CN102793929B

CN102793929B - 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法

Info

Publication number: CN102793929B
Application number: CN2012103279703A
Authority: CN
Inventors: 卢恩先; 李守峰
Original assignee: Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Aokeda Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2012-09-07
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2032-09-07
Also published as: CN102793929A

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体为一种制备稳定非晶态药物制剂的方法。本发明是在非晶态药物制剂的配方里加入少量的小分子辅料，如柠檬酸，琥珀酸，山梨醇等，能有效的稳定非晶态药物制剂。与高分子辅料相比，小分子辅料与药物分子能有更好的相互作用和混溶性。因此，小分子辅料能更好的稳定非晶态药物制剂。本发明还对非晶态药物制剂处方进行优化，优化过程包括：根据不同的药物筛选合适的小分子辅料，确定筛选出小分子辅料的最佳用量。

Description

一种制备稳定非晶态药物制剂的方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种非晶态药物制剂的制备方法。

背景技术

近年来，随着越多难溶性药物的出现，非晶态药物制剂得到越来越多的关注。非晶态药物制剂能提高难溶性药物的溶解度，从而增加药物的吸收和生物利用度。非晶态药物制剂应用范围广，适用于早期新药的开发和后期制剂的改良。

制备非晶态药物制剂，通常方法是先把药物和辅料溶于溶剂中，然后用喷雾干燥，再经冷冻干燥或旋转蒸发，除去溶剂。还有一种比较常用的方法是融化挤出法，先把药物和辅料在高温下融化，然后快速冷却。但是如果制备工艺不当或制剂处方不好，药物会在制备过程中结晶出来，从而得不到非晶态药物制剂。

虽然非晶态药物制剂有很多的优点，但是非晶态药物制剂很不稳定，它处于亚稳定状态，在储存过程中会自发的结晶出来。因此制备一个稳定的非晶态药物制剂一直是药学界的难题。目前常用的解决方法是加入大量的高分子辅料来稳定非晶态药物制剂。所选的高分子料应有较高的玻璃化温度，能和药物分子有一定的相互作用（通过氢键，离子键或其他方式）和较好的混溶性。但这样处理，非晶态药物制剂的稳定性仍然不够理想，而且，工艺也比较复杂。

发明内容

本发明的目的在于提出一种工艺简单的制备稳定非晶态药物制剂的方法。

本发明经研究发现，无论在制备或储存过程中，在非晶态药物制剂的配方里加入少量的小分子辅料（如柠檬酸，琥珀酸，山梨醇等），能有效的稳定非晶态药物制剂。与高分子辅料相比，小分子辅料与药物分子能有更好的相互作用和混溶性。因此，小分子辅料能更好的稳定非晶态药物制剂。但小分子辅料的玻璃化温度比较低，加入大量的小分子辅料会使非晶态药物制剂的玻璃化温度降低，从而给制剂生产带来不便。所以，处方需要进行优化。优化过程包括：根据不同的药物筛选合适的小分子辅料；确定筛选出小分子辅料的最佳用量。

所选的小分子辅料应与药物有很好的相互作用。相互作用包括氢键，离子键，非极性键等。相互作用强弱可以通过分子结构式计算或者通过实验获得。比较常用的实验方法是熔点降低法。小分子辅料的用量需要通过实验来获得。比较直接的方法是通过相图考察。

本发明提出的制备稳定非晶态药物制剂的方法，具体可以有下述2种：

制备方法I，具体步骤为：

1. 将药物，小分子辅料和高分子辅料溶在合适的溶剂中；

2. 用喷雾干燥，冷冻干燥或旋转蒸发的方法除去溶剂；

3. 所得到的固体保存在真空干燥器中进行干燥；

4. 将所得的固体研磨成细粉，然后过35目的筛子。

制备方法II，具体步骤为：

1. 混合药物，小分子辅料和高分子辅料；

2. 把上述混合物加入热熔挤出制粒机，制得颗粒；

3. 研磨所得的固体颗粒成细粉，然后过35目的筛子；

4. 所得到的粉末保存在真空干燥器中进行干燥。

加入小分子辅料能够比较容易成功的制备非晶态制剂。并且能够使非晶态制剂在储存和运输过程中保持稳定。

附图说明

图1 是尿素非晶态制剂的筛选相图。蓝色三角形代表所得固体含有晶型，红色正方形代表所得固体是非晶态制剂。

图2 是尿素非晶态制剂储存在40℃温度和75% 湿度的条件下3个月后的相图。蓝色三角形代表所得固体含有晶型，红色正方形代表所得固体是非晶态制剂。

图3是制得的拉帕替尼非晶态制剂X光衍射图。

图4是拉帕替尼非晶态制剂和拉帕替尼原料药在水中的溶出度。

图5是拉帕替尼非晶态制剂在40℃和75%湿度的条件下储存2周后的X光衍射图（与开始的比较）。

具体实施方式

下面通过具体实施例，进一步介绍本发明方法。

实施例1：尿素（urea）非晶态制剂

尿素的分子很小，很容易结晶。目前还没有报道过非晶态尿素。应用本专利的技术，尿素的非晶态制剂被成功的制备，并有很好的稳定性。

处方筛选：

1. 将尿素、柠檬酸（citric acid）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶在甲醇中，其中，柠檬酸的加入量为总重量的10 %～ 30 %，羟丙基甲基纤维素的加入量为总重量的 60 %～80 %；

2. 溶剂甲醇在常温下挥发，得到尿素非晶态制剂；

3. 尿素非晶态制剂保存在真空干燥器中；温度为24 ℃ ~28 ℃, 优选 25 ℃ ；

用显微镜和粉末X-射线衍射来检测是否得到纯的非晶态制剂。图1是尿素非晶态制剂的筛选相图。

从图1可以看到，不加小分子辅料柠檬酸，只有在尿素含量低于总重10% 的情况下，才能得到非晶态制剂。加了柠檬酸，尿素含量高达总重60% 仍可形成非晶态制剂。得到的尿素非晶态制剂储存在40℃温度和75% 湿度的条件下3个月来研究制剂的稳定性。图2 是尿素非晶态制剂在40℃温度和75% 湿度的条件下储存3个月后的相图。从图2可以看出，当加入总重10%或20%的柠檬酸，含总重20%尿素的非晶态制剂很稳定。没有柠檬酸的尿素非晶态制剂，在储存一定时间后，尿素会结晶出来。由此可以看出，小分子辅料柠檬酸可以帮助尿素非晶态制剂的制备和提高尿素非晶态制剂的稳定性。

实施例2：拉帕替尼非晶态制剂

拉帕替尼（lapatinib) 是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR：ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂, 用于治疗的晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼属于难溶性药物，在 25°C水中溶解度为<0.030 mg/mL。因此，拉帕替尼的生物利用度比较低（<25%)。制备成非晶态制剂可以提高拉帕替尼的溶解度，从而提高它的生物利用度。

拉帕替尼非晶态制剂处方如表1：

表1 拉帕替尼非晶态制剂处方

	20120629-2	20120629-4	20120629-6
				二对甲苯磺酸拉帕替尼	100mg	100mg	500mg
PVPK30	700mg	600mg	3000mg
				一水合柠檬酸	---	100mg	500mg

制备方法如下：

1. 拉帕替尼(lapatinib) ,PVPK30和一水合柠檬酸溶于54 ℃ ~58 ℃ (优选55℃)的甲醇和水混合溶剂中。混合溶剂中甲醇和水的重量比为40:1 v/v；

2. 用旋转蒸发仪除去溶剂；

3. 得到的固体分散体保存在真空干燥器里干燥22~26小时，优选干燥24小时；

4. 研磨固体分散体，过35目筛，得到固体分散体粉末。

制得的拉帕替尼非晶态制剂X光衍射图如图3所示。从图3可以看出20120629-2还有少量的拉帕替尼的晶体。 20120629-4 是完全的非晶态。因此在处方中加入少量的小分子辅料，柠檬酸，可以有助于制备非晶体制剂。

20120629-6是20120629-4放大的处方。图4是20120629-6和拉帕替尼原料药在水中的溶出度。从图4可以看出20120629-6在水中的溶出度高达150ug/ml，是拉帕替尼原料药溶出度的5倍。所以拉帕替尼非晶态制剂很有可能提高拉帕替尼在体内的生物利用度。

拉帕替尼非晶态制剂, 20120629-6放置在40℃和75%湿度的条件下储存2周考察其稳定性试验。图5显示拉帕替尼非晶态制剂在此条件下稳定。

Claims

1.一种制备稳定非晶态药物制剂的方法，其特征在于在非晶态药物制剂的配方里加入适量小分子辅料；

制备的具体步骤为：

（1）将尿素、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素溶在甲醇中，其中，柠檬酸的加入量为总重量的 10%～ 30%，羟丙基甲基纤维素的加入量为总重量的60 %～80 %；

（2）溶剂甲醇在常温下挥发，得到尿素非晶态制剂；

（3）尿素非晶态制剂保存在真空干燥器中；温度为24℃--28℃ ；

或者，

（1）将拉帕替尼，PVPK30和一水合柠檬酸溶于54℃ --58℃的甲醇和水混合溶剂中，混合溶剂中甲醇和水的重量比为40:1 v/v；

（2）用旋转蒸发仪除去溶剂；

（3）得到的固体分散体保存在真空干燥器里干燥22--26小时；

（4）研磨固体分散体，过35目筛，得到固体分散体粉末；制得拉帕替尼非晶态制剂；

其中，所述拉帕替尼为100mg，PVPK30为600mg，一水合柠檬酸为100mg，或者所述拉帕替尼为500mg，PVPK30为3000mg，一水合柠檬酸为500mg。