CN102824361B - 包含葡萄糖的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含葡萄糖的组合物。具体地，本发明粉末组合物包含葡萄糖，以及钾的卤盐、钠的卤盐等。本发明组合物具有良好的药学性能。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种呈粉末状的组合物，该组合物中包含葡萄糖以及Na离子和K离子的盐。
背景技术
口服用的补充体液中盐份的药物是世界卫生组织推荐治疗急性腹泻脱水的药物，这些药物处方组成合理，价廉易得，方便高效，其纠正脱水的速度优于静脉滴注。用于治疗小儿消化不良和秋季腹泻引起的轻度及中度脱水。
已经发现一种有效的可用于补充体液中盐份的配方，该配方包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠，并且该配方中可以不加其它物料而直接制备成制剂，例如颗粒剂、散剂等。从制药工艺的可操控性、生产成本，以及临床应用的顺应性讲，对于该配方而言，散剂都有许多比颗粒剂更好的优点。例如散剂可以经粉碎、混合后直接分装到单剂量包装药袋中；而颗粒剂需要经粉碎、混合后，加含水粘合剂制成颗粒、干燥，然后再分装到单剂量包装药袋中。相对于散剂而言颗粒剂的制备工艺周期大大延长，而且由于需要有干燥过程，需要消耗大量的能源。另外，散剂由于其颗粒比颗粒更小，加入到水中后溶解更快，因此更有利于临床使用。
然而在散剂制备过程中，以及在成品贮藏期间，可能会遇到各种问题，例如制备过程中出现结块成团、抱团成球等现象，会影响药品分装；在贮藏期间结块成团则可能影响药物使用时的溶解。
因此本领域技术人员需要有新的方法来制备新的具有上述配方的药物。
发明内容
本发明人出人意料地发现，包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠的散剂，当该散剂具有特定性能例如水分含量时显示出了令人期待的效果。本发明因此而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了可以称之为散剂的呈细颗粒或者粉末状的组合物，在该组合物中，包含氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
1.3～2.5重量份的氯化钠、
1.5～2.5重量份的枸橼酸钠、和
6～15重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
1.5～2.4重量份的氯化钠、
1.6～2.2重量份的枸橼酸钠、和
7～14重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
1.56～1.91重量份的氯化钠、
1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和
8～10重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
1.65～1.82重量份的氯化钠、
1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和
8.55～9.45重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
约1.73重量份的氯化钠、
约1.93重量份的枸橼酸钠、和
约9重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
2.1～2.57重量份的氯化钠、
1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和
12～14.67重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
1重量份的氯化钾、
2.22～2.45重量份的氯化钠、
1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和
12.67～14重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：
约1重量份的氯化钾、
约2.33重量份的氯化钠、
约1.93重量份的枸橼酸钠、和
约13.3重量份的葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述枸橼酸钠是无水枸橼酸钠或其水合物。在一个实施方案中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述葡萄糖是无水葡萄糖或其水合物。在一个实施方案中，所述葡萄糖是无水葡萄糖。
根据本发明第一方面的组合物，其水分含量为0.5％～5％(w/w)。
根据本发明第一方面的组合物，其水分含量为1.0％～4％(w/w)。
根据本发明第一方面的组合物，其水分含量为1.2％～3.5％(w/w)。
根据本发明第一方面的组合物，其水分含量为1.4％～3％(w/w)。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述水分含量是将本发明组合物照2010年版的中华人民共和国药典二部(国家药典委员会编，中国医药科技出版社出版，ISBN 978-7-5067-4438-6，在本发明中可简称为2012年版中国药典二部)附录VIII M第一法A测定得到的结果。
在本发明中，如未另外说明，％是指重量百分数。
根据本发明第一方面的组合物，其水分含量在1.4％～3％之间。在一个实施方案中，该水分含量是照2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行测定的。在一个实施方案中，本发明组合物按2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行水分测定，水分含量在1.4％～3％之间。
根据本发明第一方面的组合物，其照固定漏斗法测定，休止角为30°～45°。在本发明中，“休止角”的测定方法参见教科书《药剂学》(奚念朱主编，第三版，人民卫生出版社出版，1996年4月第3版，ISBN7-117-00026-0)第248-249页描述的“固定漏斗法”。
根据本发明第一方面的组合物，其配方中除了氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖四种物料外，基本上未另外添加其它物料。然而本领域技术人员理解，本发明组合物中还可添加适量的非活性成分，例如可以添加少量的矫味剂，例如添加少许糖精钠以改进口感，或者例如添加少许着色剂以作为区分包装剂量用，这些少许的添加剂不会对本发明目的产生不良影响。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述粉末组合物的方法，其包括以下步骤：
使四种物料各自独立地或者任意两种或多种一起进行粉碎；
将各粉碎的粉末混合均匀；
控制混合粉末的水分含量，必要时经干燥处理或者湿化处理，以使粉末水分含量达到该组合物规定的范围；
分装到包装袋中，即得。
在一个实施方案中，本发明方法中所述干燥处理是指在干燥空气中处理，以使组合物的水分含量达到本发明规定的范围。在一个实施方案中，该干燥空气处理是加热处理，例如在烘箱中干燥。在一个实施方案中，本发明方法中所述湿化处理是指在潮湿空气中处理，以使组合物的水分含量达到本发明规定的范围。在一个实施方案中，该潮湿空气处理是大气环境中处理，该大气环境一般而言含有相当量的湿气，从而可以使本发明组合物缓缓吸湿。或者还可以向本发明组合物中吹湿空气以增加物料的含水量。总体而言，这些干燥处理或者湿化处理是本领域技术人员所具备的常规技能，本领域技术人员不需要花费创造性劳动即可地进行实现干燥处理或者湿化处理并实现本发明目的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述四种物料是各自独立地进行粉碎，然后进行混合的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述四种物料是一起混合并一同进行粉碎的。
下面对本发明作进一步的说明。
在本发明中，术语“重量份”表示可以以任意重量单位或者质量单位计算的量，该量可以是整数量，亦可以是小数量。例如，在本发明组合物的一个实例中，例如在一个配方中，所述每1“重量份”可以表示约0.375g。由此，在一个实例的配方中，本发明组合物中包括约0.375g氯化钾、约0.65g氯化钠、0.725g枸橼酸钠、和3.375g葡萄糖。
在本发明的一个实例中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物，即下式所示化合物：
在本发明的一个实例中，所述葡萄糖是无水葡萄糖，即下式所示化合物：
在本发明中，提及本发明组合物的水分含量时，该水分含量是将本发明组合物照2010年版的中华人民共和国药典二部(国家药典委员会编，中国医药科技出版社出版，ISBN 978-7-5067-4438-6，在本发明中可简称为2012年版中国药典二部)附录VIII M第一法A即容量滴定法测定得到的结果，在本发明中，该测定方法可称为方法A。
需要说明的是，表征或者测定本发明组合物水分含量的方法有许多，例如在2010年版的中华人民共和国药典二部附录VIII M“水分测定法”中还描述了其它一些测定方法，例如库仑滴定法、甲苯法等。在本发明上下文中，如果未另外说明，表征或者测定本发明组合物水分含量的方法是使用上述方法A进行的。
具体实施方式
以下通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不应局限于这些实施例。在下面实施例中，以“重量份”表述配方组成时，均以制备总量5kg组合物的量投料。在下面实施例中，提及葡萄糖时，如未另外说明，使用的是无水葡萄糖。在下面实施例中，提及枸橼酸钠时，如未另外说明，使用的是枸橼酸钠二水合物。在下面实施例中，制备的组合物可以密封包装在纸铝复合膜袋中，每袋可以为大约3g～30g，例如每袋约5.125g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者例如每袋约5.58g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，如未另外说明，每包分装量为5.125g。
实施例1
处方：1重量份的氯化钾、1.73重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和9重量份的葡萄糖。
制备方法：
使四种物料分别进行粉碎；
将各粉碎的粉末混合均匀；
控制混合粉末的水分含量，必要时经吹热空气处理或者吹湿空气处理，以使粉末组合物水分含量达到1.8～2.0％的范围；
分装到包装袋中，即得组合物(可记为R1，下文所得本发明组合物可类似表示)。
实施例2
处方：1重量份的氯化钾、2.33重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和13.3重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到1.7～1.9％，得本发明组合物(可记为R2)。
实施例3
处方：1重量份的氯化钾、2.4重量份的氯化钠、1.6重量份的枸橼酸钠、和14重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到1.6～1.8％，得本发明组合物(可记为R3)。
实施例4
处方：1重量份的氯化钾、1.5重量份的氯化钠、2.2重量份的枸橼酸钠、和7重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到1.9～2.1％，得本发明组合物(可记为R4)。
实施例5
处方：1重量份的氯化钾、1.65重量份的氯化钠、2.03重量份的枸橼酸钠、和8.55重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到2.0～2.2％，得本发明组合物(可记为R5)。
实施例6
处方：1重量份的氯化钾、1.82重量份的氯化钠、1.84重量份的枸橼酸钠、和9.45重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到2.2～2.4％，得本发明组合物(可记为R6)。
实施例7
处方：1重量份的氯化钾、2.45重量份的氯化钠、1.84重量份的枸橼酸钠、和14重量份的葡萄糖。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到1.7～1.9％，得本发明组合物(可记为R7)。
实施例8
处方：1重量份的氯化钾、2.22重量份的氯化钠、2.03重量份的枸橼酸钠、和12.67重量份的葡萄糖；此外还加入总物料重量0.01％的糖精钠，以用于改善口感。
制备方法：参照实施例1的方法进行，组合物水分含量达到1.7～1.9％，得本发明组合物(可记为R8)。
实施例9
处方：同实施例1。
制备方法：参照实施例1的方法进行，但在控制水分时制备不同水分含量的组合物，分别如下：
控制水分含量达到0.5±0.1％，得组合物R9a；
控制水分含量达到0.75±0.1％，得组合物R9b；
控制水分含量达到1.0±0.1％，得组合物R9c；
控制水分含量达到1.2±0.1％，得组合物R9d；
控制水分含量达到1.4±0.1％，得组合物R9e；
控制水分含量达到1.8±0.1％，得组合物R9f；
控制水分含量达到2.2±0.1％，得组合物R9g；
控制水分含量达到2.6±0.1％，得组合物R9h；
控制水分含量达到3.0±0.1％，得组合物R9i；
控制水分含量达到3.4±0.1％，得组合物R9j；
控制水分含量达到3.8±0.1％，得组合物R9k；
控制水分含量达到4.5±0.1％，得组合物R9l；
控制水分含量达到5.0±0.1％，得组合物R9m；
控制水分含量达到6.0±0.1％，得组合物R9n。
实施例10
处方：同实施例2。
制备方法：参照实施例1的方法进行，但在控制水分时制备不同水分含量的组合物，分别如下：
控制水分含量达到0.5±0.1％，得组合物R10a；
控制水分含量达到0.75±0.1％，得组合物R10b；
控制水分含量达到1.0±0.1％，得组合物R10c；
控制水分含量达到1.2±0.1％，得组合物R10d；
控制水分含量达到1.4±0.1％，得组合物R10e；
控制水分含量达到1.8±0.1％，得组合物R10f；
控制水分含量达到2.2±0.1％，得组合物R10g；
控制水分含量达到2.6±0.1％，得组合物R10h；
控制水分含量达到3.0±0.1％，得组合物R10i；
控制水分含量达到3.4±0.1％，得组合物R10j；
控制水分含量达到3.8±0.1％，得组合物R10k；
控制水分含量达到4.5±0.1％，得组合物R10l；
控制水分含量达到5.0±0.1％，得组合物R10m；
控制水分含量达到6.0±0.1％，得组合物R10n。
另外，参考以上R9f，不同的是仅将其中的无水葡萄糖替换为葡萄糖一水合物，即得组合物(记为R9p)。
另外，参考以上R10f，不同的是仅将其中的无水葡萄糖替换为葡萄糖一水合物，即得组合物(记为R10p)。
实施例11
处方：同实施例1。
制备方法：基本同实施例1，但是通过控制粉体粒度使本发明组合物的休止角在＜30°、30～33°、33～36°、36～39°、39～42°、42～45°、45～48°、48～52°、52～55°、或者＞55°的10个范围内，得到10个配方，分别记为R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j。
在本发明中，参数“休止角”的测定方法参见教科书《药剂学》(奚念朱主编，第三版，人民卫生出版社出版，1996年4月第3版，ISBN7-117-00026-0)第248-249页，描述的方法，具体使用第249页第3-5行所述的“固定漏斗法”。
试验例1：考察组合物的性能变化
上文各实施例制备的样品，每袋密封分装5.125g。
将各样品在50℃放置50天，用下面方法测试各试样的溶解速度变化：
(1)取待测样品1包，倾入装有100ml双蒸水的烧杯中，烧杯容量为500ml，直径约9.3cm；向水中倾入样品时，尽量快地倾入，并且尽量均匀分布在烧杯底；整个过程中烧杯静置，不进行搅拌；计算从倾入样品到完全溶解的时间，每个试样重复5次，取均值作为该样品的溶解时间；
(2)未经50℃放置45天处理样品的溶解时间为t1(秒)，经50℃放置45天处理样品的溶解时间为t2(秒)，以下式计算溶解时间变化百分数Δt(％)：
上文制备的各试样，经测定溶解时间变化百分数，结果如下：
| 样品 | Δt(％) | 样品 | Δt(％) | 样品 | Δt(％) |
| R1 | 23 | R9f | 21 | R10d | 69 |
| R2 | 36 | R9g | 35 | R10e | 39 |
| R3 | 31 | R9h | 27 | R10f | 27 |
| R4 | 28 | R9i | 41 | R10g | 31 |
| R5 | 39 | R9j | 72 | R10h | 29 |
| R6 | 34 | R9k | 93 | R10i | 38 |
| R7 | 25 | R9l | 104 | R10j | 79 |
| R8 | 29 | R9m | 138 | R10k | 114 |
| R9a | 98 | R9n | 147 | R10l | 143 |
| R9b | 107 | R9p | 89 | R10m | 166 |
| R9c | 88 | R10a | 109 | R10n | 151 |
| R9d | 64 | R10b | 128 | R10p | 77 |
| R9e | 31 | R10c | 91 |
另外，照以下方法测试各实施例制备的组合物中枸橼酸钠的含量：取组合物约2.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加冰醋酸80ml，振摇，加热至50℃，放冷，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，静置，精密量取上清液20ml，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于9.803mg的C6H5Na3O7·2H2O。并用下式计算各样品经50℃放置50天后残余的枸橼酸钠的相对含量(％)：
结果显示，实施例1-10制备的各样品中，当控制水分含量低于3.2％时，各样品经50℃放置50天后残余的枸橼酸钠的相对含量均在96％以上，特别是当控制水分含量低于3.0％时，各样品经50℃放置50天后残余的枸橼酸钠的相对含量均在98％以上，例如R1和R2分别为99.7％和99.4％，R9i和R10i分别为98.2％和98.4％，基本表现为水分越低则枸橼酸钠相对含量维持相对越高水平；然而当组合物水分含量高于3.4％时，各样品经50℃放置50天后残余的枸橼酸钠的相对含量均在94％以下，并且基本表现为水分越高则枸橼酸钠相对含量维持相对越低水平，R9j、R9k、R9l三个样品的枸橼酸钠相对含量分别为93.8％、91.2％、88.4％。实施例9和实施例10的各样品显示基本一致的趋势。
在发明人另外的试验中，针对实施例11制备的各样品，照上文所述方法测试其中枸橼酸钠的含量，每批样品测试10包，取计算枸橼酸钠含量的平均值以及标准偏差，并计算各批样品10试样中枸橼酸钠含量的相对标准偏差(RSD)。结果显示，当组合物的休止角在30°～45°的范围内时，RSD小于6％，例如R11b、R11c、R11d三者的RSD分别为3.72％、2.61％、3.26％；然而当休止角＜30°，或者＞45°时，RSD均大于8％，例如R11a、R11g、R11i三者的RSD分别为8.68％、9.69％、13.22％。
在发明人的另外的试验中，用实施例1和实施例2的样品，在40℃下放置6个月，结果显示其碱度均在7.0～8.8之间，总钠量、钾量、总氯量以及枸橼酸钠(二水合物)和无水葡萄糖的含量，与0月样品(即，未经40℃放置6个月处理)含量相比，均在95％～105％之间。显示本发明组合物具有良好的药学性能。
Claims (10)
1.一种呈粉末状的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、1.3~2.5重量份的氯化钠、1.5~2.5重量份的枸橼酸钠、和6~15重量份的无水葡萄糖；该组合物的水分含量为1.4% ~ 3%(w/w)，并且该组合物照固定漏斗法测定的休止角为30°~ 45°；所述枸橼酸钠是枸橼酸钠二水合物，并且所述水分含量是照2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行测定的。
2.根据权利要求1的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、1.5~2.4重量份的氯化钠、1.6~2.2重量份的枸橼酸钠、和7~14重量份的无水葡萄糖。
3.根据权利要求1的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、1.56~1.91重量份的氯化钠、1.74~2.13重量份的枸橼酸钠、和8~10重量份的无水葡萄糖。
4.根据权利要求1的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、1.65~1.82重量份的氯化钠、1.84~2.03重量份的枸橼酸钠、和8.55~9.45重量份的无水葡萄糖。
5.根据权利要求1的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、1.73重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和9重量份的无水葡萄糖。
6.一种呈粉末状的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、2.1~2.57重量份的氯化钠、1.74~2.13重量份的枸橼酸钠、和12~14.67重量份的无水葡萄糖；该组合物的水分含量为1.4% ~ 3%(w/w)，并且该组合物照固定漏斗法测定的休止角为30°~ 45°；所述枸橼酸钠是枸橼酸钠二水合物，并且所述水分含量是照2010年版中国药典二部附录VIII M水分测定法第一法中的容量滴定法进行测定的。
7.根据权利要求6的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、2.22~2.45重量份的氯化钠、1.84~2.03重量份的枸橼酸钠、和12.67~14重量份的无水葡萄糖。
8.根据权利要求6的组合物，其组成为：1重量份的氯化钾、2.33重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和13.3重量份的无水葡萄糖。
9.制备权利要求1-5任一项组合物的方法，其包括以下步骤：使四种物料各自独立地或者任意两种或多种一起进行粉碎；将各粉碎的粉末混合均匀；控制混合粉末的水分含量，必要时经干燥处理或者湿化处理，以使粉末水分含量达到该组合物规定的范围；分装到包装袋中，即得。
10.制备权利要求6-8任一项组合物的方法，其包括以下步骤：使四种物料各自独立地或者任意两种或多种一起进行粉碎；将各粉碎的粉末混合均匀；控制混合粉末的水分含量，必要时经干燥处理或者湿化处理，以使粉末水分含量达到该组合物规定的范围；分装到包装袋中，即得。
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