CN102772395A - 含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。本发明还涉及所述缓释制剂的制备方法。本发明的缓释制剂具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的优点。

Description

含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，以及所述缓释制剂的制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，在世界范围内都有较高的发病率，且有增加的趋势，它是我国人口死亡的第二大因素。呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘，但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。

盐酸克仑特罗是一种强效的选择性肾上腺素β2受体激动剂，能够舒张支气管平滑肌，其支气管扩张作用比舒喘灵强100倍，而对心血管系统影响微弱。除平喘外，盐酸克仑特罗还具有增强支气管纤毛活动能力、促进痰液排出，有助于提高平喘疗效。盐酸克仑特罗用于呼吸系统疾病治疗具有起效快、维持时间长、适用剂量小、毒副作用低等特点。

盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并且能通过增加肺表面活性物质的生成和分泌，降低气道阻力，从而降低粘液的附着力，促进粘液纤毛转运。临床多用于伴有咳痰及过多粘液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病。使用安全，耐受性好，疗效确切，重复使用无药物蓄积。除此之外，盐酸氨溴索还能够促进肺表面活性物质大量分泌，覆盖保护呼吸道上皮细胞，使细菌不能直接触呼吸道表面，降低感染的危险性并促进巨噬细胞对细菌的吞噬作用，起到预防呼吸道感染的效果。

将平喘药盐酸克仑特罗和祛痰药盐酸氨溴索所组成的复方制剂，可同时发挥祛痰止咳及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘。上述复方制剂目前国内已有上市，如复方氨溴索片、氨溴特罗口服液等。这些制剂的缺点是其为普通复方制剂，作用时间短，一天需给药2～3次，患者顺应性较差；而且血药浓度波动，易引起不良反应。

因此，为了克服上述缺点，研究同时具有平喘及祛痰双重功效并具有缓释效果的药物，用于改善患者的肺部功能指标特别是对于慢性呼吸系统疾病的治疗，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种同时具有平喘及祛痰双重功效并具有缓释效果的复方制剂。发明人通过大量的处方筛选和优化，提供了一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的特点，由此完成了本发明。

本发明的一个方面涉及一种缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。

在本发明中，速释部分为一种快速崩解型制剂，能够快速释放药物而发挥药效；缓释部分通过骨架材料控制药物缓慢释放，使血药浓度平稳。在本发明中，盐酸克仑特罗占速释部分的重量百分比为0.004％-0.1％，优选为0.006％-0.04％，在本发明的实施方案中，盐酸克仑特罗的用量为10-50μg，约为0.008％-0.032％；盐酸氨溴索占缓释部分的重量百分比为7％-80％，优选为15％-75％，在本发明的实施方案中，盐酸氨溴索的用量为30-90mg，约为16％-73％。

在本发明的一个实施方案中，速释部分的盐酸克仑特罗在45min内溶出80％以上；在本发明的一个实施方案中，缓释部分的盐酸氨溴索可以在24小时内持续释药，其中1小时释药低于10％，4小时释药在35-45％之间，12小时释药在60-70％之间，20小时释药在80％以上。

在本发明中，所述速释辅料主要为崩解剂，其成分和用量均为本领域常规选择，包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉和微晶纤维素中的一种或数种。

在本发明中，所述缓释辅料主要为骨架材料，盐酸氨溴索与缓释材料的重量比例为1∶0.15～1∶4。所述缓释辅料的成分和含量均为本领域常规选择，其包括但不限于纤维素衍生物、卡波姆、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和丙烯酸中的一种或数种。

在本发明中，所述填充剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉以及本领域人员已知的其它物质，优选为乳糖、微晶纤维素和淀粉。

在本发明中，所述粘合剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉，优选为羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉。

在本发明中，所述润滑剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、滑石粉和微粉硅胶，优选为硬脂酸镁和微粉硅胶。

在本发明中，所述缓释制剂还可以含有其它赋形剂，例如甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂中的一种或数种。

所述甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂的成分和含量均为本领域的常规选择。在本发明的一个实施方案中，所述着色剂为氧化铁红。在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂为吐温80。

在本发明中，所述缓释制剂的剂型可以为胶囊、片剂或丸剂等；在本发明的实施方案中，其为双层片剂。

在本发明的实施方案中，所述速释部分和缓释部分的重量比为1∶1～1∶5。

在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为：

在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为：

在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为：

在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为：

在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为：

在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为：

本发明的另一方面涉及所述的缓释制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将速释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述速释部分；将缓释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述缓释部分；

(2)步骤(1)制备的速释部分和缓释部分的粉末或颗粒通过粉末直接压片或颗粒压片制成双层片。

本发明的再一方面涉及本发明的缓释制剂用于制备治疗慢性呼吸系统疾病药物的用途。所述慢性呼吸系统疾病包括具有咳嗽、咳痰和哮喘症状的慢性气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病。

发明的有益效果

本发明在盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的单方、复方制剂的基础上，制备了一种同时含有盐酸克仑特罗和盐酸氨溴索的复方制剂，并同时具有速释、缓释效果。其中平喘药盐酸克仑特罗能够快速起效，迅速缓解症状；祛痰药盐酸氨溴索能够缓慢释放药物，使血药浓度平稳，减少副作用，同时减少使用次数，提高患者的依从性。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：低规格复方氨溴特罗双层缓释片

处方：

制备方法：

速释层：称取处方量过80目筛的盐酸克仑特罗原料药、乳糖、淀粉、氧化铁红，混合均匀后，加入吐温80，搅匀，用适量的5％PVP水溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入交联羧甲基纤维素纳、微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

缓释层：称取处方量过80目筛的盐酸氨溴索原料药、乳糖、羟丙甲纤维素(HPMC)K100LV和HPMC K4M，混合均匀后，加入适量5％PVP乙醇溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，用20目筛制粒，于50℃下烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

压片：先称取处方量的缓释层颗粒用较小压力预压一次后，再填入处方量的速释层颗粒，压成双层片。

实施例2：中规格复方氨溴特罗双层缓释片

处方：

制备方法：

速释层：称取处方量过80目筛的盐酸克仑特罗原料药、乳糖、微晶纤维素、氧化铁红，混合均匀后，加入吐温80，搅匀，用适量3％HPMC水溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入交联聚维酮、微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

缓释层：称取处方量过80目筛的盐酸氨溴索原料药、乳糖、卡波姆和山嵛酸甘油酯，混合均匀后，加入适量5％PVP乙醇溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，用20目筛制粒，于50℃下烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

压片：先称取处方量的缓释层颗粒用较小压力预压一次后，再填入处方量的速释层颗粒，压成双层片。

实施例3：高规格复方氨溴特罗双层缓释片

处方：

注：10％淀粉浆是本品中的粘合剂，其用量以实际制粒时所需的用量为准。

制备方法：

速释层：称取处方量过80目筛的盐酸克仑特罗原料药、乳糖、淀粉、氧化铁红，混合均匀后，加入吐温80，搅匀，用适量10％淀粉浆制为粘合剂软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

缓释层：称取处方量过80目筛的盐酸氨溴索原料药、乳糖、丙烯酸树脂和单硬脂酸甘油酯，混合均匀后，加入适量5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，用20目筛制粒，于50℃下烘箱中干燥1h后，18目筛整粒，然后加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。

压片：先称取处方量的缓释层颗粒用较小压力预压一次后，再填入处方量的速释层颗粒，压成双层片。

试验例1：复方氨溴特罗双层缓释片中速释部分盐酸克仑特罗的含量测定方法、有关物质测定方法和溶出度测定方法

参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.7％磺基丁二酸钠二辛酯甲醇溶液-水-醋酸(700∶300∶100)为流动相，检测波长为296nm。理论板数按盐酸克仑特罗峰计算应不得低于1000。

含量测定法：取本品，去除缓释部分，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸克仑特罗0.1μg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸克仑特罗对照品适量，用0.1mol/L HCl溶解并定量稀释至每1ml中约含20μg盐酸克仑特罗的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算盐酸克仑特罗的含量，应为标示量的90.0-110.0％。

有关物质测定法：取本品，去除缓释部分，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸克仑特罗100μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，照含量测定项下色谱条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。

溶出度测定法：取本品，参照溶出度测定法(中国药典2010版二部X C第三法)，以0.1mol/L的盐酸溶液200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液以0.45μm滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液。另精密称取盐酸克仑特罗对照品适量，用0.1mol/L HCl溶解并定量稀释至每1ml中约含0.1μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下色谱条件，取对照品溶液与供试品溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算盐酸克仑特罗的药物溶出量，应不低于标示量的80％。

试验例2：复方氨溴特罗双层缓释片中缓释部分盐酸氨溴索的含量测定方法、有关物质测定方法和释放度测定方法

参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相；检测波长为248nm。理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于3000。

含量测定法：取本品，去除速释部分，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸氨溴索30μg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，加流动相溶解并定量稀释至每1ml中约含盐酸氨溴索30μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算盐酸氨溴索的含量，应为标示量的95.0-105.0％。

有关物质测定法：取本品，去除速释部分，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸氨溴索1mg的溶液，作为供试品溶液。其余步骤同实验例1中的有关物质测定法。

释放度测定法：取本品，参照释放度测定法(中国药典2010版二部X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录VC)的装置，以氯化钠盐酸溶液(取氯化钠2g，加水适量溶解，加盐酸7ml，用水稀释至1000ml，pH值为1.2)1000ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时时，取溶液10ml滤过，滤液作为供试品溶液(1)；随即换以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.805g，加1mol/L氢氧化钠溶液22.4ml，加水使成1000ml，pH值为6.8)1000ml为释放介质。继续依法操作，并连续记时，经4、12和24小时时分别取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中补充释放介质5ml。各精密量取续滤液2ml，分别置10ml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(2)、(3)和(4)。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，加流动相溶解并定量稀释至每1ml中约含盐酸氨溴索10μg的溶液，同法测定。外标法以峰面积计算盐酸氨溴索的释放度，在1、4、12、24小时的释放量应分别为10％以下、35％-45％、60％-70％和80％以上。

试验例3：复方氨溴特罗双层缓释片的溶出度试验

以实施例2中的处方和工艺制备的复方氨溴特罗双层缓释片，以0.1mol/L HCl 500ml为溶出介质，每分钟100转，照试验例1的方法测定缓释层中盐酸克仑特罗的溶出度，结果见表1。

表1复方氨溴特罗双层缓释片的盐酸克仑特罗溶出度测定结果

注：RSD为相对标准偏差(relative standard diviation)。

可见，本品三批样品45分钟的盐酸克仑特罗溶出均在80％以上，表明该复方氨溴特罗双层缓释片中的盐酸克仑特罗能够快速释放。

试验例4：复方氨溴特罗双层缓释片的释放度试验

以实施例2中的处方和工艺制备的复方氨溴特罗双层缓释片，以pH6.8磷酸缓冲液900ml为溶出介质，每分钟100转，照试验例2的方法测定缓释层中盐酸氨溴索的释放曲线，结果见表2。

表2复方氨溴特罗双层缓释片的盐酸氨溴索释放度测定结果

可见，本品三批样品盐酸氨溴索1小时释药低于10％，4小时释药在35％-45％之间，12小时释药在60％-70％之间，20小时释药在80％以上，具有明显的缓释效果。

上述溶出度和释放度试验结果表明，本发明的复方氨溴特罗双层缓释片具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的优点，它能起到盐酸克仑特罗快速达到有效血药浓度后，盐酸氨溴索持续维持稳定的有效血药浓度的效果。

试验例5：复方氨溴特罗双层缓释片的稳定性试验

以实施例2中的处方和工艺制备的复方氨溴特罗双层缓释片为对象进行加速试验，试验样品用PTP铝箔和PVC硬板泡眼密封包装。经包装的缓释双层片在高温40±2℃、相对湿度RH 75±5％条件下进行加速试验，于1、2、3、6个月取样，照试验例1和2的方法分别测定缓释双层片主药盐酸克仑特罗和盐酸氨溴索的含量和有关物质，以及盐酸克仑特罗经45分钟的溶出度和盐酸氨溴索经1小时、4小时、12小时和20小时的释放度，结果与0个月数据相比，结果见表3和表4。其中(1)盐酸克仑特罗经45分钟的溶出度应不低于标示量的80％，含量应为标示量的90.0-110.0％，有关物质不得大于2.0％；(2)盐酸氨溴索的释放度应为1小时释药低于10％、4小时释药在35％-45％之间、12小时释药在60％-70％之间、20小时释药在80％以上，含量应为标示量的95.0-105.0％，有关物质不得大于2.0％。

表3复方氨溴特罗双层缓释片加速试验盐酸克仑特罗速释部分结果

注：有关物质未扣除溶剂峰

表4复方氨溴特罗双层缓释片加速试验盐酸氨溴索缓释部分结果

可见，复方氨溴特罗双层缓释片用PTP铝箔和PVC硬板的泡眼密封包装后，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月后，样品的盐酸克仑特罗速释部分以及盐酸氨溴索缓释部分的含量和有关物质以及溶出度和释放度等质量考察指标，和0月数据相比，均没有发生显著性变化。证明该复方氨溴特罗双层缓释片稳定。

总之，本发明提供的复方氨溴特罗双层缓释片稳定性好，而且其速释层能够快速释放药物，具有起效快，迅速缓解症状的作用；而缓释层中药物缓慢释放，可以减少患者服药次数，提高顺应性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。

2.权利要求1的缓释制剂，其中盐酸克仑特罗占速释部分的重量百分比为0.004％-0.1％；其中盐酸氨溴索占缓释部分的重量百分比为7％-80％。

3.权利要求1的缓释制剂，其中所述速释辅料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉和微晶纤维素中的一种或数种。

4.权利要求1的缓释制剂，其中所述缓释辅料选自纤维素衍生物、卡波姆、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和丙烯酸中的一种或数种。

5.权利要求1的缓释制剂，其中所述填充剂选自磷酸氢钙、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉；所述粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉；所述润滑剂选自硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

6.权利要求1-5任一项的缓释制剂，其还含有甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂中的一种或数种。

7.权利要求1-6任一项的缓释制剂，其为双层片剂。

8.权利要求7的缓释制剂，其中速释部分和缓释部分的重量比为1∶1～1∶5。

9.权利要求7或8的缓释制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将速释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述速释部分；将缓释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述缓释部分；

(2)步骤(1)制备的速释部分和缓释部分的粉末或颗粒通过粉末直接压片或颗粒压片制成双层片。

10.权利要求1-8任一项的缓释制剂用于制备治疗慢性呼吸系统疾病药物的用途。