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CN102764255A - 血流动力学改善剂 - Google Patents

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CN102764255A
CN102764255A CN2012102652778A CN201210265277A CN102764255A CN 102764255 A CN102764255 A CN 102764255A CN 2012102652778 A CN2012102652778 A CN 2012102652778A CN 201210265277 A CN201210265277 A CN 201210265277A CN 102764255 A CN102764255 A CN 102764255A
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CN
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derivant
improving agent
hydroxy tryptamine
hemodynamics
improvement
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Application number
CN2012102652778A
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胜田新一郎
挟间章博
小山直人
铃木克也
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
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Abstract

本发明提供用于预防、改善随着年龄增长或循环系统疾病发展的末梢血流动力学的恶化的新型血流动力学改善剂。本发明还提供以5-羟色胺作为有效成分的血流动力学改善剂。

Description

血流动力学改善剂
本申请是基于申请日为2006年9月14日、申请号为200680033999.3、发明名称为“血流动力学改善剂”的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及血流动力学改善剂。
背景技术
随着近年的生活方式欧美化，心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞等疾病与癌症并列日渐形成日本人的死因之首。另外，伴随糖尿病发展的肾病、视网膜病等的并发症增加了肾透析和卧床的患者，成为压迫医疗费的一大要因。这均为血管系的疾病，一旦发病，则非常难以治愈，明显降低患者的QOL(生活质量)，因此用于长期将血管损伤、老化维持在适当范围内的方针在社会性方面也极为重要。作为对血管造成损伤、加速老化的风险因子，一直以来已知有高血脂症、高血糖、高血压、肥胖等。已知较高的血中脂质、血糖、血压等均使血管壁的伸展性丧失、改变相对于以一氧化氮(NO)或血管紧张素II为代表的各种血管紧张调节因子的反应性。因此，重要的是将这些风险因子控制在恰当水平，不间断地进行以此为目的的药物和食品等的开发，即便这些风险因子的水平相同，对血管的损害、老化的进展程度也是每个人各不相同，并非一样。因此，直接测定血管的老化度变得很重要，近年来，可以通过测定由于心跳所产生的动脉压变动、即脉波进行分析，来特异地且定量地评价血管的老化度。脉波在血管内的传输速度的脉波传播速度(PWV)、反映末梢总血管抵抗力的增强指数(AIx)、或者作为指端光电容积脉波的2次微分的加速度脉波的特定波形成分和由它们形成的数值指标等随着年龄的增长而显示一定的变化(Schiffrin，Am.J.Hypertens.，17：395，2004和Takazawa，et.al.，Hypertention 32：365，1998)，因此以各年代的标准值为基础的“血管年龄”的概念正在普及。在最近的临床试验中，显示PWV或AIx等作为心血管疾病风险的预测因子有效的报告例也有所增加(Boutuyrie，et.al.，Hypertension39：10，2002和London，et.al.，Hypertension38：434，2001)。这些指标主要反映血管壁的伸展性、壁厚和血管抵抗力，但并非仅由血压或单独的器质性硬度规定，这可由下述例子而明确：即便降压效果为相同程度、PWV的变化不同(Asmar，et.al.，J.Hypertens.，19：813，2001)，轻度的运动疗法(菅原等、第3次临床动脉波研究会要旨集39、2003)或由于利用一部分药物的短时间介入这些指标有所改善(松尾等，第2次临床动脉波研究会要旨集33，2002、和Watanabe，et.al.，American College of Cardiology51st AnnualScientific Session，2002)。还指出了与交感神经活性或血管内皮功能、脂联素等因子有关(McVeigh，et.al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，14：1425，1994、Agata，et.al.，Circul.J.，68：1194，2004和秋下等“脉波速度”，104，メジカルビユ一、2002)，与其说这些指标为单纯的动脉硬化指标，不如说也包括暂时性血管功能性紧张的血管壁的综合风险指标。
因此，可以直接改善PWV、AIx等脉波相关指标、将“血管年龄”维持在恰当范围内的成分通过改善血中胆固醇或血压等经典指标，相比较于间接地降低血管风险的成分，对心血管系统疾病的预防和治疗有效的可能性很高。部分药品(他汀、血管紧张素II受体阻断剂、EPA制剂等)的PWV改善作用相关的报告最近有所增加(Agata，et.Al.，Circul.J.，68∶1194，2004、ASMAR，“Pulse wave velocity and therapy”，142，Elsevier，1999和Sato，et.al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，22：1，1993)，其中，即便降压作用为同等程度、但PWV的改善率良好的组的心血管事件发生率低(山科、富山、“脉波速度”，120，メジカルビユ一，2002)等为其一例。但是，这些药品的长期连续使用有产生副作用的可能，但目前为止，认为是安全性更高的食品成分具有改善PWV或AIx、加速度脉波波形作用的物质极少(Teede，et.al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，23：1066，2003和Nestel，et.al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，17：1163，1997)。
本发明的血流动力学改善用组合物如后所述，在抑制兔子的脉波传播速度(PWV)、增强指数(AIx)的上升的同时，降低血压(收缩期血压、平均血压)和脉压。这些血流动力学指标在动脉硬化发展时会上升，但除了血管的器质性硬化以外，如上所述，即便由于血管功能的紧张亢进所导致的总血管抵抗力上升，也会恶化。
发明内容
本发明的课题在于提供用于预防、改善随着年龄增长或循环系统疾病发展的血流动力学恶化的新型血流动力学改善剂。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，发现5-羟色胺衍生物具有预防、改善血流动力学恶化的效果，进而完成本发明。因此，本发明包含以下内容。
(1)含有5-羟色胺衍生物作为有效成分的血流动力学改善剂。
(2)上述(1)所述的血流动力学改善剂，其中所述的血流动力学改善选自血管年龄的改善、血压的改善和脉压的改善。
(3)上述(2)所述的血流动力学改善剂，其中血管年龄的改善选自脉波传播速度(PWV)的改善、增强指数(AIx)的改善、加速度脉波波形的改善和加速度脉波老化指数的改善。
(4)上述(1)～(3)任一项所述的血流动力学改善剂，其中5-羟色胺衍生物为下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。
(式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1)
(5)上述(4)所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物为选自羟基桂皮酸的5-羟色酰胺(Serotonin amide)和它们的糖苷的至少1种。
(6)上述(5)所述的血流动力学改善剂，其中羟基桂皮酸为选自对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一种。
(7)上述(1)～(6)任一项所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物以含有在来自植物组织的提取物中的形式存在。
(8)上述(7)所述的血流动力学改善剂，其中所述的植物组织为红花的种子。
(9)上述(1)～(8)任一项所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物含有在从榨油前或榨油后的红花种子进行有机溶剂提取的产物中。
(10)改善对象的血流动力学的方法，其包括将上述(1)～(9)任一项所述的血流动力学改善剂给予必要的对象。
(11)用于制造血流动力学改善剂的5-羟色胺衍生物的应用。
(12)上述(11)所述的应用，其中，5-羟色胺衍生物为下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。
Figure BSA00000756161700041
(式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1)
(13)上述(12)所述的应用，其中所述5-羟色胺衍生物为选自羟基桂皮酸的5-羟色酰胺和它们的糖苷的至少一种。
(14)上述(13)所述的应用，其中羟基桂皮酸为选自对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一种。
(15)上述(11)～(14)任一项所述的应用，其中所述的5-羟色胺衍生物以含有在来自植物组织的提取物中的形式存在。
(16)上述(15)所述的应用，其中所述的植物组织为红花的种子。
(17)上述(11)～(16)任一项所述的应用，其中所述的5-羟色胺衍生物含有在从榨油前或榨油后的红花种子进行有机溶剂提取的产物中。
(18)含有上述(1)～(9)任一项所述的血流动力学改善剂的药品组合物。
(19)含有上述(1)～(9)任一项所述的血流动力学改善剂的食品。
(20)商业包装，其含有上述(1)～(9)任一项所述的血流动力学改善剂以及记载有为了改善血流动力学可以使用或应该使用该改善剂的记载物。
(21)含有5-羟色胺衍生物的血流动力学改善用食品。
(22)上述(21)所述的食品，其中所述的血流动力学改善选自血管年龄的改善、血压的改善和脉压的改善。
(23)上述(22)所述的食品，其中血管年龄的改善选自脉波传播速度(PWV)的改善、增强指数(AIx)的改善、加速度脉波波形的改善和加速度脉波老化指数的改善。
(24)上述(21)～(23)任一项所述的食品，其中5-羟色胺衍生物为下述通式(I)所示的化合物或其糖苷。
Figure BSA00000756161700051
(式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1)
(25)上述(24)所述的食品，其中所述的5-羟色胺衍生物为选自羟基桂皮酸的5-羟色酰胺和它们的糖苷的至少1种。
(26)上述(25)所述的食品，其中羟基桂皮酸为选自对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一种。
(27)上述(21)～(26)任一项所述的食品，其中所述的5-羟色胺衍生物以含有在来自植物组织的提取物中的形式存在。
(28)上述(27)所述的食品，其中所述的植物组织为红花的种子。
(29)上述(21)～(28)任一项所述的食品，其中所述的5-羟色胺衍生物含有在从榨油前或榨油后的红花种子进行有机溶剂提取的产物中。
(30)每1单位包装含有5～180mg的5-羟色胺衍生物的血流动力学改善用食品。
(31)上述(21)～(30)任一项所述的食品，其中食品为保健功能食品。
(32)上述(31)所述的食品，其中保健功能食品为特定保健用食品。
(33)上述(21)～(32)任一项所述的食品，其带有用于血流动力学改善而使用的标识。
(34)商业包装，其包含上述(21)～(32)任一项所述的食品和记载有用于血流动力学改善用途的说明的记载物。
已经有报告指出脱脂后的红花种子提取物预防动脉硬化病变的形成(国际公开03/086437号小册子)，但本发明的这些血流动力学指标的改善与动脉硬化病变的形成无关，因此主要通过解除血管功能的紧张、降低总血管抵抗力来改善血流动力学。
附图说明
图1表示实施例2的胆固醇负荷4周的KHC兔子主动脉局部脉波速度。横轴表示测量压脉波的主动脉区域(AA-P.0＝上行主动脉～主动脉弓远端、P.0-P.1＝主动脉弓远端～胸部主动脉近段部、P.1-P.2＝胸部主动脉近段部～胸部主动脉中央部、P.2-P.3＝胸部主动脉中央部～胸部主动脉远段部、P.3-P.4＝胸部主动脉远段部～腹部主动脉近段部、P.4-P.5＝腹部主动脉近段部～腹部主动脉中央部、P.5-P.6＝腹部主动脉中央部～腹部主动脉远段部)。
图2表示实施例2的胆固醇负荷4周的KHC兔子主动脉整体脉波速度(主动脉PWV)。
图3表示实施例2的胆固醇负荷4周的KHC兔子的增强指数(AIx)。
图4中的上图表示实施例2的胆固醇负荷4周的KHC兔子的舒张期和收缩期血压，下图表示脉压(收缩期血压-舒张期血压)。
图5表示以实施例5的事前检查和开始摄入试验食物前的检查值表示平均130mmHg以上收缩期血压的志愿者的试验食物摄入前、摄入后的左上臂-左脚踝间的baPWV的变化。
图6表示实施例6的胆固醇负荷8周的KHC兔子主动脉局部脉波速度(LPWV)。横轴表示测量压脉波的主动脉区域(AA-P.0＝上行主动脉～主动脉弓远端、P.0-P.1＝主动脉弓远端～胸部主动脉近段部、P.1-P.2＝胸部主动脉近段部～胸部主动脉中央部、P.2-P.3＝胸部主动脉中央部～胸部主动脉远段部、P.3-P.4＝胸部主动脉远段部～腹部主动脉近段部、P.4-P.5＝腹部主动脉近段部～腹部主动脉中央部、P.5-P.6＝腹部主动脉中央部～腹部主动脉远段部)。
图7表示实施例6的胆固醇负荷8周的KHC兔子主动脉整体脉波速度(主动脉PWV)。
图8表示实施例6的胆固醇负荷8周的KHC兔子的增强指数(AIx)。
图9表示实施例6的胆固醇负荷8周的KHC兔子主动脉局部的病变面积率。横轴表示测量压脉波的主动脉区域(AA-P.0＝上行主动脉～主动脉弓远端、P.0-P.1＝主动脉弓远端～胸部主动脉近段部、P.1-P.2＝胸部主动脉近段部～胸部主动脉中央部、P.2-P.3＝胸部主动脉中央部～胸部主动脉远段部、P.3-P.4＝胸部主动脉远段部～腹部主动脉近段部、P.4-P.5＝腹部主动脉近段部～腹部主动脉中央部、P.5-P.6＝腹部主动脉中央部～腹部主动脉远段部)。
图10表示实施例6的胆固醇负荷8周的KHC兔子主动脉整体的病变面积率。
图11表示实施例6的局部脉波速度(LPWV)和同部位的病变面积率的关系。
具体实施方式
本发明涉及含有5-羟色胺衍生物作为有效成分的血流动力学改善剂。
本说明书中，血流动力学改善是指血管功能的改善，更具体地说是指用脉波传播速度(PWV)、增强指数(AIx)、加速度脉波波形、加速度脉波老龄化指数的改善等脉波相关指标把握时的选自血管年龄的改善、血压的改善、脉压的改善的至少一种。
脉波传播速度(PWV)通过在颈动脉、鼠颈部动脉、上臂、脚踝等安装压力传感器，测量传感器间的距离和脉波的时间差，从而测定，由于脉波测量部位的不同，包括baPWV(上臂-脚踝)、cfPWV(颈动脉-大腿动脉)等，另外，还包括经过血压校正的CAVI(心踝指数)等。它们成为血管年龄、血管伸展性、硬化度等的指标。这里，其改善是指抑制PWV值的降低或上升。
增强指数(AIx)通过利用血压计法或振荡法测定的动脉压波形的收缩中期所见的二次压力上升(增大压)除以脉压(收缩期血压与舒张期血压之差)等而求得，表示反射波成分的比例，因此成为总血管抵抗力、对心脏的后负荷等的指标。这里，其改善是指抑制AIx值的降低或上升。
加速度脉波通过将在指尖照射光接受其透射光或反射光而测定的容积波(光电式指尖容积脉波)二次微分而获得，有报告指出构成该波形的5个成分(a～e波)随着年龄的增长而上升或下降。特别是，b波相对于a波的比例(b/a)为血管伸展性的指标、d波相对于a波的比例(d/a)为血管的器质性硬化度以及以血管内压上升为主体的功能性紧张度的指标，被称为加速度脉波老龄化指数的(b-c-d-e)/a或统计学分析脉波形获得的“血管老化偏差值”((株)ユメデイカ)成为推测血管老化度和血管年龄的指标。这里的改善是指b/a的降低，c/a、d/a、e/a的上升或它们中的任一种。
血管年龄的改善是指根据加速度脉波老龄化指数或血管老化偏差值求得的血管推测年龄接近实际年龄或者PWV值接近于其不同年龄标准值。
脉压是指收缩期血压与舒张期血压之差，其改善是指防止收缩期血压的降低、舒张期血压的降低。
血压的改善是指高血压病的血压降低，特别是平均血压的降低、收缩期血压的降低。
本说明书中，“血流动力学的改善”中的改善”除了上述各种改善之外，还包括预防恶化、维持现状的概念。
本发明中所用5-羟色胺衍生物的优选例子为羟基桂皮酸的5-羟色酰胺，例如下述式所示的化合物(I)。
Figure BSA00000756161700091
(式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1)本说明书中，烷基是指碳原子数1～3的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。
羟基桂皮酸可以举出对香豆酸、阿魏酸、咖啡酸，其5-羟色酰胺可以举出对香豆酰5-羟色胺、阿魏酰5-羟色胺、咖啡酰5-羟色胺。
上述5-羟色胺衍生物的糖苷例如可以举出在化合物(I)的R1上β葡萄糖苷键合有葡萄糖等O-β-D-吡喃葡萄糖苷等，并非限定于此。
5-羟色胺衍生物可以单独使用上述化合物或者联用这些化合物。
5-羟色胺衍生物可以通过化学合成或从天然物中提取而制备。
该化合物本身已知，其合成可以采用本身已知的方法。
从天然物提取5-羟色胺衍生物时，原料使用各种植物组织。例如，可以举出红花或矢车菊为首的菊科植物的种子、黑稗或蒟蒻等的谷粒、块根等，优选红花的种子或其脱脂残渣。本发明中植物种子是指构成植物种子的全体或其一部分，例如可以取出种皮、胚乳、胚芽等，还可以是它们的混合物。由这些物质的提取方法例如可以举出下述方法。
植物组织通常作为脱脂物(粗粉)供于提取。脱脂物可以通过本身公知的方法，例如将植物种子等植物组织脱脂而获得，例如将种子压榨提取或在种子的破碎物中加入正己烷等进行提取后，从提取体系中取出固体成分，将该固体成分干燥而获得。脱脂的标准为相对于脱脂前的总脂肪量通常为60重量％以上、优选80重量％以上。
另外，提取方法例如可以举出用水洗涤脱脂后的植物种子后，利用有机溶剂进行提取的方法。
水并无特别限定，例如可以使用蒸馏水、自来水、工业用水和它们的混合水等任一种。水中只要可以获得本发明的效果，则可以含有其它物质，例如无机盐(例如氯化钠、氯化钾、氯化钙等)、酸(例如氯化氢、醋酸、碳酸、过氧化氢、磷酸等)、碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等)等。洗涤时的pH通常为2～9、优选为5～7。
水的使用量以总量为相对于作为原料的脱脂后植物种子通常为2～100倍量(水容量/脱脂后的植物种子重量、以下相同)、优选为10～40倍量。
洗涤可以通过本身公知的方法使作为原料的脱脂后植物种子与水相接触而进行。例如可以举出，将脱脂后的植物种子混悬在水中后，进行过滤，回收固体形态的洗涤处理物的方法等。洗涤可以使上述量的水一次或分数次或者连续地接触于脱脂后的植物种子而进行。相接触时的温度通常为5～45℃、优选为25～35℃。相接触的时间通常为10～240分钟、优选为15～60分钟。
利用有机溶剂从如上获得的脱脂后植物种子等洗涤处理物进行提取，可以获得植物种子等的提取物。
有机溶剂例如可以举出低级醇、丙酮、乙腈和它们的混合溶剂等，并非局限于这些。有机溶剂可以含有水，也可以为无水物。有机溶剂的浓度通常为20～95重量％、优选为50～90重量％。从提取后的提取物的浓缩、干燥和食品制造的方面出发，有机溶剂优选低级醇。低级醇例如可以举出碳原子数1～4的醇，具体可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等，但并非局限于此。低级醇从食品制造的方面出发，优选乙醇。乙醇优选含有50重量％以上醇成分的含水乙醇或无水乙醇。
有机溶剂的使用量为作为原料的脱脂后植物种子的通常2～40倍量(有机溶剂容量/脱脂后的植物种子重量、以下相同)、优选2～10倍量。提取温度通常为20～75℃、优选为50～70℃。提取时间通常为10～240分钟、优选60～120分钟。
予以说明，从植物组织的提取中，也可以省略水洗涤。
另外，还可以利用轧辊等将植物种子等的植物组织在未脱脂的情况下进行粉碎或压扁后，利用上述有机溶剂等进行提取，从而获得提取物。
提取后通过过滤等从混悬液中分离固体成分后获得的提取液可以直接或者根据需要进行浓缩和干燥，作为本发明的植物种子提取物。浓缩、干燥可以将提取液直接浓缩、干燥，还可以添加赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、环糊精等)实施。利用上述溶剂提取的提取物可以以该纯度供于本发明，也可以通过本身公知的方法进行精制。
虽然记载了用于进一步提高纯度的例子，但并非局限于此。将上述溶剂提取物的有机溶剂减压蒸馏除去后，加入水，将提取物混悬在水中，利用非极性溶剂例如正己烷、正庚烷、正辛烷等、优选正己烷洗涤水相，利用可以分离为两层提取目标组合物的溶剂，例如醋酸酯、正丁醇等、优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯等提取洗涤后的水层。接着，用饱和食盐水等洗涤提取液，获得有机层。利用乙酸乙酯提取时，利用无水硫酸镁等对该有机层脱水，接着进行减压浓缩，获得固体物(组合物)。在上述任何阶段中均可以停止精制、可以省略任何工序、可以加以改变、还可以进一步精制。还可以包括改变上述溶剂的种类，利用多段提取法或逆流分配法等。
本发明的5-羟色胺衍生物可以用作包括人在内的动物(人、牛、猪、狗、猫等哺乳类、鸡等鸟类等)的血流动力学改善用的药品、食品的有效成分。
可以将本发明的5-羟色胺衍生物作为血流动力学改善剂，与赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、环糊精等)、根据情况为香料、矫味剂、色素、调味料、稳定剂、防腐剂等一起，制剂化成片剂、丸剂、颗粒、细粉、粉末、微丸、胶囊、溶液、乳液、混悬液、糖浆或糖衣片等，用作食品(食品组合物)或药品制剂(药品组合物)。
本发明的“食品”是指整个食品，但除了包括健康食品的一般食品之外，还包括厚生劳动省的保健功能食品制度所规定的特定保健用食品或营养功能食品等保健功能食品等保健功能食品，而且，添加剂、饲料、食品添加剂等也包括在本发明的食品内。
期待血流动力学改善而摄入本发明的食品时，可以以各种形态饮食，优选以1次摄入的量作为1单位包装，使得成为1次摄入量的标准。每1单位包装的5-羟色胺衍生物的量推荐为5～180mg、优选10～150mg、更优选20～120mg。此时的5-羟色胺衍生物的量是指使用HPLC(色谱柱：资生堂Capcell Pak ODS UG-120、3μm(Φ4.6×250mm)、展开剂：0.1％三氟乙酸-20％乙腈水溶液～0.1％三氟乙酸-40％乙腈水溶液，25分钟的线性梯度、展开剂流量：0.8ml/分钟、检测器UV(290nm))检测，下述式所示的5-羟色胺衍生物(对香豆酰5-羟色胺)(CS)和阿魏酰5-羟色胺(FS)的总和。
Figure BSA00000756161700121
本发明的血流动力学改善剂作为药品或食品使用。
本发明的食品在以血流动力学改善为目的摄入时，可以以带有用于血流动力学改善而使用的标识的形态提供。
本发明的食品还可以作为包含记载有用于血流动力学改善用途的相关说明的记载物的商业包装提供。
食品例如还可以在调味品、蛋黄酱等一般食品(包括所谓的健康食品)含有5-羟色胺衍生物而使用。而且，还可以将5-羟色胺衍生物与赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、根据情况为香料、色素等一起，制剂化成片剂、丸剂、颗粒、细粉、粉末、微丸、胶囊、溶液、乳液、混悬液、糖浆或糖衣片等，用作特定保健用食品或营养功能食品等保健功能食品、添加剂、药品制剂(药品组合物)(主要是口服用)。另外，5-羟色胺衍生物也可以适用于饲料，还可以添加到通常的饲料中摄入或给予家禽或家畜等。
特别是，当作为药品使用时，可以与可药用的载体(也包含添加剂)一起制剂化。作为药品可以允许的载体例如可以举出赋形剂(例如乳糖、蔗糖、糊精、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠等)、溶剂(例如水、盐水、大豆油等)、保存剂(例如对羟基苯甲酸酯等)等，但并非局限于此。
本发明的血流动力学改善剂的摄入或给予方法随给予对象的年龄、体重、健康状态而不同，例如以维持和促进健康或预防疾病为目的时，通常以食品的形态口服，另一方面，以治疗疾病或恢复健康为目的时，通常制成药品或食品的形态，通过口服或注射、外用剂等给予。
当口服摄入5-羟色胺衍生物时，作为对香豆酰5-羟色胺(CS)和阿魏酰5-羟色胺(FS)的总和，1日摄入量推荐为20～180mg、优选50～150mg、更优选80～120mg。通常优选1日1次或分为多次摄入或服用。1次的摄入量推荐为10～180mg、优选为25～150mg、更优选为40～120mg。另外，以1次摄入的量作为1单位包装时，每1单位包装推荐5～180mg、优选10～150mg、更优选20～120mg。而且，采用片剂、胶囊、stick包装等方式，可以每次摄入1～10个时，每个剂型或每单位包装的量推荐为2.5～180mg、优选为5～150mg、更优选为10～120mg。
例如摄入红花种子的有机溶剂提取物时，每日的摄入量推荐为200～1500mg、优选为450～1250mg、更优选为700～1000mg。通常优选1日1次或分数次摄入或者服用。1次的摄入量推荐为100～1500mg、优选为250～1250mg、更优选为400～1000mg。另外，以1次摄入量作为1单位包装时，推荐每单位包装为50～150mg、优选为100～1250mg、更优选为200～1000mg。当采用片剂、胶囊、stick包装等形态，可以每次摄入1～10个时，每个剂型或每单位包装的量推荐为25～1500mg、优选为50～1250mg、更优选为100～1000mg。
5-羟色胺衍生物含有在各种植物的种子或块茎等中，特别是大量含有在红花种子中。在韩国自古以来红花种子以促进骨折治愈、预防骨质疏松等用途而在民间使用，安全性很高。以下所记载的实施例4的结果也表明本发明组合物的毒性很低、基本未见副作用。
通过本发明的血流动力学改善剂进一步获得的效果可以举出由加速度脉波老龄化指数或PWV不同年代标准值所求得的血管年龄的改善、心脏疾病(心室肥大、心肌梗塞、心绞痛、心衰全等)的预防、高血压的改善、伴随血液循环不良的肩膀酸痛等肌肉僵直的缓解、寒症的改善等。
实施例
以下举出实施例更加具体地说明本发明，但本发明并非局限于这些实施例。
实施例1(含有5-羟色胺衍生物的红花种子提取物的制备)
根据以下记载的方法实施红花种子提取物的制备。使用2kL水在30℃下对脱脂红花种子100kg搅拌30分钟后进行固液分离，在所得固体成分中加入1.5kL的60vo1％乙醇-水，升温至60℃后，在同温度下搅拌提取60分钟。将3条途径同时实施相同操作而获得的固液分离后的提取液合一，使用过滤辅助剂(KC FLOCK)实施压榨过滤后，加入与滤液中的固体成分量等量的γ-环糊精(CAVAMAX W8FOOD、(株)シク口ケム公司制)的水溶液，在减压下50～60℃下进行浓缩。对所得浓缩液实施88℃1小时的加热灭菌和60℃15小时的干燥后，粉碎，筛分(60目筛)，获得红花种子提取物粉末6kg。一般成分分析结果如表1所示。
表1
  成分   100g提取物中的含量
  水分   2.1g
  蛋白质   9.8g
  脂质   3.4g
  灰分   3.7g
  糖质   80.2g
  食物纤维   0.8g
  能量   392kcal
使用Folin-Ciocalteau法测定该红花种子提取物中的总多酚含量为143mg/g提取物(对香豆酰5-羟色胺当量)。利用HPLC分析时，是总5-羟色胺衍生物含量为138mg/g的提取物(13.8％(w/w))。将结果示于表2中。由此认为，纤维素衍生物为本红花种子提取物中所含酚类的主要成分。
表2
  成分名   含量(mg/g提取物)
  对香豆酰5-羟色胺(CS)   32.2
  阿魏酰5-羟色胺(FS)   31.7
  CS单葡萄糖苷   48.5
  FS单葡萄糖苷   25.7
  5-羟色胺衍生物总计   138.1
实施例2(5-羟色胺衍生物的合成)
使用以下的方法合成对香豆酰5-羟色胺(CS)、阿魏酰5-羟色胺(FS)。
CS：利用二甲基甲酰胺(5mL/g vs.5-羟色胺盐酸盐、以下相同)、二氯甲烷(20mL/g)溶解5-羟色胺盐酸盐后，分别加入1.1当量反式-4-香豆酸(1.0摩尔/摩尔)、1-1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和三乙胺，在室温下终夜搅拌使其反应。将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯和水(各40mL/g5-羟色胺量)，进行乙酸乙酯提取。利用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤通过3次乙酸乙酯提取后获得的提取相。将除去了干燥剂的提取液减压干燥，使用乙酸乙酯-乙醇(10∶0.6)析晶后，利用乙酸乙酯洗涤所得结晶，干燥后，获得CS(收率＝69.8％)。
FS：通过与上述CS相同的方法由5-羟色胺盐酸盐和反式-4-阿魏酸合成，但析晶使用甲醇-氯仿(1∶15)进行(收率＝69.2％)。
实施例3(胆固醇负荷KHC兔子的血压、脉波改善效果)
对于3个月大的雄性Kurosawa and Kusanagi-Hypercholesterolemic(KHC)兔子(遗传性高血脂、动脉硬化模型)，每日限制性给予在含0.5％胆固醇的饲料中添加有4％实施例1制备的红花种子提取物的试验食物(作为红花种子提取物的摄入量约为1.3g/kg)。饲养4周(各组n＝6)或8周(各组n＝3)后，由耳缘动脉采血，进行血中胆固醇等的血液生物化学分析。脉波测量根据Katsuda等的方法(Katsuda，et.al.，Am.J.Hypertens.，17∶181，2004)实施。即，在戊巴比妥麻醉下，将2根导管型压力传感器分别从左总颈动脉插入到上行主动脉(AA)、从左大腿动脉插入到主动脉弓远端。手术后经过1小时以上，确认血压水平基本稳定后，一边使由总肠骨动脉插入的导管型传感器的前端从主动脉弓远端(位置0；P.0)以每次80mm的距离移动至总肠骨动脉分支部附近，一边介由模拟数字(A/D)转换器约每60秒将胸部主动脉近段部(位置1：P.1)、胸部主动脉中央部(位置2：P.2)、胸部主动脉远段部(位置3：P.3)、腹部主动脉近段部(位置4：P.4)、腹部主动脉中央部(位置5：P.5)、腹部主动脉远段部(位置6，P.6)的压脉波分别与上行主动脉压脉波同时记录于计算机中。在计算机上计算在如此记录的压脉波中从各部位稳定的30秒间的记录开始连续的50心跳周期中原波形的2次微分波，将该峰的时间作为压脉波的上升点。局部脉波速度(LPWV)由相邻各2点记录的压脉波上升点的时间差(△T)与相邻各2点间的距离(△D)作为△D/△T计算。AA与P.0或P.1的距离为原位地正确地确定左主动脉导管插入部与留置在上行主动脉中的导管型压力传感器部的距离(总△D)，AA-P.0之间为总△D-320mm、AA-P.1间为总△D-280mm。整个主动脉的脉波速度(主动脉PWV)作为AA至P.6的速度求得。
增强指数(AIx)通过以下方法求得。由计算机记录的压脉波的原波形求得4次微分波，将其在一个心跳周期内由上方至下方第2次与基线相交的时间点作为收缩期前方成分的峰(P1)、收缩期后方成分的振幅、即脉压作为P2。AIx作为P2/P1、进一步作为(P2-P1)/P2×100(％)求得。
测定血压后，使兔子安乐死，从起始部摘除主动脉至总肠骨动脉分支部，在长轴方向上切开，露出内膜面，使用图像分析装置测量该内膜面的斑块面积。
血液生物化学：在4周的给药试验中，对于血中总胆固醇未见与对照组(0.5％胆固醇饲料)的差别。对于其它的脂质(HDL-胆固醇、甘油三酯、磷脂质、过氧化脂质(LPO))、和血糖、肝功能指标(GOT、GPT、总蛋白、白蛋白)、肾功能指标(尿氮、肌酸酐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-)、血压相关激素(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾素-血管紧张素转换酶活性、血管紧张素I浓度、血管紧张素II浓度)也未见由于给予红花种子提取物所导致的较大变化。
对于血压、脉波的作用：比较主动脉的局部脉波速度(LPWV)时，在P.1-P.2和P.4-P.5中，红花种子提取物给药组相比较于对照组显著降低(图1)。而且，起始部(AA)至总肠骨动脉分支部(P.6)的整个主动脉的脉波速度(主动脉PWV)也是给药组中有显著降低(图2)。AIx也比对照组有显著降低(图3)。舒张期血压在给药组中稍有降低的倾向，但没有显著差异。另一方面，收缩期血压和脉压在给药组中显著性降低(图4)。
对动脉粥样化动脉硬化病变形成的作用：在由各脉波测定点AA、P.0、P.1、P.2、P.3、P.4、P.5、P.6所划分的各个区域上，计算病变面积率。各个区域中，在AA-P.0处，给药组的病变面积率显著地降低，其它区域中除了P.4-P.5之外为有降低倾向或没有变化。在LPWV显著降低的P.1-P.2和P.4-P.5中，未见病变面积率的降低。整个主动脉的病变面积率在给药组中有降低倾向，但并非显著差异。
在8周给药试验中，由于例数少，因此无法获得统计学上的显著性差别，但PWV、AIx均显示与4周给药试验相同的结果。
由这些结果可知，以5-羟色胺衍生物为主要酚成分的红花种子提取物不会对以血中脂质为代表的血液生物化学造成很大影响，可以改善脉波传播速度(LPWV、主动脉PWV)、AIx、血压等血流动力学指标。由于LPWV和动脉硬化病变面积率之间无关，除了动物年龄较小之外、胆固醇负荷时间短至4周，在此期间纤维化和钙化等器质性硬化难以成立(Katsuda，et.al.，Physiol，Meas.，25∶505，2004)，因此认为红花种子提取物主要通过改善血管功能降低总血管抵抗力，改善血流动力学。
实施例4(红花种子提取物的安全性试验)
对于实施例1制备的红花种子提取物，进行相对于大鼠的4周反复口服毒性试验。
试验动物：Crj：CD(SD)IGS雄性和雌性大鼠(开始给药时周龄＝6周龄、6只/组)
给药：以0、2.5、5和10％(w/w)的浓度将实施例1制备的红花种子提取物添加到饲料中，使其自由摄入。为了确认作为赋形剂含有的γ-环糊精(γCD)的影响，设定以5％(w/w)的浓度添加有γCD的赋形剂对照组。
观察、检查、测定：实施一般状态的观察、体重测定、摄食量测定、尿检查、血液学检查、血液生物化学检查、解剖检查、器官重量测定、病理组织检查。
结果示于表3中。
表3
本试验的用量用摄入量换算时，是约为2g/kg/日(2.5％组)～约8g/kg/日(10％组)的高用量，在所有给药组均未见死亡例。对于血液生物化学的检查、组织检查、器官重量，也未见较大的毒性变化，表明本发明的血流动力学改善剂充分地安全。
实施例5(人的脉波改善效果)
(试验食物的制备)
使用硬胶囊填充机(ウルトラエイト、カプスゲル·ジャパン(株)公司制)将实施例1制备的红花种子提取物填充到硬胶囊中(每个胶囊含有210mg红花种子提取物、含有约29mg的5-羟色胺衍生物)。
(脉波改善效果的探讨)
事先进行90位志愿者男性的加速度脉波和脉波传播速度(baPWV)的检查，由其中选择血管年龄高、且对血压、血中胆固醇、血糖未进行药物治疗的20位作为试验对象(年龄：30岁～55岁(37.3±6.8岁))。试验食物(红花种子提取物2.1g(5-羟色胺衍生物约为290mg))每日分为2次(早、晚，餐后30分钟以内)，每日摄入，连续4周，在开始摄入前和摄入完成时测量血压和baPWV以及进行采血。予以说明，在试验期间，作出控制摄入对血压、脂质等造成影响的药剂、添加剂的指示。血压和baPWV的测定使用血压脉波检查装置(型号PWV/ABI、コ一リンメデイカルテクノロジ一(株))。摄入试验食物前的志愿者的收缩期血压在左上臂部为125.9±14.0mmHg、右上臂部为128.8±14.5mmHg、baPWV为左上臂-左脚踝间为1318.6±120.5cm/s、右上臂-右脚踝间为1317.9±124.3cm/s(平均值±标准偏差)。采血在坐下安静状态下从肘正中皮静脉进行，进行血中胆固醇等的一般生物化学分析。予以说明，摄入前、摄入后的检查当日不吃早餐，在空腹下进行采血和检查。
在试验食物的摄入期间，未见由于试验食物引起的症状。对于血液生物化学参数(血中脂质(总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯))和血糖、肝功能指标(GOT、GPT、LDH、γ-GTP总蛋白质、白蛋白)、肾功能指标(尿素、肌酸酐)、电解质(Na+、K+、Ca2+)，在摄入前后也未见异常变化。
另外，进行左右上臂部的平均收缩期血压以事前检查和开始摄入试验食物前的检查值作平均显示130mmHg以上的受试者6名(142.5±13.4mmHg)的分析时，左上臂-左脚踝间的baPWV从摄入试验食物前的(1373.0±52.5cm/s)显著地降低至摄入试验食物后的(1311.8±69.2cm/s)(图5)。
由这些结果可知，红花种子提取物可以安全地摄入，另外，特别是在血压高的人体中显示baPWV的降低、即血管年龄的改善。
实施例6(胆固醇负荷KHC兔子的血压、脉波改善效果)
对于2～3月龄的雄性Kurosawa and Kusanagi-Hypercholesterolemic(KHC)兔子(遗传性高血脂、动脉硬化模型)，每日限制性给予在0.5％含胆固醇的饲料中添加有4％实施例1制备的红花种子提取物或0.55％通过实施例2的方法合成的5-羟色胺衍生物(对香豆酰5-羟色胺(CS)0.32％、阿魏酰5-羟色胺(FS)0.23％)的试验食物，每日100g(对照组n＝5、红花种子提取物给药组n＝5、5-羟色胺衍生物给药组n＝6)。饲养8周后，由耳缘动脉采血，进行血中胆固醇等的血液生物化学分析，通过与实施例3同样的方法测定脉波速度、AIx、血压以及分析病变面积。AIx、血压以外的脉波速度、病变面积、血液生物化学指标等全部追加实施例3的8周饲养试验的数据，实施分析。
血液生物化学：在8周的给药试验中，对于血中总胆固醇未见与对照组(0.5％胆固醇饲料)的差别。对于其它的脂质(HDL-胆固醇、甘油三酯、磷脂质、过氧化脂质(LPO))、和血糖、肝功能指标(GOT、GPT、总蛋白、白蛋白)、肾功能指标(尿氮、肌酸酐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-)、血压相关激素(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾素-血管紧张素转换酶活性、血管紧张素I浓度、血管紧张素II浓度)也未见由于给予红花种子提取物和5-羟色胺衍生物所导致的较大变化。
对于血压、脉波的作用：比较主动脉的局部脉波速度(LPWV)时，在P.2-P.3和P.5-P.6中，红花种子提取物给药组相比较于对照组显著降低；在P.1-P.2、P.2-P.3和P.5-P.6中，5-羟色胺衍生物给药组相比较于对照组显著降低(图6)。而且，上行主动脉(AA)至腹部主动脉远段部(P.6)的整个主动脉的脉波速度(主动脉PWV)也是给药组中有显著降低(图7)。AIx与对照组相比虽然没有显著差异，但在各给药组中可见降低的倾向(图8)。另外，收缩期血压、舒张期血压在各给药组中有下降倾向。
对动脉粥样化动脉硬化病变形成的作用：在由各脉波测定点AA、P.0、P.1、P.2、P.3、P.4、P.5、P.6所划分的各个区域上，计算病变面积率。在红花种子提取物给药组中，P.1-P.2、P.2-P.3处可见显著的病变面积率减低，但除此之外，红花种子提取物给药组、5-羟色胺衍生物给药组中，虽然有降低的倾向，但未见显著性差异(图9)。另一方面，整个主动脉的病变面积率在红花种子提取物给药组中有显著的倾向，5-羟色胺衍生物给药组中虽然显示降低的倾向，但并无显著的差异(图10)。
由这些结果可知，5-羟色胺衍生物及以其为主要酚成分的红花种子提取物不会对以血中脂质为代表的血液生物化学造成很大影响，改善了脉波传播速度(LPWV、主动脉PWV)、AIx、血压等血流动力学指标。如图11所示，由于LPWV和动脉硬化病变面积率之间无关，除了动物年龄较小之外、胆固醇负荷时间短至8周，在此期间纤维化和钙化等器质性硬化难以成立(Katsuda，et.al.，Physiol，Meas.，25∶505，2004)，因此认为5-羟色胺衍生物和红花种子提取物主要通过改善血管功能降低总血管抵抗力，改善血流动力学。
产业实用性
本发明提供的血流动力学改善剂有利于有效地预防、改善随着年龄增长或循环系统疾病的血流动力学的恶化，保持、增进健康。安全性也高、也可以作为药品利用，另外作为食品也有效，在产业上极为有效。
本申请以日本申请的日本特愿2005-267286(申请日：2005年9月14日)为基础，其内容完全包含在本说明书内。

Claims (19)

1.含有5-羟色胺衍生物作为有效成分的血流动力学改善剂。
2.权利要求1所述的血流动力学改善剂，其中所述的血流动力学改善选自血管年龄的改善、血压的改善和脉压的改善。
3.权利要求2所述的血流动力学改善剂，其中血管年龄的改善选自脉波传播速度(PWV)的改善、增强指数(AIx)的改善、加速度脉波波形的改善和加速度脉波老化指数的改善。
4.权利要求1～3任一项所述的血流动力学改善剂，其中5-羟色胺衍生物为下述通式(I)所示的化合物或其糖苷，
式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1。
5.权利要求4所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物为选自羟基桂皮酸的5-羟色酰胺和它们的糖苷的至少1种。
6.权利要求5所述的血流动力学改善剂，其中羟基桂皮酸为选自对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一种。
7.权利要求1～6任一项所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物以含有在来自植物组织的提取物中的形式存在。
8.权利要求7所述的血流动力学改善剂，其中所述的植物组织为红花的种子。
9.权利要求1～8任一项所述的血流动力学改善剂，其中所述的5-羟色胺衍生物含有在从榨油前或榨油后的红花种子进行有机溶剂提取的产物中。
10.改善对象的血流动力学的方法，其包括将权利要求1～9任一项所述的血流动力学改善剂给予必要的对象。
11.用于制造血流动力学改善剂的5-羟色胺衍生物的应用。
12.权利要求11所述的应用，其中，5-羟色胺衍生物为下述通式(I)所示的化合物或其糖苷，
Figure FSA00000756161600021
式中，R1、R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，n、m和l表示0或1。
13.权利要求12所述的应用，其中所述5-羟色胺衍生物为选自羟基桂皮酸的5-羟色酰胺和它们的糖苷的至少一种。
14.权利要求13所述的应用，其中羟基桂皮酸为选自对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸的至少一种。
15.权利要求11～14任一项所述的应用，其中所述的5-羟色胺衍生物以含有在来自植物组织的提取物中的形式存在。
16.权利要求15所述的应用，其中所述的植物组织为红花的种子。
17.权利要求11～16任一项所述的应用，其中所述的5-羟色胺衍生物含有在从榨油前或榨油后的红花种子进行有机溶剂提取的产物中。
18.含有权利要求1～9任一项所述的血流动力学改善剂的药品组合物。
19.含有权利要求1～9任一项所述的血流动力学改善剂的食品。
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