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CN102834405A - 孕酮受体拮抗剂 - Google Patents

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CN102834405A
CN102834405A CN2011800183952A CN201180018395A CN102834405A CN 102834405 A CN102834405 A CN 102834405A CN 2011800183952 A CN2011800183952 A CN 2011800183952A CN 201180018395 A CN201180018395 A CN 201180018395A CN 102834405 A CN102834405 A CN 102834405A
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Abstract

本发明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病、特别是子宫肌瘤、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药品的用途。

Description

孕酮受体拮抗剂
本发明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病，特别是子宫肌瘤(uterinefibroids、myomata、uterine leiomyomata)、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤(meningiomata)、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药品的用途。
这些化合物是有价值的活性药物成分。它们特别是可用于制备用于治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药物制剂。对于子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗，还可将本发明的化合物与孕激素联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明的化合物在1-6个月的时间内给药，然后在2-6周的时间内暂停治疗或使用孕激素序贯治疗或然后在相同的期间内使用口服避孕药(OC组合)治疗。
本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂的功效在体外反式激活测试和大鼠(终止早孕)体内得到了证实。
对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)自1982年以来已为人们所知(RU 486；EP57115)，并且从那时起被广泛地描述。具有氟化17α侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO 98/34947和Fuhrmann等，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中。
在WO 98/34947中所述的具有氟化17α侧链的化合物总体上对孕酮受体具有非常强的拮抗活性。在WO 98/34947中非常强效且因此优选的化合物是11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当大的程度上转化为多种代谢产物，所述代谢产物有时具有强的药理活性，而有时具有更低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基残基的4-取代基上。WO 2008/058767所述的化合物至少部分是WO98/34947中所描述的化合物的代谢物。
本发明所要解决的问题是提供高效的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此建立用于妇科疾病治疗的替代方案。
本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型(＊表示母体上的连接位点)：
Figure BDA00002238134100021
其中
R1表示残基Y或被Y取代的苯环，
Y表示基团
Figure BDA00002238134100022
R2和R3
可相同或不同，表示：
氢、
任选被-N(CH3)2、
Figure BDA00002238134100023
-NHC(O)CH3取代的C1-C6-烷基残基、
Figure BDA00002238134100024
残基
任选被以下基团单取代、二取代或更多取代的6-10元芳基残基：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基，
任选被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、二取代或更多取代的5-10元杂芳基残基，
在芳环上任选地被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、二取代或更多取代的C1-C6-芳烷基残基或
在杂芳环上任选地被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、二取代或更多取代的C1-C6-杂芳基烷基残基
或者
R2和R3
一起组成这样的3-10元环，其在碳上任选被烷基-、羧基-、烷基羧基-、烷基羰基-、氨基羰基-、芳基-(特别是苯基-)、芳烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、氨基烷基-或二甲基氨基烷基取代，或其在氮上任选被烷基-、烷酰基-、烷基羧基-、羧基-、芳基(特别是苯基-)、吡啶基-、嘧啶基-、吡嗪基-、磺酰基-、苯甲酰基-、烷基磺酰基-、芳基磺酰基-、氨基羰基-、二甲基氨基羰基-、氨基羰基烷基-、烷基氨基羰基烷基-、芳烷基-(特别是苯基烷基-)、杂环基烷基-杂芳基烷基-、氨基烷基-或
Figure BDA00002238134100031
取代，所述3-10元环任选包含氮原子、氧原子或硫原子，所述硫原子可任选被氧化为亚砜或砜，其中芳族部分可任选地稠合至所述3-10元环上，
X表示氧原子、NOR4或NNHSO2R4，和
R4选自氢、C1-C6-烷基和芳基。
根据结构，本发明的通式I的化合物可以立体异构的形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或非对映异构体及其混合物，包括外消旋物。可以已知的方式从所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构纯的组分。
所述甾族骨架结构上的每个所述取代基既可以在α位也可以在β位。
如果本发明的化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明化合物的生理上无害的盐优选作为本发明上下文中的盐。然而，还包括其本身不适于制药应用、但是例如可以用于分离或纯化本发明的化合物的盐。
如果本发明的化合物含有碱性官能团，则其生理上无害的盐包括与无机酸或有机酸(特别是矿物酸、羧酸和磺酸)形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
如果本发明的化合物含有酸性官能团，则其生理上无害的盐包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，例如可通过与相应的无机碱或有机碱反应而得到。例如且优选地，我们可提及碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和铵盐，其衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、D-甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1，3-丙二醇、三-羟甲基氨基甲烷和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
那些在固体或液体状态下表现出与溶剂分子形成加合物的本发明化合物的形式在本发明上下文中被称为溶剂合物。所述溶剂可以化学计量比例或以非化学计量比例存在。就化学计量的溶剂合物而言，它们还被称为半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物等。水合物是特殊形式的溶剂合物，其中与水发生配位。
此外，本发明还包括本发明化合物的药物前体。术语“药物前体”包括在体内的停留期间内被转化(例如通过酶过程或水解过程)为本发明化合物的化合物。
除非另外声明，在本发明的上下文中，所述取代基具有以下含义：
烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基，而且还表示环丙基或环丙基甲基。
芳基表示单环至三环的芳族取代或未取代的碳环残基，例如苯基或萘基。
所述芳基残基可被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基。
杂芳基表示通常具有5至10个、优选5至6个环原子以及最多达5个、优选最多达4个选自S、O和N的杂原子的芳族单环或双环残基，例如并优选表示苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基(quinolinyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基(quinolyl)或四唑基。
所述杂芳基残基可被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基。
芳烷基表示芳烷基基团，其可在环上含有最多达14个碳原子、优选6-10个碳原子，并在烷基链中含有1-8个、优选1-4个碳原子。可以考虑例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基作为芳烷基残基。
所述芳烷基残基的芳基部分可被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基。
杂芳基烷基表示杂芳基-烷基基团，其中杂芳基具有上述含义并且所述杂芳基-烷基的烷基链中可含有1-6，优选1-4个碳原子。可以考虑例如呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基作为杂芳基烷基残基。
所述杂芳基烷基残基的杂芳基部分可被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2或-SO2NH-烷基、-SO2N-二烷基。
除非另外声明，如果本发明的化合物中的残基被取代，则该残基可被单取代或多取代。在本发明的上下文中，对于所有出现多次的残基，它们的含义彼此独立。优选的是被一个、两个或三个相同或不同取代基取代。非常特别优选的是被一个取代基取代。
对于其中R2和R3一起组成任选取代的环的化合物，该环可为3-10元环并且除了存在的氮原子外可仅具有碳原子或具有最多达2个其它杂原子。作为其它杂原子，我们可提及的特别是任选取代的氮、氧和任选被氧化的硫。可以考虑作为碳上取代基的是烷基、羧基、烷基羧基、烷基羰基、氨基羰基、芳基(特别是苯基)、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基烷基或二甲基氨基羰基。可以考虑作为氮上取代基的是烷基、烷酰基、烷基羧基、羧基、芳基(特别是苯基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、磺酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、芳烷基(特别是苯基烷基)、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基或
Figure BDA00002238134100061
所述环中的硫原子可被氧化为亚砜或砜。任选地，一个芳族部分可稠合至所述3-10元环上。
作为由R2和R3一起形成的环，我们可以特别提及哌啶、哌嗪、吗啉、二氮杂环庚烷、硫代吗啉、二氧化硫代吗啉、四氢吡咯。
杂环基在本发明中是具有至少一个杂原子或杂基团(hetero group)的非芳族单环或二环体系。氮原子、氧原子和/或硫原子可作为杂原子存在。-S(O)-、-S(O)2-可作为杂基团存在。
杂环基烷基表示杂环基烷基基团，其中杂环基具有上述含义并且所述杂环基烷基的烷基链中可含有1-6，优选1-4个碳原子。例如可考虑作为杂环基烷基残基的是吡咯烷基乙基。
本发明的单环杂环可具有3至8、优选5至8、尤其优选5或6个环原子。作为具有5个环原子的单环杂环残基的实例，我们可以提及：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基和四氢呋喃基。作为具有6个环原子的单环杂环残基的实例，我们可以提及：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
本发明的二环杂环残基可具有5至12、优选8至10个环原子。优选具有最多达两个选自O、N和S的杂原子的5-至8-元单环饱和杂环残基。尤其优选吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
残基的各自组合或优选组合中详细描述的残基定义还与具体描述的残基组合无关地被另一个组合的残基的任意定义所替代。
非常特别优选两个或更多个上述优选范围的结合。
还尤其优选以下通式V的化合物(其包含于通式I中)，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型：
其中
R2表示氢、C1-C4-烷基(特别是甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基)、-(CH2)k-N(CH3)2且k＝2或3、-CH2-CH2-NH-CO-CH3和-(CH2)k-R5且k＝2或3，
和
R3表示氢或C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)，
特别是以下化合物：
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例1)，
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(实施例2)、
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例7)、
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例8)、
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺(实施例9)、
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺(实施例13)、
N-乙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例19)、
N，N-二乙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例27)、
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例37)、
N-环丙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例42)、
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺(实施例54)、
N-(环丙基甲基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例59)或
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺(实施例62)。
还尤其优选以下通式VI的化合物(其包含于通式I中)，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型：
Figure BDA00002238134100081
其中
Z表示-CH2-或-CH2-CH2-，
A表示氧、-CHR6-或-NR7-和
R6、R7表示氢、
C1-C4-烷基、
-(CH2)1-芳基残基且l＝0、1或2，其任选被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基，
含有最多达两个杂原子的-(CH2)l-杂芳基残基且l＝0、1或2，其任选被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基或
-COR8，和
R8表示-OH、-(C1-C4-烷基)、-芳基、-O-C1-C4-烷基、-NH-(C1-C4-烷基)、-N(CH3)2、-SO2-(C1-C4-烷基)。
还尤其优选下述式VI的化合物，其中：
R6表示氢、苯基、-CO2H、-CO2CH3和
R7表示氢、-CH3、-(CH2)l-苯基且l＝0、1或2、
Figure BDA00002238134100091
-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-CH3、-CO-苯基、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2；-SO2-CH3、-CH2CO-NH-CH3，
特别是以下化合物：
(11β，17β)-17-羟基-11-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例3)、
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例4)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例5)、
1-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸甲酯(实施例6)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例15)
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例29)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例30)、
(11β，17β)-11-{4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例40)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例44)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例45)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例46)、
(11β，17β)-11-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例47)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例48)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例49)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例63)、
(11β，17β)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例65)、
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(实施例66)、
(11β，17β)-17-羟基-11-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例67)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例68)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例69)、
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸甲酯(实施例70)、
2-(4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例71)、
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例73)和
(11β，17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例74)。
1-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌啶-4-羧酸(实施例75)。
还尤其优选以下通式VII的化合物(其包含于通式I中)：
Figure BDA00002238134100111
其中
m表示0、1或2，
R9表示氢或-C1-C4-烷基，特别是甲基或乙基，
U、V和W彼此独立地表示-CH＝、-CR10＝或-N＝，并且-CR10＝或-N＝——无论在芳环中的位置如何——最多出现一次，和
R10表示-O-(C1-C4-烷基)、卤素、-COR11且R11＝-OH、-NH2或-O-(C1-C4-烷基)、-SO2-NH2；-NH-CO-(C1-C4-烷基)、或-CO-NH-芳基。
还尤其优选下述式VI的化合物，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中：
R9表示氢、甲基或乙基，
R10表示-O-CH3、-Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO-NH2、-SO2-NH2；-NH-CO-CH3或-CO-NH-苯基，
特别是以下化合物：
2-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(实施例10)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例11)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例12)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例14)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺(实施例16)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-氨磺酰基苄基)苯甲酰胺(实施例18)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(实施例20)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(实施例21)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-苯基苯甲酰胺(实施例22)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(实施例23)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(实施例24)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(实施例25)
N-(4-氯苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例26)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(实施例28)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(实施例31)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(实施例32)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(实施例33)
N-苄基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例34)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(实施例35)
N-(4-氯苄基)4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例36)
4-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(实施例38)
N-(4-氨基甲酰苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例41)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺(实施例43)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(实施例50)
N-苄基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺(实施例51)
N-(4-乙酰氨基苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例52)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺(实施例53)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺(实施例55)
N-(3-氯苄基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺(实施例56)
3-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(实施例57)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺(实施例58)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[4-(苯基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺(实施例60)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(实施例61)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺(实施例64)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺(实施例72)
2-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸(实施例76)
3-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸(实施例77)
4-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸(实施例78)
还尤其优选以下化合物：
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺(实施例17)，
(11β，17β)-11-[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(实施例39)。
已发现本发明的化合物或衍生物具有良好的拮抗孕酮的作用。在多个临床研究中发现使用孕酮受体拮抗剂(米非司酮(mifepristone)、阿索立尼(asoprisnil)、Proellex)治疗可引起子宫肌瘤的明显收缩以及与这些子宫肌瘤相关的症状的明显减弱。此外，临床研究中显示，使用前述孕酮受体拮抗剂治疗还可以明显减弱由子宫内膜异位引起的症状(尤其是疼痛)。
通式I化合物及其生理学相容的和可药用的盐可由本领域技术人员通过已知的方法进行配制，其中优选每天给药一次的口服剂型。
路线1
Figure BDA00002238134100151
路线1中显示通式I化合物的制备概述。化学通式I化合物通过与WO 98/34947和WO 2008/058767中所述方法类似的方法，以(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S，17′S)-5，5，13′-三甲基-1′，2′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′，17′-十氢-6′H-螺[1，3-二噁烷-2，3′-[5，10]环氧环戊并[a]菲]-17′-醇(化合物1，路线1)(制备参见Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))为原料而制备。将甾族骨架17位的羟基氧化后(化合物2，路线1)，根据WO 98/34947和WO 2008/058767中所述的方法将17α-五氟乙基侧链引入相应的17-酮化合物上(化合物3，路线1)。在铜催化下通过芳基格氏试剂或芳基锂试剂的共轭加成引入11β-苯基取代基。一般而言，可将化合物1、2或3用作引入11β-苯基取代基的原料。通过引入11β-苯基取代基，得到通式II化合物，其中R5可具有已赋予R1的所有含义，并另外可以是经保护的醛、羧基、烷基羧基、芳基羧基、芳烷基羧基、羟甲基、烷氧基甲基、苄氧基甲基、烷酰氧基甲基、甲硅氧基甲基、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、C1-C6-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲硅氧基、烷氧基烷基氧基、Cl、Br、I或CmFm+1SO3基团且m＝1-4，A或B表示羰基或表示17β-OH/17α-H基团或表示17β-OH/17α-C2F5基团。然后可通过若干步骤由通式II化合物得到通式I化合物。为此，任选地进一步修饰官能团。我们可特别指出通过本领域技术人员已知的酰胺化方法由通式III化合物制备通式I化合物。可考虑的酰胺化方法为：其中通过借助已知试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)或2-丙烷膦酸酐使羧基与胺反应从而直接转化为酰胺，或首先由游离羧酸形成例如酰氯，然后通过与相应的胺反应转化为酰胺。通过醛的氧化由式II化合物制备通式III化合物，所述醛通过消除存在的保护基而获得，或通过一步或两步氧化羟甲基化合物由式II化合物制备通式III化合物，所述的羟甲基化合物也是通过消除存在的任何醇保护基而释放出。以通式II化合物为原料(其中R5表示经保护的醛)，为此通过本领域技术人员已知的方法消除所述醛保护基。醛保护基的消除不仅可以在将甾族骨架3位的缩酮保护基消除以得到酮的反应条件下进行，而且还可以在保留3位上的保护基的温和酸性条件下进行。以通式II化合物(其中R5表示经保护的羟甲基)为原料，消除醇保护基从而形成自由的(free)羟甲基。然而，或者，酰胺化也可以烷基羧基或芳基羧基化合物为原料，通过在三甲基铝或类似的路易斯酸的存在下与相应的胺反应而进行。Y具有R1-取代的芳基残基(通式IV)含义的化合物，可在铜催化下直接通过二芳基格氏试剂或二芳基锂试剂的共轭加成而制备，或者例如通过对相应的官能化的11β-苯基衍生物(如三氟甲磺酸苯酯或全氟丁磺酸苯酯)的钯催化偶联反应而制备。在例如通过钯催化偶联反应而引入第二个芳族部分时，R8可已经具有R1的含义，或者其可通过之前已描述的方式，如由羧基或烷基羧基或芳基羧基来制备。对于通式I化合物的制备而言，最后将仍存在的任何保护基消除并将残基R5或R8进一步修饰。对于这些修饰，我们可以提及对R5或R8中的自由价键进行氧化或还原、酯化、皂化、烷基化、酰化。
作为缩酮保护基或缩醛保护基，我们可以提及例如亚乙二氧基或2，2-二甲基亚丙-1，2-二氧基。羟基以例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、或硅醚的形式进行保护。
在将甾族骨架的3-缩酮消除成为3-酮基时，仍存在的任何5α-羟基被消除，从而形成通式I化合物。
如果本文中没有描述起始化合物的制备，其是为本领域技术人员已知的或可与本文描述的已知化合物或方法类似地制备。异构体混合物可通过常规方法(例如结晶、色谱或成盐)分离为单独的化合物。所述盐的制备以常规方式——通过将等量或过量的碱或酸(任选地以溶液形式)加入化学通式I化合物的溶液中，任选地以常规方式分离沉淀或后处理溶液——而进行。
任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的式(I)化合物转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
上述残基的宽泛定义或在优选范围中给出的定义不仅适用于式(I)的终产物，而且也相应地适用于各自制备所需的原料或中间体。
本发明的化合物表现出无法预见的有价值的药理学、药代动力学和药效活性。
因此它们适合作为用于治疗和/或预防人类和动物的疾病的药品。
可通过本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂的作用(即其对孕酮受体的拮抗作用)来解释它们的药效。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防基于激素依赖性过度增殖过程的疾病、优选妇科疾病、特别是子宫肌瘤、子宫内膜异位或激素依赖性乳腺癌的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明还涉及用于治疗和/或预防子宫肌瘤、子宫内膜异位和激素依赖性乳腺癌的方法的本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药品的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法，在治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位时和用于避孕用途时对每个患者每天使用0.1-100mg本发明的化合物，或者在肿瘤疾病(例如脑膜瘤或激素依赖性肿瘤，如乳腺癌)中或在紧急避孕中对每个患者每天使用0.1-500mg本发明的化合物。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和至少一种或多种其它活性物质的药品，所述其它活性物质特别是用于治疗和/或预防上述疾病。
在治疗肿瘤疾病时，可同时或序贯给药例如以下活性物质/活性物质类别：SERM、SERD、抗雌激素药、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂、血管生成抑制剂和/或细胞抑制剂。
在治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位时，本发明的化合物可同时或序贯地与孕激素或雌激素与孕激素的结合物相结合。
孕酮受体拮抗剂/孕激素用药法公开于WO 96/15794(Spicer等，Balance Pharm.Inc.)、WO 96/03130(等，Schering AG)和PCT/EP2009/003249(
Figure BDA00002238134100182
等，Bayer Schering Pharma AG)中。其中给药孕酮受体拮抗剂2至4个月，随后给药孕激素1至4周的方案——任选重复地进行——非常适于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位。特别适合的是任选地重复给药孕酮受体拮抗剂84天，随后给药孕激素14天。
在治疗与绝经相关的疾病时，可以考虑将本发明的化合物例如与SERM、SERD和雌激素同时给药或序贯给药。
SERM(选择性雌激素受体调节剂)是具有组织选择性的抗雌激素或雌激素作用的化合物，例如在子宫上它们抑制雌激素的作用，但是在骨骼上它们具有中性的或类雌激素的作用。实例为氯米芬(clomifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、醋酸巴多昔芬(bazedoxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)和奥美昔芬(ormeloxifene)。
选择性雌激素受体脱稳定剂(SERD)是完全拮抗雌激素受体(不含雌激素活性组分的“单纯的抗雌激素剂”)并导致所述受体降解的药物(例如氟维司群(fulvestrant)、ZK-703和ZK-253(Hoffmann J等，J Natl Cancer Inst 2004，96：210-218)以及WO 98/007740、WO 99/33855和WO 03/045972中所述的化合物。
抗雌激素剂是完全拮抗雌激素受体的化合物，如氟维司群。
芳香酶抑制剂抑制芳香酶并因此抑制雄激素向雌激素的芳构化。所述芳香酶抑制剂尤其包括阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏氯唑(vorozole)、福美坦(formestane)和法倔唑(fadrozole)。
激酶抑制剂是将磷酸残基从ATP转移到其它底物(其中特别是转移到羟基上)的酶，例如索拉非尼(sorafenib，Nexavar)或伊马替尼(imatinib，Gleevec)。
血管生成抑制剂(如Avastin)降低或阻断血管化作用并因此降低或阻断向肿瘤的血液供应。
细胞抑制剂(如顺铂、紫杉酚、Taxotere)是抑制细胞生长或细胞分裂的天然的或合成的物质。
对本发明而言，孕激素应理解为天然孕酮本身或——像孕酮本身一样——与孕酮受体结合并且在高于抑制排卵剂量的剂量下抑制排卵的合成衍生物。作为所述合成衍生物的实例可提及屈螺酮(Drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)和3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)、炔诺酮(norethisterone)、醋酸炔诺酮(norethisterone acetate)和地诺孕素(dienogest)。
孕激素和雌激素的结合物是包含于本身已知的口服避孕药(例如Yasmin、Femovan、Triquilar、Marvelon、YAZ等)中的活性物质的结合物。
本发明的化合物可全身起效和/或局部起效。为此，它们可通过适合的途径例如通过口服、子宫内、阴道内、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳施用或以植入物或支架形式施用。
子宫内表示特别是通过IUS(子宫内系统)或IUD(子宫内装置)施用。阴道内施用可尤其是通过IVR/VRS(阴道内环/阴道环系统)来实现。
子宫内或阴道内施用形式(参见例如WO 01/47490，特别是第1页第10行至第5页第13行和第7页第19行至第58页第6行；或对于阴道环：WO 06/010097，特别是第10页第22行至第14页第28行)可包含本发明的化合物和非硅氧烷和/或硅氧烷聚合物，特别是基于硅氧烷的弹性体(参见WO 01/47490，特别是第7页第19行-第15页第15行)。
对于这些施用途径，可以合适的剂型给药本发明化合物。
根据现有技术起作用且提供本发明的化合物的速释和/或缓释的剂型适于口服施用，所述剂型包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，所述剂型例如片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如使用肠溶衣或延释包衣或不溶包衣，所述包衣控制本发明的化合物的释放)、在口腔内迅速分解的片剂或软片剂/糯米纸囊剂(wafer)、软片剂/冻干制剂(lyophilizate)、胶囊剂(如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖包片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、悬浮剂、气溶剂或溶液剂。
肠胃外施用可以在避免吸收步骤(如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或在包括吸收(如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)的情况下进行。适于肠胃外施用的剂型包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂或无菌粉末形式的注射制剂或输注制剂。
适于其它施用途径的药物形式例如是吸入剂型(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂和喷雾剂；用于舌面、舌下或含服施用的片剂、软片剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗液、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dusting powder)、植入物或支架。
可将本发明的化合物转化为上述剂型。该转化可以本身已知的方式通过与惰性、无毒的药学上适合的赋形剂混合而进行。这些赋形剂尤其包括载体(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(如无机颜料，例如氧化铁)以及矫味剂和/或矫臭剂。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物——通常与一种或多种惰性、无毒的药学上合适的赋形剂一起——的药品，及其用于上述目的的用途。
但是，在进行施用时任选地可能需要偏离所述剂量，即取决于体重、给药途径、对活性物质的个体反应、制剂的类型和施用时间点或间隔。因此，在一些情况下使用低于上述最低剂量可能已足够，而在另一些情况下则必须超出所述的上限。在施用更大剂量的情况下，可能合适的是将其分成在一天内给药的几个单次剂量中。
除非另有声明，在以下试验和实施例中的百分比是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数值各自指的是体积。
以下实施例用于解释本发明而非以任何方式对其进行限制。
实施例1：
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
Figure BDA00002238134100211
a)(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S，17′S)-5，5，13′-三甲基-17′-(五氟乙基)-1′，2′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′，17′-十氢-6′H-螺[1，3-二噁烷-2，3′-[5，10]环氧环戊并[a]菲]-17′-醇
Figure BDA00002238134100212
在-70℃下，将50g(5′R，8′S，10′R，13′S，14′S)-5，5，13′-三甲基-1′，2′，6′，7′，8′，12′，13′，14′，15′，16′-十氢-17′H-螺[1，3-二噁烷-2，3′-[5，10]环氧环戊并[a]菲]-17′-酮(其制备参见Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))加入116g浓缩(condensed)五氟碘乙烷的500ml无水甲苯溶液中。在相同的温度下，加入290ml的1.5摩尔的甲基锂-溴化锂络合物的二乙醚溶液。然后将其在0℃下再搅拌1小时。然后将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗产物溶解于200ml丙酮中，然后加入450ml水。将沉淀出的产物滤出然后真空干燥。
收率61.6g
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.04brd(1H)；3.60d(1H)；3.35-3.50m(3H)；2.51dbr(1H)；1.06s(3H)；0.93s(3H)；0.85s(3H)。
1b)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-5，17(4H)-二醇
在搅拌下将1.23g镁屑悬浮于5ml四氢呋喃中，然后加入50μl二溴乙烷。以使得内部温度不超过60℃的速率向此悬浮液中加入15.29g[(4-溴苄基)氧基]-(叔丁基)二甲基硅烷在40ml四氢呋喃中的溶液。然后将其在23℃下搅拌1小时。然后将得到的溶液冷却至0℃。加入151mg氯化铜(I)并在0℃下再搅拌15分钟。然后加入5g实施例1a)所述的物质在50ml四氢呋喃中的溶液。然后在搅拌下使反应混合物在约3小时的时间内达到23℃，然后在此温度下再搅拌10小时。然后在外部冷却下向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得5.62g标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.22m(4H)；4.70s(2H)；4.43s(1H)；4.30dbr(1H)；3.40-3.56m(4H)；1.06s(3H)；0.91s(9H)；0.86s(3H)；0.50s(3H)；0.08s(6H)。
c)
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(羟甲基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA00002238134100222
将2.99g实施例1b)所述的化合物溶于25ml四氢呋喃。加入6.3ml1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，然后在23℃下再搅拌2.5小时。然后将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶液中。将其用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得2.5g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.18-7.30m(4H)；4.66d(2H)；4.42s(1H)；4.30dbr(1H)；3.40-3.58m(4H)；1.03s(3H)；0.87s(3H)；0.51s(3H)。
d)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]苯甲醛
Figure BDA00002238134100231
将735mg N-甲基吗啉-N-氧化物、58mg四丁基过钌酸铵和少量分子筛
Figure BDA00002238134100232
加入2.51g的1c)所述的化合物在30ml二氯甲烷中的溶液中。将其在23℃下搅拌3.5小时。然后将反应混合物在少量硅胶上过滤并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得2.35g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.95s(1H)；7.79d(2H)；7.40d(2H)；4.44s(1H)；4.39dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；1.04s(3H)；0.87s(3H)；0.50s(3H)。
e)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]苯甲酸
Figure BDA00002238134100233
将66ml叔丁醇以及11ml 2-甲基-2-丁烯和50ml四氢呋喃的混合物加入1.09g的1d)所述的化合物。将其冷却至0℃。然后在剧烈搅拌下加入13.9ml水、1.02g亚氯酸钠和755mg磷酸氢钠一水合物。将其在0℃下搅拌3.5小时。然后将反应混合物小心倾入饱和的硫代硫酸钠溶液中。将其用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得839mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.00d(2H)；7.32d(2H)；4.40dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；1.05s(3H)；0.86s(3H)；0.50s(3H)。
f)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA00002238134100241
将833mg的1e)所述的化合物溶于17ml四氢呋喃和3.6ml甲醇的混合物中。将773μl的2M的(三甲基硅基)重氮甲烷的二乙醚溶液滴加入该溶液。将其在23℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物在真空下浓缩。将所得到的粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得720mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.93d(2H)；7.29d(2H)；4.43s(1H)；4.36dbr(1H)；3.90s(3H)；3.35-3.60m(4H)；1.06s(3H)；0.86s(3H)；0.51s(3H)。
g)4-[(5R，11R，13S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]苯甲酰胺
将9ml的7M的甲醇氨溶液(methanolic ammonia solution)加入554mg的1f)所述的化合物中。在85℃下，将该反应混合物在弹管中搅拌4天。冷却后，将其在真空下浓缩。将所得到的粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得270mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.70d(2H)；7.30d(2H)；6.02sbr(1H)；5.61sbr(1H)；4.43s(1H)；4.36dbr(1H)；3.40-3.62m(4H)；1.03s(3H)；9.87s(3H)；0.50s(3H)。
h)4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
将260mg的1g)所述的化合物溶于6ml甲醇。加入190μl的半浓(semi-concentrated)硫酸然后在23℃下搅拌3小时。然后将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将其用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得186mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.73d(2H)；7.28d(2H)；6.10sbr(1H)；5.80sbr(1H)；5.64sbr(1H)；4.48dbr(1H)；0.56s(3H)。
实施例2：
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA00002238134100252
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA00002238134100253
在搅拌下将1.48g镁屑悬浮于5ml四氢呋喃中，然后加入50μl二溴乙烷。在40℃下，将10.18ml的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯在70ml四氢呋喃中的溶液加入该悬浮液。然后将其在50℃下搅拌1小时。然后将得到的溶液冷却至0℃。加入40mg氯化铜(I)并在0℃下再搅拌15分钟。然后加入5g实施例1a)所述的物质在50ml四氢呋喃中的溶液。然后在搅拌下使反应混合物在约3小时内达到23℃，然后在此温度下再搅拌10小时。然后在外部冷却下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。将其再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得6.4g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.32d(2H)；7.21d(2H)；5.36s(1H)；4.43s(1H)；4.32dbr(1H)；3.39-3.58m(4H)；3.31s(6H)；1.03s(3H)；0.86s(3H)；0.51s(3H)。
b)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲醛
Figure BDA00002238134100261
将3.5g的2a)所述的化合物溶于55ml的70％乙酸中。将其在30℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倾入水中。将其再搅拌5小时。然后过滤。残余物用水洗涤，干燥并通过硅胶色谱进行纯化。获得2.2g标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.99s(1H)；7.80d(2H)；7.37d(2H)；5.80sbr(1H)；4.51dbr(1H)；0.58s(3H)。
c)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酸
Figure BDA00002238134100271
在-15℃下，将910μl的8N色硫酸(chromosulphuric acid，琼斯试剂)加入1.2g实施例2b)所述的化合物在40ml丙酮中的溶液中。将其在0℃下搅拌4.5小时，然后将该反应混合物倾入300ml冰冷的饱和氯化钠溶液中。将其搅拌12小时，然后将沉淀出的反应产物滤出。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得989mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00d(2H)；7.30d(2H)；5.80sbr(1H)；4.50dbr(1H)；0.59s(3H)。
d)
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA00002238134100272
将20μl三乙胺、6.9μl二甲胺和43mg 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)加入60mg实施例2c)所述的化合物在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在23℃下搅拌16小时，然后使用50ml乙酸乙酯稀释。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得48mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.39d(2H)；7.25d(2H)；5.83sbr(1H)；4.51dbr(1H)；3.12sbr(3H)；3.03sbr(3H)；0.60s(3H)。
实施例3-10由2c)所述的化合物和相应的胺以与实施例2d类似地方式合成：
Figure BDA00002238134100273
Figure BDA00002238134100281
Figure BDA00002238134100291
实施例11-72根据以下说明通过平行合成来制备：
在20℃下，将羧酸(0.4mL 0.5M的DMF中的悬浮液，0.2mmol，1当量)置于保护性气体下，搅拌下将胺(0.5mL 0.5M的DMF中的溶液，0.25mmol，1.25当量)和二异丙基乙胺(0.175mL，1mmol，5当量)连续加入，然后将其冷却至0℃，最后加入2-丙烷膦酸酐(0.23mL DMF中的50％溶液，0.39mmol，1.95当量)。在0℃下保持10分钟后，将其加热至20℃并在20℃下搅拌10h。后处理时，将反应混合物用甲醇(3mL)稀释，转移并浓缩。将残余物溶于1mL DMSO和1mL 9：1的乙腈/水中，将任何的沉淀物滤除，该溶液通过HPLC纯化并通过HPLC-MS(Waters HPLC 1525μ Binary HPLC，MicromassZQ，MUX UV 2488，波长210-350nm，柱为Waters XBridge C18 3.5μM，4.6x50mm，梯度为：在0.1％三氟乙酸/水中的1-99％乙腈，流速2mL/min，运行时间8min)进行分析。
Figure BDA00002238134100311
Figure BDA00002238134100321
Figure BDA00002238134100331
Figure BDA00002238134100341
Figure BDA00002238134100351
实施例73：
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA00002238134100371
将0.47ml三氟乙酸加入166mg实施例4)所述的化合物在5ml二氯甲烷中的溶液中。将其在23℃下搅拌90分钟，然后将反应混合物倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。然后将其用二氯甲烷萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得56mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.37d(2H)；7.28d(2H)；5.83sbr(1H)；4.50dbr(1H)；3.76m(2H)；3.49m(2H)；2.96m(4H)；0.59s(3H)。
实施例74：
(11β，17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
Figure BDA00002238134100372
将42μl三乙胺和14μl乙酸酐加入70mg实施例73)所述的化合物在2.5ml二氯甲烷中的溶液中。将其在23℃下搅拌90分钟，然后将反应混合物倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。然后将其用二氯甲烷萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得35mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.34d(2H)；7.24d(2H)；5.79sbr(1H)；4.46dbr(1H)；3.35-3.85m(8H)；2.12s(3H)；0.58s(3H)。
实施例75：
1-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌啶-4-羧酸
Figure BDA00002238134100381
将0.53ml 2N的氢氧化钠溶液加入225mg实施例6)所述的化合物在5ml甲醇中的溶液中。将其在23℃下搅拌2.5小时，然后将反应混合物倾入60ml冰水中。然后将其用2.5ml 2N盐酸酸化并再搅拌16小时。将所得的沉淀抽滤出并用水洗涤。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得139mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.28d(2H)；7.20d(2H)；5.76sbr(1H)；4.43dbr(1H)；0.51s(3H)。
实施例76：
2-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
Figure BDA00002238134100382
将16mg氢氧化锂在466μl水中的溶液加入43mg实施例10)所述的化合物在2ml四氢呋喃中的溶液中。将其在23℃下搅拌19小时。将该反应混合物用1ml水稀释，然后用0.4ml 2N的盐酸酸化。将其用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得14mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.93d(1H)；8.13d(1H)；7.92d(2H)；7.65tbr(1H)；7.27d(2H)；7.15tbr(1H)；5.87sbr(1H)；4.45dbr(1H)；0.50s(3H)。
实施例77：
3-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
Figure BDA00002238134100391
与实施例76类似，由115mg实施例57所述的化合物与氢氧化锂在四氢呋喃和水的混合物中反应来获得46mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.19m(2H)；7.78-7.90m(3H)；7.47tbr(1H)；7.28m(2H)；5.79sbr(1H)；4.48dbr(1H)；0.57s(3H)。
实施例78：
4-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
Figure BDA00002238134100392
与实施例76类似，由92mg实施例38所述的化合物与氢氧化锂在四氢呋喃和水的混合物中反应来获得42mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.25s(1H)；8.06d(2H)；7.80d(2H)；7.71d(2H)；7.30d(2H)；5.79sbr(1H)；4.50dbr(1H)；0.57s(3H)。
实施例79：
4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]联苯-4-甲酰胺
a)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(苄氧基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-5，17(4H)-二醇
Figure BDA00002238134100401
在搅拌下将2.47g镁屑悬浮于5ml四氢呋喃中，然后加入50μl二溴乙烷。在65℃下，将26.7g 1-溴-4-(苯基甲氧基)苯在115ml四氢呋喃中的溶液缓慢加入该悬浮液。然后将得到的溶液冷却至0℃。加入301mg氯化铜(I)。在0℃下再搅拌10分钟，然后缓慢加入10g实施例1a)所述的物质在70ml四氢呋喃中的溶液。在搅拌下使该反应混合物在约3小时内达到23℃，然后在此温度下再搅拌10小时。然后在外部冷却下向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱进行纯化，然后由二氯甲烷和二异丙醚的混合物结晶。获得9.7g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.30-7.50m(5H)；7.12d(2H)；6.88d(2H)；5.02s(2H)；4.43s(1H)；4.28dbr(1H)；3.50-3.60m(3H)；3.42d(1H)；1.06s(3H)；0.87s(3H)；0.56s(3H)。
b)(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(苄氧基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-5，17(4H)-二醇
将5.53g甲酸铵和972mg负载于活性炭(10％)上的钯加入9.72g79a)所述的化合物在100ml甲醇中的溶液中。将其在23℃下再搅拌2小时，然后在
Figure BDA00002238134100403
上过滤。滤液在真空下浓缩。获得8.5g粗产物，不经纯化用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.05d(2H)；6.70d(2H)；4.43sbr(1H)；4.27dbr(1H)；3.50-3.58m(3H)；3.41sbr(1H)；1.94s(3H)；0.86s(3H)；0.54s(3H)。
c)4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]苯基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯
Figure BDA00002238134100411
在0℃下，将14.64ml1.6M的正丁基锂的己烷溶液加入9.16g 79b)所述的化合物在100ml无水四氢呋喃中的溶液中。将其在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入5.62ml全氟丁烷-1-磺酸氟化物。然后将其在0℃下再搅拌1.5小时。将反应混合物倾入300ml饱和碳酸氢钠溶液和90ml 2N氢氧化钠溶液的混合物中。搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。将所得到的粗产物通过硅胶色谱进行纯化。获得10.1g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.28d(2H)；7.18d(2H)；4.42s(1H)；4.34dbr(1H)；3.50-3.58m(3H)；3.42d(1H)；1.05s(3H)；0.86s(3H)；0.50s(3H)。
d)4′-[(5R，8S，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002238134100412
将16.7ml 2N碳酸钠水溶液、1.09g氯化锂、2.12g 4-甲氧基羰基苯基硼酸和1.6g四(三苯基膦)钯(0)加入10g 79c)所述的化合物在100ml甲苯和50ml乙醇的混合物中的溶液中。使其在回流下沸腾2小时，然后使其冷却至室温，然后将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中。接着，将相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。将所得到的粗产物通过硅胶色谱进行纯化，然后在二异丙醚中沉淀。获得5.8g标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.08d(2H)；7.66d(2H)；7.53d(2H)；7.30d(2H)；4.45s(1H)；4.38dbr(1H)；3.95s(3H)；3.40-3.60m(4H)；1.04s(3H)；0.85s(3H)；0.57s(3H)。
e)4′-[(5R，8S，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3，2′-[1，3]二噁烷]-11-基]联苯-4-甲酰胺
与实施例1g)类似，在85℃下，由755mg 79e)所述的化合物与11ml 7M的甲醇氨溶液在弹管中反应4天来获得395mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.87d(2H)；7.64d(2H)；7.50d(2H)；7.31d(2H)；6.12sbr(1H)；5.68sbr(1H)；4.45s(1H)；4.39dbr(1H)；3.40-3.60m(4H)；1.07s(3H)；0.87s(3H)；0.58s(3H)。
f)4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]联苯-4-甲酰胺
Figure BDA00002238134100422
与实施例2b)类似，在35℃下，由390mg 79e)所述的化合物与9ml 70％的乙酸反应16小时来获得301mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.88d(2H)；7.64d(2H)；7.52d(2H)；7.30d(2H)；6，17sbr(1H)；6.01sbr(1H)；5.80sbr(1H)；4.50dbr(1H)；0.67s(3H)。
在具有人孕酮A或孕酮B受体和MTV-LUC报告基因(reporterconstruct)的人成神经细胞瘤细胞(SK-N-MC细胞)的稳定转染子中的孕酮受体拮抗作用
在不存在测试化合物(阴性对照)或存在递增量的具体测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)的情况下将已被质粒稳定地转染的SK-N-MC细胞(人成神经细胞瘤细胞)培育24小时以测定激动功效，所述质粒表达人孕酮受体B(pRChPR-B-neo)或人孕酮受体A(pRChPR-A-neo)和报告基因(pMMTV-LUC)。作为报告基因诱导的阳性对照，用合成孕激素普美孕酮(promegestone)(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理该细胞。为了测定拮抗活性，用0.1nmol/l普美孕酮并另外用递增量的具体测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理该细胞。报告基因LUC(LUC＝荧光素酶)的活性在细胞溶菌产物中测定，并作为RLU(相对光单位)测定。以％功效和EC50或IC50浓度给出所有的测量值。
a)激动活性：
所述测试化合物均未表现出激动活性。
b)拮抗活性：
所有所述化合物均表现出100％的拮抗功效。
所述化合物的拮抗功效示于表1。
表1：所述化合物的拮抗效能
Figure BDA00002238134100441
n.d.：未检出
作为堕胎药在雌性大鼠中的试验
对在常规的舍饲和喂养条件下交配后5至7天的怀孕大鼠(每组6只大鼠)测试本发明化合物的拮抗作用。
在成功的交配后，随机选取怀孕的动物(在怀孕的第一天＝d1p.c.的阴道涂片中存在精子)并分为治疗组和对照组。然后从第5至7天(d5-d7p.c.)使所述动物每天皮下或口服接受各自为0.15、0.5、1.5或5mg/kg的测试化合物或1.0ml/kg的载体(苯甲酸苄酯/蓖麻油：1+4[v/v])。
在第9天(d9p.c.)进行解剖。为了表征孕酮受体拮抗作用，检查子宫的着床部位的存在。在第9天(d9p.c)完全不存在着床部位或存在病理的、出血的或其它异常的着床部位被评价为流产。表3中显示了试验结果。所述试验化合物在所有剂量下均表现出全效。
表2：大鼠中的结果(终止早孕)
Figure BDA00002238134100451
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺和4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]联苯-4-甲酰胺在人肝微粒体(HLM)中的代谢稳定性
使用经分离的人肝微粒体(HLM)评价通式I化合物的代谢稳定性。
在37℃下，使用2.4ml HLM溶液(蛋白质含量0.5mg/ml)、30μl测试化合物(终浓度1μM)和0.6ml辅助因子混合物(＝3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸、1.2mg NADP的NADPH生成体系)在100mM pH 7.4的磷酸盐缓冲液中进行培育。在6个时间点(2-60分钟)采样，使用等体积的甲醇沉淀，并通过LC-MS/MS分析来测定上清液中所用测试物质的回收物。可由所述物质的分解所确定的半衰期计算该物质在肝微粒体检验中的固有清除率。基于此，可在根据充分搅拌模型的各种生理学特征的基础上预测关于I相反应的体内(代谢)清除率。相应预测的试验化合物4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺和4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]联苯-4-甲酰胺的人体内(代谢)清除率非常低，分别为0.33L/h/kg和0.21L/h/kg。
在大鼠中静脉内施用后的清除率和半衰期的测定
在体重为约200-250g的雌性大鼠中测定试验物质的体内清除率和半衰期。为此，使用相容量的相容的增溶剂如PEG400和/或乙醇，以溶解形式在0.3-0.5mg/kg的剂量下作为2ml/kg体积的丸剂在尾脉内以静脉内方式(i.v.)施用所述试验物质(盒式测试，每只动物最多施用3种不同的物质)。在时间点2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时时从颈静脉中由聚氨酯导管取约0.2mL血样。将血样保存于肝素锂管(lithium-heparintubes)(购自Sarstedt的)中且不进行振荡，然后在3000rpm下离心15分钟。从上清液(血浆)中取100μL等分试样并通过加入400μL冷甲醇来沉淀。将沉淀出的样品在-20℃下冻结过夜，然后再次在3000rpm下离心15分钟，之后取150μL清澈的上清液测定浓度。使用连接至LCMS/MS检测器的Agilent 1200HPLC系统进行分析。
pK参数的计算(通过使用pK计算软件的非线性回归进行)：
CL血浆：试验物质的总血浆清除率(以L＊kg/h计)，
其中CL血浆＝剂量/AUCinf；
AUCinf：血浆浓度-时间曲线下的外推面积(以μg＊h/L计)；
CL血液：试验物质的总血液清除率(以L＊kg/h计)，
其中(CL血液＝CL血浆＊Cp/Cb)；
Cb/Cp：试验物质的血液与血浆的浓度分布比；
t1/2：试验物质的终端半衰期(以h计)。
表3
Figure BDA00002238134100472

Claims (14)

1.式I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型(＊表示母体上的连接位点)：
Figure FDA00002238134000011
其中
R1表示残基Y或被Y取代的苯环，
Y表示基团
Figure FDA00002238134000012
R2和R3可相同或不同，表示：
氢、
任选被-N(CH3)2、
Figure FDA00002238134000013
-NHC(O)CH3取代的C1-C6-烷基残基，
Figure FDA00002238134000014
残基
任选被以下基团单取代、二取代或更多取代的6-10元芳基残基：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基，
任选被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、二取代或更多取代的5-10元杂芳基残基，
在芳环上任选地被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、二取代或更多取代的C1-C6-芳烷基残基，或
在杂芳环上任选地被前述6-10元芳基残基的取代基单取代、
二取代或更多取代的C1-C6-杂芳基烷基残基，或R2和R3
一起组成这样的3-10元环，其在碳上任选被烷基-、羧基-、烷氧基羰基-、烷基羰基-、氨基羰基-、芳基-(特别是苯基-)、芳烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、氨基烷基-或二甲基氨基烷基取代；或其在氮上任选被烷基-、烷酰基-、羧基-、烷氧基羰基-、芳基(特别是苯基-)、吡啶基-、嘧啶基-、吡嗪基-、磺酰基-、苯甲酰基-、烷基磺酰基-、芳基磺酰基-、氨基羰基-、二甲基氨基羰基-、氨基羰基烷基-、烷基氨基羰基烷基-、芳烷基-(特别是苯基烷基-)、杂环基烷基-杂芳基烷基-、氨基烷基-或取代，所述3-10元环任选包含氮原子、氧原子或硫原子，所述硫原子可任选被氧化为亚砜或砜，其中芳族部分可任选地稠合至所述3-10元环上，
X表示氧原子、NOR4或NNHSO2R4和
R4选自氢、C1-C6-烷基和芳基。
2.权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式V：
Figure FDA00002238134000022
其中
R2表示氢、C1-C4-烷基(特别是甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基)、-(CH2)k-N(CH3)2且k＝2或3、-CH2-CH2-NH-CO-CH3和-(CH2)k-R5且k＝2或3，
Figure FDA00002238134000023
或
Figure FDA00002238134000031
且
R3表示氢或C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)。
3.权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式VI：
其中
Z表示-CH2-或-CH2-CH2-，
A表示氧、-CHR6-或-NR7-和
R6、R7表示氢、
C1-C4-烷基、
-(CH2)l-芳基残基且l＝0、1或2，其任选被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基，
含有最多达两个杂原子的-(CH2)l-杂芳基残基且l＝0、1或2，其任选被以下基团单取代、二取代或更多取代：卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-OH、-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N-二烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，特别是-N(CH3)2、-NHC(O)烷基、-NO2、-N3、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-全氟烷基、-C1-C6-酰基、-C1-C6-酰氧基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基或-SO2N-二烷基或-COR8，且
R8表示-OH、-(C1-C4-烷基)、-芳基、-O-C1-C4-烷基、-NH-(C1-C4-烷基)，-N(CH3)2，-SO2-(C1-C4-烷基)。
4.权利要求3的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中：
R6表示氢、苯基、-CO2H、-CO2CH3且
R7表示氢、-CH3，-(CH2)l-苯基且l＝0、1或2、
Figure FDA00002238134000041
-CH2-CH2-N(CH3)2、
Figure FDA00002238134000043
-CO-CH3、-CO-苯基、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2；-SO2-CH3、-CH2CO-NH-CH3。
5.权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式VII：
Figure FDA00002238134000044
其中
m表示0、1或2，
R9表示氢或-C1-C4-烷基，特别是甲基或乙基，
U、V和W彼此独立地表示-CH＝、-CR10＝或-N＝，并且-CR10＝或-N＝——无论在芳环中的位置如何——最多出现一次，且
R10表示-O-(C1-C4-烷基)、卤素、-COR11且R11＝-OH、-NH2或-O-(C1-C4-烷基)、-SO2-NH2；-NH-CO-(C1-C4-烷基)、或-CO-NH-芳基。
6.权利要求5的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中：
R9表示氢、甲基或乙基，
R10表示-O-CH3、-Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO-NH2、-SO2-NH2；-NH-CO-CH3或-CO-NH-苯基。
7.前述权利要求中任一项的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物即：
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-11-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮
1-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸甲酯
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺
2-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-氨基磺酰基苄基)苯甲酰胺
N-乙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-苯基苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺
N-(4-氯苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
N，N-二乙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
N-苄基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺
N-(4-氯苄基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯
(11β，17β)-11-[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-11-{4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
N-(4-氨基甲酰基苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
N-环丙基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-11-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
N-苄基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺
N-(4-乙酰氨基苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺
N-(3-氯苄基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
3-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[4-(苯基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺
(11β，17β)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-11-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-烯-3-酮
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸甲酯
2-(4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺
(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟乙基)-11-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮
(11β，17β)-11-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮
1-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}哌啶-4-羧酸
2-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
3-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
4-({4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸
4′-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-11-基]联苯-4-甲酰胺。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗和预防疾病。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗和预防子宫肌瘤、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕。
10.权利要求1-7中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。
11.权利要求1-7中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫肌瘤、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的用途。
12.一种药品，其包含与另一种活性物质结合的如权利要求1-7中任一项定义的化合物。
13.一种药品，其包含与一种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂结合的如权利要求1-7中任一项定义的化合物。
14.权利要求13的药品，其用于治疗和/或预防子宫肌瘤、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕。
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