CN102746242A - 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸作为起始物，经由酯化反应，氧-烷基化反应或硝化反应，硝化后进行水解-去甲基化反应，酯化反应，氧-烷基化反应，硝基还原反应，合环反应及二合一反应等步骤的反应路径制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。本发明提供一种起始物成本较低且产率较高的4-苯胺基喹唑啉衍生物制备方式，因此能有效地降低生产成本，以提高4-苯胺基喹唑啉衍生物产品的竞争力。
Description
技术领域
本发明是有关于一种喹唑啉衍生物的合成方法，且特别是有关于6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本发明是中国专利申请CN200910133962.3的分案申请。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR,Epidermal Growth Factor Receptor)在癌症发展中扮演一重要角色，而6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉亦广泛地应用在临床上主要用于非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗，诸如已上市药物吉非替尼(Gefitinib)、尔洛替尼(Erlotinib)以及用于治疗肺癌与甲状腺癌(Thyroid cancer)药物凡德他尼(Vandetanib)，另外在临床第二期用于骨髓性白血病(Myeloid leukemia)或骨髓化生不良症候群(Myelodysplasia)的治疗，诸如碳都替尼(Tandutinib)，其结构如下所示：
有关于6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉改良式合成方法已公开于许多文献报告中，诸如：
一、WO2004024703
以Isovanilln为起始物，利用HCO2Na/HCO2H/(HCONH2)2.H2SO4将醛基转为腈基(CN)，经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应后将腈基转为酰胺后，借由HCO2H/HCONH2环化得喹唑啉（quinazoline）最后以氯化及苯胺类化合物取代即制得吉非替尼(Gefitinib)。
二、WO9633980
以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one)为起始物，利用L-蛋氨酸（L-Methionine）在第六位置去甲基化反应并以Ac2O保护后，再行氯化及苯胺类取代反应最后将保护基去掉，并进行氧-烷基化反应即可制得吉非替尼(Gefitinib)。
三、Organic Process Research＆Development2007,11,813-816
利用Isovanilln为起始物将醛基转为腈基，氧-烷基化反应，硝化反应及硝基还原反应后，借着dimethylformamide-dimethylacetal(二甲基甲酰胺（DMF）-DMA)形成N,N-dimethylformamidine衍生物，最后与苯胺类化合物进行Dimroth重排反应制得吉非替尼(Gefitinib)，同样的方法亦可应用在尔洛替尼(Erlotinib)的制法。
四、CN1733738
以3,4-二甲氧基苯甲酸(3,4-dimethoxybenzoic acid)为起始物经由硝化反应，去甲基-硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应，最后再进行氧-烷基化反应制得吉非替尼(Gefitinib)。
五、CN101148439A
以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl3-hydroxy-4-methoxybenzoate)为起始物经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应制得吉非替尼(Gefitinib)。
然而上述制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法中，却有着原料价格昂贵、反应步骤复杂、中间产物不稳定或产率过低等问题。因此本发明欲借由不同的起始原料，提出另外一种制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法。
发明内容
本发明的目的就是在提供一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。
本发明的再一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。
本发明的又一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉且产率良好的方法。
本发明提出一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的化学式如下，
所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：
a.以3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸为起始物，行第一次酯化反应得到3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，且分别定义所述的3-甲氧基与4-羟基上的氧为第一个氧与第二个氧；
b.在所述第二个氧上行氧-烷基化反应的步骤，制得3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
c.将3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝化反应为2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
d.将2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行水解-去甲基化反应以及第二次酯化反应以使得2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯的5-甲氧基去甲基化，从而制得2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
e.在所述第一个氧上行氧-烷基化反应的步骤，制得2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
f.将2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝基还原反应以制得2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
g.将2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行合环反应以制得到6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮；以及
h.将6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮进行氯化与苯胺取代的二合一反应可制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
本发明提供一种起始物成本较低且产率较高的4-苯胺基喹唑啉衍生物制备方式，因此能有效地降低生产成本，以提高4-苯胺基喹唑啉衍生物产品的竞争力。
附图说明
图1为本发明实施例制造流程化学结构式图。
图2为本发明另一实施例制造流程化学结构式图。
图3为本发明又一实施例制造流程化学结构式图。
具体实施方式
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文将配合所附图作详细说明。
本发明公开一种利用3,4-取代基苯甲酸(3,4-subsituted benzoic acid)起始原料合成出6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法；其中，一合成方式是不经过水解-去甲基化反应步骤，经由酯化反应、氧-烷基化反应、硝化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应(one-pot reaction)即可制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉；另一合成途径则必须经过水解-去甲基化反应，其合成步骤包含酯化反应、氧-烷基化反应或硝化反应、水解-去甲基化反应、酯化反应、氧-烷基化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应，以制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉；其中，经由上述步骤所合成的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉可以是Gefitinb、Erotinib、Vandetanib与Tandutinib，其结构式如下所示：
图1为本发明合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉实施例的制造流程化学结构式图。如图1所示，本实施例以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid)1或3,4-二羟基苯甲酸(3,4-dihydroxybenzoic acid)11为起始原料，经由酯化反应、氧上烷基化反应、硝化反应、还原反应、合环化反应及二合一反应(one-pot reaction)以制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
本实施例的制备过程如下所述：
1.酯化反应：将化合物3,4-取代苯甲酸I，诸如3-羟基-4-甲氧基苯甲酸1或3,4-二羟基苯甲酸11经由费希尔酯化反应(Fischer esterification)或SOCl2在醇类中可制得化合物Ⅱ，即3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(Methyl3-hydroxy-4-methoxybenzoate)2与3,4-二羟基苯甲酸乙酯(Ethyl 3,4-dihydroxybenzoate)12。
2.氧-烷基化反应：将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯2或3,4-二羟基苯甲酸乙酯12分别与支链氯化3-吗啉丙氧基(3-morpholinopropoxy chloride)及2-溴乙基甲醚(2-bromoethyl methyl ether)溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、CH3CN或有机溶剂与水，在弱碱或KI条件，温度25~150℃下反应可制得化合物Ⅲ，即4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(Methyl4-methoxy-3-(3-morpholinopropoxy)benzoate)3与3,4-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯(Ethyl 3,4-dimethoxyethoxybenzoate)13。
3.硝化反应：将4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯3与3,4-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯13溶于醋酸中，并且加入70％H2SO4及45％HNO3，温度介于25~150℃的条件下，进行硝化反应可制得化合物Ⅳ，即2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(Methyl2-nitro-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzoate)4与2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯(Ethyl 2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)14。
4.硝基还原反应：将2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯4与2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯14溶于强碱溶液中并且加入Na2S2O4已进行还原反应；或以10％Pd-C作为催化剂，在有乙酸乙酯或醇类等机溶剂中，在温度为25~100℃通入压力条件在30~60psi的氢气行氢化反应，反应可制得化合物Ⅵ，即2-胺基-5-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(Methyl2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate)5与2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯(Ethyl 2-amino-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)15。
5.合环反应：将2-胺基-5-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯5与2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯15加入醋酸铵及HCONH2，温度为100~200℃的条件进行合环化反应可制得喹唑啉化合物VII，即7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydroquinazolin-4-one)6与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-one)16。
6.二合一反应(氯化-苯胺取代反应)：将7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮6与6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮16加入有机溶剂中，利用SOCl2，POCl3，PCl5以2~20当量进行氯化反应，所得氯化产物直接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应，可制得99.7%以上的高纯度产品吉非替尼(Gefitinib)与尔洛替尼(Erlotinib)。
在此实施例合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的步骤中，以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸1或3,4-二羟基苯甲酸11为起始原料，在不经过水解-去甲基化-酯化反应的步骤的情况下，合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
图2为本发明合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉另一实施例的制造流程化学结构式图，如图2所示，本实施例是以3,4-二甲氧基苯甲酸(3,4-dimethoxybenzoic acid)7为起始原料，经过酯化反应、硝化反应、水解-去甲基化反应、酯化反应、氧-烷基化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应，以制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
1.酯化反应：将3,4-二甲氧基苯甲酸7经由费希尔酯化反应(Fischeresterification)或SOCl2在醇类中可制得化合物Ⅱ，即3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(Methyl3,4-dimethoxybenzoate)8。
2.硝化反应：将3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯8溶于醋酸中，加入70％H2SO4及45％HNO3，在温度25~150℃的条件下进行硝化反应可制得化合物Ⅳ，即2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(Methyl2-nitro-4,5-dimethoxybenzoate)9。
3.水解-去甲基化-酯化反应：将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯9溶于强碱水溶液中，以25℃~100℃的温度条件下，先行水解反应再行去甲基化反应，其中强碱水溶液可以是KOH或NaOH等碱性物质水溶液，而上述反应式其如下：
随后再进行酯化反应，以制备得化合物V，即2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(Methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxybenzoate)10。
4.氧-烷基化反应：将2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯10与支链氯化3-吗啉丙氧基(3-morpholinopropoxy chloride)溶于CH3CN、二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮等有机溶剂或CH3CN-H2O、二甲基甲酰胺（DMF）-H2O等溶剂中，加入K2CO3、KHCO3、NaHCO3、Na2CO3等弱碱物质，并以25℃至150℃反应，即可制得化合物VI，即2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(Methyl 2-nitro-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzoate)4。
5.硝基还原反应：将2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯4利溶于强碱溶液中，并且加入Na2S2O4进行还原反应；或以10％Pd-C为催化剂，在乙酸乙酯或醇类等有机溶剂中，在温度为温度为25~100℃，压力为30~60psi的条件下通入氢气行氢化反应，反应可制得化合物Ⅵ，即2-胺基-5-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(Methyl2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate)5。
6.合环反应：将2-胺基-5-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯5溶于醋酸铵及HCONH2，以100~200℃的温度进行合环化反应可制得喹唑啉化合物(VII)，即7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二羟基喹唑啉-4-酮(7-Methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydroquinazolin-4-one)6。
7.二合一反应(氯化-苯胺取代反应)：将7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二羟基喹唑啉-4-酮6溶于有机溶剂，利用SOCl2，POCl3，PCl5以2~20当量进行氯化反应，所得氯化产物直接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应，可制得99.7%以上的高纯度产品吉非替尼(Gefitinib)。
在上述实施例合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的步骤中，是以3,4-二甲氧基苯甲酸(3,4-dimethoxybenzoic acid)7为起始原料，经过水解-去甲基化-酯化反应的步骤，合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
其中上述的“水解-去甲基化-酯化反应”亦可在温度为25℃~150℃的条件下，在甲苯、硝基苯、CH2Cl2等溶剂中借由1~10当量的AlCl3选择性地对化合物IV中硝基对位的甲氧基进行去甲基化反应而制得化合物V，在本实施例中，即是将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9)反应成为2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯10。
图3为本发明合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉又一实施例的制造流程化学结构式图。如图3所示，本实施例是以3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸(3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid)17为起始原料，经过酯化反应、氧-烷基化反应、硝化反应、水解-去甲基化-酯化反应、氧-烷基化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应，以制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
1.酯化反应：将3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸17经由费希尔酯化反应(Fischeresterification)或SOCl2在醇类中可制得化合物Ⅱ，即3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(Methyl3-methoxy-4-hydroxybenzoate)18。
2.氧上烷基化反应：将取3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯18与支链2-溴乙基甲醚(2-bromoethyl methyl ether)溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、CH3CN或有机溶剂与水，在弱碱或KI条件温度25~150℃下反应可制得化合物Ⅲ，即3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯(Methyl3-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate)19。
3.硝化反应：将3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯19溶于醋酸中，加入70％H2SO4及45％HNO3，在温度25~150℃的条件下进行硝化反应可制得化合物Ⅳ，即2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯(Methyl2-nitro-5-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate)20。
4.水解-去甲基化-酯化反应：将2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯20溶于强碱水溶液中，以25℃~100℃的温度先行水解反应再行去甲基化反应，其中强碱水溶液可以是KOH或NaOH等碱性物质水溶液，而上述反应式其如下：
随后再进行酯化反应，以制备得化合物V，即2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯(Methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate)21。
5.氧上烷基化反应：将2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯21与支链2-溴乙基甲醚溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、CH3CN或有机溶剂与水，在弱碱或KI条件温度25~150℃下反应可制得化合物VI，即2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯(Methyl2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)22。
6.硝基还原反应：将2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯22强碱溶液中，加入Na2S2O4以进行还原反应；或以10％Pd-C作为催化剂，在乙酸乙酯或醇类的有机溶剂为中，以25~100℃的温度，压力在30~60psi的条件进行氢化反应，可制得化合物Ⅵ，即2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯(Methyl2-amino-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)23。
7.合环反应：将2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯23置于醋酸铵及HCONH2，以100~200℃的温度进行合环化反应可制得喹唑啉化合物VII，即6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮(6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-one)16。
8.二合一反应(氯化-苯胺取代反应)：化合物6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮16在有机溶剂利用SOCl2，POCl3，PCl5以2~20当量进行氯化反应，所得氯化产物直接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应，可制得99.7%以上的高纯度产品尔洛替尼(Erlotinib)。
在此实施例合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的步骤中，是以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸17为起始原料，经过水解-去甲基化-酯化反应的步骤，合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉如尔洛替尼(Erlotinib)。假如不经过水解-去甲基化-酯化反应的步骤，合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉则可制得Vandetanib与Tandutinib。
其中上述的“水解-去甲基化-酯化反应”亦可在温度为25℃~150℃的条件下，在甲苯、硝基苯、CH2Cl2等溶剂中，借由1~10当量的AlCl3选择性地在化合物IV中硝基对位的甲氧基进行去甲基化反应而制得化合物V，在本实施例中，即是将2-硝基-5-甲氧基-4甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯20反应成为2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯21。
综上所述，在本发明公开的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉改良式合成的合成方式皆具有相当高的总产率，其总产率为30-42%；不仅如此，上述合成方法具有便于回收与纯化的特性，其最终产物的纯度至少为99.7%以上；再者制程最终步骤以二合一步骤(One-Pot)来完成产品的制备，而且使用的起始物价格较为低廉；由上述特性观之，本发明具有商业量产的优势。
应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
以下便详细说明各个反应步骤的条件与反应中间体NMR结果：
(一)氧上烷基化反应
1.4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(3)的制备：
取3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯2(25.5g,0.1401mol)溶在255ml CH3CN，加入氯化3-吗啉丙氧基(27.54g,0.1684mol)，另取K2CO3(32.78g,0.2375mol)溶于76.5ml H2O再加入至上述溶液于80℃下反应3小时。加入255ml H2O，再用255ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，得浅黄固体化合物3，43.5g(100％)；其1H–NMR(CDCl3)为1.95(m,2H),2.39(brs,4H),2.46(m,2H),3.62(m,4H)3.78(s,3H),3.82(s,3H),4.12(m,2H),6.78(dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz),7.48(s,1H),7.58(dd,1H，j＝8.8Hz,J＝2.0Hz)。
2.2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯4的制备:
取2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯10(1g,0.0044mol)溶在10ml二甲基甲酰胺（DMF），加入氯化3-吗啉丙氧基(3-morpholinopropoxy chloride)(0.83g,5.269mmol)，另取K2CO3(1.21g,8.768mmol)在50-100℃下反应1小时，加入20ml H2O，再用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，得浅黄固体化合物4，1.5g(96.18％)；其1HNMR(CDC13)为2.02(t,2H,J＝6.8Hz),2.42(brs,4H),2.51(m,2H),3.68(m,4H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.16(t,2H,J＝6.8Hz),7.07(s,1H),7.42(s,1H)。
3.3,4-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯(13)的制备方法：
取3,4-二羟基苯甲酸乙酯12(5g，27.45mmol)置于250ml双颈瓶中，在室温下通N2，加入丙酮（Acetone）(100ml)、碳酸钾(Potassiumcarbonate)(9.48g，68.63mmol)、碘化钾(Potassium iodide)(0.5g)及2-溴乙氧基甲基醚(2-Bromoethyl methyl ether)(7.84ml，82.35mmol)，移至60℃下加热回流反应19小时。反应结束后，冷却并置于5℃搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干，固体干燥(无油式泵)22小时，得卡其黄色固体化合物13，8.19g(100%)；其1HNMR(CDCl3)为1.32(t,3H,J＝7Hz),3.41(s,6H),3.76(m,4H),4.15(m,4H),4.29(q,2H,J＝7Hz),6.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.53(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.3Hz),7.53(m,1H),7.63(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.3Hz)。
4.3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯19的制备方法：
与上述方式相近，其起始原料为3-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯18可制得乳黄色固体化合物19,产率为97.8%，其1H–NMR(CDCl3)为3.41(s,3H),3.77(m,2H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),4.19(m,2H),6.87(d,1H,J＝8.48Hz),7.51(s,1H),7.61(dd,1H,J＝8.48Hz,J＝2.0Hz)。
5.2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯22的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯21可制得乳黄色固体化合物22,产率为95.2%。1H–NMR(CDCl3)为3.34(s,6H),3.76(m,4H),3.86(s,3H),4.21(m,4H),7.08(s,1H),7.48(s,1H)。
(二)硝化反应
1.2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯4的制备方法：
取4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯(3)(43.5g,0.1408mol)于常温下溶于117ml醋酸中，并移至5℃下10分钟再滴入45.5％HNO3(21.75ml)反应30分钟，再滴入70％H2SO4(44ml)滴完后再移置室温下反应2小时。反应结束后在5℃下加入300ml冰水，170ml H2O洗圆底瓶，再滴入约280ml50％NaOH调成碱，搅拌1小时(5℃下)，以770ml乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层用MgSO4干燥、过滤、浓缩、干燥16小时得鲜黄色固体化合物4，46g(92.3％)。
2.2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯9的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯8可制得黄色固体化合物9,产率为95%；其1HNMR(CDCl3)为3.84(s,3H),3.99(s,6H),7.27(s,1H),7.57(s,1H)。
3.2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基甲酸乙酯14的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为3,4-二甲氧基乙氧基甲酸乙酯化合物(13)可制得褐色液体化合物14，产率为81%。其1H–NMR(CDCl3)为1.31(t,2H,J＝7Hz),3.41(s,6H),3.77(m,4H),4.20(m,4H),4.33(q,2H,J＝7Hz),7.08(s,1H),7.47(s,1H)。
4.2-硝基-5-甲氧基-4甲氧基乙氧苯甲酸甲酯20的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为3-甲氧基-4甲氧基乙氧苯甲酸甲酯化合物19可制得黄色固体化合物20,产率为93%；其1H–NMR(CDCl3)为3.42(s,3H),3.78(m,2H),3.87(s,3H),3.93(s,3H),4.22(m,2H),7.04(s,1H),7.48(s,1H)。
(三)水解-去甲基反应/酯化反应
1.2-硝基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯10的制备方法：
取2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯化合物9(3g,0.0124mol)加入20ml20％KOH，于100℃下反应5小时。冷却至室温再置于室温下搅拌加入50ml 1N HCl，用30ml乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层用MgSO4干燥、过滤、浓缩得浅黄色固体2.8g。加入28ml甲醇于室温下滴入1.0ml浓硫酸，通氮气加热回流下反应6小时。冷却至室温再加入28ml水终止反应，再滴入145ml NaHCO3(sat)调成碱再用28ml乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层用MgSO4干燥、过滤、浓缩得乳黄色固体化合物10，2.64g(93.5％)，其1HNMR(CDCl3)为3.96(s,3H),7.06(s,1H),7.55(s,1H)。
2.2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯21的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料起始原料为2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯化合物20可制得黄色固体化合物21,产率为94%；其1H -NMR(CDCl3)为3.44(s,3H),3.75(m,2H),3.87(s,3H),4.22(m,2H),7.08(s,1H),7.58(s,1H)。
(四)去甲基化反应
2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯21的制备方法：
称取氯化铝(Aluminum chloride)(11.68g，87.65mmol)置于500ml单颈瓶中，于室温下通N2，加入CH2Cl2(50ml)、缓慢滴入2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯20(5g，17.53mmol)移至40℃下加热回流反应1小时。反应结束后，冷却并置于5℃加入乙酸乙酯(50ml)，再以H2O(50ml)终止反应，浓缩抽掉CH2Cl2，以乙酸乙酯(50ml x2)萃取，合并有机层以H2O(100ml)清洗，取有机层加入无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得黄色固体化合物21，4.78g(100%)。
(五)硝基还原反应
1.2-胺基-5-甲氧基-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯5的制备方法：
取2-硝基-5-甲氧基-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯化合物4(46g,0.1299mol)于50℃下全溶于430ml乙酸乙酯再回到常温。另称取4.6g10%Pd-C置于烧杯中，缓慢加入30ml乙酸乙酯，再缓慢加入上述溶液中，于常温下注入50psi氢气，反应3小时。反应结束后过滤，再用230ml乙酸乙酯洗一次。过滤、浓缩得浅土黄色固体化合物5，41.6g(98.8％)，其1H–NMR(CDCl3)为1.93(m,2H),2.44(m,4H),2.51(m,2H),3.69(m,4H)，3.80(s,6H),3.96(m,2H),5.55(brs,1H),6.09(s,1H),7.30(s,1H)。
2.2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯15的制备方法：
称取2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯14(7g，20.40mmol)置于500ml双颈瓶中，加入THF(30ml)、H2O(140ml)及28~30%NH4OH(4ml)，最后加入氢硫化钾(Sodium hydrosulfite)(3.88g，28.04mmol)，于75℃下通N2，加热回流反应2小时。再加入4ml conc.HCl，继续加热回流反应2小时。反应结束后，冷却并置于5℃以18ml20%NaOH调至pH＞9，再以乙酸乙酯(200ml x2)萃取，合并有机层以H2O(200ml)清洗，取有机层加入无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩得褐色液体化合物15，5.34g(85.1%)，其1H-NMR(CDCl3)为1.33(t,2H,J＝7.1Hz),3.41(s,6H),3.68~3.71(m,4H),4.04~4.25(m,4H),4.26(q,2H,J＝7.1Hz),6.14(s,1H),7.42(s,1H)。
3.2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯23的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯化合物22可制得淡黄色粘液化合物23,产率为93%；其1H-NMR(CDCl3)为3.41(s,6H),3.68~3.74(m,4H),3.82(s,3H),4.03~4.10(m,4H),5.55(brs,1H),6.12(s,1H),7.38(s,1H)。
(六)合环反应
1.7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮6的制备方法：
取2-胺基-5-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯化合物5(41.6g,0.1284mol)于圆底瓶中加入HCONH2(108ml)及HCO2NH4(9.8g,0.0762mmol)于170℃下反应3小时，离温至常温，过滤抽干再用83.2ml冰水洗固体得浅黄白色固体化合物6，14.8g(71.1％)；其1H–NMR(DMSO)2.07(m,2H),2.58(brs,4H),2.61(t,2H,J＝6.8Hz),3.71(m,4H),3.98(s,3H),4.18(t,2H,J＝6.8Hz),7.15(s,1H),7.59(s,1H),8.00(s,1H)。
2.6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮16的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯化合物15或2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯化合物23可制得灰白色固体化合物16,产率为77%，其1H–NMR(CDCl3)为3.71(s,6H),3.82(brs,4H),3.90(brs,4H),6.26(s,1H),6.57(s,1H),7.58(s,1H)。
(七)二合一反应
1.吉非替尼(Gefitinib)的制备方法：
7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮化合物6(29.12g,0.0913mol)于190ml甲苯，在5℃下加入Et3N(19ml,0.1366mol)另取POCl3(17.8ml,,0.1824mol)滴入前述溶液中，再移至70℃下反应3小时。另取3-氯-4-氟苯胺(3-chloro-4-fluoroaniline)(15.9g,0.1093mol)混合于10ml异丙醇中滴入上述溶液中，在70℃下搅拌1小时。过滤得土黄色固体固体，再加入380ml H2O全溶，滴入约30ml20％NaOH搅拌1小时过滤。固体析出，过滤。可制得白色固体吉非替尼(Gefitinib)化合物25.65g(62.86％)。产品纯度经HPLC分析为99.9%以上，其1H–NMR(DMSO)为2.21(brs,2H),2.84(brs,4H),2.92(brs,2H),3.80(brs,4H),3.99(s,3H),4.28(brs,2H),7.15(s,1H),7.24(t,1H,J＝8.9Hz),7.71(m,2H)8.00(m,1H),8.44(s,1H)。
2.尔洛替尼(Erlotinib)的制备方法：
称取6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮化合物16(0.53g，1.80mmol)置于50ml双颈瓶中，于室温下通N2，加入甲苯(Toluene)(5.3ml)及三乙胺(Triethylamine)(0.39ml＝0.28g，2.77mmol)，再滴入氧氯化磷(Phosphorusoxychloride)(0.57ml＝0.94g，6.12mmol)，搅拌10分钟，再移至65℃下通N2，反应3小时。称取3-胺基苯乙炔(3-Aminophenylacetylen)(0.22g，1.84mmol)溶于异丙醇(Isopropanol)(1ml)，于65℃下滴入前述溶液中，继续反应2.5小时。反应结束后，冷却，过滤，固体干燥(60℃烘箱)17小时，得白色固体化合物尔洛替尼(Erlotinib)0.5g(64%)。产品纯度经HPLC分析为99.7%以上，其1H-NMR(DMSO)为3.35(s,6H),3.77(brs,4H),4.28(s,1H),4.32(brs,2H),4.38(brs,2H),7.41(m,2H),7.49(m,1H),7.78(m,1H),7.87(s,1H),8.44(s,1H),8.85(s,1H),11.56(s,1H)。
Claims (10)
1.一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉化学式如下，
所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：
a.以3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸为起始物，行第一次酯化反应得到3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，且分别定义所述的3-甲氧基与4-羟基上的氧为第一个氧与第二个氧；
b.在所述第二个氧上行氧-烷基化反应的步骤，制得3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
c.将3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝化反应为2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
d.将2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行水解-去甲基化反应以及第二次酯化反应以使得2-硝基-5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯的5-甲氧基去甲基化，从而制得2-硝基-5-羟基-4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
e.在所述第一个氧上行氧-烷基化反应的步骤，制得2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
f.将2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝基还原反应以制得2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；
g.将2-胺基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行合环反应以制得到6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮；以及
h.将6,7-二2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮进行氯化与苯胺取代的二合一反应可制得6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。
2.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述第二个氧上行氧-烷基化反应的步骤是以具有弱碱物质、水与催化剂的有机溶剂在温度25~150℃的环境下进行，其中所述弱碱物质是K2CO3、KHCO3、NaHCO3或Na2CO3，而所述有机溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化剂是支链2-溴乙基甲醚。
3.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基化反应是在25℃~100℃的温度条件，将强碱物质溶于水溶液或有机溶剂水溶液中进行，其中所述强碱物质是KOH或NaOH；
所述第二次酯化反应是使用C1~C6的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在C1~C6的醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25~100℃；
而所述第一个氧的所述氧-烷基化反应是在具有弱碱物质、有机溶剂、水与少量的催化剂且温度25~150℃的环境下进行，其中所述弱碱物质是K2CO3、KHCO3、NaHCO3或Na2CO3，而所述有机溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化剂是支链2-溴乙基甲醚。
4.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基反应是以1~10当量的AlCl3的有机溶剂，在温度为25~150℃的条件下进行，其中所述有机溶剂是甲苯、硝基苯或CH2Cl2；所述第二次酯化反应是使用C1~C6的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在C1~C6的醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25~100℃。
5.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述第一次酯化反应是使用醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25~100℃。
6.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述硝化反应是利用醋酸、硫酸与硝酸进行。
7.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述硝基还原反应是在强碱溶液中加入Na2S2O4以进行还原反应或在有机溶剂中加入催化剂量10%Pd-C，压力30~60psi下通氢气反应，温度为25~100℃，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯或醇类。
8.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述合环反应是在100~200℃在HCO2NH4及HCONH2中进行反应。
9.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述二合一反应中的氯化反应是在有机溶剂中加入PCl5、POCl3及SOCl2在25~160℃进行，其中所述有机溶剂是苯、甲苯、二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述二合一反应中的苯胺取代反应是在醇类中将苯胺衍生物加入反应。
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