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CN102807607A - 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 - Google Patents

抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 Download PDF

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CN102807607A
CN102807607A CN2012102661743A CN201210266174A CN102807607A CN 102807607 A CN102807607 A CN 102807607A CN 2012102661743 A CN2012102661743 A CN 2012102661743A CN 201210266174 A CN201210266174 A CN 201210266174A CN 102807607 A CN102807607 A CN 102807607A
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Abstract

本发明公开了一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明还公开了包含Ia或Ib的药物组合物，其应用，以及中间体化合物。本发明的稠环杂环类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。

Description

抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
技术领域
本发明具体的涉及一种抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物及其应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5％的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题。参考WO 89/04669；Lavanchy，J. Viral Hepatitis，1999，6，35-47；Alter，J.Hepatology，3l(Suppl.1)，1999，88-91；和Alberti et al，J.Hepatology，3l(Suppl.1)，1999，17-24.
丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染机制之必需要素[参考Chamber et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，8898-8902；Rice et al，J.Virol.2000，74(4)2046-51]。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶已成为治疗丙型肝炎病毒感染之最具吸引力之标的靶点。
自1999年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种线型和环状的小分子丙型肝炎病毒抑制剂，具有代表性的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂方面的有关专利及文献如下：WO2010033466，WO2010075127，US20100003214，US20100022578，US20100029715，US20100041889，WO2009134624，WO2009010804，US20090269305，WO2008057209，WO2008057208，WO2007015787，WO2005037214，WO200218369，WO200009558，WO200009543，WO199964442，WO199907733，WO199907734，WO199950230，WO199846630，WO199817679，US5,990,276，Dunsdon et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1571-1579；Llinas-Brunet et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2267-2270；and S.LaPlante et al.，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2271-2274。
此外，其他HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，如2007年2月8日公布的Tibotec公司与Medivir公司专利WO2007/014920，公开了关于喹啉及异喹啉衍生的N-接合丝氨酸类氨基甲酸酯大环多肽化合物；Abbott公司专利WO2008/074035于2008年6月19日公开了一种特殊环烷衍生的直链多肽化合物；Achillion公司专利WO2008/106130(于2008年9月4日公布)所公开的由特殊哌啶所衍生的直链和大环多肽化合物；2008年5月15日公布的专利WO2008/057209(Merck公司)，则公开了从HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环连接而成的大环多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司专利WO2007/016476所公开的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P 1位置上形成的直链多肽类杂环化合物；Enanta公司专利WO2008/134397(于2008年11月6日公布)所公开的则是用肼基连接于HCV NS3丝氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直链多肽化合物；另外，InterMune公司专利US2005/0267018(于2005年12月1日公布)中公开了一种HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环与饱和杂环形成的双环稠环所衍生的大环多肽化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，以及其应用。本发明的稠环杂环类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
为解决目前没有有效药物抑制治疗丙型肝炎病毒的的困境，本发明人经过大量研发，设计合成了一类稠环杂环类化合物，其为新型的HCV-NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的新型三环稠环官能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。
因此，本发明的第一方面提供一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
其中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BSA00000756865500032
为单键或双键；
Figure BSA00000756865500033
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
Figure BSA00000756865500041
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C1-C20烷氧基-羰基、C3-C20环烷氧基-羰基、C1-C20烷基氨基-羰基、C3-C20环烷基氨基-羰基、C2-C20杂环氨基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C20烷基-脲基、或C1-C20烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷氧基-羰基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基。
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式Ia或Ib中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BSA00000756865500051
为单键或双键；
Figure BSA00000756865500052
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基；
Figure BSA00000756865500061
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、C6-C15芳氨基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接。
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15环烷氧基-羰基、C1-C15烷基氨基-羰基、C3-C15环烷基氨基-羰基、C2-C15杂环氨基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C1芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基-羰基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基。
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式Ia或Ib中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BSA00000756865500081
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8环烷氧基-羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、C3-C8环烷基氨基-羰基、C2-C8杂环氨基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R4各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
本发明中，进一步优选的，式Ia或Ib中，
n＝1；p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
在D、E、E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-，D和G各自独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基；
V为羰基；
W为氧；
X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氨基-羰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C 10芳基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；
R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或R5与R6之间相互连接成C1-C6烷基取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基；
R12为氢；
R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述杂环芳基中的杂原子为N，杂原子数目为1～2个。
本发明中，最佳的，所述的Ia为如下任一化合物：
Figure BSA00000756865500111
Figure BSA00000756865500121
Figure BSA00000756865500131
Figure BSA00000756865500141
Figure BSA00000756865500151
Figure BSA00000756865500161
所述的Ib为如下任一化合物：
Figure BSA00000756865500162
Figure BSA00000756865500171
本发明的第二方面，提供一种稠环杂环类化合物IIa或IIb；
Figure BSA00000756865500172
在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
为单键或双键；
Figure BSA00000756865500174
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
Figure BSA00000756865500175
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C20烷基-脲基、或C1-C20烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、或C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BSA00000756865500211
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
Figure BSA00000756865500213
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
本发明中，进一步优选的，式IIa或IIb中，
n＝1；p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BSA00000756865500221
在D、E、E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-，D和G各自独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
V为羰基；
W为氧；
X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z1为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基；
R12为氢；
R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述的杂环芳基中，杂原子为N，杂原子数目为1～2个。
本发明中，最佳的，所述的化合物IIa为如下任一化合物：
Figure BSA00000756865500241
Figure BSA00000756865500261
所述的化合物IIb为如下任一化合物：
Figure BSA00000756865500271
本发明的第三方面，提供一种所述化合物Ia或Ib、其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包含：一种或多种本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，其包括：一种或多种如式Ia或Ib化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐；以及以下所列中的一种或多种：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂，(4)不属于(2)-(3)的核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂，(7)癌症药物，(8)抗发炎药物，或(9)不属于上述(1)-(8)的其他化合物。
其中，所述的免疫调节剂较佳的为干扰素或干扰素衍生物。其中所述的干扰素可为聚乙二醇干扰素。
所述的HIV抑制剂包含但不限于利托那韦药物(Ritonavir)。
所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂包含但不限于拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韦酯(阿德福韦，Adefovir或Dipivoxil)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、替诺福韦酯(替诺福韦，Tenofovir或Disoproxil)或克来夫定(Clevudine)。
在本发明的上述任一药物组合物中，包含本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物。该组合物中，所述化合物Ia或Ib或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物的有效量为0.01-99.9％，以药物组合物中各组分的总重量为基准。
本发明的第六方面，提供上述任一药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)合成出了一种能够有效抑制丙型肝炎病毒的新型含多环功能团的线型多肽化合物，尤其是抑制丙型肝炎病毒的新型含多环功能团的化合物、及其不同类型三环小分子中间体。
2)本发明的新型含多环功能团的线型多肽化合物具有明显抑制丙型肝炎病毒活性等优点，本发明还进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的多种新型多环线型化合物。
3)本发明优化了新型含多环功能团的线型多肽化合物及其不同类型三环小分子中间体的制备方法，较大程度地降低了制备成本，为新型多环线型丙型肝炎病毒抑制剂药物的产业化生产提供一条有效实用的新方法。
4)本发明制备的新型含多环功能团的线型多肽化合物的主要用途为抑制丙型肝炎病毒，也可与其它任一或多个药品组合抑制HCV等病毒，在新药研发生产领域可为人类社会的提供更多更好的新产品。
接下来，对本发明涉及的化合物的制备方法做进一步的介绍：
本发明不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的稠环杂环类化合物，还进一步通过对稠环杂环类化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型稠环杂环类化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的新型稠环杂环类化合物、及其制备方法。
本发明合成稠环杂环类化合物物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
本发明的关健创新点是首先选用下列结构式系列1中含三环功能团的化合物SM-1(1a-1f)为核心单体，由此通过酰胺化偶合等反应合成出IIa-IIb中间体(详见结构式系列3)，然后合成出新型的式Ia-Ib化合物(详见结构式系列4)。它们的制备方法如下列反应路线1-3所述。
结构式系列1：
Figure BSA00000756865500301
下列反应路线1是制备IIa-IIb的下述具体化合物例如4a-4f的反应路线，其中采用原料SM-3分别与化合物SM-1(1a-1f)在试剂CDI和/或DCM的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中通过偶合酰胺化反应得到本发明的下列结构式系列2所示的关键创新多环化合物4a-4f(IIIa-IIIb)：
反应路线1：
Figure BSA00000756865500302
以下结构式系列2为本发明合成的关键结构的化合物4a-4f(IIIa-IIIb)的具体例子，它们具有结构式如下：
结构式系列2：
从上述反应路线1所示的方法得到本发明中关键的新型多环化合物4a-4f(IIIa-IIIb)，然后按本发明设计的下列反应路线2中的步骤，通过合适的反应条件分别制备中间体6(IIa-IIb)和新型线型多肽含三环功能团的化合物8(Ia-Ib)。具体反应路线如下列反应路线2和3，具体每一步反应实验以及详细条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应路线2：
上述反应路线2中，首先采用化合物4a-4f分别用HCl脱去Boc保护基得到中间体产物羧酸(5)，然后与化合物SM-5(SM-5a-SM-5x，详见结构式系列3)在试剂CDI或HATU的作用下通过酰胺化偶合反应得到化合物6(IIa-IIb)；其中，R11、R12、R13的定义同前所述。
反应路线2中一些试剂SM-5选自以下结构式系列3所列的化合物(SM-5a至SM-5x)：
结构式系列3：
Figure BSA00000756865500321
以下结构式系列4为本发明通过反应路线2分别合成的关键中间体化合物6a-6af(IIa-IIb)的具体例子，它们具有结构式如下：
结构式系列4：
Figure BSA00000756865500331
Figure BSA00000756865500341
Figure BSA00000756865500351
在下述反应路线3中，首先将甲酯化合物6用碱(LiOH)水解得到产物羧酸(7)后，在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的磺酰胺化合物SM-6(Rd-SO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型含多环功能团的线型化合物8(例如结构式系列5中化合物8a-8ba，属于Ia-Ib化合物)。
反应路线3：
Figure BSA00000756865500371
其中，U、Z、R5、R6、R11、R12、R13的定义与权利要求1中的U、Z、R5、R6、R11、R12、R13相同，试剂SM-6选自以下列的化合物(SM-6a、SM-6b或SM-6e)：
Figure BSA00000756865500372
以下结构式系列5为本发明通过反应路线3分别合成的各种能有效抑制丙型肝炎病毒的新型稠环杂环类化合物8a-8ba(Ia-Ib)的具体例子，它们具有结构式如下：
结构式系列5：
Figure BSA00000756865500381
Figure BSA00000756865500391
Figure BSA00000756865500401
Figure BSA00000756865500411
Figure BSA00000756865500421
Figure BSA00000756865500431
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中之化合物可含有三环功能团及一个或多个杂环不对称中心。因此，该等化合物可为消旋和外消旋混合物，单一对映体，互变异构体形式。本发明所制备的化合物Ia-Ib是纯度高于98％的手性杂环化合物，产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光学纯度分别通过旋光度和手性色谱柱测定，每个最终产物(包括8a-8ba和下列参照化合物6-Ref、8-Ref等)的结构表征分别由LC-MS和氢谱核磁共振(1H-NMR)分析确定。
Figure BSA00000756865500441
以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是采用赛莫尼克莱公司(Thermo Nicolet)公司的FourierTransform AVATARTM 360E.S.PTM红外仪分析得到，以cm-1为单位来表示。
核磁共振氢谱是可变汞加强型400(Varian Mercury Plus 400)(400MHz)核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CHCl3：δ＝7.26ppm)。记录的数据信息如下：化学位移及其裂分和偶合常数(s：单重峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQAdvantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷(DCM)，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本发明中涉及的特殊原料和中间体由赞南科技有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本发明所制备化合物的HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性测试实验由北京的中国生命科学院有关合作服务单位完成。
本发明及其实施例中涉及的有关化学原料、试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
SM-3：N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯
SM-6a：(1R，2S)-1-氨基-2-乙基环丙基甲酯
SM-6b：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基甲酯
Alcalase 2.4L：枯草杆菌蛋白酶-卡尔斯伯格(Subtilisin-Carlsberg)；水解蛋白酶
AIBN：偶氮二异丁腈
Boc：叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N，N′-羰基二咪唑
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDCI：N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
SOCl2：氯化亚砜
Pd/C：钯炭
HMTA：六亚甲基四胺
HOAc：冰乙酸
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
TFA：三氟乙酸
TsOH：对甲苯磺酸
NaOH：氢氧化钠
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：二乙醚
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
实施例1
化合物4a的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1a(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到浅粉色固体产物4a(5.2g)，产率71％。
经检测，产物4a的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.78-6.80(m，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.00(s，2H)，5.34(m，1H)，4.67-4.70(d，J＝13.5Hz，2H)，4.60-4.63(d，J＝15Hz，2H)，4.40-4.48(m，1H)，3.66-3.78(m，5H)，2.48(m，1H)，2.24-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.45(s，5H)。质谱分析确证，4a的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值435.2，实测值435.3。
实施例2
化合物4b的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1b(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4b(6.1g)，产率82％。
经检测，产物4b的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：
Figure BSA00000756865500471
6.81-6.84(m，1H)，6.68-6.75(m，1H)，5.33(m，1H)，4.67(s，2H)，4.60(s，2H)，4.39-4.48(m，1H)，4.30(m，2H)，4.28(m，2H)，3.63-3.79(m，5H)，2.47-2.49(m，1H)，2.22-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.45(s，5H)。质谱分析确证，4b的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值449.2，实测值449.3。
实施例3
化合物4c的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1c(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4c(5.6g)，产率76％。
产物4c经质谱分析确证，4c的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值463.2，实测值463.2。
实施例4
化合物4d的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1d(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4d(5.3g)，产率73％。
产物4d经质谱分析确证，4d的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值463.2，实测值463.2。
实施例5
化合物4e的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1e(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4e(5.7g)，产率75％。
经检测，产物4e的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.77(s，1H)，6.73(s，1H)，5.32(m，1H)，4.63(s，2H)，4.56(s，2H)，4.37-4.48(m，1H)，4.26(s，4H)，3.64-3.79(m，5H)，2.47(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.44(s，5H)。质谱分析确证，4e的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值449.2，实测值449.3。
实施例6
化合物4f的合成
将原料SM-3(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-1f(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到棕色固体产物4f(5.9g)，产率74％。
经检测，产物4f的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.71(s，1H)，6.67(s，1H)，5.97(s，2H)，5.32(m，1H)，4.63(s，2H)，4.57(s，2H)，4.38-4.47(m，1H)，3.64-3.76(m，5H)，2.47(m，1H)，2.23-2.25(m，1H)，1.47(s，4H)，1.44(s，5H)。质谱分析确证，4f的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值435.2，实测值435.3。
实施例7
化合物6a的合成
制备6a的合成方法分下列二步完成：
第一步：化合物5a的合成
将实施例6的产物4f(4.4g，10mmol)溶于HCl/Et2O(4N，60mL)中，30℃反应完全脱去保护基Boc后得到其盐酸盐产物5a(3.4g)，产率91％。
第二步：化合物6a的合成
将反应液浓缩后将产物5a(1.13g，3mmol)溶于20mL DMF中，加入化合物SM-5a(1.05eq)，冰水浴冷却15min后，加入DIEA(4eq)和HATU(1.1eq)。然后自然回复室温，搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全后，浓缩柱层析分离纯化，得到固体产物6a(1.72g)，产率83％。
质谱分析确证，产物6a的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值693.3，实测值693.4。
实施例8
化合物6b的合成
制备化合物6b的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6b，其中在第一步反应中采用化合物4e代替4f得到中间体产物5b；第二步反应与实施例7相同得到产物6b。
质谱分析确证，产物6b的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值707.3，实测值707.4。
实施例9
化合物6c的合成
制备化合物6c的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6c，其中在第一步反应中采用化合物4d代替4f得到中间体产物5c；第二步反应与实施例7相同得到产物6c。
经质谱分析确证，产物6c的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值721.3，实测值721.4。
实施例10
化合物6d的合成
制备化合物6d的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6d(4.8g)，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5d；在第二步反应中采用化合物SM-5b代替SM-5a得到中间体产物6d。
经质谱分析确证，产物6d的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值687.3，实测值687.5。
实施例11
化合物6e的合成
制备化合物6e的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6e，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5e；在第二步反应中采用化合物SM-5c代替SM-5a得到中间体产物6e。
经质谱分析确证，产物6e的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值665.3，实测值665.4。
实施例12
化合物6f的合成
制备化合物6f的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6f，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5f；在第二步反应中采用化合物SM-5d代替SM-5a得到中间体产物6f。
经质谱分析确证，产物6f的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值777.3，实测值777.4。
实施例13
化合物6g的合成
制备化合物6g的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6g，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5g；在第二步反应中采用化合物SM-5e代替SM-5a得到中间体产物6g。
经质谱分析确证，产物6g的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值691.3，实测值691.4。
实施例14
化合物6h的合成
制备化合物6h的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6h，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5h；在第二步反应中采用化合物SM-5f代替SM-5a得到中间体产物6h。
经质谱分析确证，产物6h的ESI-MS[(M+H)+]：理论值727.3，实测值727.4。
实施例15
化合物6j的合成
制备化合物6j的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6j，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5j；在第二步反应中采用化合物SM-5g代替SM-5a得到中间体产物6j。
经质谱分析确证，产物6j的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值777.3，实测值777.4。
实施例16
化合物6k的合成
制备化合物6k的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6k(4.8g)，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5d；在第二步反应中采用化合物SM-5h代替SM-5a得到中间体产物6k。
经质谱分析确证，产物6k的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值699.4，实测值699.4。
实施例17
化合物6m的合成
制备化合物6m的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6m，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5m；在第二步反应中采用化合物SM-5j代替SM-5a得到中间体产物6m。
经质谱分析确证，产物6m的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值659.3，实测值659.4。
实施例18
化合物6n的合成
制备化合物6n的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6n，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5n；在第二步反应中采用化合物SM-5k代替SM-5a得到中间体产物6n。
经质谱分析确证，产物6n的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值673.3，实测值673.4。
实施例19
化合物6p的合成
制备化合物6p的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6p，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5p；在第二步反应中采用化合物SM-5m代替SM-5a得到中间体产物6p。
经质谱分析确证，产物6p的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值645.3，实测值645.4。
实施例20
化合物6q的合成
制备化合物6q的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6q，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5q；在第二步反应中采用化合物SM-5p代替SM-5a得到中间体产物6q。
经质谱分析确证，产物6q的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值707.3，实测值707.4。
实施例21
化合物6r的合成
制备化合物6r的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6r，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5r；在第二步反应中采用化合物SM-5q代替SM-5a得到中间体产物6r。
经质谱分析确证，产物6r的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值809.4，实测值809.4。
实施例22
化合物6s的合成
制备化合物6s的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6s，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5s；在第二步反应中采用化合物SM-5r代替SM-5a得到中间体产物6s。
经质谱分析确证，产物6s的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值686.4，实测值686.4。
实施例23
化合物6t的合成
制备化合物6t的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6t，其中在第一步反应中采用化合物4d代替4f得到中间体产物5t；在第二步反应中采用化合物SM-5b代替SM-5a得到中间体产物6t。
经质谱分析确证，产物6t的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值715.4，实测值715.4。
实施例24
化合物6u的合成
制备化合物6u的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6u，其中在第一步反应中采用化合物4d代替4f得到中间体产物5u；在第二步反应中采用化合物SM-5h代替SM-5a得到中间体产物6u。
经质谱分析确证，产物6u的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值727.4，实测值727.5。
实施例25
化合物6v的合成
制备化合物6v的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6v，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5v；在第二步反应中采用化合物SM-5s代替SM-5a得到中间体产物6v。
经质谱分析确证，产物6v的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值548.2，实测值548.4。
实施例26
化合物6w的合成
制备化合物6w的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6w，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5w；在第二步反应中采用化合物SM-5t代替SM-5a得到中间体产物6w。
经质谱分析确证，产物6w的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值560.2，实测值560.4。
实施例27
化合物6x的合成
制备化合物6x的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6x，其中第一步反应与实施例7相同得到中间体产物5x；在第二步反应中采用化合物SM-5v代替SM-5a得到中间体产物6x。
经质谱分析确证，产物6x的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值547.3，实测值547.4。
实施例28
化合物6y的合成
制备化合物6y的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6y，其中在第一步反应中采用化合物4a代替4f得到中间体产物5y；第二步反应与实施例7相同得到中间体产物6y。
经质谱分析确证，产物6y的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值693.3，实测值693.4。
实施例29
化合物6z的合成
制备化合物6z的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6z，其中在第一步反应中采用化合物4b代替4f得到中间体产物5z；在第二步反应与实施例7相同得到中间体产物6z。
经质谱分析确证，产物6z的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值707.3，实测值707.4。
实施例30
化合物6aa的合成
制备化合物6aa的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6aa(4.8g)，其中在第一步反应中采用化合物4c代替4f得到中间体产物5aa；在第二步反应与实施例7相同得到中间体产物6aa。
经质谱分析确证，产物6aa的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值721.3，实测值721.4。
实施例31
化合物6ab的合成
制备化合物6ab的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6ab，其中在第一步反应中采用化合物4a代替4f得到中间体产物5ab；在第二步反应中采用化合物SM-5s代替SM-5a得到中间体产物6ab。
经质谱分析确证，产物6ab的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值548.2，实测值548.3。
实施例32
化合物6ac的合成
制备化合物6ac的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6ac，其中在第一步反应中采用化合物4a代替4f得到中间体产物5ac；在第二步反应中采用化合物SM-5t代替SM-5a得到中间体产物6ac。
经质谱分析确证，产物6ac的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值560.3，实测值560.3。
实施例33
化合物6ae的合成
制备化合物6ae的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6ae，其中在第一步反应中采用化合物4f得到中间体产物5ae；在第二步反应中采用化合物SM-5x代替SM-5a得到中间体产物6ae。
经质谱分析确证，产物6ae的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值568.2，实测值568.3。
实施例34
化合物6af的合成
制备化合物6af的合成方法与实施例7相同分二步完成，经二步反应得到产物6af，其中在第一步反应中采用化合物4f得到中间体产物5af；在第二步反应中采用化合物SM-5w代替SM-5a得到中间体产物6af。
经质谱分析确证，产物6af的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值534.2，实测值534.3。
实施例35
化合物8a的合成
制备8a的合成方法分下列二步完成：
第一步：化合物7a的合成
将上述实施例7的产物6a(0.35g，0.5mmol)溶于10mL THF、5mL甲醇和5mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(3eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全后，将反应液浓缩，加入稀盐酸(0.5M，20mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤萃取，然后浓缩干燥得到固体产物7a(0.33g)，产率＞93％。质谱分析确证，产物7a的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值679.3，实测值679.4。
第二步：化合物8a的合成
将上述产物7a(0.14g，0.2mmol)和化合物SM-6a(1.2eq)溶于DMF(10mL)中，冰水浴冷却后加入HATU(1.1eq)，然后缓慢滴加DIEA(5eq)。滴完反应2h，HPLC-ELSD显示反应完全后，浓缩后加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤萃取，然后柱层析分离纯化，得到浅白色泡沫状固体产物8a(0.11g)，产率62％。
经检测，产物8a的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.99(s，1H)，9.39(m，1H)，8.76(m，1H)，8.55(m，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.87-6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95-5.96(d，J＝5.1Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.64-4.70(m，2H)，4.53-4.59(m，3H)，4.44-4.49(m，2H)，4.18-4.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.86-3.89(m，1H)，2.96(s，1H)，2.88(m，1H)，2.04(s，1H)，1.95(m，2H)，1.85(m，1H)，1.53-1.73(m，9H)，1.17-1.35(m，6H)，0.96-1.03(m，12H)。质谱分析确证，化合物8a的ESI-MS[(M+H)+]：m/z理论值893.4，实测值893.4。
实施例36
化合物8b的合成
制备化合物8b的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8b，其中第一步反应与实施例35相同采用化合物6a水解后得到中间体产物7b；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8b。
经检测，产物8b的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.98(s，1H)，9.39(m，1H)，8.77(m，1H)，8.56(m，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.89(m，1H)，6.71(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95-5.96(d，J＝5.1Hz，2H)，5.72-5.81(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.13-5.16(m，1H)，5.40(s，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.52-4.60(m，3H)，4.43-4.48(m，2H)，4.20-4.22(d，J＝1.8Hz，1H)，3.88-3.91(m，1H)，2.81-2.86(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，2.04(s，1H)，1.95(m，2H)，1.87(m，1H)，1.61-1.73(m，6H)，1.46-1.50(m，1H)，1.24-1.31(m，4H)，0.99-1.06(m，12H)。质谱分析确证，产物8b的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值891.4，实测值891.5。
实施例37
化合物8c的合成
制备化合物8c的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8c，其中第一步反应采用化合物6b代替6a水解后得到中间体产物7c；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8c。
经检测，产物8c的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.37(s，1H)，9.26(s，1H)，8.74(m，1H)，8.57(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)，7.31-7.32(m，1H)，6.76(m，1H)，6.79(m，1H)，5.92(m，1H)，5.39(s，1H)，5.30-5.33(m，1H)，5.13-5.15(m，2H)，4.72-4.74(m，1H)，4.61(m，2H)，4.49(m，2H)，4.40-4.43(m，2H)，4.25(m，4H)，2.87(m，1H)，2.47(m，1H)，2.25(m，2H)，1.89(m，4H)，1.78-1.80(m，4H)，1.65-1.67(m，1H)，1.44-1.48(m，2H)，1.13-1.21(m，8H)，1.02(s，9H)。质谱分析确证，产物8c的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值905.4，实测值905.4。
实施例38
化合物8e的合成
制备化合物8e的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8e，其中第一步反应采用化合物6y代替6a水解后得到中间体产物7e；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8e。
经检测，产物8e的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.39(s，1H)，9.27(s，1H)，8.74(m，1H)，8.57(m，1H)，8.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，6.78(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)，5.99(s，2H)，5.87-5.95(m，1H)，5.40(s，1H)，5.31-5.34(m，1H)，5.12-5.14(m，2H)，4.73-4.76(m，1H)，4.65-4.66(m，2H)，4.47-4.58(m，3H)，4.37-4.42(m，1H)，2.88(m，1H)，2.47(m，1H)，2.24(m，2H)，1.89(m，3H)，1.78-1.80(m，4H)，1.65-1.67(m，1H)，1.42-1.47(m，2H)，1.14-1.23(m，6H)，1.03(s，9H)，0.84-0.88(m，3H)。质谱分析确证，产物8e的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值891.4，实测值891.5。
实施例39
化合物8f的合成
制备化合物8f的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8f，其中第一步反应采用化合物6y代替6a水解后得到中间体产物7f；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8f。
经检测，产物8f的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.97-9.99(m，1H)，9.40(s，1H)，8.76(m，1H)，8.55(m，1H)，8.19(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.00(m，1H)，6.65-6.77(m，2H)，5.92-5.97(m，2H)，5.41(s，1H)，4.47-4.76(m，7H)，4.21-4.26(m，1H)，3.88-3.90(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，2.33-2.40(m，2H)，2.21(m，3H)，1.83(m，1H)，1.55-1.65(m，9H)，1.12-1.42(m，6H)，0.96-1.03(m，13H)。质谱分析确证，产物8f的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值893.4，实测值893.5。
实施例40
化合物8g的合成
制备化合物8g的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8g，其中第一步反应采用化合物6z代替6a水解后得到中间体产物7g；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到中间体产物8g。
经检测，产物8g的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.74(m，1H)，8.57(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，6.82(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，5.90(m，1H)，5.39(s，1H)，5.30-5.32(m，1H)，5.13-5.15(m，2H)，4.73-4.75(m，1H)，4.64(m，2H)，4.46-4.52(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，4.27-4.29(m，4H)，2.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.23(m，2H)，1.87-1.90(m，6H)，1.78-1.80(m，4H)，1.65-1.67(m，1H)，1.43-1.49(m，2H)，1.14-1.23(m，6H)，1.03(s，9H)。质谱分析确证，产物8g的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值905.4，实测值905.4。
实施例41
化合物8h的合成
制备化合物8h的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8h，其中第一步反应采用化合物6c代替6a水解后得到中间体产物7h；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8h。
经检测，产物8h的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.99(s，1H)，9.38(m，1H)，8.76(m，1H)，8.56(m，1H)，8.15-8.17(m，1H)，7.10(s，1H)，6.89(s，1H)，6.84(s，1H)，6.73-6.75(m，2H)，5.40(s，1H)，4.62-4.72(m，2H)，4.52-4.60(m，3H)，4.41-4.46(m，2H)，4.16-4.21(m，5H)，3.85-3.88(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.16-2.21(m，2H)，1.87(m，1H)，1.72-1.75(m，6H)，1.65-1.68(m，3H)，1.57-1.59(m，2H)，1.49-1.5(m，2H)，1.31-1.33(m，2H)，1.27(m，1H)，1.21-1.23(m，2H)，1.08-1.09(m，3H)，1.01(s，9H)，0.97-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8h的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值921.4，实测值921.4。
实施例42
化合物8j的合成
制备化合物8j的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8j，其中第一步反应采用化合物6aa代替6a水解后得到中间体产物7j；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8j。
经检测，产物8j的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.98-10.02(m，1H)，9.40-9.41(m，1H)，8.75(m，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.09(s，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.79-6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.67-4.76(m，2H)，4.54-4.61(m，3H)，4.42-4.49(m，2H)，4.24-4.26(t，J＝5.5Hz，2H)，4.16-4.20(m，3H)，3.87-3.93(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.18-2.23(m，2H)，1.88(m，1H)，1.80(m，3H)，1.63-1.71(m，5H)，1.57-1.61(m，3H)，1.36-1.41(m，1H)，1.30(m，2H)，1.18-1.26(m，2H)，1.08-1.10(m，2H)，1.02-1.04(m，2H)，0.99(s，9H)，0.96-0.98(m，3H)。质谱分析确证，产物8j的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值921.4，实测值921.4。
实施例43
化合物8m的合成
制备化合物8m的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8m，其中第一步反应采用化合物6d代替6a水解后得到中间体产物7m；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8m。
经检测，产物8m的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.02(m，1H)，7.20(s，1H)，6.71(s，1H)，6.64(m，2H)，5.95-5.97(m，2H)，5.38(s，1H)，4.82-4.83(m，1H)，4.62-4.69(m，2H)，4.45-4.51(m，4H)，4.17-4.20(m，1H)，3.83-3.85(m，2H)，2.93(m，1H)，2.48(m，1H)，2.29(m，1H)，1.89(m，1H)，1.63-1.72(m，5H)，1.53-1.60(m，5H)，1.49(s，9H)，1.34-1.37(m，3H)，1.16-1.21(m，2H)，1.04-1.06(m，4H)，1.00(s，9H)，0.97-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8m的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值887.4，实测值887.4。
实施例44
化合物8n的合成
制备化合物8n的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8n，其中第一步反应采用化合物6e代替6a水解后得到中间体产物7n；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8n。
经检测，产物8n的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.10(s，1H)，7.39(s，1H)，6.94(m，1H)，6.68(s，1H)，6.61(m，1H)，5.96(s，2H)，5.42(s，1H)，5.25(br,1H)，4.52-4.64(m，4H)，4.42-4.49(m，2H)，4.17-4.19(m，1H)，3.88-3.89(m，1H)，3.65(m，1H)，2.94(m，1H)，2.90(s，1H)，2.36-2.41(m，2H)，1.93(m，1H)，1.73(m，3H)，1.58-1.64(m，6H)，1.35(m，2H)，1.19-1.26(m，5H)，1.03-1.06(m，3H)，1.03(s，9H)，0.98-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8n的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值865.3，实测值865.4。
实施例45
化合物8p的合成
制备化合物8p的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8p，其中第一步反应采用化合物6f代替6a水解后得到中间体产物7p；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8p。
经检测，产物8p的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.24(s，1H)，8.65(m，1H)，8.08(m，1H)，8.01(m，1H)，7.9(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，1H)，7.40(m，1H)，6.68(m，1H)，6.62(s，1H)，6.44(s，1H)，5.86-5.91(m，2H)，5.63(s，1H)，5.40(s，1H)，4.44-4.62(m，4H)，4.37-4.40(m，2H)，3.99-4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.26(m，1H)，2.96(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(m，1H)，1.86(m，1H)，1.56-1.65(m，4H)，1.46-1.48(m，4H)，1.39-1.42(m，4H)，1.09(m，3H)，0.99-1.02(m，4H)，0.84(s，9H)，0.72(m，3H)。质谱分析确证，产物8p的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值977.4，实测值977.5。
实施例46
化合物8q的合成
制备化合物8q的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8q，其中第一步反应采用化合物6g代替6a水解后得到中间体产物7q；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8q。
经检测，产物8q的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值891.4，实测值891.4。
实施例47
化合物8r的合成
制备化合物8r的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8r，其中第一步反应采用化合物6h代替6a水解后得到中间体产物7r；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8r。
经检测，产物8r的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.51(s，1H)，7.65-7.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.34-7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，，6.98-6.99(m，1H)，6.54(s，1H)，6.30(s，1H)，5.87(s，1H)，5.81(s，2H)，5.45(s，1H)，4.55-4.63(m，3H)，4.46-4.49(m，1H)，4.19-4.26(m，2H)，4.05-4.07(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，3.18(m，1H)，2.96(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65-1.67(m，2H)，1.51-1.55(m，9H)，1.25-1.37(m，5H)，1.08-1.13(m，5H)，0.99(s，9H)，0.85(m，3H)。质谱分析确证，产物8r的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值927.4，实测值927.4。
实施例48
化合物8s的合成
制备化合物8s的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8s，其中第一步反应采用化合物6j代替6a水解后得到中间体产物7s；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8s。
经检测，产物8s的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.52(s，1H)，8.10(m，1H)，7.84-7.88(t，J＝9.0Hz，2H)，7.76-7.78(m，1H)，7.66-7.67(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，6.98(m，1H)，6.49(s，1H)，6.24(s，1H)，5.88-5.91(m，2H)，5.72(s，1H)，5.49(s，1H)，5.41(s，1H)，4.59-4.66(m，3H)，4.49-4.51(m，1H)，4.19-4.24(m，2H)，4.03-4.05(m，1H)，3.85-3.87(m，1H)，3.25(m，1H)，2.98(m，1H)，2.68(m，1H)，2.45(m，1H)，1.87(m，1H)，1.64-1.66(m，2H)，1.50-1.59(m，8H)，1.30-1.36(m，4H)，0.99-1.05(m，5H)，0.94(s，9H)，0.88(m，3H)。质谱分析确证，产物8s的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值977.4，实测值977.4。
实施例49
化合物8t的合成
制备化合物8t的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8t，其中第一步反应采用化合物6k代替6a水解后得到中间体产物7t；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8t。
经检测，产物8t的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.05(m，1H)，7.32(s，1H)，6.71(m，1H)，6.63(m，1H)，6.59(m，1H)，5.96(m，2H)，5.39(s，1H)，4.91(m，1H)，4.43-4.66(m，7H)，4.19(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，2.93(m，1H)，2.49(m，1H)，2.33(m，1H)，1.96(s，1H)，1.81(m，1H)，1.71(m，3H)，1.57-1.63(m，6H)，1.36(m，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，2H)，1.11(s，3H)，0.99-1.04(m，18H)。质谱分析确证，产物8t的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值899.4，实测值899.4。
实施例50
化合物8v的合成
制备化合物8v的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8v，其中第一步反应采用化合物6m代替6a水解后得到中间体产物7v；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8v。
经检测，产物8v的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.04(s，1H)，7.23(s，1H)，6.72(s，1H)，6.64(m，2H)，5.96-5.97(m，2H)，5.38(s，1H)，4.97-4.98(m，1H)，4.59-4.69(m，2H)，4.47-4.52(m，4H)，4.18-4.20(m，1H)，3.94(m，1H)，3.84(m，1H)，2.94(m，1H)，2.47(m，1H)，2.33(m，1H)，1.87(m，1H)，1.66-1.69(m，5H)，1.56-1.58(m，5H)，1.36(m，3H)，1.22-1.27(m，3H)，1.17-1.19(m，2H)，1.14-1.16(m，2H)，1.03-1.08(m，4H)，1.00(s，9H)，0.97-0.98(m，3H)。质谱分析确证，产物8v的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值859.4，实测值859.4。
实施例51
化合物8w的合成
制备化合物8w的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8w，其中第一步反应采用化合物6n代替6a水解后得到中间体产物7w；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8w。
经检测，产物8w的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.02(m，1H)，7.19(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(m，2H)，5.96-5.97(m，2H)，5.38(s，1H)，4.89(m，2H)，4.60-4.69(m，2H)，4.47-4.51(m，4H)，4.20-4.22(m，1H)，3.83-3.90(m，2H)，2.94(m，1H)，2.48(m，1H)，2.33(m，1H)，1.88(m，1H)，1.64-1.69(m，5H)，1.56-1.58(m，5H)，1.36-1.37(m，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14-1.19(m，3H)，0.97-1.05(m，12H)，0.82-0.91(m，3H)。质谱分析确证，产物8w的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值873.4，实测值873.5。
实施例52
化合物8x的合成
制备化合物8x的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8x，其中第一步反应采用化合物6p代替6a水解后得到中间体产物7x；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8x。
经检测，产物8x的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.09(s，1H)，7.34(br，1H)，6.71(s，1H)，6.65(m，2H)，5.96-5.97(m，2H)，5.38(s，1H)，5.05(m，1H)，4.59-4.689(m，2H)，4.49-4.52(m，4H)，4.17-4.19(m，1H)，3.96(m，1H)，3.88(m，1H)，3.68(s，3H)，2.92(m，1H)，2.43(m，1H)，2.34(m，1H)，1.88(m，1H)，1.64-1.69(m，5H)，1.56-1.57(m，5H)，1.35(m，3H)，1.26(m，4H)，1.17-1.20(m，2H)，1.01(s，9H)，0.88-0.89(m，3H)。质谱分析确证，产物8x的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值845.4，实测值845.4。
实施例53
化合物8z的合成
制备化合物8z的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8z，其中第一步反应采用化合物6q代替6a水解后得到中间体产物7z；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8z。
经检测，产物8z的质谱分析确证，8z的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值907.4，实测值907.5。
实施例54
化合物8aa的合成
制备化合物8aa的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8aa，其中第一步反应采用化合物6r代替6a水解后得到中间体产物7aa；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8aa。
经检测，产物8aa的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.00(s，1H)，7.76-7.78(d，J＝7.3Hz，2H)，7.58-7.62(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.03(s，1H)，6.69(m，2H)，6.65(s，1H)，5.93-5.96(m，2H)，5.38(s，1H)，5.13-5.15(m，1H)，4.59-4.69(m，2H)，4.52(s，2H)，4.39-4.48(m，4H)，4.17-4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，2.91(m，1H)，2.43(m，1H)，2.30(m，1H)，1.86(s，1H)，1.68-1.73(m，2H)，1.61-1.64(m，3H)，1.53-1.58(m，3H)，1.33-1.36(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)，1.15-1.20(m，3H)，0.97-1.03(m，15H)。质谱分析确证，产物8aa的ESH-MS(M+H+)：m/z理论值1009.4，实测值1009.6。
实施例55
化合物8ab的合成
制备化合物8ab的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ab，其中第一步反应采用化合物6s代替6a水解后得到中间体产物7ab；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8ab。
经检测，产物8ab的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.49(brs，1H)，7.40(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.64(m，2H)，5.92-5.95(m，2H)，5.81(brs，1H)，5.43(m，1H)，5.28-5.30(m，1H)，5.11-5.19(m，1H)，4.87(m，1H)，4.55-4.64(m，3H)，4.25-4.51(m，3H)，4.19(m，1H)，3.92-4.04(m，2H)，2.83(m，1H)，2.28-2.39(m，2H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.67-1.81(m，3H)，1.41-1.62(m，5H)，1.30(s，9H)，1.12-1.26(m，3H)，1.07-1.09(m，3H)，1.03(s，9H)，0.86-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8ab的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值884.4，实测值884.5。
实施例56
化合物8ac的合成
制备化合物8ac的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ac，其中第一步反应采用化合物6s代替6a水解后得到中间体产物7ac；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8ac。
经检测，产物8ac的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.35(brs，1H)，6.63-6.68(m，2H)，5.93-5.95(m，2H)，5.39(m，1H)，4.89(m，1H)，4.33-4.59(m，6H)，4.16(m，1H)，3.92-4.00(m，2H)，2.85(m，1H)，2.32-2.39(m，3H)，1.67-1.80(m，5H)，1.52-1.62(m，5H)，1.40-1.48(m，3H)，1.30(s，9H)，1.13-1.26(m，4H)，1.05-1.10(m，3H)，1.04(s，9H)，0.89-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8ac的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值886.4，实测值886.5。
实施例57
化合物8ad的合成
制备化合物8ad的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ad，其中第一步反应与实施例35相同采用化合物6t代替6a水解后得到中间体产物7ad；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8ad。
经检测，产物8ad的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.03(m，1H)，7.20(s，1H)，6.88(s，1H)，6.81(s，1H)，6.72(m，1H)，5.38(m，1H)，4.85(m，1H)，4.59-4.68(m，2H)，4.43-4.51(m，4H)，4.18-4.20(m，5H)，3.85(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，2.42(m，1H)，2.34(m，1H)，2.19(m，2H)，1.60-1.70(m，5H)，1.51-1.58(m，5H)，1.44(s，9H)，1.36-1.39(m，3H)，1.13-1.21(m，2H)，1.04-1.07(m，4H)，1.01(s，9H)，0.97-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8ad的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值915.5，实测值915.6。
实施例58
化合物8ae的合成
制备化合物8ae的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ae，其中第一步反应与实施例35相同采用化合物6u代替6a水解后得到中间体产物7ae；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8ae。
经检测，产物8ae的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.03(m，1H)，7.19(s，1H)，6.88(s，1H)，6.80(s，1H)，6.64(m，1H)，5.38(m，1H)，5.07(m，1H)，4.89(m，1H)，4.60-4.69(m，2H)，4.45-4.54(m，4H)，4.20(m，5H)，3.86(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，2.44-2.49(m，1H)，2.32-2.34(m，1H)，2.17-2.21(m，2H)，1.81-1.90(m，4H)，1.64-1.71(m，8H)，1.52-1.57(m，7H)，1.33-1.36(m，2H)，1.05-1.28(m，7H)，1.01(s，9H)，0.93-0.99(m，3H)。质谱分析确证，产物8ae的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值927.5，实测值927.6。
实施例59
化合物8af的合成
制备化合物8af的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8af，其中第一步反应采用化合物6v代替6a水解后得到中间体产物7af；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8af。
经检测，产物8af的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.03(s，1H)，7.20(s，1H)，6.70(s，1H)，6.58(s，1H)，5.97(s，2H)，5.74(m，1H)，5.40(br，1H)，5.21-5.28(m，2H)，5.14-5.16(m，1H)，4.66(m，2H)，4.44-4.55(m，3H)，4.21-4.23(m，2H)，3.87(m，1H)，2.89(m，1H)，2.37(m，2H)，2.08(m，1H)，1.94(m，1H)，1.78(m，1H)，1.40-1.48(m，2H)，1.34(s，9H)，1.07(m，2H)，1.02(s，9H)。质谱分析确证，产物8af的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值746.3，实测值746.4。
实施例60
化合物8ag的合成
制备化合物8ag的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ag，其中第一步反应采用化合物6v代替6a水解后得到中间体产物7ag；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到中间体产物8ag。
经质谱分析确证，产物8ag的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值748.3，实测值748.4。
实施例61
化合物8ah的合成
制备化合物8ah的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ah，其中第一步反应采用化合物6ab代替6a水解后得到中间体产物7ah；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8ah。
经检测，产物8ah的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.02(s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，6.76(m，1H)，6.62-6.72(m，1H)，5.98(s，1H)，5.97(m，1H)，5.76(m，1H)，5.41(s，1H)，5.29(m，1H)，5.21(m，1H)，5.14-5.16(m，1H)，4.66-4.69(m，2H)，4.53-4.58(m，2H)，4.46(m，1H)，4.20-4.25(m，2H)，3.85(m，1H)，2.92(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.44-1.48(m，2H)，1.30-1.33(m，9H)，1.04-1.05(m，2H)，1.02(s，9H)。质谱分析确证，产物8ah的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值746.3，实测值746.4。
实施例62
化合物8ak的合成
制备化合物8ak的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ak，其中第一步反应采用化合物6w代替6a水解后得到中间体产物7ak；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8ak。
经检测，产物8ak的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.01(s，1H)，7.21(s，1H)，6.71(s，1H)，6.68(s，1H)，5.96(m，2H)，5.76(m，1H)，5.40(s，1H)，5.26-5.30(m，2H)，5.15-5.17(m，1H)，4.73(br，1H)，4.60-4.69(m，2H)，4.47-4.52(m，2H)，4.23(m，2H)，3.83(m，1H)，2.93(m，1H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)，1.63-1.68(m，7H)，1.44-1.47(m，4H)，1.36(m，3H)，1.02(s，9H)。质谱分析确证，产物8ak的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值758.3，实测值758.4。
实施例63
化合物8an的合成
制备化合物8an的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8an，其中第一步反应采用化合物6ac代替6a水解后得到中间体产物7an；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8an。
经检测，产物8an的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.98(s，1H)，7.25(s，1H)，6.77(m，1H)，6.62-6.75(m，1H)，5.95(m，2H)，5.75(m，1H)，5.40(s，1H)，5.25-5.32(m，2H)，5.14-5.16(m，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.47-4.62(m，3H)，4.22-4.27(m，2H)，3.85(m，1H)，2.90(m，1H)，2.42(m，1H)，2.37(m，1H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H)，1.73(m，1H)，1.54-1.62(m，6H)，1.44(m，3H)，1.34(m，2H)，1.01-1.05(m，11H)。质谱分析确证，产物8an的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值758.3，实测值758.4。
实施例64
化合物8ar的合成
制备化合物8ar的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ar，其中第一步反应采用化合物6x代替6a水解后得到中间体产物7ar；在第二步反应中采用化合物SM-6b代替SM-6a得到最终产物8ar。
经检测，产物8ar的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ10.18(s，1H)，7.11(brs，1H)，6.71(s，1H)，6.60(s，1H)，5.97(s，2H)，5.80-5.88(m，1H)，5.25-5.27(d，J＝9.5Hz，1H)，5.14-5.16(d，J＝10.5Hz，1H)，4.57-4.67(m，3H)，4.45-4.50(m，1H)，4.36-4.37(m，2H)，4.25-4.29(m，1H)，3.89(m，1H)，2.92(m，1H)，2.34-2.41(m，2H)，2.08-2.13(m，1H)，1.96-1.98(m，1H)，1.51-1.54(m，1H)，1.30-1.39(m，3H)，1.26(s，9H)，1.14-1.23(m，2H)，1.05(m，1H)，1.02(s，9H)。质谱分析确证，产物8ar的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值745.3，实测值745.5。
实施例65
化合物8as的合成
制备化合物8as的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8as，其中第一步反应采用化合物6x代替6a水解后得到中间体产物7as；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8as。
经检测，产物8as的质谱分析确证，8as的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值747.3，实测值747.4。
实施例66
化合物8at的合成
制备化合物8at的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8at，其中第一步反应与实施例35相同采用化合物6a水解后得到中间体产物7at；在第二步反应中采用化合物SM-6c代替SM-6a得到最终产物8at。
经检测，产物8at的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.40(s，1H)，8.77(s，1H)，8.55(s，1H)，8.16-8.17(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.04(m，1H)，6.72(s，1H)，6.68(s，1H)，5.94-5.95(m，2H)，5.36(m，1H)，4.77-4.80(m，1H)，4.69-4.72(m，1H)，4.59-4.64(m，2H)，4.51-4.53(m，2H)，4.44-4.47(m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，2.78(m，1H)，2.64(m，1H)，2.26(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，1.77-1.79(m，1H)，1.66-1.69(m，3H)，1.59-1.61(m，4H)，1.38-1.42(m，2H)，1.10-1.19(m，3H)，1.00-1.07(m，3H)，0.97-0.99(m，9H)，0.89-0.93(m，3H)，0.85-0.86(m，2H)，0.61(m，2H)。质谱分析确证，产物8at的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值845.4，实测值845.4。
实施例67
化合物8au的合成
制备化合物8au的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8au，其中第一步反应采用化合物6b代替6a水解后得到中间体产物7au；在第二步反应中采用化合物SM-6c代替SM-6a得到最终产物8au。
经检测，产物8au的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.39(m，1H)，8.77(m，1H)，8.57(m，1H)，8.33(m，1H)，7.75(m，1H)，6.76(s，2H)，6.69(s，1H)，6.62(m，1H)，6.06(br，1H)，5.70(br，1H)，4.86(m，1H)，4.54-4.66(m，3H)，4.44-4.51(m，2H)，4.25-4.41(m，1H)，4.25(m，4H)，4.09(m，1H)，2.82(m，1H)，2.58(m，1H)，2.22(m，1H)，1.97(m，2H)，2.19(m，2H)，1.78(m，4H)，1.68(m，2H)，1.25-1.29(m，6H)，1.05-1.16(m，4H)，1.05(s，9H)，0.84-0.85(m，2H)，0.76-0.79(m，3H)。质谱分析确证，产物8au的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值859.4，实测值859.5。
实施例68
化合物8av的合成
制备化合物8av的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8av，其中第一步反应采用化合物6y代替6a水解后得到中间体产物7av；在第二步反应中采用化合物SM-6c代替SM-6a得到最终产物8av。
经检测，产物8av的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.28(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(m，2H)，7.72(m，1H)，6.76-6.78(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.68(s，1H)，5.99(m，2H)，5.32(s，1H)，4.86(m，1H)，4.44-4.67(m，6H)，4.09(m，2H)，2.82(m，1H)，2.61(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03(m，2H)，1.84-1.87(m，2H)，1.65-1.78(m，5H)，1.21-1.34(m，5H)，1.09-1.25(m，4H)，1.05-1.09(m，9H)，0.84-0.85(m，2H)，0.76(m，4H)。质谱分析确证，产物8av的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值845.4，实测值845.4。
实施例69
化合物8aw的合成
制备化合物8aw的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8aw，其中第一步反应采用化合物6z代替6a水解后得到中间体产物7aw；在第二步反应中采用化合物SM-6c代替SM-6a得到最终产物8aw。
经检测，产物8aw的1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ9.28(m，1H)，8.76(m，1H)，8.56(m，2H)，7.77(m，1H)，6.80(m，1H)，6.76(m，1H)，6.65(m，1H)，6.60(br，1H)，4.47-4.69(m，6H)，4.26(m，4H)，4.09(m，1H)，2.83(m，1H)，2.59(m，1H)，2.22(m，1H)，1.85-1.87(m，2H)，1.62-1.72(m，8H)，1.26(m，6H)，1.05-1.19(m，4H)，1.01-1.05(m，9H)，0.85-0.86(m，2H)，0.76-0.79(m，3H)。质谱分析确证，产物8aw的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值859.4，实测值859.5。
实施例70
化合物8ax的合成
制备化合物8ax的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ax，其中第一步反应采用化合物6v代替6a水解后得到中间体产物7ax；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6d得到最终产物8ax。
经检测，产物8ax的质谱分析确证，8ax的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值750.3，实测值750.4。
实施例71
化合物8ay的合成
制备化合物8ay的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ay，其中第一步反应采用化合物6ae代替6a水解后得到中间体产物7ay；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6a得到最终产物8ay。
经检测，产物8ay的质谱分析确证，8ay的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值768.3，实测值768.4。
实施例72
化合物8az的合成
制备化合物8az的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8az，其中第一步反应采用化合物6v代替6a水解后得到中间体产物7az；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6e得到最终产物8az。
经检测，产物8az的质谱分析确证，8az的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值784.3，实测值784.4。
实施例73
化合物8ba的合成
制备化合物8ba的合成方法与实施例35相同分二步完成，经二步反应得到产物8ba，其中第一步反应采用化合物6af代替6a水解后得到中间体产物7ba；在第二步反应中与实施例35相同采用化合物SM-6d得到最终产物8ba。
经检测，产物8ba的质谱分析确证，8ba的ESI-MS(M+H+)：m/z理论值734.3，实测值734.4。
效果实施例
由于HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低，且其唯一的可感染动物为黑猩猩，故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型，有人研究将体外感染HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型，但饲养这种小鼠存在技术难度，模型不稳定，而且缺乏正常的免疫反应，与丙型肝炎的发病过程差异太大，故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。1999年之前没有有效繁殖复制HCV的细胞培养系统，无法弄清HCV的致病机制和病毒生活周期，使得抗病毒药物的研究进展缓慢。研究者们进行了大量的尝试，直到1999年才克服困难有了突破性的进展，建立了一个有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，这个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的HCV RNA，在转染的人肝癌细胞系Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内已经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，进行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括：
1)化合物对HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶活性的抑制作用(IC50)；
2)化合物对丙肝病毒复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)；至今国外临床前和临床试验结果研究表明，这样的离体试验结果与相关体内活性试验结果具有一致性。
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对丙型肝炎病毒感染的疗效，然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
本发明化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐及其混合物，经实验测定，均对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果。而且8a-8ba和参照化合物6-Ref、8-Ref等经HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)的抑制活性测试，测试结果发现含环丙磺酰胺基和异丙磺酰胺基的新型含三环功能团的线型多肽化合物8a-8ba和参照化合物6-Ref、8-Ref等具有效好的丙型肝炎病毒抑制效果。具体每个化合物8a-8ba和参照化合物6-Ref、8-Ref等抑制NS3/4A丙型肝炎病毒活性的测试结果列于下表1；其中，活性范围(IC50)在≥200nM标示为“A”，活性范围在20-200nM标示为“B”，活性范围0.1-20nM标示为“C”。
表1：新型大环状多环化合物抑制丙型肝炎病毒的活性测试结果
  编号   化合物   抑制活性(IC50)
  1   8a   C
  2   8b   C
  3   8c   C
  4   8e   C
  5   8f   C
  6   8g   C
  7   8h   C
  8   8j   C
  9   8m   C
  10   8n   C
  11   8p   C
  12   8r   C
  13   8s   C
  14   8t   C
  15   8v   C
  16   8w   C
  17   8x   C
  18   8z   C
  19   8aa   C
  20   8ab   C
  21   8ac   C
  22   8ad   B
  23   8ae   B
  24   8af   C
  25   8ag   C
  26   8ah   C
  27   8ak   C
  28   8an   C
  29   8ar   C
  30   8as   C
  31   8at   A
  32   8au   A
  33   8av   B
  34   8aw   A
  35   8ax   C
  36   8ay   B
  37   8az   C
  38   8ba   C
  39   6-Ref   A
  40   8-Ref   C
上述表1结果表明，本发明的各类新型稠环杂环类化合物8a-8ba对丙型肝炎病毒抑制的活性很好，是目前该领域中活性较好的新型丙型肝炎病毒抑制剂，故本发明设计合成的新型大环状多环化合物Ia-Ib具有进一步药物试验和推广应用的价值。
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性(IC50)的测试方法：
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)的抑制活性是借由一内部猝灭荧光系统来测定。EDANS和DABCYL基团被连接于一肽的相反两端。在蛋白裂解时，DABCYL对EDANS荧光猝灭被加以测量。亦即采用HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂高通量筛选模型，受试药分别设5个浓度稀释度，同时设阳性对照和阴性对照。在优化的反应体系内，用Polarstar荧光检测仪在ex＝355，em＝520条件下，测定荧光值。计算每个浓度的抑制率，用Reed-Muench方法计算样品对蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
材料：HCV蛋白酶：HCV NS3-4A，自行制备，-70℃保存。HCV蛋白酶底物(FRET-S)：Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2购自美国AnaSpec公司，用DMSO配成100μM，分装后-20℃避光保存。反应缓冲液：30mM NaCl，5mM CaCl2，10mM DTT，50mM Tris(pH7.8)。仪器：Polarstar荧光检测仪为德国BMG公司产品。
制备与操作：先用DMSO配成10mg/mL后，用缓冲液稀释成10000、2000、400、80、16ng/mL的受试浓度，加入20μL/孔，总反应体系为200μL，使终浓度为200、40、8、1.6ng、0.32ng/mL。于96孔荧光酶标反应板中分别加入缓冲液140μL、药液20μL、HCV蛋白酶20μL，最后加入终浓度为0.25μM的FRET-S底物20μL后在37℃开始反应，并设蛋白酶和底物反应对照孔以及单独底物及蛋白酶对照孔，荧光检测仪测定荧光信号(ex＝355，em＝520)。各样品孔的荧光值与酶对照荧光值比较计算各浓度样品的抑制率，采用Reed-Muench法计算样品对HCV蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
丙肝病毒复制子(Replicon)系统抗病毒活性(EC50)测试方法：
用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告基因海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平呈很好的线性关系。8个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复，设1到2种阳性药物对照。最终计算化合物的EC50。
化合物毒性筛选试验
为了测试一些新型稠环杂环类化合物(8a-8ba和参照化合物6-Ref、8-Ref)中活性较高化合物的毒性，本发明采用18-22g健康小鼠，均采用单一剂量10000mg/kg，1次灌服给药，在连续7天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机体的毒性大小，进行急性毒性(Acute Toxocity Study，MTD)考察，结果表明该类化合物的总体毒性很小(LD50＞10000)，绝大部分小鼠给药后存活率为80％-100％，其中有三分之一抑制丙肝病毒活性较好(IC50：＜20nM)的新型稠环杂环类化合物分别在小鼠灌服剂量10000mg/kg后存活率为100％。为此，本发明化合物经实验测定，不仅对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果，而且有三分之一活性较高的新化合物总体毒性非常低(小鼠存活率为100％，LD50＞15,000)，一般认定为无毒。

Claims (18)

1.一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
Figure FSA00000756865400011
其中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400012
为单键或双键；
Figure FSA00000756865400013
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
Figure FSA00000756865400014
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基； 
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮或CH；
Z为氢、羟基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C1-C20烷氧基-羰基、C3-C20环烷氧基-羰基、C1-C20烷基氨基-羰基、C3-C20环烷基氨基-羰基、C2-C20杂环氨基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C20烷基-脲基、或C1-C20烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、 C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷氧基-羰基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基。
2.如权利要求1所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于：在式Ia或Ib中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400031
为单键或双键；
Figure FSA00000756865400032
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基；
Figure FSA00000756865400033
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫； 
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、C6-C15芳氨基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮或CH；
Z为氢、羟基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15环烷氧基-羰基、C1-C15烷基氨基-羰基、C3-C15环烷基氨基-羰基、C2-C15杂环氨基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、 C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C1芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基-羰基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
3.如权利要求2所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于：在式Ia或Ib中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400051
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8 烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
Figure FSA00000756865400061
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基、-SO-、-SO2-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮或CH；
Z为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8环烷氧基-羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、C3-C8环烷基氨基-羰基、C2-C8杂环氨基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8 烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
4.如权利要求3所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于：式Ia或Ib中，
n＝1；p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
在D、E、E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-， D和G各自独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
U为羰基；
V为羰基；
W为氧；
X为氧；
Y为氮或CH；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氨基-羰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C 10芳基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；
R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或R5与R6之间相互连接成C1-C6烷基取代或未取代的C3-C6环烷基；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基；
R12为氢；
R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述杂环芳基中的杂原子为N，杂原子数目为1～2个。
5.如权利要求4所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于：所述的Ia为如下任一化合物： 
Figure FSA00000756865400091
Figure FSA00000756865400101
Figure FSA00000756865400111
Figure FSA00000756865400121
Figure FSA00000756865400131
Figure FSA00000756865400141
所述的化合物Ib为如下任一化合物：
Figure FSA00000756865400142
Figure FSA00000756865400151
。
6.一种稠环杂环类化合物IIa或IIb；
Figure FSA00000756865400152
在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400153
为单键或双键；
Figure FSA00000756865400154
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
Figure FSA00000756865400155
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基 -氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮或CH；
Z1为氢、羟基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C20烷基-脲基、或C1-C20烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20 烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、或C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基。
7.如权利要求6所述的稠环杂环类化合物，其特征在于：在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400171
为单键或双键；
Figure FSA00000756865400172
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基；
Figure FSA00000756865400173
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15 烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮或CH；
Z1为氢、羟基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基 磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
8.如权利要求7所述的稠环杂环类化合物，其特征在于：在式IIa或IIb中，
n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure FSA00000756865400191
为单键或双键；
Figure FSA00000756865400192
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-；
R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
Figure FSA00000756865400193
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb-；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接连接；
V为羰基或-SO2-；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的 Ra相同；
Y为氮或CH；
Z1为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
9.如权利要求8所述的稠环杂环类化合物，其特征在于：式IIa或IIb中，
n＝1；p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure FSA00000756865400201
在D、E、E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-，D和G各自独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接； 
V为羰基；
W为氧；
X为氧；
Y为氮或CH；
Z1为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基；
R12为氢；
R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述的杂环芳基中，杂原子为N，杂原子数目为1～2个。
10.如权利要求9所述的稠环杂环类化合物，其特征在于：所述的化合物IIa为如下任一化合物： 
Figure FSA00000756865400221
Figure FSA00000756865400231
Figure FSA00000756865400241
Figure FSA00000756865400251
所述的化合物IIb为如下任一化合物：
Figure FSA00000756865400261
11.如权利要求1～5任一项所述的化合物Ia或Ib、其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
12.一种药物组合物，其特征在于：其包含一种或多种权利要求1～5任 一项所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
13.一种药物组合物，其特征在于：其包括一种或多种如式Ia或Ib化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐；以及以下所列中的一种或多种：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂，(4)不属于(2)-(3)的核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂，(7)癌症药物，(8)抗发炎药物，或(9)不属于上述(1)-(8)的其他化合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述的免疫调节剂为干扰素或干扰素衍生物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：所述的干扰素为聚乙二醇干扰素。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述的HIV抑制剂为利托那韦药物。
17.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述的乙型肝炎病毒抑制剂为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦酯或克来夫定。
18.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒中的应用。 
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