CN102781451A

CN102781451A - 使用头孢洛林用于治疗细菌感染的组合物和方法

Info

Publication number: CN102781451A
Application number: CN2010800537030A
Authority: CN
Inventors: D·泰; G·塔尔博特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2012-11-14
Also published as: ECSP12011739A; NI201200045A; ZA201202924B; US20110071114A1; BR112012006250A2; CL2012000694A1; MX2012003411A; EP2480236A4; BR112012006250B1; SG178936A1; CU20120048A7; KR20120083344A; PE20121819A1; EA029149B1; MX2012003201A; IL218349A0; DOP2012000077A; EP2480236A1; EA201200501A1; US9629861B2

Abstract

本发明涉及包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物和通过给予头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)来用于治疗诸如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)和社区获得性细菌性肺炎(CABP)等的细菌感染的方法。

Description

使用头孢洛林用于治疗细菌感染的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请对2009年9月21日提交的序列号为61/244,120的美国临时申请和2010年1月14日提交的序列号为61/294,9010的美国临时申请要求优先权，通过引用将该两篇申请整体并入本文。

发明领域

本发明涉及包含头孢洛林(ceftaroline)或其前药(例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil))的组合物、以及通过给予孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)来治疗细菌感染(例如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP))的方法。

发明背景

头孢洛林是新颖的胃肠外(parenteral)头孢菌素，其具有广谱抗临床上重要的社区获得性和医院获得性革兰氏阴性及革兰氏阳性病原体(包括耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)和多重耐药性肺炎链球菌(multidrμg-resistant Streptococcus pneumoniae))的活性。

美国专利No.6,417,175公开了对广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有优异抗菌活性的化合物。用以下通式表示这些化合物：

其中R¹-R⁴、Q、X、Y和n如该文中所定义。

美国专利No.6,417,175公开了制备所述化合物的方法，并一般性公开了该化合物的制剂，例如注射用水溶液和盐水溶液。一种此类化合物是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓(pyridinio))-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸盐(carboxylate)。

美国专利No.6,906,055公开了一类化合物，其包括下式化合物：

头孢洛林酯是无菌的、合成的胃肠外前药头孢菌素抗生素。该N-膦酰氨基水溶性前药迅速地转化为生物活性头孢洛林，已经证实头孢洛林展示抗细菌活性。头孢洛林酯称为(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡啶基-1-鎓-4-基)-1，3-噻唑-2-基]硫烷基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐。头孢洛林酯可以是乙酸水合形式。

美国专利No.7,419,973公开了包含头孢洛林酯和pH调节剂(例如L-精氨酸)的组合物。

通过引用将美国专利No.6,417,175和6,906,055和7,419,973整体并入本文。

本领域对于新的和改进的包含头孢洛林或其前药的组合物和通过给予头孢洛林或其前药来治疗细菌感染的方法当前存在着持续的需求。本发明提供使用头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物和治疗细菌感染的方法。这些化合物和方法在治疗细菌感染(例如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP))上具有令人惊奇的和意想不到的效果。

发明概述

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药、以及小于2％的L-精氨酸加合物。

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率高于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.2倍。

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约30至大约50ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率高于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.5倍。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者(patientsin need thereof)中治疗细菌感染的方法：提供包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型，在该剂型中加入大约20ml无菌水，以形成pH为大约4.8至大约6.5的配成的溶液(constituted solution)，并将配成的溶液经大约1小时的时期给予患者。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者中治疗细菌感染的方法：提供包含大约400mg头孢洛林或其前药的剂型，并将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予肌酸酐清除率为大约10至大约50ml/min的患者。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者中治疗细菌感染的方法：提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，并经大约1小时的时期给予包含该剂型的配成的溶液，其中该剂型提供包括大约15至大约30μg/ml的Cmax和大约45至大约75μg h/ml的AUC的头孢洛林体内血浆分布(plasma profile)。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者中治疗细菌感染的方法：提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，经大约1小时的时期给予包含该剂型的配成的溶液，并经大约5至14天的时期每12小时重复给药。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式来治疗细菌感染的方法：提供包含大约400mg头孢洛林或其前药的剂型，将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予肌酸酐清除率为大约10至大约50ml/min的患者，并经大约5至14天的时期每12小时重复给药。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者中治疗细菌感染的方法：给予包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型，并告知患者该组合物禁忌用于具有已知的严重超敏感性的患者或已经证实对β-内酰胺具有过敏反应的患者。

发明详述

本发明涉及包含头孢洛林或其前药的组合物、以及通过给予头孢洛林或其前药来治疗细菌感染的方法。

一方面，本发明提供包含头孢洛林或其前药的组合物，其有效用于治疗细菌感染，例如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)、以及社区获得性细菌性肺炎(CABP)。在一些实施方案中，组合物包含头孢洛林。在其它实施方案中，组合物包含头孢洛林的膦酰基头孢烯(phosphonocephem)前药，例如头孢洛林酯。在示例性实施方案中，头孢洛林酯是无水的。在其它实施方案中，组合物包含头孢洛林酯一水合物乙酸溶剂合物。

在一些实施方案中，组合物可以包含大约100mg至大约1200mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯或头孢洛林酯单乙酸酯一水合物)。例如，组合物可以包含大约100mg、大约200mg、大约300mg、大约400mg、大约500mg、大约600mg、大约800mg、大约1000mg、或大约1200mg的头孢洛林或其前药。

在一些实施方案中，组合物包含有效用于治疗细菌感染(如复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP))的一定量的头孢洛林或其前药。该量可以是大约100mg、大约200mg、大约300mg、大约400mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg、大约1000mg或大约1200mg。在一些实施例中，该量可以为大约200mg至大约800mg。在示例性实施方案中，该量可以是大约400mg。在其它示例性实施方案中，该量可以是大约600mg。组合物可以进一步包含一种或更多种药学上可接受的载体。

在另外的实施方案中，组合物可以包含L-精氨酸。可以作为碱化剂加入L-精氨酸来控制组合物的pH，以增加离子强度和/或改进头孢洛林或其前药的溶解度。例如，可以加入L-精氨酸来将包含头孢洛林或其前药的配成的溶液的pH控制到大约4至7的pH，例如控制到大约4.8至6.5的pH。在一些实施例中，pH可以为4.5至6.5。头孢洛林酯的水溶解度大约为8至30mg/ml，这可以足够用于一些胃肠外给药。取决于溶液的摩尔浓度，L-精氨酸可将溶解度改进至大于200mg/ml。因此，高剂量(例如大约600mg)的头孢洛林酯可与较少量的可注射液体(例如大约2ml或大约3ml用于肌内给药和使用大约50毫升用于输液剂)一起给药。

头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯或头孢洛林酯单乙酸酯一水合物)与L-精氨酸的比率可以是大约1至大约2，例如大约1.4、大约1.5、大约1.6或大约1.7。例如，该比率可以是大约1.5。在示例性实施方案中，在配成的溶液中达到目标pH所需要的L-精氨酸的量可以是大约660mg/g头孢洛林酯(无水且不含乙酸)，相当于头孢洛林酯∶L-精氨酸(w/w)的比率是1.5。

例如，可以使用大约395mg L-精氨酸用于大约600mg无水且不含乙酸的头孢洛林酯。在其它实例中，可以使用大约263mg L-精氨酸用于大约400mg无水且不含乙酸的头孢洛林酯。头孢洛林酯一水合物乙酸溶剂合物与L-精氨酸的比率为大约1.7至大约1.8。

精氨酸可与头孢洛林酯及其活性代谢物头孢洛林反应，以形成精氨酸加合物。精氨酸加合物缺乏β-内酰胺环，因此不有抗微生物性能。因此，头孢洛林与精氨酸之间的这种反应是不合乎需要的。本发明提供新的、改进的组合物，其包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)、以及包含少于大约2％的精氨酸加合物的L-精氨酸。在一些实例中，组合物包含大约100mg至大约1200mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)、L-精氨酸、以及少于大约2％的精氨酸加合物。此类组合物有效用于治疗细菌感染，例如cSSSI和CABP。

在一些实施方案中，组合物可以包含式(I)的精氨酸加合物：

在其它实施方案中，组合物可以包含式(II)的精氨酸加合物：

在一些实施方案中，组合物包含少于大约2％的精氨酸加合物。在示例性实施方案中，组合物包含大约200mg至大约800mg的头孢洛林或其前药、以及少于大约2％的精氨酸加合物。在其它示例性实施方案中，组合物可以包含少于大约1.5％的精氨酸加合物，例如低于大约0.1％、大约0.2％、大约0.3％、大约0.4％、大约0.5％、大约0.6％。大约0.7％、大约0.8％、大约0.9％、大约1％、大约1.1％、大约1.2％、大约1.3％、大约1.4％或大约1.5％的水平。在示例性实施方案中，组合物可以包含大约0.01％至大约1.5％的精氨酸加合物。

在一些实施方案中，组合物可以包含少于大约10％的总杂质。杂质包括但并不限于工艺杂质或头孢洛林或其前药的降解产物(degradants)。此类杂质的一些实例如下所列举。

U1指式(III)的开环头孢洛林：

U2指式(IV)的焦磷酸型头孢洛林：

U3指式(V)的头孢洛林(活性代谢物)：

U4指式(VI)的头孢洛林乙酸酯的二聚物：

U5指式(VII)的δ2型头孢洛林乙酸酯：

U6指式(VIII)的开环头孢洛林：

U7指式(IX)的酰胺型U-1：

U8指式X的去甲基型头孢洛林乙酸酯：

U9指式XI的乙酰基型头孢洛林乙酸酯：

在一些实施方案中，组合物包含头孢洛林或其前药(例头孢洛林酯)和大约1至10％的杂质。在具体实施方案中，组合物可以包含大约0.05至大约10％的杂质。

在示例性实施方案中，组合物可以包含少于大约5％的杂质。例如，组合物可以包含少于大约0.6％U1；少于大约0.6％U2、少于大约5％U3、少于大约0.2％U4、少于大约0.2％U5、少于大约0.6％U6、少于大约0.2％U7、少于大约0.2％U8、少于大约1％U9、或少于大约1.5％加合物。

在一些实施方案中，组合物包含大约0.05至大约0.2％的U4、U5、U7或U8。在其它实施方案中，组合物包含大约0.05至大约0.6％的U1、U2或U6。在其它实施方案中，组合物包含大约0.05至大约0.6％的U9。在某些实施方案中，组合物包含大约0.05至大约5％的U3。在其它实施方案中，组合物包含大约0.05至大约1.5％的加合物。

因此，在一些实施方案中，本发明提供包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物，所述组合物令人惊奇地且意想不到地稳定。例如，组合物可以包括包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)和0.9％氯化钠、5％右旋糖、2.5％右旋糖、0.45％氯化钠或乳酸盐林格溶液的制剂。在一些实施方案中，包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物可以包括0.9％氯化钠，并且如由一种或更多种杂质或加合物的水平所证明的，所述组合物令人惊奇地且意想不到地稳定。

包含头孢洛林或其前药的组合物可以提供包括大约1至大约100μg/ml的Cmax和大约5至大约200μg h/ml的AUC的头孢洛林体内血浆分布(in vivoplasma profile)。在具体实施方案中，组合物可以提供包括大约2至大约50μg/ml的Cmax和大约5至大约150μg h/ml的AUC的头孢洛林体内血浆分布。例如，包含大约600mg头孢洛林或其前药的组合物可以提供包括大约15至大约30μg/ml的Cmax和大约45至大约75μg h/ml的AUC的头孢洛林血浆分布。在另一实例中，包含大约400mg头孢洛林或其前药的组合物可以提供包括大约8至大约20μg/ml的Cmax和大约25至大约50μg h/ml的AUC的头孢洛林血浆分布。

在一些实施方案中，组合物包含大约200mg至1200mg头孢洛林酯，并提供包括小于大约100μg/ml的平均Cmax的头孢洛林体内血浆分布。例如，血浆分布包括小于大约80μg/ml；大约70μg/ml；大约60μg/ml；大约50μg/ml；大约40μg/ml或大约30μg/ml的平均Cmax。在示例性实施方案中，血浆分布包括大约10至大约50μg/ml的平均Cmax。在其它实施方案中，血浆分布包括大约10至大约40μg/ml的平均Cmax。

在其它实施方案中，组合物包含大约100mg至1200mg头孢洛林酯，并提供包括大约10至500μg h/ml；大约10至500μg h/ml；大约10至400μgh/ml；大约10至300μg h/ml；大约10至200μg h/ml或大约10至200μg h/ml的平均AUC_0-∞的头孢洛林体内血浆分布。在示例性实施方案中，血浆分布包括大约10至200μg h/ml的平均AUC_0-∞。

在示例性实施方案中，组合物包含大约200mg至大约800mg的头孢洛林或其前药，并提供在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC，其大于在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC。例如，该AUC可以是至多大约2倍(up to about 2times greater)，例如大约1.2倍(about 1.2 times greater)、大约1.3倍或大约1.5倍。在具体实施方案中，在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC是在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC的1.2倍。例如，组合物可以包含大约200mg至800mg(例如大约600mg)的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)，并提供在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC，其比在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC高大约10％至大约50％。在一些实例中，该平均AUC可以增加大约15％、大约16％、大约17％、大约18％、大约19％、大约20％/、大约21％、大约22％、大约23％、大约24％或大约25％。

在其它示例性实施方案中，组合物包含大约200mg至大约800mg的头孢洛林或其前药，并提供在肌酸酐清除率为大约30至大约50ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC，其是在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC至多大约3倍，例如大约1.5倍。例如，组合物可以包含大约200至大约800mg(例如大约600mg)头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)，并提供在肌酸酐清除率为大约30至大约50ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC，其比在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的头孢洛林平均AUC高大约40％至大约100％。在一些实例中，该平均AUC可以增加大约45％、大约46％、大约47％、大约48％、大约49％、大约50％/、大约51％、大约52％、大约53％、大约54％或大约55％。

在一些实施方案中，本发明提供包含大约200mg至1200mg头孢洛林酯的组合物，其提供包括大于大约10min的平均Tmax的头孢洛林的体内血浆分布。例如，血浆分布包括大于大约15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时或大约2小时的平均Tmax。在示例性实施方案中，血浆分布包括大约30分钟至大约4小时(例如大约1.6小时、大约2小时、大约2.5小时或大约3小时)的平均Tmax。

在一些实施方案中，本发明提供基本上由头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)组成的组合物。在此类组合物中，头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)是唯一的活性成分。本文所定义的活性成分是有效用于治疗细菌感染的成分，例如抗菌剂或抗微生物剂。此类组合物可含有非活性的和/或非抗菌剂、抗微生物剂的其它成分。此类成分的实例包括但并不限于一种或更多种药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂或有用于制备组合物的其它成分。

可以利用很多标准的参考文献，其描述了制备适合于给予根据本发明的化合物的各种组合物的程序。例如在the Handbook of PharmaceuticalExcipients(药品赋形剂手册)，(American Pharmaceutical Association)(现行版本)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)现行版本，由Marcel Dekker出版；以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(ArthurOsol，编辑)，1553-1593(现行版本)中包含了潜在的组合物及制剂的实例。

组合物可以是固体或液体，并存在于药物剂型中，例如普通(plain)片剂或糖衣片剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂，并根据通常方法来制备。在这些药物组合物中，一种或更多种活性成分可以和这些药物组合物中通常采用的赋形剂掺混，所述赋形剂例如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物来源的脂肪物质、链烷烃衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。

组合物可以以意欲临时溶解于适当载体(例如无热原的无菌水)中的冷冻干燥物的形式存在。例如，可将组合物配制成固体剂型，例如将在给药前用稀释剂配制(constituted)的干粉。在示例性实施方案中，可将组合物配制成包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的干粉。给药前，可以用无菌稀释剂(如水)将干粉配制形成配成的溶液。配成的溶液的pH可以为大约4至大约7，例如大约4.8至大约6.5或大约4.5至大约6.5。在其它实施方案中，配成的溶液的pH可以为大约5.6至大约7。给药前，可使用适当的溶液(如输液剂)将配成的溶液进一步稀释。此类输液剂的实例为0.9％氯化钠(生理盐水)、5％右旋糖、2.5％右旋糖和0.45％氯化钠，以及乳酸盐林格溶液。

还可以将组合物配制成各种固体口服剂型，包括诸如片剂、软胶囊剂、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和散粉剂(bulk powders)等固体形式。本发明的组合物可单独给药或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)以及本领域已知的赋形剂组合，所述赋形剂包括但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味料、润滑剂等。延时释放的胶囊剂、片剂和凝胶剂也可以用于给予组合物。

也可以将组合物配制成各种液体口服制剂，包括含水性和非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类剂型还可含有本领域已知的合适的惰性稀释剂(例如水)和本领域已知的合适的赋形剂，例如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。可以注射本发明的组合物，例如，以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。

对于局部给药，药物组合物可以以适合用于给予皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂以及滴剂的形式。局部给药也可以包括经由诸如透皮贴剂等方式的透皮给药。

也可以制备适合用于经由吸入给药的气雾制剂。例如，可以通过吸入粉末形式(例如微粉化的)或雾化溶液或悬浮的形式来给予根据本发明的化合物。可将气雾制剂放置于加压可接受的推进剂中。

另一方面，本发明提供通过给予头孢洛林或其前药来治疗细菌感染的方法。该方法包括给予如上所述的包含头孢洛林或其前药的组合物或剂型。

该方法包括归因于微生物的细菌感染的治疗，所述微生物包括革兰氏阳性的和革兰氏阴性的微生物，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感的和耐甲氧西林的分离株(isolates))、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(包括多重耐药性分离株[MDRSP])、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)种群(包括咽峡炎链球菌(S.anginosus)、中间链球菌(S.intermedius)和星群链球菌(S.constellatus))、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)(氨苄西林敏感性的)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(包括产生β-内酰胺酶的菌株)和副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)(包括产生β-内酰胺酶的菌株)。多重耐药性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)分离株是耐受下列抗生素中的两种或更多种的菌株：青霉素(最小抑菌浓度(MIC)＞2mcg/ml)、第二代头孢菌素(例如头孢呋辛)、大环内酯类、氯霉素、氟喹诺酮类、四环素类和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。

在一些实施方案中，该方法包括治疗归因于兼性革兰氏阳性微生物的细菌感染，例如CFG链球菌种群(Group CFG streptococci)、草绿色链球菌(Viridans group streptococci)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素介导耐药(penicillin-intermediate)、耐青霉素或多重耐药性的)；兼性革兰性阴性微生物，例如克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)(头孢他啶敏感的)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)(头孢他啶敏感的)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)(头孢他啶敏感的)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)(头孢他啶敏感的)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阴性，耐氨苄西林)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、败血性巴氏杆菌(Pasturella multocida)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)(头孢他啶敏感的)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)(头孢他啶敏感的)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)(头孢他啶敏感的)和志贺氏菌属(Shigella spp.)(头孢他啶敏感的)；和厌氧微生物，例如梭菌属(Clostridium spp.)、大芬戈尔德菌(Finegoldiamagna)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)。

在示例性实施方案中，可将头孢洛林或其前药给予有需要的患者，用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。cSSSI可归因于革兰氏阳性的和革兰氏阴性的微生物，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、埃希氏菌(Escherichia)、克雷伯菌(Klebsiella)和摩根菌(Morganella)。在示例性实施方案中，微生物可以是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，包括甲氧西林敏感的和耐甲氧西林的分离株。在其它实施方案中，cSSSI可以归因于化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)或咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)种群(包括咽峡炎链球菌(S.anginosus)、中间链球菌(S.intermedius)和星群链球菌(S.constellatus))。在其它实施方案中，cSSSI可以归因于粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，例如氨苄西林敏感的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)分离株。在一些实施方案中，cSSSI可归因于大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)或摩氏摩根菌(Morganella morganii)。

在一些实施方案中，可将头孢洛林或其前药以给予有需要的患者，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)。CABP可以归因于革兰氏阳性的和革兰氏阴性的微生物，例如链球菌(Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、嗜血杆菌(Haemophilus)、嗜血杆菌(Haemophilis)、克雷伯菌(Klebsiella)和埃希氏菌(Escherichia)。在示例性实施方案中，感染可以归因于肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠杆菌(Escherichia coli)的敏感分离株。在示例性实施方案中，微生物可以是肺炎链球菌(Streptococcus pneum oniae)。肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的菌株可以是青霉素敏感的，耐青霉素的或多重耐药性的。在另外实施方案中，微生物可以是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19A。在一些实施方案中，CABP可以与并发的菌血症相关。在其它示例性实施方案中，微生物可以是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的菌株或分离株可以是甲氧西林敏感的或耐甲氧西林的。在其它示例性实施方案中，微生物可以是流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠杆菌(Escherichia coli)。在示例性实施方案中，微生物可以是流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)的不产生β-内酰胺酶的耐氨苄西林(BLNAR)菌株。在其它实施方案中，CABP可以归因于肠杆菌(Enterobacter)、变形杆菌(Proteus)、沙雷氏菌(Serratia)或莫拉菌(Moraxella)。在另外实施方案中，CABP可归因于产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)或卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。

在示例性实施方案中，该方法包括通过将治疗有效量的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)给予有需要的患者来治疗cSSSI或CABP。在一些实施方案中，该方法包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在其它实施方案中，该方法包括给予头孢洛林前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在示例性实施方案中，前药可以是膦酰基前药。在一些实施例中，头孢洛林前药可以是头孢洛林酯。在一些实施方案中，头孢洛林酯可以是水合形式，例如一水合物形式。在其它实施方案中，头孢洛林酯可以是无水形式。在一些实施方案中，头孢洛林或其前药可以是溶剂合物形式。例如，头孢洛林或头孢洛林的前药可以是乙酸溶剂合物形式，例如头孢洛林酯的一水合物乙酸溶剂合物。

在一些实施方案中，提供通过将治疗有效量的(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡啶基-1-鎓-4-基)-1，3-噻唑-2-基]硫烷基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐(即，头孢洛林酯)给予有需要的患者来治疗cSSSI或CABP的方法。

在一些实施方案中，用于治疗细菌感染的方法包括给予大约100mg至大约2400mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在另外实施方案中，可以以大约100mg至大约1200mg的量给予头孢洛林或其前药。在一些实施方案中，可以以大约200mg至大约1000mg的量给予头孢洛林或其前药。在示例性实施方案中，该量可以是大约100mg、大约200mg、大约300mg、大约400mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg、大约1000mg、大约1100mg或大约1200mg。在某些实施方案中，该量可以是大约400mg。在其它实施方案中，该量可以是大约600mg。在其它实施方案中，该量可以是大约800mg。在某些实施方案中，该量可以是大约1200mg。该方法包括给予包含如上所述量的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的剂型。例如，该剂型可以包含大约200mg至大约800mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。

可以以单一剂量或多个分剂量/天给予该量。例如，可以作为单一的日剂量给予该量。在示例性实施方案中，每天可以给予大约800mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在其它示例性实施方案中，每天可以给予大约1200mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在一些实施方案中，可以按每天2至8次剂量给予该量。例如，每12小时(即，每天两次)给予大约400mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在一些实例中，每12小时(即，每天两次)给予大约600mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。

在一些实施方案中，可以胃肠外给予头孢洛林或其前药。用于胃肠外给药的合适方法包括但不限于给予化合物的无菌水性制剂，其优选与接受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。此类制剂可以包括悬浮剂和增稠剂以及脂质体或其它微粒体系(将其设计为将化合物靶向血液组分或一种或更多种器官)。制剂可以以单位剂量或多剂量形式存在。

胃肠外给药可以是静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、肌内、腹内(例如腹腔内)等等。在一些实施方案中，胃肠外给药可能受到输液泵(外部的或可植入的)或任何与所需的给药方式相称的其它合适装置的影响。

头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)可以作为在溶剂(例如水、生理盐水、大约5％至大约10％的糖(例如葡萄糖、右旋糖)溶液、或其组合)中的溶液或悬浮液给药。在示例性实施方案中，可以静脉内给予(例如通过输液)头孢洛林或其前药。在一些实施方案中，可以经1小时通过静脉输液给予头孢洛林或其前药。在其它实施方案中，可以通过连续的或长时间(prolonged)的静脉输液给予头孢洛林或其前药。在其它实施方案中，可以肌内给予头孢洛林或其前药。对于较高剂量的肌内给药，可以在两个或更多个肌内注射部位进行注射。

在一些实施方案中，该方法可以包括每4小时、6小时、8小时、12小时、18小时或每24小时给予头孢洛林或其前药。例如，可以每12小时通过输液(经1小时)来静脉内给予头孢洛林或其前药。在其它实施方案中，该方法可以包括通过连续的或长时间的输液给予头孢洛林或其前药。例如，可以通过经2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时输液来给予头孢洛林或其前药。在其它实施方案中，输液的持续时间可以大于12小时，例如13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时或22小时、23小时或24小时。例如，可以通过输液12小时来给予大约400mg头孢洛林或其前药。在另一实例中，可以通过输液12小时来给予大约600mg头孢洛林或其前药。

治疗的持续时间可以取决于感染的严重性和部位以及患者的临床和细菌学进展。在一些实施方案中，治疗可以持续大约5至14天。在其它实施方案中，治疗可以持续大约5至7天。例如，可以每24小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。在其它实施方案中，可以每24小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在其它实施方案中，可以每24小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在其它实施方案中，可以每12小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。在其它实施方案中，可以每12小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在其它实施方案中，可以每12小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在其它实施方案中，可以每8小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。例如，可以每8小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在另外实施方案中，可以每8小时给予大约400mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在一些实施方案中，可以每24小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。例如，可以每24小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在示例性实施方案中，可以每24小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在示例性实施方案中，可以每12小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。在其它实施方案中，可以每12小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在其它实施方案中，可以每12小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在某些实施方案中，可以每8小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至14天。在一些的实施方案中，可以每8小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至10天。在其它实施方案中，可以每8小时给予大约600mg头孢洛林或其前药，持续大约5至7天。

在示例性实施方案中，该方法包括通过以下方式来治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)：每12小时通过输液1小时将大约600mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)静脉内给予有需要的患者，持续5至14天。

在其它示例性实施方案中，该方法包括通过以下方式来治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)：每12小时通过输液1小时静脉内给予大约600mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)，持续5至7天。

在一些实施方案中，治疗方法可能根据所治疗的患者而要求调节剂量。例如，肌酸酐清除率大于50ml/min的患者可能不要求调节剂量。可以通过每12小时静脉内给予(例如通过输液1小时)大约600mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)来治疗此类患者。对于肌酸酐清除率小于50ml/min的肾功能受损的患者，可以需要调节给药方案来避免归因于降低的清除率的头孢洛林的蓄积。例如，可以通过每12小时静脉内给予(例如通过输液1小时)大约400mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)来治疗肌酸酐清除率在大约10ml/min至50ml/min的患者。

可使用Cockcroft-Gault公式来估计肌酸酐清除率。例如，可以使用下述公式计算肌酸酐清除率，其表示肾功能的稳定状态。

男性：肌酸酐清除率(ml/min)＝体重(kg)×(140-以年表示的年龄)/72×血清肌酸酐(mg/dl)

女性：肌酸酐清除率(ml/min)＝0.85×男性的计算值

在一些实施方案中，如果在血液透析之前给予头孢洛林或其前药，可建议补充头孢洛林或其前药的剂量。待给予的补充剂量的量可取决于给予头孢洛林或其前药与血液透析之间的小时数。

在一些实施方案中，该方法包括提供包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型，在该剂型中加入大约20ml无菌水，以形成pH为大约4至大约7的配成的溶液，并经大约1小时的时期给予配成的溶液。在一些实例中，配成的溶液的pH为大约4.8至大约6.5。在其它实例中，配成的溶液的pH为大约4.5至大约6.5。

在其它实施方案中，该方法包括提供包含大约400mg头孢洛林或其前药的剂型，并将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予肌酸酐清除率为大约10至大约50ml/min的患者。在另外实施方案中，经大约5至14天的时期每12小时重复给药。在一些实例中，经大约5至7天的时期每12小时重复给药。

在其它实施方案中，该方法包括提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，并经大约1小时的时期给予包含该剂型的配成的溶液。在另外实施方案中，经大约5至14天的时期每12小时重复给药。在一些实例中，经大约5至7天的时期每12小时重复给药。

在一些实例中，该方法包括提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，并经大约1小时的时期给予包含该剂型的配成的溶液，以致该剂型提供包括大约15至大约30μg/ml的Cmax和大约45至大约75μg h/ml的AUC的头孢洛林体内血浆分布。

在一些实施方案中，该方法包括提供包含大约100mg至大约1200mg头孢洛林或其前药的剂型，其提供包括大于大约10分钟的平均Tmax的头孢洛林体内血浆分布。例如，该血浆分布包括大于大约15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时或大约2小时的平均Tmax。在示例性实施方案中，该血浆分布包括大约30分钟至大约4小时(例如大约1.6小时、大约2小时、大约2.5小时或大约3小时)的平均Tmax。

在一些实施方案中，该方法包括将包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型给予患者，并告知患者该剂型禁忌用于具有已知的严重超敏感性的患者或已经证实对β-内酰胺具有过敏反应的患者。

在一些实施方案中，该方法包括提供包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的剂型，并提供关于该剂型的给药的说明书。

在一些实施方案中，该方法包括提供包含大约200mg至大约1200mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的剂型，并提供制备用于静脉内或肌内给药的包含该剂型的溶液的说明书。在示例性实施方案中，该方法包括提供作为无菌干粉在小瓶中的剂型，并提供用稀释剂将该小瓶配制用于静脉内给药的说明书。例如，说明书可包括用规定量的稀释剂配制该小瓶，轻轻摇动直至粉末完全溶解，取出规定体积的配成的溶液并将其加入至含有至多大约250ml输液剂的输液袋中，并轻轻摇动以保证药物产品完全混合。输液剂包括但不限于0.9％氯化钠(生理盐水)、5％右旋糖、2.5％右旋糖和0.45％氯化钠以及乳酸盐林格溶液。在示例性实施方案中，说明书可以进一步提醒配成的溶液不用于直接注射。

在示例性实施方案中，可以用大约20ml稀释剂将大约400mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)重构(reconstituted)，并通过输液经1小时给药。在其它实施方案中，可以用大约20ml稀释剂将大约600mg头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)重构，并通过输液经1小时给药。在一些实施方案中，重构的溶液可以在转移到输液袋中并在其中稀释之前保存大约1小时。在其它实施方案中，在无菌水中重构头孢洛林或其前药，用于注射并立即给药。在特定的实施方案中，可以使用含有生理盐水的静脉内注射袋重构头孢洛林或其前药。静脉内注射袋在给药之前可在室温下储存至多大约6小时或在2-8℃下储存至多大约24小时。在一些实施方案中，将配成的溶液冷冻可能是不适当的。

在其它实施方案中，提供在冷冻袋或预填充冷冻注射器中的剂型。在示例性实施方案中，冷冻袋可以包含大约1mg/ml至20mg/ml的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在一些实例中，冷冻袋可以包含大约2mg/ml、大约3mg/ml、大约4mg/ml、大约5mg/ml、大约6mg/ml、大约7mg/ml、大约8mg/ml、大约9mg/ml、大约10mg/ml、大约11mg/ml或大约12mg/ml的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。另外，冷冻袋可以包含大约0.5mg/ml至大约20mg/ml的L-精氨酸。在示例性实施方案中，冷冻袋可以包含大约0.5mg/ml、大约1mg/ml、大约2mg/ml、大约3mg/ml、大约4mg/ml、大约5mg/ml、大约6mg/ml、大约7mg/ml、大约8mg/ml、大约9mg/ml或大约10mg/ml的L-精氨酸。在一些实施方案中，冷冻袋的pH可以为大约4.5至大约7。在示例性实施方案中，pH可以为大约5.5至大约7。

在示例性实施方案中，本发明提供包含组合物的冷冻袋，所述组合物包含令人惊奇且意想不到地稳定的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。例如，该组合物可以包括包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)和0.9％氯化钠、5％右旋糖、2.5％右旋糖、0.45％氯化钠或乳酸盐林格溶液的制剂。

在一些实施方案中，包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物可以包括0.9％氯化钠，并如一种或更多种杂质或加合物的水平所证实具有令人惊奇且意想不到的稳定性。例如，总杂质可以不大于大约5％。在其它实施方案中，组合物可以包含不大于大约5％U3、不大于大约0.6％U1和/或不大于大约0.6％U6。在示例性实施方案中，冷冻袋中的总杂质可以小于5％。在一些实例中，冷冻袋可以包含大约0.05％至大约5％总杂质。在具体实施方案中，冷冻袋可以包含大约0.05％至大约5％U3、大约0.05％至大约0.6％U1或大约0.05％至大约0.6％U6。例如，组合物在-20℃下储存0至6个月后可以包含大约0.05％至大约5％U3。在其它实施方案中，组合物在-20℃下储存0至6个月后可以包含大约0.05％至大约0.6％U1。在其它实施方案中，组合物在-20℃下储存0至6个月后可以包含大约0.05％至大约0.6％U6。

在另外实施方案中，提供关于剂型的给药的说明书。例如，给药之前指导受试者将冷冻袋或冷冻注射器解冻。可以在给药之前进一步指导受试者用相容性的稀释剂稀释组合物。

在一些实施方案中，该方法包括制备用于静脉内给药的头孢洛林或其前药的溶液。在示例性实施方案中，用规定量的稀释剂将头孢洛林或其前药重构，并轻轻摇动直至粉末完全溶解。在具体实施方案中，通过深部(deep)肌内注射将重构的溶液给予大肌块，例如臀肌肌肉或大腿侧部。在示例性实施方案中，重构的肌内溶液在制备的大约1小时内使用。例如，可以使用大约2ml稀释剂将大约400mg头孢洛林或其前药重构，并用于肌内给药。在其它示例性实施方案中，可以使用大约2ml稀释剂将大约600mg头孢洛林或其前药重构，并用于肌内给药。

在示例性实施方案中，该方法包括提供含有头孢洛林或其前药的配成的溶液在给药前应该视觉检查微粒物质和/或变色的信息。可以提供配成的溶液可以是黄色或输液剂可以是澄清的或浅至深黄色的进一步信息。颜色可取决于浓度和所使用的稀释剂。取决于储存条件，包含头孢洛林或其前药的组合物的颜色可以变深。在此类实施方案中，产品的效力可不受不利影响。可用于静脉内给药的稀释剂包括但不限于0.9％氯化钠注射液，USP(生理盐水)；5％右旋糖注射液，USP；2.5％右旋糖和0.45％氯化钠注射液，USP以及乳酸林格氏注射液，USP。

在另外实施方案中，该方法可以提供不将含有其它药物的溶液与头孢洛林或其前药相混合的说明书。

在一些实施方案中，可提供头孢洛林或其前药禁忌用于具有已知的严重超敏感性的患者或已经证实对β-内酰胺具有过敏反应的患者的信心。在另外实施方案中，可以告知患者在接受β-内酰胺抗生素的患者中已报道了严重的和偶发的致命超敏感性(过敏的)反应以及严重的皮肤反应，并且此类反应更可能在对多种变应原具有敏感史的个体中发生。在一些实施方案中，在治疗开始之前可能需要仔细询问来确定待治疗的受试者是否对其它碳青霉烯类(carbapenems)、头孢菌素类(cephalosporins)、青霉素类或其它变应原先前具有超敏感性反应。在一些实施方案中，如果发生过敏反应，则指导患者停止用药。

在一些实施方案中，可提供不良事件的信息。例如，可提供发生在大约4％或更多的患者中的最常见的不良反应是腹泻、恶心和头痛的信息。

在一些实施方案中，用于治疗例如cSSSI和CABP的细菌感染的方法包括提供含有包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的剂型的药物产品和公布的材料。例如，药物产品可以是带有或不带包装材料的小瓶、袋或注射器。在示例性实施方案中，该产品可以是容纳大约400mg或大约600mg包含头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的无菌粉末的小瓶。该小瓶可以容纳以上所述的组合物中的任何种。公布的材料可以含有关于剂型给药的信息。公布的材料可以是产品插页、传单、小册子，或例如袋之类的剂型的包装材料等。在示例性实施方案中，公布的材料含有用规定量的稀释剂(例如20ml用于静脉内和2ml用于肌肉内给药)配制于容纳该剂型的小瓶中，并轻轻摇动直至粉末完全溶解的说明书。在另外实施方案中，材料包含取出规定体积的配成的溶液并将其加入容纳例如250ml 0.9％氯化钠(生理盐水)、5％右旋糖、2.5％右旋糖和0.45％氯化钠或乳酸盐林格溶液之类的稀释剂的输液袋中，并轻轻摇动以保证药物产品完全混合的说明书。公布的材料可以进一步规定，配成的溶液不用于直接注射。在示例性实施方案中，材料包括大约400mg头孢洛林或其前药用大约20ml稀释剂重构，并通过经大约1小时的输液进行给药的说明书。在其它示例性实施方案中，材料包括大约600mg头孢洛林或其前药用大约20ml稀释剂重构，并通过经大约1小时的输液进行给药的说明书。在一些实例中，材料包括可使用大约2ml稀释剂将大约400mg头孢洛林或其前药重构，并用于肌内给药的说明书。在其它示例性实施方案中，材料包括可使用大约2ml稀释剂将大约600mg头孢洛林或其前药重构，并用于肌内给药的说明书。

对于例如冷冻袋及预填充注射器之类的产品，材料可以包括在给药之前将冷冻袋或冷冻注射器解冻的说明书。在另外实施方案中，材料可以具有在给药之前用相容性稀释剂将组合物稀释的说明书。

在一些实施方案中，该方法包括为有需要的患者提供包含大约100mg至大约1200mg头孢洛林或其前药的剂型，并告知患者该剂型禁忌用于已知具有严重超敏感性的患者或已经证实对β-内酰胺具有过敏反应的患者。

在另外实施方案中，可以告知患者在接受β-内酰胺抗生素的患者中已报道了严重的和偶发的致命超敏感性(过敏的)反应以及严重的皮肤反应，并且此类反应更可能在对多种变应原具有敏感史的个体中发生。在一些实施方案中，在治疗开始之前可能需要仔细询问来确定待治疗的受试者是否对其它碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类或其它变应原先前具有超敏感性反应。在一些实施方案中，如果发生过敏反应，则指导患者停止用药。

在一些实施方案中，该方法包括提供包含大约100mg至大约1200mg头孢洛林或其前药的剂型，并提供关于头孢洛林或其前药与其它抗微生物药剂的相互作用的说明。例如，该方法可以包括告知头孢洛林或其前药与其它常用的抗菌药剂之间不存在拮抗作用。此类抗菌药剂的实例包括但不限于万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、左氧氟沙星、阿奇霉素、阿米卡星、氨曲南、替吉环素和美罗培南。在一些实施方案中，该方法可以包括提供头孢洛林与其它抗菌药剂之间不存在协同作用的信息。例如，可以提供已经证实头孢洛林或其前药与抗菌或抗微生物药剂(例如阿米卡星)之间存在协同作用的信息。其它抗菌药物的实例包括但不限于万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、左氧氟沙星、阿奇霉素、氨曲南、替吉环素和美罗培南。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。

术语“前药”表示一种化合物，其为药物前体物，一经将其给予受试者就经历通过代谢或化学过程的化学转化，以得到属于活性结构部分的化合物。合适的头孢洛林的前药包括但不限于膦酰基头孢烯衍生物，例如7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。

在例如结晶过程中，当将一种或更多种溶剂分子并入头孢洛林或其前药分子的晶格结构中时，可以形成化合物的溶剂合物。合适的溶剂合物包括例如水合物(一水合物、倍半水合物、二水合物)、与有机化合物的溶剂合物(例如CH₃CO₂H，CH₃CH₂CO₂H，CH₃CN)、及其组合。

本文中使用的用于组合物或剂型的术语“基本由......组成”表示头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)是组合物或剂型中的唯一活性成分。本文中使用的“活性成分”指抗微生物药剂或抗菌药剂或有效用于治疗细菌感染的药剂。

术语“大约”或“大致(approximately)”表示在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差范围内，其部分取决于该数值是如何测量或测定的，即，测量系统的局限性。例如，“大约”可表示依照本领域的实践，在1以内或大于1标准偏差。或者，关于组合物的“大约”可表示正或负的至多20％(优选至多10％，更优选至多5％)的范围。或者，特别关于生物系统或过程，该术语可表示在一个数量级以内，优选为某一值的5倍以内，并更优选2倍以内。当本申请和权利要求书中描述特定值时，除非另作说明，术语“大约”表示在该特定值的可接受的误差范围内。例如，当提及一段时间(例如小时)时，该值(±20％)更适用。因此，6小时可以是例如4.8小时、5.5小时、6.5小时、7.2小时以及通常的6小时。

术语“治疗”(“treat”、“treatment”和“treating”)指下述情况中的一种或更多种：减轻或缓解受试者中细菌感染的至少一种症状；减轻或缓解受试者所经历的细菌感染的表现(manifestation)的强度和/或持续时间；和阻制、延迟发作(即，感染的临床表现之前的时期)和/或减少细菌感染发展或恶化的风险。

本文中使用的术语“社区获得性肺炎”与术语“社区获得性细菌性肺炎”等同且可以互换使用。

应用于剂量或数量的术语“治疗有效的”指化合物或药物组合物的数量，其一经给予有需要的哺乳动物就足以引起所需的活性。“有效量”表示根据本发明的化合物的量，当给予患者用于治疗感染或疾病时，其足以实现此类治疗。“有效量”将根据活性成分、待治疗的感染状态、疾病或条件及其严重性、以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

实施例

以下实施例仅仅说明本发明，不应被视为以任何方式限制本发明的范围，因为一经阅读本公开内容，本发明所包含的许多变型和等同物对于本领域技术人员来说是明显的。

实施例1

前药头孢洛林酯在血浆中迅速转化为生物活性的头孢洛林。正常肾功能的成人中，以60分钟静脉内输液形式，单次给予和每隔12小时多次给予600mg头孢洛林酯后，头孢洛林的平均药代动力学参数概述于表1中。标准偏差如括号内所示。对于单剂量给药和多剂量给药，药代动力学特征相似。

表1：成人中静脉内注射头孢洛林的平均药代动力学参数

^*AUC_0-∞用于单剂量给药，AUC_0-tau用于多剂量给药

在50至1000mg的剂量范围内，头孢洛林的C_max和AUC随着剂量的增加大致成比例增加。在每8小时或12小时多次给予600mg静脉内输液，持续至多14天后，在正常肾功能受试者中没有观察到头孢洛林酯或头孢洛林发生显著的累积。头孢洛林与人体血浆蛋白的结合很低(大致20％)，并且随着浓度的增加仅有轻微降低。

前药头孢洛林酯在血浆中迅速转化为生物活性的头孢洛林，且该转化似乎由磷酸酶介导。随后发生头孢洛林的β-内酰胺环的水解，以形成微生物学上无活性的开环代谢物头孢洛林M-1。健康受试者中，单次600mg静脉内输液头孢洛林酯之后，平均血浆头孢洛林M-1与头孢洛林的AUC比率为大约20-30％。汇集的人体肝脏微粒体中，观察到头孢洛林酯和头孢洛林低的(＜12％)代谢更新(metabolic turnover)。这些研究表明，肝CYP450酶不可能显著代谢头孢洛林酯或头孢洛林。

头孢洛林及其代谢物首先被肾脏消除。头孢洛林在具有正常肾功能的健康成人中的平均血浆末端消除半衰期为大约2.5小时。

将单一600mg静脉内剂量的放射性标记的头孢洛林酯给予健康男性成人之后，在尿中回收大约87％的放射性(物质)，在粪中回收6％。放射性(物质)中的大多数(约90％)在48小时内回收。在尿中回收的放射性(物质)中，大约64％作为头孢洛林排泄，大约2％作为头孢洛林-M-1排泄。

特定人群

给予单一600mg静脉内剂量的头孢洛林酯之后，与具有正常肾功能(CrCl＞80mL/min)的健康受试者中的平均值相比，头孢洛林在轻度(50mL/min＜CrCl≤80mL/min)或中度(30mL/min＜CrCl≤50mL/min)肾损伤的受试者中的平均AUC分别增加了19％和52％。给予单一400mg静脉内剂量的头孢洛林酯之后，与具有正常肾功能的健康受试者中的平均值相比，头孢洛林在重度(CrCl≤30mL/min)肾损伤的受试者中的平均AUC增加了115％。

血液透析(HD)4小时前或1小时后，将400mg单剂量的头孢洛林酯给予患有终末期肾病(ESRD)的受试者。与具有正常肾功能的健康受试者中的平均值相比，血液透析前和血液透析后输液以后，平均头孢洛林AUC分别增加了大约89％和167％。4小时的血液透析期(HD session)后，头孢洛林在透析液中的平均回收率是76.5mg，或给药剂量的21.6％。

将600mg静脉内剂量的头孢洛林酯给予健康的老年受试者(年龄≥65岁)后，头孢洛林的平均AUC比健康的年轻成人受试者(年龄18-45岁)中的略高(约33％)。C_amx在老年和较年轻的受试者之间没有显著差异。AUC的不同可归因于老年受试者的降低的肾功能，且并不认为有临床显著性。

在具有正常肾功能的青少年患者(年龄12岁至17岁)中评价了头孢洛林的药物代谢动力学。在接受8mg/kg头孢洛林酯(或600mg用于体重＞75kg的受试者)的青少年受试者中观察到的头孢洛林的C_max和AUC的平均值比给予600mg剂量的头孢洛林酯之后在成人受试者中观察到的值小大约10％和23％。

性别

在健康受试者的I期研究中，头孢洛林的C_max和AUC在男性和女性之间相似，但是在女性受试者中有略微更高的趋势，AUC(6-15％)和C_amx(17-22％)。来自临床I、II和III期研究的人群药物代谢动力学分析数据并未确定头孢洛林接触中具有基于性别的临床意义的增加。不需要基于性别来调节剂量。

药物相互作用

在人体肝脏微粒体体外研究中建议，头孢洛林酯和头孢洛林都不抑制主要的细胞色素P450同工酶CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。在人体肝细胞体外研究中同样证实了头孢洛林酯、头孢洛林及其无活性的开环代谢物不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C 19或CYP3A4/5的诱导剂。因此，不预期头孢洛林酯以临床相关方式来抑制或诱导通过这些代谢途径代谢的药物的清除。

考察的人群PK分析在患有cSSSI或CABP的患者中(其服用称为细胞色素P450系统的抑制剂、诱导剂和底物的并用药物)中并未确定头孢洛林接触(C_max和AUC)有任何临床相关的增加。因此，本实施例确定头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)具有令人惊奇的且意想不到的安全性并有效用于治疗包括社区获得性肺炎和cSSSI在内的细菌感染。

实施例2

总共1396名临床诊断(clinically documented)为复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的成人以双随机、多中心、多民族、双盲研究登记，将每12小时，经1小时静脉内给予的600mg头孢洛林酯与万古霉素加上氨曲南[每12小时，经1小时静脉内给予的万1g古霉素，随后的经1小时静脉内给予的1g氨曲南]进行比较。研究中登记患有cSSSI的患者(深度的/广泛的蜂窝织炎、重度脓肿(major abscess)、伤口感染[手术的或外伤的]、受感染的昆虫叮咬、烧伤或溃疡、患有糖尿病或外周血管疾病的患者中的下肢感染)。治疗持续时间5至14天。不允许转换为口服治疗。根据他们的随机治疗组，改良意向治疗(Modified Intent-to-Treat)(MITT)人群包括所有接受任何量的研究药物的患者。可临床评价的(CE)人群包括在MITT人群中证实了充分坚持协议的患者。

在治愈试验(TOC)访问中，共有主要有效性(co-primary)CE和MITT人群中的主要有效性终点(primary efficacy endpoint)是临床反应(表2)。头孢洛林并不次于万古霉素加上氨曲南。在亚组分析中(CE人群)，头孢洛林组和万古霉素加上氨曲南组之间的比较临床治愈率不受年龄、性别、人种、种族和体重的影响。TOC中，可微生物学评价(ME)的人群中病原体的临床治愈率如表3所示。

表2：TOC中，5至14天治疗后两个cSSSI研究III期研究的临床治愈率

表3：患有cSSSI的可微生物学评价的患者受传染病原体的临床治愈率(数据来自两个综合的III期研究)

^a包括咽峡炎链球菌(S.anginosus)、中间链球菌(S.intermedius)和星群链球菌(S.constellatus)

实施例3

总共1240名诊断为社区获得性细菌性肺炎(CABP)的成人登记在双随机、多中心、多民族、双盲研究中(研究1和2)，将头孢洛林酯(每12小时，经1小时静脉内给予600mg)和头孢曲松(每24小时，经0.5小时静脉内给予1g头孢曲松)进行比较。在CABP研究1的两个治疗组中，在研究第1天开始时，给予口服克拉霉素的两次剂量(500mg每12小时)作为附加治疗。在CABP研究2中不使用附加的大环内酯类治疗。研究中登记了在胸部射线照相中具有新的或进行性肺浸润和符合需要医院治疗和静脉内治疗的CABP的临床征兆和症状，患者。治疗持续时间为5至7天。不允许转换为口服治疗。根据他们的随机治疗组，改良意向治疗有效性(Modified Intent-to-TreatEfficacy)(MITTE)人群包括所有接受任何量的研究药物且处于PORT(肺炎结果研究组)风险III级或IV级的患者。可临床评价的(CE)人群包括在MITTE人群中证实了充分坚持协议的患者。

在治愈试验(TOC)访问中，共有主要有效性的CE和MITT人群中的主要有效性终点是临床反应(表4)。在亚组分析中(CE人群)，头孢洛林组和头孢曲松组之间的比较临床治愈率不受年龄、性别、人种、种族和体重的影响。TOC中，可微生物学评价的(ME)人群中病原体的临床治愈率如表5所示。

表4：TOC中，5至7天治疗后两个CABP III期研究的临床治愈率

表5：患有CABP的可微生物学评价的患者受传染病原体的临床治愈率(数据来自两个综合的III期临床研究)

^aMDRSP分离株指耐下述抗菌素类别中至少两种或更多种的肺炎链球菌菌(S.pneumoniae)株：青霉素类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、氯霉素类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、以及第二代头孢菌素类。

实施例4

进行了多中心、随机的、双盲的III期比较研究来评价在患有社区获得性肺炎(CAP)的成人受试者的治疗中头孢洛林相对于头孢曲松的安全性和有效性。

研究的主要目的是确定在患有CAP的成人受试者中的可临床评价(CE)和改良意向治疗有效性(MITTE)人群的治愈试验(TOC)中，与头孢曲松相比，头孢洛林临床治愈率的非劣效性。研究的次要目的是评价下述：治疗终点(EOT)的临床反应；TOC中，微生物学上有利的预后率(outcomerate)；TOC中，总体(临床的和射线照相的)的成功率；TOC中，对病原体的临床和微生物学反应；后来的随访(late follow-up)(LFU)中的临床复发；LFU中微生物学上再感染/复发；和安全性。

随机(挑选)317名受试者用于头孢洛林(给药)，以及随机(挑选)310名受试者用于头孢曲松(给药)(意向治疗[ITT]人群)。在改良意向治疗(MITT)或安全性人群中，315名受试者给予头孢洛林，以及307名受试者给予头孢曲松。

对下述人群进行有效性分析：

改良意向治疗有效性(MITTE)人群：289名(头孢洛林)和273名(头孢曲松)；

可临床上评价的(CE)人群：235名(头孢洛林)和215名(头孢曲松)；

微生物学上改良意向治疗(mMITT)人群：99名(头孢洛林)和102名(头孢曲松)；

微生物学上改良意向治疗有效性(mMITTE)人群：90名(头孢洛林)和88名(头孢曲松)；以及

可微生物学上评价的(ME)人群：85名(头孢洛林)和76名(头孢曲松)。

纳入标准是：

1.受试者为18岁或以上年龄的男性或女性。

2.受试者患有社区获得性肺炎，满足下述标准：

I.射线照相证实的肺炎(胸部射线摄片[CXR]或胸部计算机断层照相[CT]扫描显示与细菌性肺炎相符合的新的或进行性的肺浸润)；以及

II.急性疾病(≤7天的持续时间)，具有与下呼吸道感染相符合的下述临床征兆或症状中的至少3种：新的或增强的咳嗽；化脓性痰或痰特征的改变；符合肺炎的听诊发现(例如罗音、羊鸣音、实变发现)；呼吸困难、呼吸急促或低氧血症(对室内空气的O₂饱和度＜90％或pO₂＜60mmHg)；口测发烧高于38℃(直肠测或耳测(tympanically)＞38.5℃)或低体温(＜35℃)；白血细胞(WBC)计数大于10,000细胞/mm³或小于4,500细胞/mm³；以及与WBC计数无关的未成熟中性粒细胞(杆状(band))大于15％；以及

III.PORT得分大于70且小于或等于130(即，PORT风险等级III或IV)。

3.根据护理标准，受试者需要最初的住院，或在急诊室或紧急护理室治疗。

4.受试者的感染需要使用静脉内抗微生物药剂的最初治疗。

5.有可能生育孩子的女性受试者以及绝经后少于2年的那些女性受试者参加本研究期间同意并遵守使用高度有效的避孕方法(即，避孕套加上杀精子剂、组合的口服避孕药、植入物、可注射物(injectable)、留置子宫内的避孕装置、性禁欲、或输精管被切除的伴侣)。

6.受试者提供书面知情同意并证明愿意且能够遵守所有的研究程序。

使用下述排除标准：

1.PORT评分小于或等于70(PORT风险等级I或II)、PORT评分大于130(PORT风险等级V)、或需要进入重症监护治疗病房。

2.CAP适合于使用口服抗微生物药剂的门诊治疗(outpatienttherapy)。

3.证实的或疑似的由非社区获得性细菌病原体来源引起的呼吸道感染(例如呼吸机相关性肺炎；医院获得性肺炎；可见的/明显的(gross)吸入性肺炎；疑似肺部病毒感染、真菌感染或分支杆菌感染)。

4.非感染原因的肺浸润(例如肺栓塞、源于吸入的化学性肺炎、超敏性肺炎、充血性心力衰竭)。

5.脓胸(不包括非化脓性胸腔积液)。

6.微生物学确诊的已知耐头孢曲松的病原体的感染，或在建议存在耐头孢曲松的“典型”细菌病原体(例如：铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA])的高度可能性的流行病学或临床背景。流行病学提示的潜在MRSA感染包括居住在疗养院或辅助生活设施、存在正在进行的局部MRSA感染爆发、已知的MRSA皮肤定殖、归因于MRSA的近期皮肤或皮肤结构感染、静脉内药物的使用和伴随流感。排除具有MRSA感染的风险因素的患者，在对其痰进行革兰氏染色时菌群中革兰氏阳性球菌占优势。

7.基于流行病学背景(context)，证实或怀疑被非典型生物体(肺炎支原体(M.pneumoniae)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)、军团菌属(Legionella spp.))感染，或通过尿抗原测试，在基线处证实被嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)感染。

8.对于CAP，随机分组前在96小时内使用抗微生物药剂进行先前治疗。

应用下述例外：如果他们符合以下条件，即使之前采用过抗微生物治疗，受试者仍然可以是合格的：单剂量口服或静脉内给予短效抗生素用于CAP或者下述两者：先前的全身抗微生物治疗至少48小时之后存在治疗失败的明确临床证据(例如，恶化的征兆和症状)，和对先前的全身抗微生物治疗耐受的生物体的隔离(isolation)。

9.作为该CAP发作的治疗或对某种与该CAP发作有关且在体外耐受头孢曲松的生物体的先前隔离的头孢曲松(或其他第三代头孢菌素)(治疗)失败。

10.对任何β-内酰胺抗微生物药剂具有任何超敏感性或过敏反应的历史。

11.过去或现在具有癫痫或癫痫发作疾病的历史。例外：童年时有充分确诊的热性癫痫发作。

12.出于任何原因要求抗微生物药剂或全身抗真菌伴随治疗。例外：局部抗真菌治疗或抗微生物治疗，用于治疗阴道念珠菌病的任何抗真菌剂的单一口服剂量。

13.肺部肿瘤疾病、囊性纤维化、进行性致命性疾病、防止肺部分泌物清除的慢性神经性疾病、或小于或等于3个月的预期寿命。

14.在研究药物治疗开始前的3天内给予丙磺舒或要求用丙磺舒伴随治疗。

15.要求全身性皮质类固醇合并用药的感染或病况。例外：皮质类固醇的等效剂量小于每天40mg泼尼松。

16.通过Cockroft-Gault公式估计的肾功能严重受损(CrCl≤30mL/min)。

17.由下述确定的明显的肝病、血液病或免疫疾病证据：已知的急性病毒性肝炎；天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)水平是正常上限的10倍(greater than 10-fold)或总胆红素是正常上限的3倍；末期肝病的表现，例如腹水或肝性脑病；中性粒细胞减少(定义为当前或预期少于500个嗜中性粒细胞/mm³)；血小板减少(其中血小板计数小于60,000个细胞/mm³)；已知被人类免疫缺陷病毒感染，在最近的测量时CD4计数小于或等于200个细胞/mm³，或者目前另一种获得性免疫缺陷及综合征定义疾病的诊断。

18.当前或即将发生的即刻危及生命的疾病的证据，包括但不限于呼吸衰竭、急性心力衰竭、休克、急性冠状动脉综合征、不稳定的心律失常、高血压急症、急性肝衰竭、主动胃肠道出血、深度(profound)代谢异常(例如糖尿病酮症酸中毒)或急性脑血管事件。

19.居住在提供24小时医疗监控的疗养院或辅助生活设施(不包括用于无需卧床的老年人的延长生活设施)或在症状出现前14天之内住院(即，医疗保健相关性肺炎)。

20.孕妇或哺乳期妇女。

21.在随机进入本研究之前30天之内参加过任何涉及调查药剂或设备的施用的研究或先前参加了当前的研究。

22.先前参加了头孢洛林的研究。

23.不能或不愿坚持本研究规定的程序和限制。

24.调查者认为的会损害受试者的安全或数据的质量的任何情况。

研究药物：每12小时(q12h)，连续两次经30分钟静脉内(IV)输液给予300mg头孢洛林酯。将经60分钟输液的600mg头孢洛林酯剂量分成两次输液的目的在于保持盲性。对于中度肾脏损伤的受试者(30mL/min＜CrCl≤50mL/min)，如通过Cockroft-Gault公式所估计的，非盲性(unblinded)的药房店员或非盲性的研究人员可将头孢洛林酯的剂量调整至连续两次200mg输液，并且当肾脏功能改善时(CrCl＞50mL/min)将剂量重新调整至两次300mg输液。治疗的持续时间为5至7天。

参考药物：每24小时(q24h)，经30分钟静脉内输液给予1g头孢曲松，然后经30分钟静脉内输液生理盐水安慰剂。每次剂量给予头孢曲松和生理盐水安慰剂后12小时(即，头孢曲松剂量之间)，受试者接受连续两次生理盐水安慰剂输液，每24小时经30分钟输液各参考药物以便保持盲性。

使用以下标准来进行评价：主要有效性结果的度量是CE和MITTE人群的治愈试验(TOC)中每位受试者的临床治愈率。TOC中，如果受试者出现基线感染的所有征兆和症状的总恢复，或感染得到改善以致无需进一步的抗微生物治疗，则被他们认为是临床治愈的。

次要有效性结果的度量为：

在MITTE和CE人群的EOT中每位受试者的临床治愈率；

在mMITT、mMITTE和ME人群的TOC中每位受试者的微生物学有利结果(根除或假设根除)；

在MITTE和CE人群的TOC中总体(结合临床和射线照相)成功率；

在mMITTE和ME人群的TOC中每种病原体的临床治愈率和有利的微生物学结果；

TOC中临床治愈的CE和MITTE人群内，受试者亚组(subset ofsubjects)的LFU中每个受试者的复发率；以及

在TOC中，在具有有利的临床或微生物学结果(根除或假设根除)的mMITTE和ME人群中，受试者亚组的LFU中每个受试者的再感染或复发率。

安全性分析中包括接受任何量的研究药物的所有受试者。在贯穿该研究的预定时间的安全性测量包括通过LFU监控不良事件(AE)直到TOC和严重不良事件(SAE)；记录生命体征、身体检查、心电图(ECG)和临床实验室发现(临床化学、血液学和尿分析)。

在研究的第3天，努力从大约120至140名用头孢洛林或头孢曲松治疗的受试者中获得药物代谢动力学(PK)样品。为了保证盲性，收集头孢洛林和头孢曲松组的PK样品，但是在非盲中央生物分析实验室仅分析(使用验证测定)来自头孢洛林组的受试者的PK样品。

本研究的主要目的是确定在TOC中，在患有CAP的成人受试者中CE和MITTE人群中，与头孢曲松相比，头孢洛林的临床治愈率的非劣效性。

存在7个研究人群，对其中的6个进行统计学分析。

1.意向治疗(ITT)人群包括所有随机的受试者且未经分析。

2.MITT人群包括接受任何量的研究药物的所有随机受试者。

3.MITTE人群由MITT人群中处于PORT风险III或IV级的所有受试者组成。

4.mMITT人群由MITT人群中所有满足CAP最小疾病标准的和具有至少一种鉴定自适当的微生物样品(例如血液、痰、胸水)的与CAP病原体符合的典型的细菌生物体的受试者组成。从mMITT人群中排除具有肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)或肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)作为感染的唯一的致病病原体的受试者以及所有具有嗜肺军团菌(L.pneumophila)感染的受试者。

5.mMITTE人群由mMITT人群中的受试者组成，但排除处于PORT风险II级的受试者。

6.CE人群由MITTE人群中满足所有可评价标准的所有受试者组成，并且为之提供有关CAP的充分信息以确定该受试者的结果(即，受试者不具有不确定的结果)。

7.ME人群是CE和mMITTE人群亚组，包括CE人群中的每一个受试者，其还具有至少一种分离自适当的微生物样品中的“典型的”细菌病原体。

对处于PORT风险III级或IV级的那些受试者计算在头孢洛林组和头孢曲松组之间观察到的主要结果测量(临床治愈率)的差异的双侧95％置信区间(CI)。如果95％CI的下限高于-10％，则得出非劣效性的结论。

设置用于下列的点估计需要626名受试者的总样本数(每个治疗组需313名受试者)，并登记了大约76名处于PORT风险II级的受试者：CE人群的临床治愈率在头孢曲松组为90％，在头孢洛林组为90％，非劣效性边际为10％，90％的概率(power)和25％的不可评价率(non-evaluability)。

对于处于PORT风险III级和IV级的那些受试者，通过确定头孢洛林组和头孢曲松组之间观察到的预后率(outcome rate)的差异的双侧95％置信区间来分析次要有效性结果。

表6：人群分布

人口统计学：MITTE人群中，受试者主要为男性(62％)、非西班牙裔(84％)、白人(96％)，平均年龄为大约61岁。大多数受试者的PORT评级为III级(头孢洛林组为59％，头孢曲松组为63％)。头孢洛林组中具有任何相关病史的受试者数量为51％，头孢曲松组中为44％。最常见的相关病史为结构性肺病(头孢洛林组为33％和头孢曲松组为32％)。

基于鉴定自呼吸和血液培养物的病原生物体或尿抗原测试来充分平衡治疗组。最常见的病原体是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。最常见的革兰氏阴性病原体为流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(H.parainfluenzae)和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)。两个治疗组之间的菌血症发病率相似(头孢洛林为5.2％；头孢曲松为4.0％)。

CE人群的人口统计学和基线特征与MITTE人群的那些相似。

表7：有效性结果

缩写：CE＝可临床评价的；EOT＝治疗终点；ME＝可微生物学上评价的；CI＝置信区间；MITT＝改良意向治疗；mMITTE＝PORT评级为III或IV的改良微生物学意向治疗。

a 差异＝头孢洛林组的％治愈-头孢曲松组的％治愈。

b 使用未调整的Miettinen和Nurminen方法来计算置信区间。

c 有利的反应包括根除和假设根除。

表7中提供的数据确定，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)令人惊奇且意想不到地有效用于治疗社区获得性肺炎。

表8：根据基线病原体的临床治愈率和有利的微生物学结果

表8中提供的数据确立，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)令人惊奇且意想不到地有效用于治疗社区获得性肺炎。

据报告，头孢洛林治疗组的受试者具有治疗突发不良事件(TEAE)百分比更高(头孢洛林53.7％；头孢曲松47.2％)，但是据报告，在两个治疗组中任何药物研究相关的TEAE有相似的百分比(头孢洛林12.4％；头孢曲松13.7％)。两个治疗组的受试者任何严重不良反应(SAE)的发生率也相似(头孢洛林13.0％；头孢曲松12.7％)，并且研究药物的给药中，受试者因TEAE导致过早停药的发生率也相似(头孢洛林0.6％；头孢曲松1.3％)。两种治疗方法之间的死亡发生率相当(头孢洛林2.9％；头孢曲松2.0％)。两个治疗组中最常见的TEAEs(在2％或更多的受试者中发生)如下所示。不良事件报告发生率＞＝任何治疗组中2％的受试者：安全人群

表9：不良事件

“任何AE”包括报告至少一个不良事件的受试者。

两个治疗组间不存在发生率差异为2％或以上的TEAE。

任一治疗组中，发生在1.0％或更多受试者中的研究药物相关的TEAE为腹泻(头孢洛林1.9％；头孢曲松2.0％)、恶心(头孢洛林0.6％；头孢曲松1.6％)、血液肌酸酐磷酸激酶升高(头孢洛林1.3％；头孢曲松0.7％)、丙氨酸转氨酶升高(头孢洛林0.3％；头孢曲松1.0％)、头痛(头孢洛林0.6％；头孢曲松1.0％)和静脉炎(头孢洛林2.9％；头孢曲松1.6％)。

不超过轻度的TEAE在头孢洛林治疗组中更常见(头孢洛林28.9％；头孢曲松19.9％)。两个治疗组中经历不超过中度的TEAE(头孢洛林18.4％；头孢曲松19.9％)或严重的TEAE(头孢洛林6.3％；头孢曲松7.5％)的受试者的百分比类似。

两名受试者(头孢洛林1名，头孢曲松1名)具有认为可能或很可能与研究药物相关的SAE(头孢洛林组中的受试者惊厥；头孢曲松组中的受试者肝酶增加)。

在头孢洛林组(8.1％)观察到的后基线直接库姆斯血清转化(postbaseline Direct Coombs’seroconversion)的发生率比头孢曲松组(3.8％)的高。任一组中都未鉴定到溶血性贫血的证据。

治疗观察到的血液学和临床化学参数的变化在两个治疗组中均很小且相似，并且未观察到实验室相关的趋势或安全性问题。对潜在临床意义(PCS)的实验室值的回顾显示，治疗组之间总体发生率低且不存在有意义的差异。

因此，本实施例确立，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)令人惊奇且意想不到地有效用于治疗包括社区获得性肺炎和cSSSI在内的细菌性感染。

实施例5

进行了多中心、随机的、双盲的III期比较研究来评价在患有社区获得性肺炎(CAP)的成人受试者的治疗中头孢洛林相对于头孢曲松(含辅助药剂克拉霉素)的安全性和有效性。

研究的主要目的是确定在患有CAP的成人受试者中的可临床评价(CE)和改良意向治疗有效性(MITTE)人群的治愈试验(TOC)中，与头孢曲松相比，头孢洛林临床治愈率的非劣效性。研究的次要目的是评价下述：治疗终点(EOT)的临床反应；TOC中，微生物学上有利的预后率；TOC中，总体(临床的和射线照相的)的成功率；TOC中，对病原体的临床和微生物学反应；后来的随访(LFU)中的临床复发；LFU中微生物学上再感染/复发；和安全性。

意向治疗人群(ITT)包括305名头孢洛林受试者和309名头孢曲松受试者，同时改良意向治疗(MITT)或安全性人群包括299名头孢洛林受试者和307名头孢曲松受试者。

对下述人群进行有效性分析：

1.MITTE人群：291名(头孢洛林)和300名(头孢曲松)

2.CE人群：224名(头孢洛林)和234名(头孢曲松)

3.微生物学改良意向治疗(mMITT)人群：75名(头孢洛林)和82名(头孢曲松)

4.微生物学改良意向治疗有效性(mMITTE)人群：75名(头孢洛林)和80名(头孢曲松)

5.可微生物学评价的(ME)人群：69名(头孢洛林)和71名(头孢曲松)

使用下列纳入标准：

1.受试者为18岁或以上年龄的男性或女性

2.受试者患有社区获得性肺炎，满足下述标准：

I.射线照相证实的肺炎(胸部放射摄片[CXR]或胸部计算机断层照相[CT]扫描显示与细菌性肺炎相符合的新的或进行性的肺浸润)；以及

II.急性疾病(≤7天的持续时间)，具有与下呼吸道感染相符合的下述临床征兆或症状中的至少3种：新的或增强的咳嗽；化脓性痰或痰特征的改变；符合肺炎的听诊发现(例如罗音、羊鸣音、实变发现)；呼吸困难、呼吸急促或低氧血症(对室内空气的O₂饱和度＜90％或pO₂＜60mmHg)；口测发烧高于38℃(直肠测或耳测＞38.5℃)或低体温(＜35℃)；白血细胞(WBC)计数大于10,000细胞/mm³或小于4,500细胞/mm³；以及与WBC计数无关的未成熟中性粒细胞(杆状)大于15％；以及

III.PORT得分大于70且小于或等于130(即，PORT风险等级III或IV)。

4.受试者的感染需要使用静脉内抗微生物药剂的最初治疗。

5.有可能生育孩子的女性受试者以及绝经后少于2年的那些女性受试者参加本研究期间同意并遵守使用高度有效的避孕方法(即，避孕套加上杀精子剂、组合的口服避孕药、植入物、可注射物、留置子宫内的避孕装置、性禁欲、或输精管被切除的伴侣)。

排除标准为：

2.CAP适合于使用口服抗微生物药剂的门诊治疗。

3.证实的或疑似的由非社区获得性细菌病原体来源引起的呼吸道感染(例如呼吸机相关性肺炎；医院获得性肺炎；可见的/明显的吸入性肺炎；疑似肺部病毒感染、真菌感染或分支杆菌感染)。

5.脓胸(不包括非化脓性胸腔积液)。

7.基于流行病学背景，证实或怀疑被非典型生物体(肺炎支原体(M.pneumoniae)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)、军团菌属(Legionellaspp.))感染，或通过尿抗原测试，在基线处证实被嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)感染。

10.对任何β-内酰胺抗微生物药剂具有任何超敏感性或过敏反应的历史。11.对克拉霉素或任何大环内酯/酮内酯具有任何超敏感性或过敏反应的历史。

12.不能采用口服克拉霉素。

13.需要与任何已知与克拉霉素显示禁忌的药物-药物相互作用的药物伴随治疗；或标注禁忌使用克拉霉素。

14.过去或现在具有癫痫或癫痫发作疾病的历史。例外：童年时有充分确诊的热性癫痫发作。

15.出于任何原因要求抗微生物药剂或全身抗真菌伴随治疗。例外：局部抗真菌治疗或抗微生物治疗，用于治疗阴道念珠菌病的任何抗真菌剂的单一口服剂量。

16.肺部肿瘤疾病、囊性纤维化、进行性致命性疾病、防止肺部分泌物清除的慢性神经性疾病、或小于或等于3个月的预期寿命。

17.在研究药物治疗开始前的3天内给予丙磺舒或要求用丙磺舒伴随治疗(concomitant therapy)。

18.要求全身性皮质类固醇合并用药的感染或病况。例外：皮质类固醇的等效剂量小于每天40mg泼尼松。

19.通过Cockroft-Gault公式估计的肾功能严重受损(CrCl≤30mL/min)。

20.由下述确定的明显的肝病、血液病或免疫疾病证据：已知的急性病毒性肝炎；天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)水平是正常上限的10倍(greater than 10-fold)或总胆红素是正常上限的3倍(greater than3-fold)；末期肝病的表现，例如腹水或肝性脑病；中性粒细胞减少(定义为当前或预期少于500个嗜中性粒细胞/mm³)；血小板减少(其中血小板计数小于60,000个细胞/mm³)；已知被人类免疫缺陷病毒感染，在最近的测量时CD4计数小于或等于200个细胞/mm³，或者目前另一种获得性免疫缺陷及综合征定义疾病的诊断。

21.当前或即将发生的即刻危及生命的疾病的证据，包括但不限于呼吸衰竭、急性心力衰竭、休克、急性冠状动脉综合征、不稳定的心律失常、高血压急症、急性肝衰竭、主动胃肠道出血、深度代谢异常(例如糖尿病酮症酸中毒)或急性脑血管事件。

22.居住在提供24小时医疗监控的疗养院或辅助生活设施(不包括用于无需卧床的老年人的延长生活设施)或在症状出现前14天之内住院(即，医疗保健相关性肺炎)。

23.孕妇或哺乳期妇女。

24.在随机进入本研究之前30天之内参加过任何涉及调查药剂或设备的施用的研究或先前参加了当前的研究。

22.先前参加了头孢洛林的研究。

23.不能或不愿坚持本研究规定的程序和限制。

随机(分组)之后，所有受试者最初接受两次剂量(每12小时500mg)的口服克拉霉素辅助治疗。

主要有效性结果的度量是CE和MITTE人群的TOC中每位受试者的临床治愈率。TOC中，如果受试者出现基线感染的所有征兆和症状的总恢复，或感染得到改善以致无需进一步的抗微生物治疗，则被他们认为是临床治愈的。

次要有效性结果的度量为：

在MITTE和CE人群的EOT中每位受试者的临床治愈率；

在MITTE和CE人群的TOC中总体(结合临床和射线照相)成功率；

TOC中临床治愈的CE和MITTE人群内，受试者亚组的LFU中每个受试者的复发率；以及

存在7个研究人群，对其中的6个进行统计学分析。

1.ITT人群包括所有随机的受试者且未经分析。

2.MITT人群包括接受任何量的研究药物的所有随机受试者。

对处于PORT风险III级或IV级的那些受试者计算在头孢洛林组和头孢曲松组之间观察到的主要结果测量(临床治愈率)的差异的双侧95％置信区间(CI)。如果95％CI的下限高于-10％，则得出非劣效性的结论。设置用于下列的点估计需要626名受试者的总样本数(每个治疗组需313名受试者)，并登记了大约76名处于PORT风险II级的受试者：CE人群的临床治愈率在头孢曲松组为90％，在头孢洛林组为90％，非劣效性边际为10％，90％的概率(power)和25％的不可评价率。

对于处于PORT风险III级和IV级的那些受试者，通过确定头孢洛林组和头孢曲松组之间观察到的预后率的差异的双侧95％置信区间来分析次要有效性结果。

表10：人群分布

人口统计学：MITTE人群中，受试者主要为男性(64％)、非西班牙裔(91％)和白人(89％)，平均年龄大约61岁。大多数受试者的PORT评级为III级(头孢洛林组为65％，头孢曲松组为61％)。头孢洛林组中具有任何相关病史的受试者数量为42％，头孢曲松组中为37％。最常见的相关病史为结构性肺病(头孢洛林组为22％和头孢曲松组为20％)。

基于鉴定自呼吸和血液培养物的病原生物体或尿抗原测试来充分平衡治疗组。最常见的病原体是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。最常见的革兰氏阴性病原体为副流感嗜血杆菌(Haemophilus para influenzae)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)和大肠杆菌(Escherichia coli.)。两个治疗组之间的菌血症发病率相似(头孢洛林为2.7％；头孢曲松为3.0％)。CE人群的人口统计学和基线特征与MITTE人群的那些相似。

表11：有效性结果

缩写：CE＝可临床评价的；EOT＝治疗终点；ME＝可微生物学上评价的；CI＝置信区间；MITT＝改良意向治疗；mMITTE＝PORT评级为III或IV的微生物学改良意向治疗。

a 差异＝头孢洛林组的％治愈-头孢曲松组的％治愈。

b 使用未经调整的Miettinen和Nurminen方法来计算置信区间。

c 有利的反应包括根除和假设根除。

表11中提供的数据确定，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)令人惊奇且意想不到地有效用于治疗社区获得性肺炎。

表12：TOC中，根据基线病原体的临床治愈率和有利的微生物学结果

表12中提供的数据确立，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)令人惊奇且意想不到地有效用于治疗社区获得性肺炎。

与头孢曲松组(44.2％)相比，头孢洛林组(39.9％)中经历治疗突发不良事件(TEAE)的受试者百分比更低；但是与头孢曲松组(12.7％)相比，调查者评价的药物相关TEAE的百分比在头孢洛林组(17.1％)更高。两个治疗组的受试者任何SAE的发生率相似(头孢洛林9.4％；头孢曲松10.7％)，并且研究药物的给药中，受试者因TEAE导致过早停药的发生率也相似(头孢洛林3.7％；头孢曲松3.9％)。两个治疗组之间的死亡发生率相当(头孢洛林1.7％；头孢曲松2.6％)。任一治疗组中最常见的TEAE(发生在2％或更多的受试者中)示于下表中。不良事件报告发生率＞＝任何治疗组中2％的受试者：安全人群

表13：不良事件

“AE”包括报告至少一个不良事件的受试者。

两个治疗组中发生率差异为2％或更多的TEAE仅为腹泻(头孢洛林4.7％；头孢曲松2.3％)和头痛(头孢洛林3.4％；头孢曲松1.3％)。在任一治疗组中，发生在1.0％或更多的受试者中的研究药物相关的TEAE为窦性心动过缓(头孢洛林1.0％；头孢曲松1.0％)、腹泻(头孢洛林4.4％；头孢曲松1.0％)、恶心(头孢洛林1.3％；头孢曲松0.3％)、肝酶升高(头孢洛林0.3％；头孢曲松1.0％)、头痛(头孢洛林1.0％；头孢曲松0.0％)和静脉炎(头孢洛林1.3％；头孢曲松0.6％)。与头孢曲松组相比，头孢洛林组中不超过轻度(头孢洛林19.8％；头孢曲松20.1％)或不超过中度(头孢洛林13.8％；头孢曲松16.9％)的TEAE相似或发生较不频繁。两个治疗组中经历严重TEAE的受试者的百分比也类似(头孢洛林6.4％；头孢曲松7.1％)。

七名受试者(头孢洛林2名，头孢曲松5名)具有认为可能或很可能与研究药物相关的SAE。在头孢洛林组(11.8％)观察到后基线直接库姆斯血清转化的发生率比头孢曲松组(5.2％)高。任一组中都未鉴定到溶血性贫血的证据。治疗观察到的血液学和临床化学参数的变化在两个治疗组中均很小且相似，并且未观察到实验室相关的趋势或安全性问题。对潜在临床意义(PCS)的实验室值的回顾显示，治疗组之间总体发生率低且不存在有意义的差异。

来自实施1和实施2中两项研究的合并数据令人惊奇且意想不到地显示，可临床评价治疗的(CE)人群在治愈试验(TOC)中头孢洛林的临床治愈率比头孢曲松高6.7％(见表14)。此外，合并数据显示，在微生物学改良意向治疗有效性(mMITTE)和可微生物学评价的(ME)人群中头孢洛林的临床治愈率比头孢曲松分别高8.7％和9.7％(见表14)。

表14：联合临床治愈率

CE＝可临床评价的；ME＝可微生物学上评价的；MITTE＝改良意向治疗有效性；mMITTE＝微生物学上改良意向治疗有效性；TOC＝治愈试验；95％CI＝关于治疗差异(CPT-CRO)的95％置信区间。

实施例6

在四份对照比较的III期临床研究(2份cSSI和2份CABP)中对头孢洛林酯进行评价。所述研究包括用头孢洛林酯治疗(每12小时，经1小时静脉内给予600mg)的1305名成人患者和接受比较剂(万古霉素加上氨曲南或头孢曲松)的1301名患者，持续至多21天的治疗时期。用头孢洛林酯治疗的患者的平均年龄为54岁，介于18岁至99岁之间。用头孢洛林酯治疗的患者以男性(63％)和白种人(82％)为主。

在四份对照比较的汇集的III期临床研究中，因不良事件导致停止治疗的发生率在接受头孢洛林酯治疗的患者中为4％，中接受比较药物治疗的患者中为5％，两组中导致停止治疗的最常见的不良事件是超敏感性，在头孢洛林酯组的发生率为0.3％，在比较药物组的发生率为0.5％。8％的接受头孢洛林酯的患者以及8％的接受比较药物的患者中出现严重的不良事件。

超过5％的接受头孢洛林酯的患者不出现不良反应。在汇集的III期临床研究中，≥4％的接受头孢洛林酯的患者中发生的最常见不良反应是腹泻、恶心和头痛。

表15：在四份对照比较III期临床研究中，≥2％的接受头孢洛林酯的患者中发生的不良反应

^a 比较剂包括在III期cSSSI研究中，每12小时静脉内给予的1g万古霉素加上每12小时静脉内给予的1g氨曲南；在III期CABP研究中，每24小时静脉内给予的1g头孢曲松。

因此，本实施例确立，本发明使用头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物和治疗方法在复杂性皮肤和结构感染以及社区获得性细菌性肺炎的治疗中令人惊奇意想不到地有效。

本发明不限于本文所描述的具体实施方案的范围。事实上，除了本文所描述的那些，对于本领域技术人员，本发明的各种修改从前文的描述以及附图中看来，将变得明显。此类修改意欲落入所附的权利要求书的范围内。进一步理解为，所有数值是大致数值，且提供用于说明。

本申请通篇引用所有专利、专利申请、出版物、产品说明书和协议，通过引用将它们的公开内容整体并入本文，用于所有目的。

Claims

1.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括提供包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型，并在该剂型中加入大约20ml无菌水，以形成pH为大约4.8至大约6.5的配成的溶液，并将配成的溶液经大约1个小时的时期给予所述患者。

2.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括提供包含大约400mg头孢洛林或其前药的剂型，并将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予所述患者，其中患者的肌酸酐清除率为大约10至大约50ml/min。

3.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，并将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予所述患者，其中所述剂型提供包括大约15至大约30μg/ml的Cmax和大约45至大约75μg h/ml的AUC的头孢洛林体内血浆分布。

4.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括提供包含大约600mg头孢洛林或其前药的剂型，将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予所述患者，并经大约5至大约14天的时期每12小时重复给药。

5.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括提供包含大约400mg头孢洛林或其前药的剂型，将包含该剂型的配成的溶液经大约1小时的时期给予所述患者，其中患者的肌酸酐清除率为大约10至大约50ml/min，并且其中经大约5至大约14天的时期每12小时重复给药。

6.在有需要的患者中治疗细菌感染的方法，其包括将包含头孢洛林或其前药的剂型给予所述患者，其中该剂型包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并告知患者该剂型禁忌用于具有已知的严重超敏感性的患者或已经证实对β-内酰胺具有过敏反应的患者。

7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述细菌感染选自复杂性皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性细菌性肺炎。

8.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述头孢洛林或其前药是头孢洛林酯。

9.权利要求7所述的方法，其中所述细菌感染是复杂性皮肤和皮肤结构感染。

10.权利要求9所述的方法，其中复杂性皮肤和皮肤结构感染归因于选自以下的微生物：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、星群链球菌(Streptococcus constellatus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)和摩氏摩根菌(Morganella morganii)。

11.权利要求7所述的方法，其中所述细菌感染是社区获得性细菌性肺炎。

12.权利要求11所述的方法，其中所述社区获得性肺炎归因于选自以下的微生物：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和大肠杆菌(Escherichia coli)。

13.用于治疗细菌感染的包含头孢洛林或其前药的药物组合物，其中该组合物包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药、以及小于大约2％的L-精氨酸加合物。

14.权利要求13所述的药物组合物，其中L-精氨酸加合物是式I化合物：

15.权利要求13所述的药物组合物，其中L-精氨酸加合物是式II化合物：

16.用于治疗细菌感染的包含头孢洛林或其前药的药物组合物，其中该组合物包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并且其中该组合物提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率大于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.2倍。

17.用于治疗细菌感染的包含头孢洛林或其前药的药物组合物，其中该组合物包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并且其中该组合物提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约30至大约50ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率高于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.5倍。

18.权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中所述细菌感染选自复杂性皮肤和皮肤结构感染、以及社区获得性细菌性肺炎。

19.权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中头孢洛林或其前药是头孢洛林酯。

20.权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是复杂性皮肤和皮肤结构感染。

21.权利要求20所述的方法，其中所述复杂性皮肤和皮肤结构感染归因于选自以下的微生物：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、星群链球菌(Streptococcus constellatus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)和摩氏摩根菌(Morganella m organii)。

22.权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是社区获得性细菌性肺炎。

23.权利要求22所述的方法，其中社区获得性细菌性肺炎归因于选自以下的微生物：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和大肠杆菌(Escherichia coli)。