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CN1027588C - N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1027588C
CN1027588C CN90103800A CN90103800A CN1027588C CN 1027588 C CN1027588 C CN 1027588C CN 90103800 A CN90103800 A CN 90103800A CN 90103800 A CN90103800 A CN 90103800A CN 1027588 C CN1027588 C CN 1027588C
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Abstract

提供了制备式(Ia)N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物和其药用盐的方法，它们对于S·N·C是活性的且能用作对哺乳动物的抗癫痫、抗帕金森、保护神经、抗抑郁、镇痉和/或催眠的药剂；式(Ia)中各基团和符号的意义详见说明书。

Description

本发明涉及N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法，它们作为治疗剂的应用，和含有它们的药用组合物的制备方法。
已知其它N-取代的α-氨基羧基酰胺衍生物具有药理性质，如英国专利№1140748描述的那些。该现有技术制得的化合物用于对如冠状动脉和动脉粥样硬化疾病的治疗和预防。此外，它们对于炎症如类风湿性关节炎的治疗也是适用的。
从EP-A-0038758知道，其它取代的氨基酸衍生物可用作脑啡吠酶抑制剂、止痛剂和降压药。
US-A-4049663还公开了其它的取代甘氨酸和丙氨酸的衍生物。这些化合物可用作口服止痛药。
现已发现，如此处限定的通式（Ⅰ）N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物以及它们的药用盐是有效的抗癫痫、抗帕金森、保护神经、抗抑郁、抗痉和/或催眠的药剂。
因此，作为第一个目的，本发明涉及一种此处限定的式（Ⅰ）化合物或其药用盐作为抗癫痫、抗帕金森、保护神经、抗抑郁、抗痉和/或催眠药剂的应用，及式（Ⅰ）化合物或其药用盐以其药用组合物制剂形式作为抗癫痫、抗帕金森、保护神经、抗抑郁、抗痉和/或催眠药剂的应用。
式（Ⅰ）化合物具有以下通式：
Figure 901038008_IMG18
其中
R是1-8碳烷基;一个3-8碳环烷基、呋喃基、噻吩基或吡啶环;或是一个未取代的或被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基团取代的苯环;
A是一个-（CH2）m-或-（CH2）p-X-（CH2）q-基团，其中m是1-4的整数，p和q之一是零且另一个是零或1-4的整数，X是-O-、-S-或-NR4-，其中R4是氢或1-4碳烷基;
n是零或1;
R1和R2分别独立地为氢或1-4碳烷基;
R3是氢、未取代的或被羟基或苯环取代的1-4碳烷基，该苯环可任意被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基团取代;
R′3是氢;或R′3和R3与相邻碳原子一起形成一个3-6碳环烷基环;
R5和R6分别独立地为氢或1-6碳烷基;且当R为1-8碳烷基时，A是一个-（CH2）p-X-（CH2）q-基，其中p和q皆为零，X同上定义
这些化合物及其盐以下称为“活性化合物”和“本发明化合物”。本发明包括了式（Ⅰ）化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物，还包括式（Ⅰ）化合物的代谢物。本发明进一步包括式（Ⅰ）化合物的药用生物前体和前药，亦即其分子式不同于式（Ⅰ）、但经人们服用后在体内直接或间接地转化成式（Ⅰ）的那些化合物。
式（Ⅰ）化合物的药用盐包括与无机酸如硝酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸以及磷酸，或有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二 酸、羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸的酸加成盐。
烷基、烷氨基、烷硫基和烷氧基可以是支链的或直链的基团。当R5和R6都是烷基时，R5代表的烷基可与R6代表的烷基相同或不同。
卤原子优选氟、氯或溴，尤其是氟或氯。
1-8碳烷基最好是1-6碳烷基。
1-6碳烷基最好是1-4碳烷基。
1-4碳烷基是如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
1-6碳烷氧基是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
3-8碳环烷基最好为环戊基、环己基或环庚基。
3-6碳环烷基环最好为环丙基或环戊基环。
噻吩基环是如2-或3-噻吩基环。
吡啶基环是如2-、3-或4-、尤其是3-吡啶基环。
呋喃基环是如2-或3-呋喃基环。
取代苯基环最好是由1或2个独立地选自卤素、1-4碳烷基和三氟甲基的取代基取代的苯环。
当-（CH2）m-、-（CH2）p-或-（CH2）q-基团中m、p和/或q大于1时，这种基团可以是支链的或直链的亚烷基链。-（CH2）m-基是如一个-CH（R14）-基，其中R14是氢或1-3碳烷基，或者它是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-基。
羟基取代的1-4碳烷基最好是羧甲基或1-羟乙基。
苯基环取代的1-4碳烷基最好是苄基或苯乙基。
m最好为1或2。
p和q都为1-4的整数，优选1或2。
优选的本发明化合物为式（Ⅰ）化合物及其它们的药用盐，其中R是一个未取代的或由独立地选自卤素、1-4碳烷基和三氟甲基的一至二个取代基取代的苯基环;
A是一个-（CH2）m-或-（CH2）p-X-（CH2）q-基，其中m是1或2，p和q之一是零且另一个为零、1或2，X是-O-、-S-或-NH-;
n是零或1;
R1和R2分别独立地代表氢或1-4碳烷基;
R3为氢或根据需要被羟基取代的1-4碳烷基;
R′3为氢;
R5和R6分别独立地代表氢或1-4碳烷基。
更为优选的本发明化合物为式（Ⅰ）化合物及其它们的药用盐，
其中
R是未取代的或卤素取代的苯环;
A是一个-（CH2）m-或-（CH2）p-X-（CH2）q-基，其中m是1或2;
p和q中之一是零且另一个是零或1，X是-O-、-S-或-NH-;
n是零;
R1是氢;
R2是氢或1-4碳烷基;
R3是氢或根据需要被羟基取代的1-2碳烷基;
R′3是氢;
R5和R6分别独立地代表氢或1-4碳烷基。
特别优选的本发明化合物的例子如下，它们的药用盐也是特别优选的：
2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟-N-甲基-丙酰胺;
2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟-N-甲基-丙酰胺;
2-（4-苄氨基苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-（2-氟苄）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺;
2-〔N-（4-苄基苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔N-〔4-（3-氯苄）氧苄基〕-N-甲基〕胺基乙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基 乙酰胺;
2-（4-苯氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（2-苯乙基）苄基〕氨基丙酰胺;
2-（4-苯氧甲基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苄硫苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基丙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄）氧苄基〕氨基丙酰胺;
若存在的话，也可以是它们的单个（S）或（R）异构体或其混合物。
通过评价以上引述的现有技术文献，很显然，一些属于上述通式（Ⅰ）的化合物也属于某些现有技术文献的通式所代表的范围，但此处未特别指出;而通式（Ⅰ）的其它化合物没被包括在前述现有文献之中。
选出的一类式（Ⅰ）化合物是式（Ⅰa）代表的化合物及其药用盐
Figure 901038008_IMG19
其中
R7是1-8碳烷基;3-8碳环烷基、呋喃基、噻吩基或吡啶基环;或未取代的或被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基;
Z是一个-（CH2）r-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中r是1-4的整数，s和t之一是零且另一个是零或1-4的整数，y是-O-、-S-或-NR13-，其中R13是氢或1-4碳烷基;
V是零或1;
R8和R9分别独立地代表卤素或1-4碳烷基;
R10是氢、未取代的或被羟基或一个苯环取代的1-4碳烷基，上述苯环可根据需要被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代;
R′10是氢;或R10和R′10与相邻的碳原子共同形成一个3-6碳环烷基环;
R11和R12分别独立地代表氢或1-6碳烷基。
其中a）当R7是1-8碳烷基时，Z是一个-（CH2）s-y-（CH2）t-基且其中s和t均为零，y同上定义;b）当R7是1-8碳烷基，同时Z是一个-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中s和t均为零，y为-O-、R10为氢或1-4碳烷基、R′10为氢、或R10和R′10与相邻碳原子形成一个3-6碳环烷基环，且V、R9、R11和R12的定义同上时，则R8是1-4碳烷基;c）当Z是一个-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中s、t和y的定义同上，同时R7是一个呋喃基、噻吩基或吡啶基环或是一个未取代的或被1或2个选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯环，R10是氢或1-4碳烷基，R′10是氢，且V、R8和R9的定义同上时，则至少R11和R12之一不是氢;d）当R7是未取代的或被1-4个选自卤素和1-6碳烷基的取代基取代的苯基，同时Z是一个-CH（R14）-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中R14是氢或1-3碳烷基、y是-O-或-s-，且s和t都为零，R8和R9是氢，V是零且R10、R′10、R11和R12同上定义时，则R10是氢或未取代的1-4碳烷基。
通式（Ⅰ）的新一类化合物和它们的药用盐也是本发明的目的。本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，其含有作为活性物质的式（Ⅰa）化合物或其药用盐。
出现在式（Ⅰ）中的取代基R、A、R1、R2、R3、R′3、R5和R6的优选者也适用于在式（Ⅰa）中出现的对应取代基R7、Z、R8、R9、R10、R′10、R11和R12。尤其相似的是，当在-（CH2）r-、-（CH2）s-或-（CH2）t-中的r、s和/或t大于1时，这些基团可以是支链的或直链的亚烷基链。举例来说，-（CHs）r-基类似于-CH（R14）-基，其中R14的定义同上，或类似于-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-基。
如上定义的式（Ⅰa）化合物中，优选的是下述这些化合物和其药用盐，其中
R7是一个未取代的或被1或2个独立地选自卤素、1-4碳烷基和三氟甲基的取代基取代的苯环;
Z是一个-（CH2）r-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中r是1或2，s和t之一是零且另一个是零、1或2，y是-O-、-S-或-NH-;
V是零或1;
R8和R9分别独立地代表卤素或1-4碳烷基;
R10是氢或根据需要被羟基取代的1-4碳烷基;
R′10是氢;
R11和R12分别独立地代表卤素或1-4碳烷基;同时其中
a）当Z是一个-（CH2）s-y-（CH2）t-，其中s、t和y同上定义，且同时R7是如上定义的苯环，R10是氢或未取代的1-4碳烷基，V、R8和R9的定义同上，则至少R11和R12之一不是氢;
b）当R7是一个未取代的或被1或2个选自卤素和1-4碳烷基的取代基取代的苯环，同时Z是一个-CH（R14）-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基、其中R14是氢或1-3碳烷基，y是-O-或-S-且s和t都是零，R8和R9是氢、V是零，R11和R12的定义同上时，则R10是羟基取代的1-4碳烷基。
式（Ⅰa）的具体化合物的优选例子如下：
2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（2-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-[N-（4-苄基苄基）-N-甲基]氨基丙酰胺;
2-[4-（3-氯苄基）氧苄基]氨基-3-羟基-N-甲基乙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-（4-（3-氯苄基）氨基-N-甲基乙酰胺;
2-（4-苯氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-[4-（2-苯乙基）苄基]氨基丙酰胺;
2-[4-（2-氯苄基）氧苄基]氨基-N-甲基丙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-N-甲基丙酰胺。
若存在的话，可以是它们的单个（S）或（R）异构体或其混合物，它们的药用盐也是优选的。
此处专门提到了化合物名称的那些式（Ⅰ）化合物虽包含在现有技术文献的通式中，但没有一个是已被其中任何一个文献专门提到过。这些新的化合物和它们的药用盐是本发明的另一目的。
这种新的化合物的例子如下：
2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺;
2-[4-氯苄基）氧苄基]氨基丙酰胺;
2-（4-苄氨基苄基）氨基丙酰胺;
2-[4-（3-氟苄基）氧苄基]氨基丙酰胺;
2-[4-（3-氯苄基）氧苄基]氨基乙酰胺;
2-[N-[4-（3-氯苄基）氧苄基]-N-甲基]氨基乙酰胺;
2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苯氧甲基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苄硫苄基）氨基丙酰胺;
若存在的话，也可以是它们的单个（S）或（R）异构体或其混合物，它们的药用盐也属于其列。
这些新的化合物可由以下通式（Ⅰb）代表
Figure 901038008_IMG20
其中
R′7是一个未取代的或卤素取代的苯环;
Z′是一个-（CH2）r-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中r是1，s和t之一是零而另一个是零或1，y是-O-、-S-或-NH-;
R′8是氢;
W是零;
R′9是氢或甲基;
R′10是氢或甲基;
R′11和R′12是氢，
式（Ⅰb）化合物和其药用盐是本发明的另一目的。
依本发明的另一目的是提供一种药用组合物，它含有作为活性物质的式（Ⅰb）化合物或其药用盐;它尤其含有选自以下一组中的化合物及其药用 盐;
2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-（4-苄氨基苄基）氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔N-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕-N-甲基〕氨基乙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺;
2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苯氧甲基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苄硫苄基）氨基丙酰胺;
若存在的话，也可以是它们的单个（S）或（R）异构体及其混合物。
式（Ⅰ）的N-苯烷基取代的α-氨基羰基酰胺衍生物可以通过类似于下述的方法来制备。采用起始化合物（Ⅱ）′至（Ⅸ）′、（Ⅹ）和（Ⅺ），其中符号R7至R12、R′10、Z和V分别代替了式（Ⅱ）至式（Ⅸ）化合物中的符号R、R1至R3、R5、R6、R′3、A和n，也可同样制得式（Ⅰa）衍生物。采用起始化合物（Ⅱ）″至（Ⅸ）″、（Ⅹ）和（Ⅺ），其中符号R′7至R′9、R″10、R′11、R′12、Z′和W分别代替了式（Ⅱ）至（Ⅸ）中的符号R、R1至R3、R5、R6、A和n，且R′3是H，也可类似地制得式（Ⅰb）衍生物，制备式（Ⅰ）化合物的方法包括：
a）使式（Ⅱ）或（Ⅲ）的化合物
其中R、R1和A的定义同上，分别与式（Ⅳ）化合物反应
其中R2、R3和R′3的定义同上，R5和R6定义同上但不都为1-6碳烷基，由此得到本发明的化合物，其中V分别是零或1，定义同上的R5和R6不都为1-6碳烷基;或
b）使一个式（Ⅴ）化合物或其烷基酯
其中，R、A、R1、R2、R3、R′3和n的定义同上，与式（Ⅵ）的胺反应
Figure 901038008_IMG24
其中R5和R6的定义同上;或
c）使式（Ⅶ）的化合物
其中R、A、R1、n和R2的定义同上，与式（Ⅷ）化合物反应
其中W是卤素原子，R5和R6的定义同上;由此得到一种本发明的化合物，其中R3和R′3都是氢;或
d）使式（Ⅸ）化合物
Figure 901038008_IMG27
其中R、A、R1、n、R3、R′3、R5和R6的定义同上，与式（Ⅹ）或（Ⅺ）化合物反应
其中W是卤素原子;R″9是1-4碳烷基且R″′9是氢或1-3碳烷基;由此得到本发明化合物，其中R2是1-4碳烷基;同时，若需要的话，可使一种本发明化合物转化成另一种本发明化合物和/或，若需要的话，使一种本发明化合物转化成其药用盐和/或，若需要的话，使盐转化成游离化合物和/或，若需要的话，使本发明化合物的异构体混合物拆成单个异构体。
以上叙述的全部方法都是类似方法，且可按有机化学中的已知方法来实现。
式（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物的反应是一种还原性胺化反应，它可按已知方法进行。按本发明的优选具体方案，它可在氮气氛下，在一种适当的有机溶剂如醇、例如低级链烷醇尤其是甲醇中，或在乙腈中、在约0-40℃的温度下，有一种还原剂、最合适的是氰基硼氢化钠存在下完成。有时为了加速反应，可向反应混合物中加入分子筛。
式（Ⅴ）化合物的烷基酯是加1-6碳烷基酯，例如1-4碳烷基酯，尤其是甲、乙或丙酯，该烷基可以是未取代的或被苯基取代的，该苯环可根据需要被一个硝基取代。
最好使用式（Ⅴ）化合物的烷基酯。
式（Ⅴ）化合物或它的烷基酯与式（Ⅵ）的胺的反应可通过采用过量胺、在水或一种有机溶剂如二甲基甲酰胺的存在下来完成。该反应的温度可在约20-100℃内变化。
在式（Ⅷ）化合物中，W最好是溴或氯。通式（Ⅶ）化合物与通式（Ⅷ）化合物的反应可在一种合适的有机溶剂如醇、例如乙醇中，或在二甲基甲酰胺中，在约40-140℃的温度范围内;在一种适当的酸受体如无水碳酸钾存在下来进行。
在式（Ⅹ）化合物中W最好是碘。
式（Ⅸ）化合物与式（Ⅹ）化合物的烷基化反应可在一种合适的有机溶剂如醇、例如甲醇、乙醇或异丙醇、尤其是甲醇中、在约0-50℃的温度范围内进行。
式（Ⅸ）化合物与式（Ⅺ）的醛的烷基化反应可在一种合适的有机溶剂如醇、例如甲醇中或乙腈中，在一种合适的还原剂如氰基硼氢化钠的存在下，在约0-30℃的温度范围内进行。
如上所述，采用已知方法可将一种本发明化合物转化成另一种本发明化合物。上述变通的方法d）可当作根据需要使一种本发明化合物转变成另一种本发明化合物的一个例子。
同样，本发明化合物的成盐以及将盐转变成其游离化合物，还有将异构体混合物拆分成单个的异构体，这些都可采用常规方法来进行。
式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）、（Ⅹ）和（Ⅺ）都是已知的，或可由已知化合物通过已知方法而制得。
举例来说，式（Ⅴ）的羧酸和其烷基酯可按英国专利№1140748（Derwent    30027F）所述制得。式（Ⅴ）的酸，其中n是零或1，也可通过以上定义了的式（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物分别与式（Ⅻ）化合物反应而制得
Figure 901038008_IMG28
其中R2、R3和R′3的定义同上。
式（Ⅻ）化合物与一式（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物的反应可按照作为变通方法a）的同样方法来进行。
式（Ⅸ）化合物是本发明的化合物，其中R2是氢，它可通过变通方法a）和b）来制得。
式（Ⅻ）化合物是已知化合物或可由已知方法制得。
当本发明化合物或其中间产物中存在这样的基团，当在进行前述反应前它们需要保护起来时，可按照有机化学中已知方法使它们在反应前保护起来，反应后再解除保护。
按此处叙述的方法，将中间体化合物用于制备本发明化合物，中间化合物可以是单个异构体或其混合物的形式。它们最好是单个异构体形式的。
药理学
这里定义的本发明化合物和它们的选自式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物对中枢神经系统（CNS）是活性的，并能用于治疗，如抗癫痫、帕金森氏疾病和用作与通常的衰老或病理相关的退化过程中的神经保护剂;它们也可用作抗抑郁药、催眠药和镇痉剂。
本发明化合物对CNS的活性是采用药理学方法来评价的，例如通过对给小鼠静脉内注射毕扣扣灵而引起的痉挛和致死的拮抗作用（Antieplleptic Drug，D.M.Woodbury et al eds.，2nd edition，Raven Press，New York，1982），或通过对给小鼠皮下注射3-巯基丙酸而引起的痉挛的拮抗作用（W.Loscher，Biochem Pharmacol.，28;1937-1407，1979）来评价。据此，在下面表1和2中，给出了一组有代表性的本发明化合物的剂量，其中剂量是保护50%的小鼠（即ED50）免于由于分别注射毕扣扣灵和3-巯基丙酸而引起的死亡和强直性痉挛的剂量。（表1、2见文后）
表1和2中列出的ED50数据表明，本发明化合物作为抗癫痫药具有非常好的活性。事实上，使用了Valproate后的ED50值大大地高于测得的本发明化合物的ED50值，而前者是已知的和大量使用的抗癫痫药。
出现在表1和2中的内部FCE编号代表以下化合物（括号中的数字是内部FCE编号）：
〔25989〕2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺;
〔26550〕（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺;
〔26502〕（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
〔26700〕（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
〔26650〕（S）-2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
〔26749〕（S）-2-（4-苄氨基苄基）氨基丙酰胺;
〔26743〕（S）-2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
〔26649〕（S）-2-〔4-（2-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
〔26762〕（S）-2-〔N-（4-苄基苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
〔26359〕（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
〔26358〕（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
〔26312〕（R）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺;和
〔26723〕（S）-2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺。
本发明化合物也是单胺氧化酶（MAO）的强抑制剂。举例来说，使用小鼠肝的线粒体作为MAO源，2-苯乙基胺作底物，使用化合物FCE25989时测得对B型MAO的IC50值为2×10-7M。现已表明，伴随衰老以及在退化障碍疾病中，脑MAO-B的活性会增加（参见M.Strolin Benedetti and P.Dostert，Biochem、Pharmacol.38：555-561，1988）。也已表明，本发明化合物可增加在不同脑区域中的塞尔托利（5-HT）和它的主要代谢产物、5-羟基-吲哚-3-乙酸（5-HIAA）的浓度。举例而言，给小鼠服用化合物FCE25989（200mg/kg;P.O.）后发现，在前额皮层中5-HT（48%）和5-HIAA（37%）都增加了。服用L-色氨酸、5-HT和5-HIAA的天然生物前体后表明，对于治疗情绪上的障碍是有效的，并对中度失眠有适当的疗效（参见B.Boman，Aust.New Zealand，J.Psychiatry 22：83-97，1988）。
本发明化合物的毒性是可忽略的，因此它们可安全地用于治疗。如下评价毒性：禁食9小时的小鼠以逐渐增加的剂量经口单服给药，然后饲养起来并正常进食。在处理后第7天确定定向急性毒性LD50）。本发明化合物可以多种配剂形式给药，例如以片剂、胶囊、糖或膜包衣剂、溶液形式口服;以栓剂形式经肠道给药;非肠胃道给药，例如肌肉内或静脉内注射或输注。
对不同的临床症候，治疗方法上必须适应不同的病况类型，给药途径、服用化合物的剂型以及涉及的对象的年龄、体重和身体状况。
对需要这些化合物治疗的所有病况，通常采用口服。在紧急情况下选择静脉内注射。
为达到这些目的，本发明化合物可以约50-1500mg/日的剂量范围口服。当然，这些给药 剂量可以调整以达到最佳治疗效果。
当然，含本发明化合物与药用载体或稀释剂的药用组合物的性质要取决于所需的给药途径。
这些组合物可使用常用的辅剂以常规的方式配制。例如，本发明化合物可以水或油溶液或悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂形式来给药。
因此，对于经口给药，含本发明化合物的药用组合物最好是片剂、丸剂或胶囊，其含活性物质与稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素;润滑剂例如硅石、滑石、硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇;或者它们也可含有粘结剂，例如淀粉、明胶、甲基纤维素、羰甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐、淀粉甘醇酸钠;泡腾混合物;颜料;甜味剂;润湿剂例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸酯;通常还有在药物配制中使用的无毒的和药理上无活性的物质。所说药用制剂可以已知方式制造，例如用混合、造粒、压片、糖包衣、或膜包衣方法。
用于口服的液态分散体可以是如糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可以含有作为载体的（如）蔗糖或掺有甘油和/或甘露糖醇和/或出梨糖醇的蔗糖。悬浮液和乳液含有载体例如一种天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羰甲基纤维素、或聚乙烯醇。
用于肌肉内注射的悬浮液或溶液除含有活性化合物外，可同时含有一种药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类如丙二醇，若需要的话，还含有适量的利度卡因盐酸盐。
用于静脉内注射或输液的溶液可含有载体，例如无菌水，或最好它们可制成无菌的等渗盐水溶液形式。
除活性化合物外，栓剂同时还含有一种药用载体，例如可可酯、聚乙二醇，一种聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
以下实施例解释而不是限定本发明。
实施例1
将22.4g（0.203mol）甘氨酰胺盐酸盐悬浮在1000ml干燥甲醇中，在氮气中搅拌加入10.2g（0.162mol）氰基硼氢化钠。该混合物溶解后，一次加入50g（0.203mol）3-氯苄氧苯甲醛。反应混合物在室温下搅拌8小时，然后静置16小时。过滤并蒸发该溶液，用水溶解并用二氯甲烷萃取三次。干燥和蒸发后，剩余物粗品在硅胶柱上层析（洗脱剂：氯仿/甲醇/浓NH4OH;97/3/0.3），得到2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺，它通过与化学计量的气态HCl在乙醇中的反应而被转变成它的盐酸盐（32.1g，46.3%，熔点：225-230℃）。
类似地，从对应的醛或酮以及适当的α-氨基酰胺以及，若需要的话，一种合适的酸性剂起始，可以制得下列化合物：
（4-苄氧苄基）氨基乙酰胺盐酸盐，熔点：250℃;
〔4-（3-氯苄氧基）-α-甲基-苄基〕氨基乙酰胺盐酸盐，熔点：199.5-202℃;
（R）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-丙酰胺，熔点：110-110.5℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-丙酰胺，熔点：111-113℃;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐，熔点：226-228℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基丙酰胺盐酸盐，熔点：176.5-178.5℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：128-130℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺，熔点：198.5℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-N-甲基丙酰胺，熔点：189-191.5℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：102-104℃;
（R）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺盐酸盐，熔点：198.5-200℃;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：100-103℃;
（S）-2-〔4-（3-甲氧苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：83-87℃;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：131-134℃;
（S）-2-〔4-（4-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：139-141℃;
1-〔（4-苄氧苄基）氨基〕环戊烷-1-N-甲基 羰酰胺盐酸盐，熔点：218-221℃;
2-（4-苄氧苄基）氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐，熔点：238-242℃;
1-〔（4-苄氧苄基）氨基〕环丙烷-1-N-甲基羰酰胺盐酸盐，熔点：194-200（分解）℃;
1-〔（4-苄氧苄基）氨基〕环戊烷-1-羰酰胺盐酸盐，熔点：229-234℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺，熔点：229-232℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-甲基-N-甲基丁酰胺盐酸盐，熔点：160-163℃;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-甲基-N-甲基丁酰胺盐酸盐，熔点：161-165℃;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-苯基-N-甲基丙酰胺，熔点：222.5-227.5℃;
1-〔（4-苄氧苄基）氨基〕环丙烷-1-羰酰胺甲磺酸盐，熔点：219-228（分解）℃;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺盐酸盐，熔点：228-231℃;
（2R，3S）-2-（苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丁酰胺盐酸盐，熔点：187.5-191℃;
（2S，3R）-2-（苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丁酰胺盐酸盐，熔点：187-191℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-4-甲基-N-甲基戊酰胺盐酸盐，熔点：141-144℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-丙酰胺，熔点：128.5-130℃;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-丙酰胺，熔点：117-122℃;
（S）-2-〔4-（2-甲苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：170-172℃;
（S）-2-〔4-（3-甲苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：80-82℃（水0.57%）;
（S）-2-〔4-（3-三氟甲苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：120.5-124℃;
（S）-2-〔4-（2-三氟甲苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：67-70℃（水1.39%）;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：137-140℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：135-138℃;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：219-220℃;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：80-90℃（水1.21%）;
（R）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：130-134℃;
（R）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：218-221℃;
（R）-2-（4-苄基苄基）氨基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：134.5-138.5℃;
（S）-2-（4-苯氧苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：210-213℃;
（S）-2-（4-苯氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：112-116℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：182-185℃;
（S）-2-〔4-（2-苯乙基）苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：235-238℃;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：126-128℃;
（S）-2-（4-苯乙氧苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：178-181℃;
（S）-2-（4-苄硫苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：250℃;
（S）-2-（4-苄硫苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：151-155℃;
（S）-2-（4-苄乙苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：143-146℃;
（S）-2-〔4-（2-苯乙基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：108-110℃;
（S）-2-（4-苯氧甲苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：212-217℃;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基丙酰胺，熔点：237-241℃;
（S）-2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基丙 酰胺，熔点：208-212℃;
（S）-（+）-2-（4-苯氧甲苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐，熔点：125-128℃;
（S）-2-（4-苄氨苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺二盐酸盐，熔点：193-195℃;
（S）-2-（4-苄氨苄基）氨基丙酰胺二盐酸盐，熔点：173℃;
（S）-2-（4-苄氧基乙氧苯基）氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧基乙氧苯基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
2-〔4-（3-氯苄氧基）-α-甲基-苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（3-苯丙基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
2-〔（4-苄基）-α-甲基-苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（R）-2-（4-苄氧苄基）氨基丁酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-（4-苄氧苄基）氨基丁酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-（2-苄氧苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-（3-苄氧苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-（4-环己甲氨基苄基）氨基丙酰胺二盐酸盐;
（S）-2-（4-环丙甲氨基苄基）氨基丙酰胺二盐酸盐;
（S）-2-（4-苯氨基甲基苄基）氨基丙酰胺二盐酸盐;
（S）-2-（4-苄氨基甲基苄基）氨基丙酰胺二盐酸盐;
（S）-2-〔4-（3-糠基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-糠基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（3-吡啶基）甲氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-吡啶基）甲氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（4-吡啶基）甲氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（3-噻吩甲基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-噻吩甲基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
实施例2
在氮气流中将0.8g（0.00298mol）（S）-（+）-2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺溶解在45ml乙腈之中。室温下向该混合物中加入2.98ml（0.0149mol）的37%甲醛和0.27g（0.00432mol）氰基硼氢化钠。40分钟后，滴加冰乙酸至溶液呈中性。把该混合物蒸发至干并加入40ml的2N KOH：用乙酸乙酯萃取、用N/2 KOH并随后用水和盐水洗涤之后，溶液经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到一种粗品油，把它进行硅胶层析（洗脱剂：CHCl3/MeOH/浓NH4OH;200/3/0.2），得到0.58g（69%）的一种无色油。把该产物溶解在甲醇中并与等摩尔量的草酸反应，得到白色晶体的（S）-2-〔N-（4-苄基苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺草酸盐（熔点：58-64℃）。
从相应的仲胺起始，可类似地制得以下化合物：
（R）-2-〔N-（4-苄氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：73-77℃;
（S）-2-〔N-（4-苯氧甲苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
（S）-2-〔N-（4-苄乙苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
（S）-2-〔N-（4-苄基苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
（S）-2-〔N-（4-苄硫苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
（S）-2-〔N-（4-苄氨苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺;
（NMR;&（CDCl3）：1.05（d，3H，Me）2.02（S，3H，N-Me）3.55（q，1H，CH-CONH2）4.20（S，2H，ArCH2NMe）4.28（S，2H，ArCH2NHAr）6.55-7.30（m，11H，芳基+CONH2）;
（S）-2-〔N-（4-（2-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔N-（4-（3-氟苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔N-（4-（2-氟苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔N-（4-（3-氟苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔N-（4-（2-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐;
实施例3
将33.5g（0.149mol）N-亚苄基酪胺加到由4.45g（0.193mol）钠和400ml无水乙醇形成的混合物中。冷却至0-5℃后，滴加3-氯苄基氯（28.8g，0.193mol）在无水乙醇（150ml）中形成的溶液。室温下搅拌1小时后，保持回流6小时。过滤该热混合物，浓缩其溶液至干。剩余物用10%HCl（170ml）溶解并在70-75℃加热1小时。滤出白色固体沉淀物并用正己烷洗涤。经用乙醇重结晶后，得到31g4-（3-氯苄基）氧基乙氧苯基胺盐酸盐，熔点：195-200℃（分解）。
31g（0.104mol）4-（3-氯苄氧基）乙氧苯基胺盐酸盐悬浮在450ml无水乙醇中。向该混合物中加入9.7g（0.104mol）氯乙酰胺和28.8g（0.208mol）无水碳酸钾。加热至回流后，继续搅拌40小时。该热混合物经过滤、然后蒸发至干，并把剩余物粗品进行硅胶柱层析（洗脱剂：CHCl3/MeOH/浓NH4OH;97/3/0.3）。得到的游离化合物（20.2g;60.7%）在乙醇中用气态HCl处理，得到定量产率的相应〔4-（3-氯苄基）氧乙氧苯基〕氨基乙酰胺盐酸盐，熔点：248-251℃。
以下化合物可类似地制得，起始物料为相应的伯胺：
〔4-（3-氯苄氧基）-α-甲基-苄基〕氨基乙酰胺盐酸盐，熔点：199.5-202℃;
2-〔（4-苄基）苯乙基〕氨基乙酰胺;及
2-〔2-（4-苄氨基）苯乙基〕氨基乙酰胺。
实施例4
把7.07g（0.066mol）甘氨酸乙酯盐酸盐溶于200ml干燥甲醇中，在氮气中搅拌加入3.32g（0.053mol）氰基硼氢化钠。向该溶液中一次加入15g（0.0608mol）3-氯苄氧苄甲醛。在室温下继续搅拌18小时，蒸发该混合物至干并使剩余物粗品经硅胶柱层析（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯;60/40）。
得到6.8g（34%）〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酸乙酯（熔点：114-115℃，为其盐酸盐）。
3g（0.0090mol）上述酯（基于游离态）在70ml二甲胺中于60℃加热7小时。溶液在室温下静置过夜，然后蒸发，剩余物经硅胶柱提纯（洗脱剂：氯仿/甲醇/30%NH4OH;95/5/0.5），得到0.7g（23%）〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐（熔点：120-125℃）。
从相应的乙酯起始，可类似地制得下列化合物：
2-（4-苄氧苄基）氨基-N，N-二甲基乙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺;
2-（4-苄基苄基）氨基-N，N-二甲基乙酰胺;
2-（4-苄氨苄基）氨基-N，N-二甲基乙酰胺;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
（S）-2-〔4-苄氧苄基〕氨基-N，N-二甲基丙酰胺甲磺酸盐;
实施例5
将8g（0.026mol）〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺溶解在甲醇（100ml）中，并把3.6g（0.026mol）无水碳酸钾加到该溶液中。滴加甲基 碘（3ml，0.050mol）后把混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。剩余物粗品进行硅胶柱层析（洗脱剂：氯仿/甲醇;95/5）。得到4.25g（51.3%）2-〔N-（4-（3-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基乙酰胺（熔点：108-111℃）。
类似地可制得下列化合物，且当需要时可用一种合适的酸性剂使之成盐：
（S）-2-〔N-（4-苄氧苄基）-N-甲基〕氨基-N-甲基丙酰胺;熔点：80-82.5℃;
（S）-2-〔N-（4-（3-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺延胡索酸盐，熔点：87.5-95℃（分解）;
（S）-2-〔N-（4-苄氧苄基）-N-甲基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺，熔点：75-78℃;
（S）-2-〔N-（4-（3-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基-N-甲基丙酰胺草酸盐，熔点：75-85℃（1.54%水）;
（S）-N-〔（4-苄氧苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺，熔点：102-104℃;和
（S）-2-〔N-（4-（3-氯苄基）氧苄基）-N-甲基〕氨基丙酰胺，熔点：81-84℃;
实施例6
可如下制得每片重300mg，含100mg活性物质的片剂：
组成（5000片）
〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺
盐酸盐    500g
乳糖    710g
玉米淀粉    237.5g
滑石粉    37.5g
硬脂酸镁    15g
把2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基乙酰胺盐酸盐、乳糖和一半玉米淀粉混合起来;然后使该混合物经过一个筛孔为0.5mm的筛。玉米淀粉（18g）悬浮在温水（180ml）中。得到的糊体用于使过筛粉成粒。颗粒经干燥、在一个筛孔为1.4mm的筛上弄细，然后把入余下的淀粉、滑石和镁盐仔细混合，再加工成片。
实施例7
可如下制得每片重300mg、含100mg活性物质的片剂：
组成（5000片）
（S）-2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺
甲磺酸盐    500g
乳糖    710g
玉米淀粉    237.5g
滑石粉    37.5g
硬脂酸镁    15g
把（S）-2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺甲磺酸盐、乳糖和一半玉米淀粉混合起来;然后使该混合物经过一个筛孔为0.5mm的筛。玉米淀粉（18g）悬浮在温水（180ml）中。得到的该糊体用于使过筛粉成粒。颗粒经干燥、在1.4mm筛孔的筛上弄细，然后加入余下的淀粉、滑石和镁盐，仔细混合，然后加工成片。
表1：对毕扣扣灵引起的小鼠死亡的拮抗作用，在毕扣扣灵（0.6mg/kg，i.V.）1小时之前口服给药
Figure 901038008_IMG29
内部编号 R-A- R2R3R5＊ ED50
（FCE）    mg/kg，p.o.
25989    间氯苄氧基    H    H    H    190
26312 间氯苄氧基 H CH3H R 50
26358 苄氧基 H CH2OH CH3S 16
26359 间氯苄氧基 H CH2OH CH3S 29
26502 邻氯苄氧基 H CH2OH CH3S 27
26550 苄氧基 H CH3H S 15
26649 邻氟苄氧基 H CH2OH CH3S 12
26650 间氟苄氧基 H CH2OH CH3S 25
表1（续）
内部编号 R-A- R2R3R5＊ ED50
（FCE）    mg/kg，p.o.
26700 邻氯苄氧基 H CH3H S 17
26723 苄基 H CH3H S 16
26743 间氟苄氧基 H CH3H S 29
26749 苄氨基 H CH3H S 9
26762 苄基 CH3CH3H S 54
Valproate    401
＊绝对构型
表2：对3-巯基丙酸（MPA）引起的小鼠强直性痉挛的拮抗作用，在MPA（60mg/kgs.c.）1小时之前口服给药
内部编号 ED50（mg/kg，p.o.）
FCE    25989    28
FCE    26312    10
FCE    26358    43
FCE    26359    29
FCE    26502    16
FCE    26550    13
Valproate    302

Claims (5)

1、式(Ⅰa)化合物或其药用盐的制备方法
Figure 901038008_IMG2
其中
R7是1-8碳烷基；3-8碳环烷基、呋喃基、噻吩基或吡啶基环；或未取代的或被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
Z是一个-(CH2)r-或-(CH2)8-y-(CH2)t-基，其中r是1-4的整数，s和t之一是零且另一个是零或1-4的整数，y是-O-、-S-或-NR13-，其中R13是氢或1-4碳烷基；
V是零或1；
R8和R9分别独立地代表卤素或1-4碳烷基；
R10是氢、未取代的或被羟基或一个苯环取代的1-4碳烷基，上述苯环可根据需要被1-4个独立地选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
R′10是氢；或R10和R′10与相邻的碳原子共同形成一个3-6碳环烷基环；
R11和R12分别独立地代表氢或1-6碳烷基。
其中a)当R7是1-8碳烷基时，Z是一个-(CH2)8-y-(CH2)t-基且其中s和t均为零，y同上定义；b)当R7是1-8碳烷基，同时Z是一个-(CH2)8-y-(CH2)t-基，其中s和t均为零，y为-O-、R10为氢或1-4碳烷基、R′10为氢、或R10和R′10与相邻碳原子形成一个3-6碳环烷基环，且V、R9、R11和R12的定义同上，则R8是1-4碳烷基；c)当Z是一个-(CH2)8-y-(CH2)t-基，其中s、t和y的定义同上，同时R7是一个呋喃基、噻吩基或吡啶基环或是一个未取代的或被1或2个选自卤素、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯环，R10是氢或1-4碳烷基，R′10是氢，且V、R8和R9的定义同上时，则至少R11和R12之一不是氢；d)当R7是未取代的或被1-4个选自卤素和1-6碳烷基的取代基取代的苯基，同时Z是一个-CH(R14)-或-(CH2)8-y-(CH2)t-基，其中R14是氢或1-3碳烷基、y是-O-或-s-，且s和t都为零，R8和R9是氢，V是零且R10、R′10、R11和R12同上定义时，则R10是氢或未取代的1-4碳烷基，所说方法包括
a)使式(Ⅱ)′或(Ⅲ)′的化合物
Figure 901038008_IMG3
其中R7、R8和Z的定义同上，分别与式(Ⅳ)′化合物反应
Figure 901038008_IMG4
其中R9、R10和R′10的定义同上，R11和R12定义同上但不都为1-6碳烷基，由此得到本发明的化合物，其中V分别是零或1，定义同上的R11和R12不都为1-6碳烷基；或
b)使一个式(Ⅴ)′化合物或其烷基酯
其中R7、Z、R8、R9、R10、R′10和Ⅴ的定义同上，与式(Ⅵ)′的胺反应
其中R11和R12的定义同上；或
c)使式(Ⅶ)′的化合物
Figure 901038008_IMG7
其中R7、Z、R8、V和R9的定义同上，与式(Ⅷ)′化合物反应
Figure 901038008_IMG8
其中W是卤素原子，R11和R12的定义同上；由此得到一种本发明的化合物，其中R10和R′10都是氢；或
d)使式(Ⅸ)′化合物
其中R7、Z、R8、V、R10、R′10、R11和R12定义同上，与式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反应
其中W是卤素原子；R″9是1-4碳烷基且R″′9是氢或1-3碳烷基；由此得到本发明化合物，其中R9是1-4碳烷基；同时，若需要的话，可使一种本发明化合物转化成另一种本发明化合物和/或，若需要的话，使一种本发明化合物转化成其药用盐和/或，若需要的话，使盐转化成游离化合物和/或，若需要的话，使本发明化合物的异构体混合物拆成单个异构体。
2、依权利要求1的制备式（Ⅰa）化合物或其药用盐的方法，在所说化合物中，
R7是一个未取代的或被1或2个独立地选自卤素、1-4碳烷基和三氟甲基的取代基取代的苯环;
Z是一个-（CH2）r-或-（CH2）s-y-（CH2）t基，其中r是1或2，s和t之一是零且另一个是零、1或2，y是-O-、-S-或-NH-;
V是零或1;
R8和R9分别独立地代表卤素或1-4碳烷基;
R10是氢或根据需要被羟基取代的1-4碳烷基;
R′10是氢;
R11和R12分别独立地代表卤素或1-4碳烷基;同时其中
a）当Z是一个-（CH2）s-y-（CH2）t-，其中s、t和y同上定义，且同时R7是如上定义的苯环，R10是氢或未取代的1-4碳烷基，V、R8和R9的定义同上，则至少R11和R12之一不是氢;
b）当R7是一个未取代的或被1或2个选自卤素和1-4碳烷基的取代基取代的苯环，同时Z是一个-CH（R14）-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基、其中R14是氢或1-3碳烷基，y是-O-或-S-且s和t都是零，R8和R9是氢、V是零，R11和R12的定义同上时，则R10是羟基取代的1-4碳烷基。
3、依权利要求2的制备式（Ⅰa）化合物或其药用盐的方法，其中所说化合物是选自以下化合物组：
2-〔4-（2-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（3-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（2-氟苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-〔4-（3-氯苄基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-[N-（4-苄基苄基）-N-甲基]氨基丙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-[4-（3-氯苄基）氧苄基]氨基-N-甲基乙酰胺;
2-（4-苯氧苄基）氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
2-[4-（2-苯基乙基）苄基]氨基丙酰胺;
2-[4-（2-氯苄基）氧苄基]氨基-N-甲基丙酰胺;
2-（4-苄氧苄基）氨基-N-甲基丙酰胺。
若存在的话，也可以是它们的单个（S）或（R）异构体，或是两者的混合物。
4、式（Ⅰb）化合物或其药用盐的制备方法，
Figure 901038008_IMG10
其中
R′7是一个未取代的或卤素取代的苯环;
Z′是一个-（CH2）r-或-（CH2）s-y-（CH2）t-基，其中r是1，s和t之一是零而另一个是零或1，y是-O-、-S-或-NH-;
R′s是氢;
W是零;
R′9是氢或甲基;
R′10是氢或甲基;
R′11和R′12是氢，所说方法包括：
a）使式（Ⅱ）″化合物
其中R′7、R′8和Z′的定义同上，与式（Ⅳ）″化合物反应
Figure 901038008_IMG12
其中R′9、R′10、R′11和R′12的定义同上，由此得到一种本发明化合物;或
b）使式（Ⅴ）″化合物或其烷基酯
Figure 901038008_IMG13
其中R′7、Z′、R′8、R′9、R″10和W的定义同上，与式（Ⅵ）″的一种胺反应
其中R′11和R′12的定义同上;或
c）使式（Ⅶ）″化合物
Figure 901038008_IMG15
其中R′7、Z′、R′8、W和R′9的定义同上，与一种式（Ⅷ）″′化合物反应
其中W是卤原子，R′11和R′12的定义同上;由此制得一种本发明化合物，其中R″10是氢;或
d）使一种式（Ⅸ）″化合物
Figure 901038008_IMG17
其中R′7、Z′、R′8、W、R″10、R′11和R′12的定义同上，与一种式（Ⅹ）或（Ⅺ）化合物反应
R″9-W （Ⅹ）
R″′9-CHO （Ⅺ）
其中W是卤原子;R″9是1-4碳烷基，R″′9是氢或1-3碳烷基;由此制得一种本发明化合物，其中R′9是1-4碳烷基;同时，若需要的话，可使一种本发明化合物转化成另一种本发明化合物和/或，若需要的话，使本发明化合物转化成其药用盐和/或，若需要的话，把盐转化成游离化合物和/或，若需要的话，使本发明化合物的异构体混合物拆分成单个的异构体。
5、依权利要求4的制备式（Ⅰb）化合物或其药用盐的方法，其中所说化合物选自以下一组化合物
2-（4-苄氧苄基）氨基丙酰胺;
2-[4-氯苄基）氧苄基]氨基丙酰胺;
2-（4-苄氨苄基）氨基丙酰胺;
2-[4-（3-氟苄基）氧苄基]氨基丙酰胺;
2-[4-（3-氯苄基）氧苄基]氨基乙酰胺;
2-[N-[4-（3-氯苄基）氧苄基]-N-甲基]氨基乙酰胺;
2-（4-苄基苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苯氧甲苄基）氨基丙酰胺;
2-（4-苄硫苄基）氨基丙酰胺;
若存在的话，可以是它们的单个（S）或（R）异构体或两者的混合物。
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