CN102770138B - 含有尼古丁的软凝胶锭剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了尼古丁替代疗法用的软锭剂。锭剂含有大约0.05％～1％的尼古丁活性物；大约5％～40％的胶凝剂；大约30％～70％的增塑剂；大约0.05％～10％的增甜剂；0.5％～30％的释放剂；大约0.05％～2％的防腐剂；大约0.01％～5％的调味剂；以及大约5％～20％的水。

Description

含有尼古丁的软凝胶锭剂

技术领域

本发明涉及锭剂(pastille)。

本发明尤其涉及尼古丁替代疗法用的软锭剂。

背景技术

在本发明中，软锭剂表示的是一种可以含在嘴里吸吮的弹性制剂。

尼古丁是一种存在于茄科植物中的生物碱。尼古丁是一种吸湿的油状液体，可与水混溶，呈现为碱性。尼古丁具有明显的活性，有两种对映结构体。天然尼古丁为左旋型。右旋型（（+）尼古丁）的生理活性只是左旋型（-）尼古丁的生理活性的一半。因此，右旋型（（+）尼古丁）的生理活性较弱，需要较高的剂量才能达到相同的效果。当尼古丁进入人体时，尼古丁很快就遍布体内循环的血液中，并可以通过血脑屏障。一般来说当吸入尼古丁时，尼古丁仅仅十秒钟左右就可以到达大脑。在人体内的尼古丁的半衰期大约为两个小时。

尼古丁是香烟、雪茄烟、鼻烟和其它的含有尼古丁的产品中能够使人上瘾的主要成分。众所周知主动和被动吸食烟草制品产品，例如：香烟、雪茄烟和斗烟叶，给吸烟者和吸二手烟的人带来了严重的健康风险。另外，人们都知道抽无烟形式的烟草制品，例如，咀嚼烟草制品、吐出烟、鼻烟，都会给吸烟者带来严重的健康风险。

在吸烟过程中，尼古丁在吸入后的十秒钟之内快速地被吸附到吸烟者的血液中，到达大脑。尼古丁的快速吸入可以很快地给吸烟者带来满足感或者极度兴奋。烟气的恶臭、毒性、致癌性和使人上瘾的特性已经使得研究者们努力地研究可以有助于吸烟者消除吸烟习惯的方法、物质和装置。

吸烟者和其它的烟草制品消费者经常会试着停止这可能使人致命的习惯。尽管人们都知道吸烟具有损害作用，但是大多数尼古丁上瘾的人都很难克服对尼古丁的依赖。之所以人们很难克服对尼古丁的以来，部分原因是因为尼古丁可以使人高度上瘾，同时，当人们开始不再向自身体内提供尼古丁时出现的很强尼古丁脱隐症状。克服尼古丁脱隐症状对于那些企图要克服对尼古丁的依赖的人来说是一个非常关键性的挑战。

人们已经知道了各种戒尼古丁的产品和治疗方法。然而，在大多数情况下仅仅用另一种尼古丁源代替香烟可能不足以确保成功地戒烟。现有的戒尼古丁产品包括锭剂、口香糖、透皮贴剂等等。锭剂和咀嚼式口香糖都可以通过口腔释放出尼古丁，但是透皮贴剂可以通过使用者的皮肤释放出尼古丁。

含有尼古丁咀嚼式口香糖的尼古丁口香糖和透皮尼古丁是目前商业化的尼古丁替代治疗方法中的两种方法。

实际上，尼古丁口香糖是当病人咀嚼时释放尼古丁的一种离子交换树脂，口中的尼古丁通过口腔吸收直接输送到体循环中。然而，很多尼古丁都是由于咀嚼不彻底而残留在口香糖中或者主要是因吞咽而被浪费掉，以至于口香糖中的尼古丁的全身生物利用度非常低，平均值仅为30～40％。

另外，大多数商业产品中，例如咀嚼式口香糖、戒烟治疗方法中的尼古丁替代用的锭剂都没有特别地解决掉尼古丁摄入的味道掩盖和副作用问题，例如，恶心和烫觉。取而代之的是，这些商业产品主要是为了保证血液中的尼古丁含量保持在一个基线水平。

现有知识

下列专利/专利应用中都中公开了含有尼古丁的组分。

美国专利US4967773中公开了一种将至少两种混合成分压缩形成的糖锭（lozenge），这两种成分中的一种成分含有乳糖或者一种含有乳糖的物质，这两种成分中的另一种成分中含有一种含有尼古丁或者尼古丁衍生物的载体，尼古丁或者尼古丁衍生物吸附在载体上，这样在糖锭中的尼古丁和乳糖不会直接接触。

中国国家标准GB2230439中公开了一种糖锭，这种糖锭是吸烟的替代品，由含有尼古丁和/或一种尼古丁替代品的糖锭核和位于糖锭核周围的壳或者涂层组成。

GB2299756中公开了多种混合在金合欢树胶或者胶质基料中的含有尼古丁的锭剂。

美国专利US5488962中公开了咀嚼式口香糖，该口香糖为3g重的条状口香糖，其特征在于每条口香糖中含有不超过25wt.％的口香糖基料和0.3～0.4mg的尼古丁，尼古丁分散在口香糖基料中。

美国专利US6183775中公开了一种控释糖锭，该控释糖锭中含有（a）50～99％的可溶性填料；（b）0.5～30％的不溶膜成型剂，该不溶膜成型剂选自于聚丙烯酸酯、乙基纤维素及其混合物；（c）0.5～30％的遇水膨胀型聚合物，该聚合物选自于黄原胶、胍尔豆胶、纤维素衍生物及其混合物；和（d）尼古丁或者尼古丁的一种盐或者丁衍生物。

美国专利US6280761中公开了一种尼古丁糖锭，该尼古丁糖锭中含有尼古丁、甘露醇、木糖醇、薄荷香料、甘草酸单铵盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化植物油和硬脂酸镁。

美国专利US6344222中公开了一种尼古丁口服全身用药用的咀嚼式口香糖成分，该成分中含有a）一种尼古丁组分；b）一种口香糖基体物质，该口香糖基体物质中含有至少一种亲水聚合物和至少一种亲油聚合物；和c）一种缓冲剂。

美国专利US2004151771中公开了一种调味的糖锭，该糖锭中含有乙基纤维素的缓释湿润基质和一种调味剂，该调味剂选自于香精油、香精油组分及其混合物，其中，在水溶液中，基质在至少45分钟的时间内逐渐释放调味剂。所使用的活性组分就是尼古丁。

美国专利US2005034738中公开了一种咀嚼烟草制品的代用品，该代用品中含有非烟叶状的材料；一种碱性化学物质；和一种可以口服吸收的尼古丁化合物。所使用的尼古丁化合物为尼古丁口香糖。

美国专利US2005002993中公开了一种释放至少一种药物活性剂（例如，尼古丁替代剂）用的糖果类产品，该产品由坚硬的外壳和核组成，该核由一种含有液状材料或者在口腔内把液状物质形成凝胶状物质的材料组成，可以把药物活性剂释放到受到嗓子中感染和/或受到刺激的组织。

美国专利US2005123502中公开了一种口服组分，该组分中含有一种尼古丁活性成分、聚卡波非成分或者其盐以及一种藻酸成分或者其盐。

美国专利US20050053665中公开了一种含有尼古丁的药物成分，该药物成分中含有尼古丁和非籽生物源的纤维素。上述组分可以是咀嚼式口香糖、口腔喷雾、口腔香囊、糖锭或者片状。

美国专利US2007269492中公开了一种带有涂层的口腔给药形式的产品，该产品用于将各种形式的尼古丁通过口腔快速地释放到一位受治疗者中，该尼古丁中含有至少一种核，任一一种形式的尼古丁和/或一种尼古丁模拟剂、至少一种涂层和至少一种添加剂（可以选择性地使用）。

美国专利US2007269386中公开了一种经过缓冲处理的药物口腔给药产品，该产品中含有尼古丁，其特征在于该产品至少要用氨基丁三醇进行缓冲处理。该产品可以是口腔喷雾、胶囊、咀嚼式口香糖、可咀嚼的药片、药片、可含化的药片和糖锭形式制成。

国际公开专利WO/2009/134947中公开了一种口服糖锭，其中含有a）一种主要颗粒组分，该颗粒组分中含有：至少一种碱性缓冲剂；至少一种溶解促进剂；和至少一种填料；b）一种尼古丁口香糖；和c）至少一种碱性缓冲剂。所使用的溶解促进剂选自于黄原胶、阿拉伯树胶、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉藻聚糖和纤维素。

美国专利US20100004294中公开了一种在一位受治疗者的口腔内使用固体剂型后尼古丁可以快速发挥作用的糖锭合成物，该糖锭合成物中含有一种尼古丁-纤维素和一种或者以上的制药级合格辅料。

已知的含有尼古丁的合成物的缺点和所涉及的问题如下：

·咀嚼式口香糖式的含有尼古丁的产品涉及到一些问题（例如处理问题），同时，咀嚼动作常常受到公众的诟病。

·另外，由于没有进行彻底的咀嚼导致大量的尼古丁残留在口香糖中或者由于吞咽导致大量的尼古丁被浪费掉，最终导致全身生物利用度较低（大约30～40％）。

·另外，咀嚼式口香糖的咀嚼动作破坏了聚合物的涂层，导致口腔内释放了过多的尼古丁，进而导致出现恶心、味苦和烫觉的症状出现。

·含有尼古丁糖锭还有一些缺点，例如：使用这类锭剂的人由于他们的口腔内长期存有较硬的产物会感觉到不舒服。另一个缺点是：锭剂变成碎片，之后意外被吞咽下去，导致胃腸道内有过多的尼古丁，引起恶心和烫觉的症状。

因此，希望能开发出一种可口美味的含有尼古丁的制剂，该制剂中没有口香糖，可以在受控的情况下长时间释放尼古丁，同时不会出现恶心、味苦和烫觉的症状。

发明内容

发明的目的

本专利的一个目的就是提供一种制剂，吸烟人可以将其用作香烟或类似物的代用品或者戒除吸烟习惯的辅助品或者戒烟治疗过程中的尼古丁代用品。

本专利的另一个目的就是提供一种专门设计用于含在吸烟人嘴里吸吮后可以按照吸烟人所确定的方式释放活性组分使之进入口腔内的制剂。

本专利还有一个目的就是提供一种可以使口腔内最大程度吸收尼古丁的制剂。

本专利还有一个目的就是提供一种不会导致吸烟人出现恶心、打嗝或者烫觉症状的制剂。

本专利还有一个目的就是提供一种可以在受控的情况下长时间释放活性组分的口服制剂。

发明概要

本发明提供了一种软锭剂，该软锭剂含有：

a.尼古丁活性物，其含量大约为锭剂质量的0.05％～1％；

b.胶凝剂，其含量大约为锭剂质量的5％～40％；

c.增塑剂，其含量大约为锭剂质量的30％～70％；

d.增甜剂，其含量大约为锭剂质量的0.05％～10％；

e.释放剂，其含量大约为锭剂质量的0.5％～30％；

f.防腐剂，其含量大约为锭剂质量的0.05％～2％；

g.调味剂，其含量大约为锭剂质量的0.01％～5％；和

h.水，其含量大约为锭剂质量的5％～20％，所述锭剂可以在大约5～15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式。

一般来说，尼古丁活性物选自于尼古丁口香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁衍生物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁、尼古丁的代谢物和它们的混合物组成的组。

优选地，尼古丁活性物为尼古丁口香糖或者含有尼古丁的烟草植物提取物。

胶凝剂一般来说选自于明胶和角叉藻聚糖组成的组。

优选地，胶凝剂为明胶。

一般来说，胶凝剂与增塑剂的比例大约为1：2.7～1：3。

一般来说，增塑剂选自于甘油和山梨糖醇组成的组。

优选地，增塑剂为甘油。

一般来说，释放剂选自于卵磷脂、油和淀粉组成的组。

优选地，释放剂为卵磷脂。

一般来说，增甜剂为蜜叶糖、天门冬氨酰、糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少一种。

一般来说，防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少一种。

一般来说，调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。

本发明还提供了软锭剂的制备工艺，该工艺中包括以下几个步骤：

a.准确称取甘油和水，将它们放入一反应器中，然后加入明胶和卵磷脂，形成第一混合物；

b.把尼古丁活性物加入到上述混合物中，在转数为1500rpm下混合大约30～45分钟，形成第二混合物；

c.将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到一种浆状物；

d.将该浆状物收集到一容器内，然后进行冷却和硬化；

e.将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；和

f.通过一注射器把融化的浆状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡罩包装。

具体实施方式

本发明提供了一种软锭剂，该软锭剂含有：

a.尼古丁活性物，其含量大约为锭剂质量的0.05％～1％；

b.胶凝剂，其含量大约为锭剂质量的5％～40％；

c.增塑剂，其含量大约为锭剂质量的30％～70％；

d.增甜剂，其含量大约为锭剂质量的0.05％～10％；

e.释放剂，其含量大约为锭剂质量的0.5％～30％；

f.防腐剂，其含量大约为锭剂质量的0.05％～2％；

g.调味剂，其含量大约为锭剂质量的0.01％～5％；和

h.水，其含量大约为锭剂质量的5％～20％，所述锭剂可以在大约5～15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式。

一般来说，尼古丁活性物选自于尼古丁口香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁衍生物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁、尼古丁的代谢物和它们的混合物组成的组。

根据本发明的优选实施例，尼古丁活性物为尼古丁口香糖。

根据本发明的另一优选实施例，尼古丁活性物为含有尼古丁的烟草植物提取物。

根据本发明制备软锭剂中使用的胶凝剂选自于明胶和角叉藻聚糖组成的组。

根据本发明的优选实施例，明胶用作胶凝剂，这是因为由明胶制备得到的凝胶属于热可逆凝胶。由于具有热可逆的特性，明胶溶液冷却之后，其粘度会逐渐增加，由溶液变成了凝胶。另一方面，如果将该凝胶进行加热的话，凝胶就会溶解，再变成溶液。

一般来说，增塑剂选自于甘油和山梨糖醇组成的组。

根据本发明的优选实施例，所使用的增塑剂为甘油。

根据本发明制备软锭剂的关键参数是胶凝剂与增塑剂的比例。研究发现当胶凝剂与甘油的比例保持在1：2.7以下时，将形成才混合物输送到型腔内用以形成锭剂时，形成的混合物变硬并且会粘在喷嘴上。另外还发现胶凝剂与甘油的比例保持在1：3以上时，形成的混合物的粘度越来越小，导致出现劣质锭剂。

因此，制备含有尼古丁的软锭剂用的胶凝剂与甘油的比例保持在大约1：2.7～l：3的范围内。

一般来说，释放剂选自于卵磷脂、油和淀粉组成的组。

根据本发明的优选实施例，制备含有尼古丁的软锭剂用的释放剂是卵磷脂。制备软锭剂用的卵磷脂用作释放剂或者润滑剂，以防止模壁和锭剂之间出现摩擦（或者粘贴）。这样有利于顺利地从型腔中取出锭剂，同时还有利于从最终的包装中取出锭剂。

根据本发明制备锭剂使用的增甜剂为蜜叶糖、天门冬氨酰，糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少一种。

一般来说，防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少一种。

根据本发明制备锭剂使用的调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。

本发明还提供了软锭剂的制备工艺，该工艺中包括以下几个步骤：

第一步是准确称取甘油和水，将它们放入一反应器中；准确称取明胶和卵磷脂，并将其加入到反应器中，形成第一混合物；

将尼古丁活性物加入到第一混合物中，在转数为1500rpm下混合大约30～45分钟，形成第二混合物；

下一步，将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到一种浆状物（mass）；然后将该浆状物收集到一个容器内，之后进行冷却和硬化；将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；

最后，通过一注射器把融化的浆状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡罩包装。

下面的应用实例进一步地对本发明进行了说明，但是并不因此限制本发明的范围。

实例1

本发明的软锭剂采用下列组分制备。

每个锭剂（1500mg）含有：

来自尼古丁口香糖中的尼古丁（1mg=5mg）：5mg

明胶（勃鲁姆强度：250）：299mg

甘油：971.7mg

水：170mg

卵磷脂：37.3mg

调味剂：3.8mg

三氯蔗糖：1.4mg

色素：4mg

羟苯甲酸甲酯：2.4mg

羟苯甲酸丙酯：1.2mg

实例2

每个锭剂（1500mg）含有：

来自尼古丁口香糖中的尼古丁（1mg=5mg）：5mg

明胶（勃鲁姆强度：170）：315mg

甘油：950mg

水：188mg

卵磷脂：30.3mg

调味剂：2.8mg

三氯蔗糖：2mg

色素：4mg

羟苯甲酸甲酯：2.4mg

羟苯甲酸丙酯：1.2mg

实例3

每个锭剂（1500mg）含有：

来自尼古丁口香糖中的尼古丁（1mg=5mg）：5mg

明胶（勃鲁姆强度：100）：343mg

甘油：970mg

水：150mg

卵磷脂：25.6mg

羟苯甲酸甲酯：2.4mg

羟苯甲酸丙酯：1.2mg

荷兰薄荷：1.5mg

薄荷醇：1.3mg

三氯蔗糖：1.5mg

色素：4mg

[尼古丁口香糖中含有20％的尼古丁；1mg尼古丁口香糖＝0.2mg尼古丁]

测试：

Al稳定性数据：

I]温度：25℃±2℃；相对湿度：60±5％

表No.1

II]温度：30℃±2℃；相对湿度：65±5％

表No.2

III]温度：40℃±2℃；相对湿度：75±5％

表No.3

从上述稳定性数据中可以发现本发明的产品是非常稳定的。

B]溶解性研究[由用户确定]：

要对10个受治疗者中的每一位进行讲解如何抓住和吸吮本发明的锭剂。每个受治疗者要记录锭剂在口腔中完全溶解所需要的时间。

表4中给出了测试结果。

表No.4

受治疗者	溶解时间[分钟]
		1	8
2	12
		3	10
4	5

5	10
		6	9
7	15
		8	9
9	10
		10	13

从所示的结果（如表4中所示）可以发现溶解本发明的锭剂所需要的时间为5～15分钟，具体时间长度取决于每个人的吸吮锭剂的速度。研究发现平均溶解时间为10分钟。

C]尼古丁渴望程度（nicotinecraving）的测定：

由于尼古丁渴望程度被认为是阻碍一个人戒烟的最一致、最严重的因素。最终吸烟者积极地及时对自己的尼古丁渴望程度进行自我评价对于戒烟计划的执行效果至关重要。

尼古丁渴望程度取决于每天的紧张形式、睡眠和饮食习惯、体重、以往的吸烟程度等等。因此，一般来说，在给定的一天里以及每天和每天之间对于锭剂的需求或者需要（与对吸烟的期望程度相比较）都不一样，不同的病人之间对于锭剂的需求或者需要（与对吸烟的期望程度相比较）也不一样。

已经报道了各种对于尼古丁渴望程度的评价方法，其中包括但是并不仅限于DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,RevisedThirdEdition（DSM-III-R）（《精神障碍的诊断和统计手册》(第三版））中规定的尼古丁渴望程度测试试验（见(1991)J.Am.Med.Assoc.,266:3133）；Shiffman-Jarvik渴望程度分量（见O'Connell和Martin（1987）J.Consult.Clin.Psychol.,55:367-371，以及Steur和Wewers（1989）ONF,16:193-198，还描述了平行视觉模拟测试）；West等人（1984）Br.J.Addiction,79:215-219；以及Hughes等人（1984）Psychopharmacology（《精神药理学》），83:82-87，本发明中特别引用这些文章作为参考。

正如J.Am.Med.Assoc.,266:3133第3135页中所描述的那样，DSM-III-R中规定的尼古丁脱隐症状是根据下列症状进行评价的：尼古丁渴望程度、刺激性、挫折、发怒、焦虑、精力难以集中和坐立不安。每种症状的严重程度被分为（0分）无、（1分）很轻微、（2分）轻微、（3分）一般或者（4分）严重。计算每个病人的平均的混合脱隐症状分数，作为个人症状的平均分数。

在本发明中，DSM-III-R中给出的尼古丁渴望程度已经被用于评价受治疗者的渴望程度。

根据渴望程度，要求受治疗者对其尼古丁渴望程度、刺激性、挫折、发怒、焦虑、精力难以集中和坐立不安的程度进行打分分级。每个症状的严重程度打分为0分~4分之间，其中0分就是没有；1分是很轻微；2分是轻微；3分是一般；4分是严重。计算每个病人的平均的混合脱隐症状分数，作为所有症状分数的平均分。

C]I：对于20名吸烟上瘾的受治疗者采用根据本发明制备的尼古丁软凝胶锭剂进行双盲临床安慰剂随机对照试验。

A组：接受尼古丁软凝胶锭剂[锭剂含有2mg尼古丁]的10名受治疗者和B组：接受安慰剂的10名受治疗者。

表：5

A组参与者的脱隐症状结果

该组的脱隐症状分数：1.57

（每个脱隐症状的平均数的算术平均值）

表：6

B组参与者的脱隐症状结果

该组的脱隐症状分数：3.54

（每个脱隐症状的平均数的算术平均值）

从表中所示的观察情况可以看出：表5和表6中可以发现安慰剂组的脱隐症状比尼古丁受治疗者的脱隐症状严重很多。

C]II：对于20名烟草制品咀嚼上瘾的受治疗者也采用根据本发明制备的尼古丁软凝胶锭剂进行双盲临床安慰剂随机对照试验。

A组：接受尼古丁软凝胶锭剂[锭剂含有4mg尼古丁]的10名受治疗者。

B组：接受安慰剂的10名受治疗者。

表：7

A组参与者的脱隐症状结果

该组的脱隐症状分数：1.61

（每个脱隐症状的平均数的算术平均值）

表：8

B组参与者的脱隐症状结果

该组的脱隐症状分数：3.58

（每个脱隐症状的平均数的算术平均值）

从表7和8中所示的观察情况可以看出：安慰剂组的脱隐症状比尼古丁受治疗者的脱隐症状严重很多。

D]总依从率和耐受性研究：

D]I：进行了一项独立研究对比现有尼古丁锭剂和本发明锭剂对与总依从率和耐受性相关的具体参数的影响。

对10名受治疗者（吸烟上瘾者）进行了研究，将这些受治疗者分成两个组，每组5人。

第I组5名受治疗者使用了本发明的锭剂[锭剂含有2mg尼古丁]，第II组受治疗者使用了尼古丁锭剂。

下面的表9和表10中给出了研究结果：

表9：第I组

[数值范围1~5，+：存在；-：不存在]

表10：第II组

从表9中给出的结果可以看出，对于第I组来说，所有的受治疗者都具有较好的口感效果（嗜食），这是因为本发明的锭剂与现有锭剂不同，本发明的锭剂很软，有弹性，没有硬边。另外，锭剂具有弹性，在口腔粘膜中不会引起局部刺激。另外，在尼古丁锭剂受治疗者经常观察到的恶心、头疼和烫觉的情况这里没有人出现，这是因为尼古丁锭剂是在口腔内突然破裂，致使尼古丁水平急剧增加。至于像打嗝这样的其它参数，只有一个病人说他（或者她）出现了轻微的打嗝。

至于第II组，除一人外，所有的受治疗者都说现有锭剂很硬，有棱边，不舒服。另外，每个受治疗者都说出现了烫觉。所有的受治疗者都说出现了严重头疼和恶心到中度头疼和恶心。另外，受治疗者中3人说出现了中等严重程度的打嗝。

D]II：还进行了另一项独立研究对比现有尼古丁锭剂和本发明锭剂对与总依从率和耐受性相关的具体参数的影响。

对10名受治疗者（烟草制品咀嚼上瘾者）进行了研究，将这些受治疗者分成两个组，每组5人。

第I组5名受治疗者接受了本发明的锭剂[锭剂含有4mg尼古丁]，第II组接受了尼古丁锭剂。

下面的表11和表12中给出了研究结果：

表11：第I组

[数值范围1~5，+：存在；-：不存在]

表12：第II组

从表11中给出的结果可以看出，对于第I组来说，5名受治疗者中有两名出现了轻微的恶心。另外，所有的受治疗者说出现了较好的口感效果（嗜食)。另外，受治疗者中没有一人出现头疼和烫觉，只有一个参与者说出现了轻微的打嗝。

至于第II组，所有的受治疗者都说锭剂很硬，有棱边，不舒服。另外，每个受治疗者都说出现了中度恶心、烫觉和打嗝到严重恶心、烫觉和打嗝的情况。

研究发现与市场上购得的已知锭剂相比，本发明的锭剂具有更好的耐受性（就症状而言）和相容性。因此，本发明的产品具有更好的病人依从率。

E]戒烟研究：

对20名吸烟上瘾和/或者烟草制品咀嚼上瘾的受治疗者进了研究。对收集到的病人详细情况进行了初步审查，根据每个受治疗者抽的香烟的平均数，决定锭剂给药的剂量和频次。因此，下列表中表示出了所有受治疗者都根据锭剂给药的剂量和频次被分成的各个组。对于有烟草制品咀嚼上瘾史的受治疗者来说，可以给他们尼古丁含量较高的锭剂。

表13

几乎所有的受治疗者都有2年以上的香烟/烟草制品咀嚼上瘾经历。考虑到这一点，对受治疗者观察了3个月。

研究过程中分为2个阶段：在第一个阶段，鼓励受治疗者使用锭剂代替吸烟/烟草制品的咀嚼；在第二个阶段，（例如：一旦将受治疗者进入到使用锭剂阶段而不需要吸烟）鼓励受治疗者逐渐减少使用锭剂的频次以便实现最终成功戒烟的目标。对于不同的受治疗者来说，第一阶段和第二阶段的持续时间有所不同，主要取决于受治疗者所表现出来的反应。

当受治疗者不再通过任何其他方式吸烟或者吸食尼古丁（其中也包括本发明的锭剂），则他/她被认为是已经成功地戒烟。

第1组：

所有的受治疗者都完成了该研究。参加该研究1周到3周后的所有的受治疗者都已经成功地戒烟。随着研究的进行，随着每个受治疗者的渴望程度的减少，初始给药频次也逐渐减少。

第2组：

受治疗者中有一个人在开始此项研究之后的第4天就突然停止参加本项研究了。也就是从本研究开始的第一周，不断地鼓励受治疗者使用锭剂代替吸烟。（第一个阶段）。

其它4个受治疗者中有3人在参与研究的3周到5周之间的时间里成功地戒烟，而剩余的一个人在不吸烟的情况下继续使用锭剂（第2阶段），直到本研究结束前的最后一周为止。然而，在本研究结束时使用锭剂的频次仅仅为2支锭剂/天。

第3组：

五位受治疗者中的一人在本研究开始的第4周结束时成功地戒烟了。另一个人也一起戒烟了；不过他继续使用锭剂，频次为2支锭剂/天，直到本研究结束时为止（第二阶段)。另外，还有一个受治疗者也在研究期间戒烟了，但是他的锭剂使用频次为8支/天，与本研究结束时的最后一天的锭剂使用频次一样。在其他2个受治疗者中的一个受治疗者说在本研究进行过程中他的吸烟频次逐渐下降，达到每天6支，但是他还继续使用锭剂，使用频次为每天2个锭剂（第1阶段）。

第4组：

在本研究开始的第八周结束时，五位受治疗者中的一位已经成功地戒烟。

在第1阶段过程中，5位受治疗者中2位彻底进入到第2阶段（只使用锭剂）。进入到第二阶段的两个受治疗者的锭剂使用频次为每天10支锭剂（2mg），与本研究结束时的最后一天的锭剂使用频次一样。

不能进入到本研究的第二阶段的两位受治疗者说减少烟草制品咀嚼频次，减少到每天两次，锭剂使用频次为每天两个锭剂（2mg）。

本发明对于优选制剂的具体组分给予了充分的重视，应该明白可以加入其他组分，可以在不违背本发明原理的情况下对优选制剂进行改变。本发明中的优选制剂的这些变化和其它变化对于本发明中的技术非常熟悉的人来说显而易见，因此可以很清楚地知道前面所述的描述性的文字都只能被解释成对本发明的说明而不是限制。

Claims (9)

1.一种软锭剂，含有：

a.尼古丁活性物，其含量为锭剂质量的0.05％～1％；

b.胶凝剂，选自于明胶、角叉藻聚糖和它们的混合物组成的组，其含量为锭剂质量的5％～40％；

c.增塑剂，所述增塑剂为甘油，其含量为锭剂质量的30％～70％；

d.增甜剂，其含量为锭剂质量的0.05％～10％；

e.释放剂，所述的释放剂选自于卵磷脂和淀粉组成的组，其含量为锭剂质量的0.5％～30％；

f.防腐剂，其含量为锭剂质量的0.05％～2％；

g.调味剂，其含量为锭剂质量的0.01％～5％；和

h.水，其含量为锭剂质量的5％～20％；

所述锭剂在5～15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式；以及胶凝剂与增塑剂的比例为1：2.7～1：3。

2.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的尼古丁活性物选自于尼古丁口香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁及它们的混合物组成的组。

3.根据权利要求1中所述的锭剂，其中所述的尼古丁活性物为尼古丁口香糖或者含有尼古丁的烟草植物提取物。

4.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的胶凝剂为明胶。

5.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的释放剂为卵磷脂。

6.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的增甜剂为蜜叶糖、阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的锭剂，其中所述的调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。

9.一种如权利要求1所述的软锭剂的制备工艺，该工艺中包括以下几个步骤：

a.准确称取增塑剂甘油和水，将它们放入一反应器中，然后加入胶凝剂和释放剂以形成第一混合物，所述胶凝剂选自于明胶、角叉藻聚糖和它们的混合物组成的组，所述释放剂选自于卵磷脂、淀粉以及它们的组合组成的组；其中胶凝剂与增塑剂的比例为1：2.7～1：3；

b.把尼古丁活性物加入到上述混合物中，在转数为1500rpm下混合30～45分钟，形成第二混合物，所述尼古丁活性物选自于尼古丁口香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁及它们的混合物组成的组；

c.将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到一种浆状物；

d.将该浆状物收集到一容器内，然后进行冷却和硬化；

e.将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；和

f.通过一注射器把融化的浆状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡罩包装。