，2H)，1.97(m，2H)，2.50-2.58(m，4H)，3.67(d，J＝12.0Hz，2H)，3.90(d，J＝12.0Hz，2H)，4.97(br s，1H)，7.08(s，4H).
Claims (6)
1.一种制备式I所示的{5-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯的方法，
该方法包括以下步骤：
(1)将式II所示的1-卤代正辛烷
先制成格氏试剂，再与式III所示的4-卤代苯甲酸酯
发生交叉偶联反应，生成式IV所示的4-正辛基苯甲酸酯
其中，式II中的X为卤素，优选氯或溴；式III中的R为C1～10的烷基，优选甲基或乙基；Y为卤素，优选氯或溴；式IV中的R的定义同上述式III中的定义；
(2)将式IV化合物还原生成式V所示的4-正辛基苯甲醇
(3)将式V化合物进行卤代反应，生成式VI所示的4-正辛基苄基卤代物
其中，式VI中的Z为卤素，优选氯或溴；
(4)将式VI化合物与三苯基膦反应，生成式VII所示的(4-正辛基苄基)三苯基卤化鏻
其中，式VII中的Z的定义同上述式VI中的定义；
(5)将式VIII所示的(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯
与式VII化合物在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)反应，生成式IX所示的{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯
(6)将式IX化合物进行催化氢化还原，制得式I化合物
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在权利要求1的步骤(2)中，将式IV化合物还原生成4-正辛基苯甲醇，所采用的还原剂可以是四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠/氯化锂或硼氢化钾/氯化锂的还原体系。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在权利要求1的步骤(3)中，将4-正辛基苯甲醇进行卤代反应，生成4-正辛基苄基卤代物，所采用的卤化试剂可以是氯化亚砜、氯化氢、浓盐酸、溴化氢溶液、三溴化磷、五氯化磷或三苯基膦/四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在权利要求1的步骤(5)中，将(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基)氨基甲酸叔丁酯(VIII化合物)与式VII化合物在碱的作用下发生维蒂希反应，式VII化合物与式VIII化合物的摩尔比优选1～1.5∶1；所采用的碱可以是氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺，优选甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠；式VII化合物与碱的摩尔比优选1∶1～3；所采用的溶剂可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷；反应温度可在-78℃～各溶剂回流温度之间选择。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在权利要求1的步骤(6)中所采用的催化剂为钯碳、雷尼镍或铂类催化剂，优选钯碳；反应溶剂为水、乙醇、甲醇、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯、四氢呋喃、甲醇或乙醇。
6.式IX所示的{5-[2-(4-正辛基苯基)乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-5-基}氨基甲酸叔丁酯
其中，式IX化合物包括烯烃的顺反异构体。
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|---|---|
| CN (1) | CN102850319A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145689A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-06-12 | 华东师范大学 | 合成芬戈莫德中间体的方法 |
| CN103275123A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-09-04 | 浙江肯特化工有限公司 | 一种三苯基甲基氯化鏻的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613622A (en) * | 1983-09-09 | 1986-09-23 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Sebosuppressive preparations containing benzyl alcohol derivatives |
| EP0225602A2 (de) * | 1985-12-06 | 1987-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Alpha-Hydroxythioether |
| CN1266844A (zh) * | 1999-03-11 | 2000-09-20 | 杭州中美华东制药有限公司 | 制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法以及其中制得的中间产物 |
| CN1814583A (zh) * | 2006-03-01 | 2006-08-09 | 徐州师范大学 | 一种制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇盐酸盐的方法 |
| WO2011009634A2 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing fingolimod salts |
-
2011
- 2011-06-27 CN CN2011101748711A patent/CN102850319A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613622A (en) * | 1983-09-09 | 1986-09-23 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Sebosuppressive preparations containing benzyl alcohol derivatives |
| EP0225602A2 (de) * | 1985-12-06 | 1987-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Alpha-Hydroxythioether |
| CN1266844A (zh) * | 1999-03-11 | 2000-09-20 | 杭州中美华东制药有限公司 | 制备烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法以及其中制得的中间产物 |
| CN1814583A (zh) * | 2006-03-01 | 2006-08-09 | 徐州师范大学 | 一种制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇盐酸盐的方法 |
| WO2011009634A2 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing fingolimod salts |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SIVARAMAN BALASUBRAMANIAM ET AL.,: "Weinreb Amide Based New Synthetic Equivalents for Convenient Access to Immunosuppressive Agent FTY720 and Ananlogues", 《SYNLETT》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145689A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-06-12 | 华东师范大学 | 合成芬戈莫德中间体的方法 |
| CN103145689B (zh) * | 2013-01-24 | 2014-07-16 | 华东师范大学 | 合成芬戈莫德中间体的方法 |
| CN103275123A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-09-04 | 浙江肯特化工有限公司 | 一种三苯基甲基氯化鏻的制备方法 |
| CN103275123B (zh) * | 2013-05-23 | 2016-07-06 | 肯特催化材料股份有限公司 | 一种三苯基甲基氯化鏻的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |