CN102847161A - 四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部收促进剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了四氢嘧啶及其衍生物的一种新用途，即四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部吸收促进剂中的应用，其中四氢嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。其肺部给药效果较好，用量为药物质量0.5%-30%时效果较佳，给药时间，以给予药物前5-10分钟最佳。发明人研究表明，四氢嘧啶及其衍生物对药物的肺部吸收速率及吸收程度有极大的促进作用。有利于提高肺部给药药物的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部收促进剂中的应用。
背景技术
人体肺部有大量的肺泡，使得肺部表面积得到扩大，有利于药物与肺部的接触。而且肺部血管分布丰富，血流量大，有利于药物的转运。
目前研究认为，药物经肺部进入血液循环可以避免肝脏首过效应对药物的破坏，有利于保持药物在体内的有效血药浓度，有利于药物发挥治疗作用。
鉴于以上优点，肺部给药系统在近年来得到了医药领域的广泛关注，各种肺部给药系统开始在医药领域得到应用，如喷雾剂，干粉吸入剂等。
但是，由于药物本身的理化性质及肺部生理结构因素，很多药物在肺部难以被吸收，肺部给药的药效不理想，如胰岛素、鲑鱼降钙素等蛋白多肽类大分子药物。此外，肺部具有高度亲脂性，水溶性药物的吸收效率也很低。
因此，肺部给药药物吸收促进剂的研发成为需要解决的主要问题之一。迄今为止，已有多种肺部吸收促进剂得到应用，如胆酸盐、磷脂、环糊精、柠檬酸和表面活性剂等。
其中环糊精是一种较新的促渗剂，对于水溶性大分子的粘膜给药，它在肺部、眼部和鼻腔均具有促渗作用。
这些化学物质对药物的肺部促吸收机制可能是直接对肺泡上皮粘膜产生干扰，如环糊精能提取细胞膜上的脂质和蛋白质。
大多数现有的肺部吸收促进剂具有一定的毒性作用，无法长期大剂量在肺部药物制剂中使用。
四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现，其对变态反应性疾病有一定缓解作用。除此之外四氢嘧啶已被用于化妆品，作为保湿或防晒用品使用。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供四氢嘧啶及其衍生物的一种新的用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部吸收促进剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部吸收促进剂中的应用。
所述四氢嘧啶衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
所述四氢嘧啶及其衍生物的用量为药物重量的0.5%-30%。
所述四氢嘧啶及其衍生物在接受药物治疗前5-10分钟使用。
所述四氢嘧啶及其衍生物使用方法为肺部给药。
本发明的发明人在研究中惊奇的发现，四氢嘧啶及其衍生物有出乎意料的肺部吸收促进作用，且安全性较高。
本发明的技术方案中所述的四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid。1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。
本发明所用的术语“肺部给药”即经肺给药，包括喷雾、吸入等方式，这是本领域技术人员所周知的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例 1 四氢嘧啶对大分子药物肺部吸收的促进作用
以大分子降糖药物胰岛素为模型药物，研究四氢嘧啶及其衍生物对大分子药物的肺部吸收促进作用
Wistar大鼠24只，200~ 400 g， 随机分为四组，每组6只，实验前禁食12小时，用戊巴比妥麻醉后, 将大鼠仰卧固定, 手术切开气管：
第一组自甲状软骨下第5 至第6 管环之间注入100mg/ml 胰岛素溶液40μl；
第二组自甲状软骨下第5 至第6 管环之间注入20 mg/ml 四氢嘧啶溶液20μl，8分钟后，再从该位置注入100mg/ml 胰岛素溶液20μl；
第三组自甲状软骨下第5 至第6 管环之间注入100mg/ml 胰岛素溶液20μl，8分钟后再从该位置注入10 mg/ml 四氢嘧啶溶液20μl；
第四组自甲状软骨下第5 至第6 管环之间注入100mg/ml 胰岛素溶液20μl与5 mg/ml 四氢嘧啶溶液20μl的混合溶液共40μl。
与末次给药后第30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时，分别从大鼠的尾尖采血，测定大鼠血液胰岛素水平，并计算各组大鼠胰岛素的生物利用度。
各组大鼠胰岛素的生物利用度见下表。
表1 各组大鼠胰岛素的生物利用度
| 组别 | 胰岛素的生物利用度 |
| 第一组 | 21.7% |
| 第二组 | 52.2% |
| 第三组 | 27.3% |
| 第四组 | 44.9% |
由表1可见，经肺部给予四氢嘧啶，8分钟后给予胰岛素，胰岛素的生物利用度显著提高，提示四氢嘧啶对大分子药物的肺部吸收具有有效的促进作用。且先给予四氢嘧啶后给予胰岛素，胰岛素生物利用度的提高比其他给药方案更明显。
实施例2 四氢嘧啶及其衍生物对水溶性药物肺部吸收的促进作用
以水溶性抗过敏性哮喘药物色甘酸钠为模型药物，研究四氢嘧啶及其衍生物对水溶性药物的肺部吸收促进作用
Wistar大鼠36只，250~ 450 g， 随机分为六组，每组6只，实验前禁食12小时，用戊巴比妥麻醉后, 将大鼠仰卧固定, 手术切开气管，自甲状软骨下第5 至第6 管环之间注入药物：
第一组注入100mg/ml 色甘酸钠溶液40μl；
第二组注入5 mg/ml 四氢嘧啶溶液20μl，6分钟后，再从该位置注入100mg/ml 色甘酸钠溶液20μl；
第三组注入10 mg/ml 1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧溶液20μl，6分钟后，再从该位置注入100mg/ml 色甘酸钠溶液20μl；
第四组注入100mg/ml 色甘酸钠溶液20μl，5分钟后注入10 mg/ml 四氢嘧啶溶液20μl；
第五组注入100mg/ml 色甘酸钠溶液20μl，5分钟后注入10 mg/ml 1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸溶液20μl；
第六组注入100mg/ml 色甘酸钠溶液20μl与20 mg/ml 1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸溶液20μl的混合溶液共40μl。
于末次给药后第30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时，分别从大鼠的尾尖采血，测定大鼠血液色甘酸钠水平，并计算各组大鼠色甘酸钠的生物利用度。
各组大鼠色甘酸钠的达峰时间（Tmax）及生物利用度见下表。
表2 各组大鼠色甘酸钠的达峰时间（Tmax）及生物利用度
| 组别 | Tmax（分钟） | 生物利用度（%） |
| 第一组 | 92 | 12 |
| 第二组 | 60 | 77 |
| 第三组 | 52 | 83 |
| 第四组 | 84 | 35 |
| 第五组 | 91 | 42 |
| 第六组 | 79 | 26 |
由表2可见，四氢嘧啶及1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸肺部给药对水溶性药物色甘酸钠的肺部吸收具有显著的促进作用，且四氢嘧啶及1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸给药后再给予色甘酸钠，色甘酸钠的生物利用度更高，达峰更快，提示四氢嘧啶及1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸可以提高色甘酸钠的肺部吸收并加快其吸收速度。
Claims (5)
1.四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部吸收促进剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
3.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶及其衍生物的用量为药物重量的0.5%-30%。
4.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶及其衍生物在接受药物治疗前5-10分钟使用。
5.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶及其衍生物使用方法为肺部给药。
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| CN2011101808695A Pending CN102847161A (zh) | 2011-06-30 | 2011-06-30 | 四氢嘧啶及其衍生物在制备药物肺部收促进剂中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102847161A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112813015A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-05-18 | 深圳大学 | 一种提高裸藻干重的促进剂、裸藻培养基及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005002556A1 (de) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Verwendung von aus extremophilen bakterien gewonnenen osmolyten zur herstellung von inhalierbaren arzneimitteln zur prophylaxe und behandlung pulmonaler und kardiovaskulärer erkrankungen, sowie eine osmolyte als wirkstoffbestandteil enthaltende inhalationsvorrichtung |
| CN101878040A (zh) * | 2007-10-31 | 2010-11-03 | 扩散药品有限公司 | 一类促进小分子扩散的新型治疗剂 |
-
2011
- 2011-06-30 CN CN2011101808695A patent/CN102847161A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005002556A1 (de) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Verwendung von aus extremophilen bakterien gewonnenen osmolyten zur herstellung von inhalierbaren arzneimitteln zur prophylaxe und behandlung pulmonaler und kardiovaskulärer erkrankungen, sowie eine osmolyte als wirkstoffbestandteil enthaltende inhalationsvorrichtung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112813015A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-05-18 | 深圳大学 | 一种提高裸藻干重的促进剂、裸藻培养基及其应用 |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |