CN102740882A - 含有铝、寡核苷酸和聚阳离子的佐剂 - Google Patents
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Abstract
一种免疫佐剂，其包含铝盐、免疫刺激寡核苷酸、和聚阳离子聚合物，其中寡核苷酸和聚合物理想的彼此结合形成复合物。佐剂可包含在含免疫原的组合物中，例如该免疫原能够引发对细菌病或真菌病的保护性免疫应答。
Description
本申请要求2009年8月27日提交的美国临时申请61/237,595的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
本发明涉及疫苗佐剂及其组合的领域。
背景技术
佐剂包含在许多现有疫苗中。迄今为止，铝盐，特别是氢氧化铝或磷酸铝是最常用的佐剂。虽然它们常用作单独佐剂，但也与其它非铝佐剂混合，例如FENDRIXTM产品包含磷酸铝加上3d MPL的佐剂，CERVARIXTM产品的佐剂是氢氧化铝加上3d MPL。
本发明的目的是提供一种包含铝盐的改良佐剂组合。
发明内容
本发明提供了一种包含铝盐、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的免疫佐剂。寡核苷酸和聚合物理想地彼此结合，形成复合物。
本发明还提供了一种免疫原性组合物，其包含(i)本发明的佐剂和(ii)一种免疫原。免疫原可以：吸附在佐剂中的铝盐上；吸附在佐剂中的寡核苷酸/聚合物复合物上；和/或不吸附在铝盐或复合物上。
本发明还提供了一种制备本发明的免疫佐剂的方法，包括一个混合铝盐和免疫刺激性寡核苷酸及聚阳离子聚合物的步骤。在另选方法中，铝盐、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物在形成复合物前混合。例如，铝盐可与寡核苷酸混合，然后加入聚合物；或铝盐可与聚合物混合，然后加入寡核苷酸。复合物可在寡核苷酸和聚合物接触后形成。
本发明还提供了一种制备免疫原性组合物的方法，其包括一个混合(i)本发明的佐剂和(ii)一种免疫原的步骤。
免疫原、铝盐、寡核苷酸和聚合物可以任何顺序混合。例如，本发明提供了一种制备本发明免疫原性组合物的方法，包括步骤：混合(i)铝盐和(ii)免疫原；然后混合盐/免疫原混合物、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物。本发明还提供了一种制备本发明免疫原性组合物的方法，包括步骤：混合(i)通常为复合物形式的免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物，和(ii)免疫原；然后将寡核苷酸/聚合物/免疫原混合物与铝盐混合。在一个优选实施方式中，免疫原吸附在铝盐(例如氢氧化铝佐剂)上，然后吸附的免疫原与寡核苷酸/阳离子聚合物复合物混合。
本发明还提供一种药盒，其装有：(i)含有本发明的佐剂的第一容器，和(ii)含有免疫原和/或另一种佐剂的第二容器。本发明还提供一种药盒，其装有：(i)含有铝盐的第一容器；和(ii)含有免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的第二容器。第一和第二容器之一或两者都可以包含一种免疫原。因此，可合并(例如在使用时)两个容器的内容物，形成本发明的佐剂或免疫原性组合物。这些试剂盒可包含第三个容器，其含有免疫原和/或另一种佐剂。
铝盐
本发明的佐剂包含至少一种铝盐。合适的铝盐包括独立称作氢氧化铝和磷酸铝的佐剂。这些名称是常规名称，但仅为使用方便，因为其均不是出现的实际化合物的准确描述(例如参见参考文献1第9章)。本发明可采用通常用作佐剂的任何″氢氧化物″或″磷酸盐″佐剂。优选使用氢氧化铝佐剂。
称为″氢氧化铝″的佐剂一般是羟基氧化铝盐(通常至少部分为晶体)。可采用红外(IR)光谱将式AlO(OH)代表的羟基氧化铝与其它铝化合物，如氢氧化铝Al(OH)3区别开，具体区别是1070cm-1处存在吸收条带和3090-3100cm-1处存在强肩[参考文献1的第9章]。半峰高处衍射带的宽度(WHH)反映了氢氧化铝佐剂的结晶程度，结晶不佳的颗粒因晶体尺寸较小而显示更强的谱线增宽。表面积随WHH的增加而增加，WHH值较大的佐剂显示吸附抗原的能力较强。氢氧化铝佐剂通常呈纤维形态(例如，如电子透射显微图中所见)。在文献2中报导了1-10μm范围内的平均粒径。氢氧化铝佐剂的pI通常约11，即在生理pH下佐剂本身具有表面正电荷。据报道，pH 7.4时氢氧化铝佐剂的吸附容量为1.8-2.6毫克蛋白质/毫克Al+++。
称为″磷酸铝″的佐剂一般是羟基磷酸铝，也常常含有少量硫酸盐(即羟基磷酸硫酸铝)。可通过沉淀获得这些佐剂，沉淀期间的反应条件和浓度影响磷酸根取代所述盐中羟基的程度。羟基磷酸盐的PO4/Al摩尔比通常为0.3-1.2。羟基磷酸盐因存在羟基而有别于严格的AlPO4。例如，3164cm-1的IR光谱带(例如，当加热至200℃时)表明存在结构性羟基[参考文献1的第9章]。1].磷酸铝佐剂的PO4/Al3+摩尔比通常为0.3-1.2，优选为0.8-1.2，更优选为0.95±0.1。磷酸铝通常是无定形的，尤其是羟基磷酸盐。典型的佐剂是PO4/Al摩尔比为0.84-0.92的无定形的羟基磷酸铝，包含0.6mg Al3+/ml。磷酸铝通常是颗粒(如在透射电子显微图上观察到的板状形态)。在吸附任意抗原后颗粒直径一般是0.5-20μm(如约5-10μm)。据报道，pH 7.4时磷酸铝佐剂的吸附容量为0.7-1.5毫克蛋白质/毫克Al+++。磷酸铝的零电点(PZC)与磷酸对羟基的取代程度逆相关，这种取代程度可能取决于用于通过沉淀制备盐的反应条件和反应物浓度。也通过改变溶液中游离磷酸根离子的浓度(更多磷酸根＝更多酸性PZC)或加入缓冲剂如组氨酸缓冲剂(使PZC碱性更强)改变PZC。本发明所用的磷酸铝的PZC通常为4.0-7.0，更优选为5.0-6.5，例如约为5.7。
还可使用氢氧化铝和磷酸铝的混合物。在这种情况下，磷酸铝比氢氧化铝多，例如重量比为至少2∶1，例如≥5∶1、≥6∶1、≥7∶1、≥8∶1、≥9∶1等。
因此，本发明的佐剂可包含：(i)氢氧化铝、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物；(ii)磷酸铝、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物；或(iii)氢氧化铝、磷酸铝、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物。
本发明的药物组合物中Al+++的浓度通常小于10mg/ml，例如≤5mg/ml、≤4mg/ml、≤3mg/ml、≤2mg/ml、≤1mg/ml等。优选范围是0.3-1mg/ml。
免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物
本发明使用免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物。它们彼此理想结合，形成颗粒复合物，其通常是TLR9激动剂。
已知免疫刺激性寡核苷酸是有用的佐剂。它们通常含有CpG基序(一种二核苷酸序列，其含有与鸟苷连接的未甲基化的胞苷)，其佐剂效果如文献3-8中所述。含有TpG基序、回文结构序列、多重连续胸苷核苷酸(例如TTTT)、多重连续胞苷核苷酸(例如CCCC)或聚(dG)序列的寡核苷酸也称作免疫刺激物，如双链RNA一样。虽然这些不同的免疫刺激性寡核苷酸任一种都可用于本发明，优选使用含脱氧肌苷和/或脱氧尿苷的寡脱氧核苷酸[9]，理想地是含脱氧肌苷和脱氧胞苷的寡脱氧核苷酸。含肌苷的寡脱氧核苷酸可以包含CpI基序(一种二核苷酸序列，含有与肌苷连接的胞苷)。寡脱氧核苷酸可包含一个以上(例如2，3，4，5，6或以上)的CpI基序，这些可以是直接重复(例如包含序列(CI)x，其中x是2，3，4，5，6或以上)或彼此间隔(例如包含序列(CIN)x，其中x是2，3，4，5，6或以上，其中N独立代表一个或多个核苷酸)。胞苷残基理想不甲基化。
寡核苷酸通常可具有10-100个核苷酸，例如15-50个核苷酸，20-30个核苷酸，或25-28个核苷酸。通常其为单链。
寡核苷酸可仅包含天然核苷酸，仅包含非天然核苷酸，或其混合物。例如，其可包含一个或多个硫代磷酸酯键，和/或一个或多个核苷酸可具有2’-O-甲基修饰。
用于本发明的优选寡核苷酸是单链脱氧寡核苷酸，具有26核苷酸序列5’-(IC)13-3’(SEQ ID NO：1)。该寡脱氧核苷酸与聚阳离子聚合物形成稳定复合物，得到良好佐剂。
聚阳离子聚合物理想的是聚阳离子肽，例如阳离子抗菌肽。聚合物可包含一个或多个亮氨酸残基和/或一个或多个赖氨酸残基。聚合物可包含一个或多个精氨酸残基。其可包含这些氨基酸之一的至少一种直接重复，例如一个或多个Leu-Leu二肽序列，一个或多个Lys-Lys二肽序列，或一个或多个Arg-Arg二肽序列。可包含至少一个(优选多个，例如2或3个)Lys-Leu二肽序列，和/或至少一个(和优选多个例如2或3个)Lys-Leu-Lys三肽序列。
肽可包含序列R1-XZXZxXZX-R2，其中：x是3，4，5，6或7；每个X是独立的带正电的天然和/或非天然氨基酸残基；每个Z独立地是氨基酸残基L，V，I，F或W；R1和R2独立选自-H，-NH2，-COCH3，或-COH。在一些实施方式中，X-R2是肽C-末端氨基酸残基的酰胺、酯或硫酯。也可见参考文献10。
聚阳离子肽通常具有5-50个氨基酸，例如6-20个氨基酸，7-15个氨基酸或9-12个氨基酸。
肽可仅包含天然氨基酸，仅包含非天然氨基酸，或两者的混合物。可包含L-氨基酸和/或D-氨基酸。L-氨基酸是典型的。
肽可具有天然N-端(NH2-)或修饰的N-末端，例如羟基、乙酰基等。肽可具有天然C-端(-COOH)或修饰的C-末端，例如羟基、乙酰基等。这些修饰可促进肽的稳定性。
优选用于本发明的肽是11肽KLKLLLLLKLK(SEQ ID NO：2；参考文献11)，全部都是L-氨基酸。可对N-末端脱酰胺化，可羟基化C-末端。优选的肽是H-KLKL5KLK-OH，全部都是L-氨基酸。寡肽是已知的抗菌肽[12]、嗜中性粒细胞活化物[13]和佐剂[14]，与免疫刺激性寡核苷酸形成稳定复合物，得到良好佐剂。
最优选的免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的最优选的混合物是TLR9激动剂，称作IC31TM[15-17]，其是寡脱氧核苷酸SEQ ID NO：1和聚阳离子寡肽SEQ IDNO：2的吸附性复合物。
可以不同比例混合寡核苷酸和寡肽，但通常它们以肽摩尔过量混合。摩尔过量可至少是5∶1，例如10∶1，15∶1，20∶1，25∶1，30；1，35∶1，40∶1等。约25∶1的摩尔比是理想的[18，19]。以此过量比混合可形成寡核苷酸和寡肽的不溶性颗粒复合物。复合物可与本文所述的铝盐混合。
寡核苷酸和寡肽通常在水性条件下混合，例如寡核苷酸溶液可与寡肽溶液以所需比例混合。可通过在水中或缓冲液中溶解干燥的(例如冻干的)物质，形成可随后混合的储液，制备两种溶液。
可用参考文献20公开的方法分析复合物。典型的是平均直径在1μm-20μm之间的复合物。
聚精氨酸和CpG寡脱氧核苷酸类似地形成复合物[21]。
可将复合物维持在水性悬液中，例如水中或缓冲液中。用于复合物的典型缓冲液是磷酸盐缓冲液(例如磷酸缓冲盐水)、Tris缓冲液、Tris/山梨醇缓冲液、硼酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液等。另选的，有时冻干复合物。
可离心水性悬液中的复合物，将其与团块介质分开(例如通过吸取、倾滗等)。如需要，然后可将这些复合物重悬浮于另一种介质中。
铝盐、寡核苷酸和聚合物的混合
可方便地通过将铝盐的水性悬液与寡核苷酸/聚合物复合物的水性悬液混合，制备本发明的佐剂组合物。通常盐和复合物各自维持液体形式，因此提供了一种共同配制的简单途径。
在一些实施方式中，一种或多种悬液包含免疫原，因此混合提供了本发明的免疫原性组合物。在其它实施方式中，液体都不含免疫原，因此混合的产物(即本发明的佐剂组合物)随后可于免疫原混合，得到本发明的免疫原性组合物。
当两种液体混合时，混合体积比可以变化(例如在20∶1-1∶20之间，在10∶1-1∶10之间，在5∶1-1∶5之间，在2∶1-1∶2之间，等)，但理想的是约1∶1。可选择两种悬液中的组分浓度，从而在混合物后得到理想的最终浓度，例如两者都可以2x强度制备，从而1∶1混合能得到最终所需的浓度。
也可以其它方式制备佐剂组合物，例如通过离心铝盐，然后将沉淀重悬浮于复合物悬液中，通过离心复合物然后将沉淀重悬浮于铝盐悬液中等。
可使用寡核苷酸和聚阳离子聚合物的不同浓度，例如文献15、18、19或22中所用的任何浓度。例如，聚阳离子寡肽可以1100μM，1000μM，350μM，220μM，200μM，110μM，100μM，11μM，10μM，1μM，500nM，50nM等存在。寡核苷酸可以44nM，40nM，20nM，14nM，4.4nM，4nM，2nM等存在。小于2000nM的聚阳离子寡肽浓度是典型的。以1∶25的摩尔比混合SEQ ID NO：1 & 2，本发明的三个实施方式中以mg/ml计的浓度因此为0.311 & 1.322，或0.109 & 0.463，或0.031和0.132。
铝盐和免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的复合物通常都是颗粒状的。铝盐佐剂的平均粒径通常为1-20μm级别[2，23]。这也是IC31TM中所见的复合物的粒径范围。当合并这些颗粒时，盐颗粒的粒径可以基本于复合物的平均粒径相同。然而在其它实施方式中，盐颗粒的平均粒径可比复合物的平均粒径小。在其它实施方式中，盐颗粒的平均粒径可比复合物的平均粒径大。当平均粒径不同时，较大的粒径可以大至少1.05x e.g.1.1x，1.2x，1.3x，1.4x，1.5x，2x，2.5x，3x或更多倍。如果盐或复合物具有一定范围粒径的颗粒，但是平均粒径不同，范围可以重叠或不重叠。因此，最大的盐颗粒可小于最小的复合物颗粒，或最大的复合物颗粒可小于最小的盐颗粒。
由于颗粒通常会太大以至于不能过滤灭菌，本发明佐剂组合物的灭菌通常是通过在无菌条件下制备铝盐和复合物，然后在无菌条件下将其混合实现的。例如，可过滤灭菌复合物的组分，然后在无菌条件下混合，形成无菌复合物。然后可将这些无菌复合物与高压灭菌(无菌)的铝盐佐剂混合，得到无菌佐剂组合物。然后该无菌佐剂可与无菌免疫原混合，得到适用于施给病人的免疫原性组合物。
铝盐颗粒的密度通常与免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的复合物的密度不同，意味着这两种颗粒可根据密度分离，例如蔗糖梯度。
含有铝盐、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的组合物还可有用地包含(i)缓冲液，例如组氨酸缓冲液，例如10mM组氨酸缓冲液和/或(ii)5-15mg/ml氯化钠，例如9mg/ml氯化钠。包含组氨酸缓冲液的组合物可有用地具有6.0-7.4之间的pH，例如6.3-7.0之间，或约6.5。
药物组合物
本发明的佐剂组合物通常包含除了铝盐、寡核苷酸和聚合物以外的组分，例如它们通常含有一种或多种药学上可接受的组分。这些组分还可存在于本发明的免疫原性组合物中，可能来自佐剂组合物或另一种组合物。对这类组分的充分讨论参见参考文献24。
组合物可含有防腐剂，如硫柳汞或2-苯氧乙醇。疫苗优选应基本不含(如＜10μg/ml)含汞物质，如不含硫柳汞。更优选无汞的疫苗。特别优选无防腐剂的疫苗，在流感疫苗中可包含琥珀酸α-生育酚以替代含汞化合物。
为了控制张力，组合物可包含生理盐如钠盐。优选氯化钠(NaCl)，其浓度可为1-20mg/ml。可以存在的其它盐包括氯化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和/或氯化镁等。
组合物可具有200mOsm/kg-400mOsm/kg的渗透压，例如240-360mOsm/kg，也可以是280-330mOsm/kg或290-310mOsm/kg。
组合物的pH通常为5.0-8.1，更典型为6.0-8.0，例如6.5-7.5，或者7.0-7.8。
该组合物优选无菌。该组合物优选无热原，如每剂量含有＜1EU(内毒素单位，标准量度)，优选每剂量＜0.1EU。该组合物优选不含谷蛋白。
一种有用的组合物包含组氨酸缓冲液(例如10mM组氨酸缓冲液)、氯化钠(例如9mg/ml氯化钠)和氢氧化铝佐剂(例如2mg/ml Al+++)。
免疫原性组合物可含有一次免疫的物质，或者可含有多次免疫的物质(即‘多剂量’药盒)。多剂量配置有用地含有防腐剂。作为多剂量组合物中包含防腐剂的替代方案(或补充方案)，所述组合物可包含在装有无菌接头以取出物质的容器中。
在给药时，本发明组合物通常是水性形式。疫苗的给药剂量体积一般为约0.5ml，虽然有时可将一半剂量(即约0.25ml)给予儿童。在本发明的一些实施方式中，可以更高剂量给予组合物，例如，约1ml，例如混合两个0.5ml的体积后。
免疫原
可对动物施用本发明的佐剂组合物联合免疫原，以诱导免疫应答。本发明可与大量免疫原联用，用于治疗或预防各种疾病。免疫原可引起抵抗病毒病(例如由于衣壳或非衣壳病毒)、细菌病(例如由于革兰氏阴性或革兰氏阳性菌)、真菌病、寄生虫病、自身免疫病、或任何其它疾病的免疫应答。免疫原还可用于免疫治疗，例如治疗肿瘤/癌症，阿尔茨海默氏病、或成瘾。
免疫原可采取各种形式，例如全生物体、外膜囊泡、蛋白质、糖、脂多糖、偶联物(例如载体或半抗原的偶联物，或载体和糖或脂多糖的偶联物)等。
免疫原可引发针对流感病毒，包括A和B型流感病毒的免疫应答。目前可以获得各种形式的流感病毒免疫原，通常基于活病毒或灭活病毒。灭活疫苗可基于全病毒颗粒、裂解病毒颗粒或基于纯化的表面抗原。流感抗原也可以病毒体形式出现。血凝素是现有灭活疫苗中的主要免疫原，且参照一般由SRID测定的HA水平来标准化疫苗剂量。现有的疫苗一般含有约15μg HA/毒株，但也可使用更低的剂量，例如儿童或大流行情况下，或者是使用佐剂时。分数剂量如1/2(即7.5μg HA/毒株)、1/4和1/8以及较高剂量(如3x或9x剂量[25，26])已有应用。因此，组合物可包含0.1-150μg HA/流感毒株，优选0.1-50μg，例如0.1-20μg、0.1-15μg、0.1-10μg、0.1-7.5μg、0.5-5μg等。具体剂量包括例如，约45、约30、约15、约10、约7.5、约5、约3.8、约3.75、约1.9、约1.5等/株。通常包含质量基本相同的每种毒株的HA，例如每种毒株的HA质量在每种毒株平均HA质量的正负10％之内，优选平均值的正负5％之内。对于活疫苗，利用组织培养感染剂量中值(TCID50)而非HA含量来衡量剂量，且TCID50一般为106-108(优选为106.5-107.5)/毒株。除了使用SPF鸡蛋作为病毒生长的培养基外(从感染鸡蛋的尿囊液中收集病毒)，还可使用支持流感病毒复制的细胞系。细胞系通常可以是哺乳动物来源的，例如MDCK。甲型流感病毒免疫原通常来自任何合适的HA亚型毒株，例如H1，H3，H5，H7，H9等，例如H1N1，H3N2和/或H5N1毒株。
免疫原可引发针对念珠菌，例如白色念珠菌的免疫应答。例如，免疫原可以是β-葡聚糖，其可与载体蛋白偶联。葡聚糖可包含β-1，3和/或β-1，6键。合适的免疫原包含文献27和28中公开的那些。
免疫原可引发针对链球菌，例如无乳链球菌(S.agalactiae)、肺炎链球菌、和化脓链球菌的免疫应答。例如，免疫原可以是荚膜糖，其可与载体蛋白偶联。对于无乳链球菌，糖可以来自血清型Ia，Ib，II，III，和/或V的一种或多种。对于肺炎链球菌，糖可来自血清型1，3，4，5，6B，7F，9V，14，18C，19F，和/或23F的一种或多种。除了(或代替)荚膜糖免疫原，可用多肽免疫原引发抗链球菌的保护性免疫应答，例如包含RrgB，如文献29中公开的。
免疫原可引发针对葡萄球菌，包括金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的免疫应答。例如，免疫原可包含IsdA抗原、IsdB抗原、ClfA抗原、ClfB抗原、SdrD抗原、Spa抗原、EsxA抗原、EsxB抗原、Sta006抗原、溶血素和/或Sta011抗原。合适的金黄色葡萄球菌及其组合如文献30所述。
免疫原可引起针对脑膜炎球菌(脑膜炎奈瑟氏菌)的免疫应答。例如，免疫原可以是荚膜糖，其可偶联于载体蛋白。荚膜糖对于抵抗脑膜炎血清组A，C，W135和/或Y特别有用。除了(或代替)荚膜糖免疫原，可用多肽免疫原和/或外膜囊泡引发保护性抗脑膜炎免疫应答，特别用于抵抗血清组B，如文献31所述。有用的血清组B的抗原在下文进一步详述。
免疫原能引起针对肝炎病毒，例如甲肝病毒、乙肝病毒和/或丙肝病毒的免疫应答。例如，免疫原可以是乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。然而在一些实施方式中，免疫原不是HBsAg(参见文献32)。
免疫原可引发针对呼吸道合胞病毒的免疫应答。免疫原可以来自A组RSV和/或B组RSV。合适的免疫原可包含F和/或G糖蛋白或其片段，例如文献33和34中所述的。
免疫原可引发针对衣原体，包括沙眼衣原体和肺炎衣原体的免疫应答。合适的免疫原包括那些文献35-41所述的。
免疫原可引发针对大肠杆菌，包括肠道外病原菌的免疫应答。合适的免疫原包括文献42-45所述的那些。
免疫原可引发针对冠状病毒，例如人SARS冠状病毒的免疫应答。合适的免疫原可包含突起糖蛋白。
免疫原可引发针对幽门螺杆菌的免疫应答。合适的免疫原包括CagA[46-49]，VacA[50，51]，和/或NAP[52-54]。
免疫原可引发针对狂犬病病毒的免疫应答。合适的免疫原是灭活的狂犬病毒[55，RabAvertTM]。
免疫原可引发针对人乳头瘤病毒的免疫应答。有用的免疫原是L1衣壳蛋白，其可装配形成称作病毒样颗粒(VLP)的结构。可通过在酵母细胞(例如酿酒酵母(S.cerevisiae))或昆虫细胞(例如夜蛾(Spodoptera)细胞，如草地贪夜蛾(S.frugiperda)，或果蝇(Drosophila)细胞)中重组表达L1产生VLP。在酵母细胞中，质粒载体可携带L1基因；在昆虫细胞中，杆状病毒载体可携带L1基因。更优选地，该组合物包含来自HPV-16和HPV-18毒株的L1VLP。已证明这种二价组合非常有效[56]。除了HPV-16和HPV-18毒株外，也可能包含来自HPV-6和HPV-11毒株的L1VLP。
免疫原可引发针对肿瘤抗原，例如MAGE-1，MAGE-2，MAGE-3(MAGE-A3)，MART-1/Melan A，酪氨酸酶，gp100，TRP-2等的免疫应答。免疫原可引发针对肺癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌等的免疫治疗性应答。
免疫原可引发针对与载体蛋白偶联的半抗原的免疫应答，其中半抗原是滥用的药物[57]。例子包括但不限于鸦片、大麻、安非他命、可卡因、巴比妥、苯乙哌啶酮、甲乙啶酮、水化氯醛、甲喹酮、苯二氮类、LSD、尼古丁、抗胆碱能药、精神抑制药、色胺、其它拟精神病药物、镇静剂、苯环己哌啶、西洛西宾、挥发性亚硝酸盐和其它包括生理和/或心理依赖性药物。
可以使用各种免疫原。
B血清组脑膜炎球菌
本发明的佐剂可用于增强针对脑膜炎球菌的免疫应答，特别是针对血清组B的脑膜炎球菌(“NmB”)。合适的引发抗-NmB反应的免疫原包括多肽抗原、脂寡糖和/或膜囊泡。
脑膜炎球菌多肽抗原
一种组合物可包含一种或多种脑膜炎多肽抗原。例如，一种组合物可包含一种多肽抗原，选自：287，NadA，NspA，HmbR，NhhA，App，Omp85，和/或fHBP。这些抗原可有用地作为纯化的多肽，例如重组多肽存在。抗原优选在施给对象后引发杀菌性抗脑膜炎球菌抗体。
本发明的组合物可包含287抗原。287抗原作为基因NMB2132包括在奈瑟球菌B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7227388；本文的SEQ ID NO：3)。之后已公布了来自许多菌株的287抗原序列。例如，287的等位基因形式如文献59的图5和15所示，以及例如文献60的实施例13和图21(其中的SEQ ID 3179到3184)。已报道了许多287抗原的免疫原性片段。本发明所用的优选287抗原包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO：3具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：3至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：3的表位。本发明最有用的287抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：3组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的287抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
本发明的组合物可包含NadA抗体。NadA抗原作为基因NMB1994包括在奈瑟球菌B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7227256；本文的SEQ ID NO：4)。迄今已经公布了来自许多菌株的NadA抗原序列，已经详细公开了作为奈瑟氏菌粘附素的蛋白活性。已报道了许多NadA的免疫原性片段。本发明所用的优选Nad多肽包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ IDNO：4具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：4至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：4的表位。本发明最有用的NadA抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：4组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的NadA抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。SEQ ID NO：6是这样的一个片段。
本发明的组合物可包含NspA抗原。NspA抗原作为基因NMB0663包括在脑膜炎B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7225888；本文中的SEQ ID NO：5)。先前文献61和62提到该抗原。之后已公布了来自许多菌株的NspA抗原序列。已报道了许多NspA的免疫原性片段。本发明所用的优选NspA多肽包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO：5具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：5至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：5的表位。本发明最有用的NspA抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：5组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的NspA抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
本发明的组合物可包含脑膜炎HmbR抗原。全长HmbR序列作为基因NMB1668包括在脑膜炎B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(本文的SEQ ID NO：12)。本发明可使用包含HmbR全长序列的多肽，但常用含有部分HmbR序列的多肽。因此在一些实施方式中，根据本发明使用的HmbR序列可包含与SEQID NO：12具有i％序列相同性的氨基酸序列，其中i值是50，60，70，80，90，95，99或以上。在其它实施方式中，本发明的HmbR序列可包含SEQ ID NO：12的至少j个连续氨基酸的片段，其中j值是7，8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或以上。在其它实施方式中，根据本发明使用的HmbR序列可包含一氨基酸序列，(i)其与SEQ ID NO：12具有i％序列相同性，和/或(ii)包含SEQ ID NO：12至少j个连续氨基酸的片段。优选j个氨基酸的片段包含来自SEQID NO：12的表位。这些表位通常包含位于HmbR表面上的氨基酸。有用的表位包括涉及HmbR与血凝素结合的氨基酸表位，因为与这些位点结合的抗体能够封闭细菌与宿主血凝素结合的能力。HmbR的拓扑学及其关键功能性残基如文献63所述。本发明最有用的HmbR抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQID NO：12组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的HmbR抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
本发明的组合物可包含NhhA抗体。NhhA抗原作为基因NMB0992包括在奈瑟球菌B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7226232；本文的SEQ ID NO：6)。自从例如文献59和64已公布了来自许多菌株的NhhA抗原序列，也已报道了许多NhhA的免疫原性片段。它也称为Hsf。本发明所用的优选NhhA抗原包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO：6具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：6至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：6的表位。本发明最有用的NhhA抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：6组成的脑膜炎多肽结合。6.有利的用于本发明的NhhA抗原可在施给对象后引发杀菌性抗脑膜炎抗体。
本发明的组合物可包含App抗原。App抗原作为基因NMB1985包括在奈瑟球菌B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7227246；本文的SEQ ID NO：7)。之后已公布了来自许多菌株的App抗原序列。已报道了许多App的免疫原性片段。本发明所用的优选App多肽包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO：7具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：7至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：7的表位。本发明最有用的App抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：7组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的App抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
本发明的组合物可包含Omp85抗原。Omp85抗原作为基因NMB0182包括在奈瑟球菌B血清组菌株MC58[58]的公布的基因组序列中(GenBank登录号GI：7225401；本文的SEQ ID NO：8)。之后已公布了来自许多菌株的Omp85抗原序列。Omp85的其它信息可见文献65和66。已报道了许多Omp85的免疫原性片段。本发明所用的优选Omp抗原包含某氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO：8具有50％或以上的相同性(例如60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或以上)；和/或(b)包含SEQ ID NO：8至少n个连续氨基酸的片段，其中’n’是7或更多(例如8，10，12，14，16，18，20，25，30，35，40，50，60，70，80，90，100，150，200，250或更多)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO：8的表位。本发明最有用的Omp85抗原可在施给对象后引起抗体，其能与氨基酸序列SEQ ID NO：8组成的脑膜炎多肽结合。有利的用于本发明的Omp85抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
本发明的组合物可包括至少一种脑膜炎H因子结合蛋白(fHBP)。已经仔细确定了fHBP抗原的特征。它也曾被称作蛋白“741[文献60的SEQ ID 2535 & 2536，‘NMB1870’，‘GNA1870’[文献67-69]，‘P2086’，‘LP2086’或‘ORF2086’[70-72]。它是一种天然脂蛋白，表达于所有脑膜炎球菌血清组中。fHBP序列分为三种不同变体[73]已发现对给定家族产生的血清对同一家族产生杀细菌活性，但对表达另两个家族之一的菌株无活性，即存在家族内、而非家族间交叉保护。本发明的组合物可包含单个fHBP变体，但有利地包含来自两种或三种变体的fHBP[73]。有利的用于本发明的fHBP抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
当组合物含有一种fHBP变体时，其可包含以下之一：
(a)包含第一氨基酸序列的第一多肽，其中第一氨基酸序列包含一条氨基酸序列，其(i)与SEQ ID NO：9具有至少a％的序列相同性，和/或(ii)由SEQ ID NO：9的至少x个连续氨基酸片段组成；
(b)包含第二氨基酸序列的第二多肽，其中第二氨基酸序列包含一条氨基酸序列，其(i)与SEQ ID NO：10具有至少b％的序列相同性，和/或(ii)由SEQ ID NO：10的至少y个连续氨基酸片段组成；
(c)包含第三氨基酸序列的第三多肽，其中第三氨基酸序列包含一条氨基酸序列，其(i)与SEQ ID NO：11具有至少c％的序列相同性，和/或(ii)由SEQ ID NO：11的至少z个连续氨基酸片段组成。
当组合物包含两种不同的脑膜炎fHBP抗原时，其可包含组合：(i)如上定义的第一和第二多肽；(ii)如上定义的第一和第三多肽；或(iii)如上定义的第二和第三多肽。优选第一和第三多肽的组合。第一和第二多肽可以是一条多肽的一部分(融合多肽)，该多肽包含第一和第二氨基酸序列。
当组合物包含三种不同的脑膜炎fHBP抗原时，其可包含组合：如上定义的第一、第二和第三多肽，这些可以是一条多肽(融合多肽)的部分，所述多肽包含第一、第二和第三氨基酸序列。这种三重fHBP融合蛋白公开于文献74和75，例如本文的SEQ ID NO：17。
当一种组合物含有两种不同的脑膜炎球菌fHBP抗原时，虽然它们彼此可以有一些共有序列，但第一、第二、和第三多肽具有不同的fHBP氨基酸序列。
包含第一氨基酸序列的多肽在施给对象时，能引起包含抗体的抗体应答，该抗体与氨基酸序列为SEQ ID NO：9的野生型脑膜炎球菌蛋白(MC58)结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不与具有氨基酸序列SEQ ID NO：10的野生型脑膜炎球菌蛋白，或具有氨基酸序列SEQ ID NO：11的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。
包含第二氨基酸序列的多肽在施给对象时，能引起包含抗体的抗体应答，该抗体与氨基酸序列为SEQ ID NO：10的野生型脑膜炎球菌蛋白(2996)结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不与具有氨基酸序列SEQ ID NO：9的野生型脑膜炎球菌蛋白，或具有氨基酸序列SEQ ID NO：11的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。
包含第三氨基酸序列的多肽在施给对象时，能引起包含抗体的抗体应答，该抗体与氨基酸序列为SEQ ID NO：11的野生型脑膜炎球菌蛋白(M1239)结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不与具有氨基酸序列SEQ ID NO：9的野生型脑膜炎球菌蛋白，或具有氨基酸序列SEQ ID NO：10的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。
在一些实施方式中，SEQ ID NO：9的至少x个连续氨基酸的片段不应该还存在于SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11内。类似的，SEQ ID NO：10的至少y个连续氨基酸的片段不应该还存在于SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：11内。类似的，SEQ ID NO：11的至少z个连续氨基酸的片段不应该还存在于SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：10内。在一些实施方式中，当来自SEQ ID NO：9-11之一的片段作为连续序列与其它两个SEQ ID NO比对时，片段与其它两条SEQ ID NO中的每一条之间的相同性小于75％，例如小于70％，小于65％，小于60％等。
a的值是至少80，例如82，84，86，88，90，92，94，95，96，97，98，99或以上。b的值是至少80，例如82，84，86，88，90，92，94，95，96，97，98，99或以上。c的值是至少80，例如82，84，86，88，90，92，94，95，96，97，98，99或以上。a、b、和c值可以相同或不同。在一些实施方式中，a、b和c是相同的。
x值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。y值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。z值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。x、y、和z值可以相同或不同。在一些实施方式中，x、y和z是相同的。
片段优选包含来自各SEQ ID NO：序列的表位。其他有用片段缺少各SEQ ID NO：C末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)和/或SEQ ID NO：N末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)，而保留其至少一个表位。
在一些实施方式中，fHBP多肽在例如N-末端半胱氨酸处脂化。对于脂化fHBP，与半胱氨酸结合的脂类通常包含棕榈酰基，例如三棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸(Pam3Cys)、二棕榈酰-S-半胱氨酸(Pam2Cys)、N-乙酰基(二棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸)等。
一种组合物可包含一种以上的脑膜炎多肽抗原。例如，组合物可包含三种多肽：一种包含SEQ ID NO：13，一种包含SEQ ID NO：14，第三种包含SEQ ID NO：15或26(见文献31和76)。这种三种多肽的组合覆盖了五种抗原，对于针对血清组B的脑膜炎球菌的保护特别有利。一种另选的组合物可包含：第一多肽，其包含SEQID NO：13；第二多肽，包含SEQ ID NO：15；和第三多肽，包含SEQ ID NO：17.一种另选的组合物可包含：第一多肽，其包含SEQ ID NO：13；第二多肽，包含SEQID NO：15；和第三多肽，包含SEQ ID NO：18。一种另选的组合物可包含：第一多肽，其包含SEQ ID NO：13；第二多肽，包含SEQ ID NO：26；和第三多肽，包含SEQ ID NO：17。一种另选的组合物可包含：第一多肽，其包含SEQ ID NO：13；第二多肽，包含SEQ ID NO：26；和第三多肽，包含SEQ ID NO：18。
脑膜炎球菌脂寡糖
一种组合物可包含一种或多种脑膜炎脂寡糖(LOS)抗原。脑膜炎LOS是基于葡糖胺的磷脂，发现于细菌外膜的外侧单层。其包含脂A部分和核心寡糖区域，脂A部分作为膜内的疏水锚定位点。寡糖核心中的异源性产生了对不同脑膜炎菌株的结构和抗原多样性，被用于将菌株分成12种免疫型(L1到L12)。发明可用来自任何免疫型，例如来自L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7和/或L8的LOS。
L2和L3α-链天然包含乳糖-N-新四糖(LNnT)。当发明使用来自L2或L3免疫型的LOS时，该LNnT可以不存在。可方便地使用工程改造破坏在α链中合成LNnT的能力的突变菌株方便地实现这种缺失。已知通过敲除负责相关生物合成添加的酶来实现该目的[77，107]。例如，LgtB酶的敲除阻止了LNnT末端半乳糖的加入，并且阻止了下游α链末端唾液酸的添加。LgtA酶的敲除阻止了LNnT的N-乙酰葡糖胺的加入，和下游的添加。LgtA敲除可以伴随LgtC敲除。类似的，LgtE和/或GalE酶的敲除阻止了内部半乳糖的加入。LgtF的敲除阻止了HepI残基上葡萄糖的加入。可使用这些敲除中的任一或组合，来破坏L2，L3，L4，L7或L9免疫型菌株中的LNnT四糖。优选敲除至少LgtB。因为这提供了保留有用的免疫原性而除去LNnT表位的LOS。
除此之外，或可代替的，破坏LNnT表位的突变，敲除galE基因也提供了有用的修饰LOS，一种脂质A脂肪转移酶基因也可类似被敲除[78]。可从LOS除去至少一种伯位O-连接的脂肪酸[79]。还可使用每个LOS分子上仲位酰基链数目减少的LOS[80]。LOS通常包括至少GlcNAc-Hep2磷酸乙醇胺-KDO2-脂A结构[81]。LOS可包括GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc三糖，而缺少LNnT四糖。
可包含各种形式的LOS。可以其纯化形式使用。其可与载体蛋白偶联。当LOS偶联时，偶联可通过LOS中的脂A部分，或可以通过任何其它合适的基团，例如其KDO残基。如果不存在LOS的脂A基团，则需要这样的另选连接。LOS的偶联技术如例如文献79、81、82、83等所述。这些偶联物的有用载体蛋白包括细菌毒素，如白喉或破伤风毒素，或其类毒素或变体。
LOS可来自具有固定(即不可相变)的LOS免疫型的菌株(例如基因工程改造的脑膜炎菌株)，如文献84所述。例如，可固定L2和L3LOS免疫型。这些菌株可具有在免疫型之间切换的速率，这种速率比原始野生型菌株相比降低了2倍以上(甚至＞50倍)。文献84公开了如何通过修饰lgtA和/或lgtG基因产物实现这种结果。
例如对于L3，LOS在与其庚糖II残基上结合的GlcNac残基上可被O-乙酰化[85]。
一种免疫原性组合物可包含一种以上类型的LOS，例如来自脑膜炎球菌免疫型L2和L3的LOS。例如，可使用文献86中公开的LOS组合。
LOS抗原可在施给对象后引发杀菌性抗脑膜炎球菌抗体。
膜囊泡
组合物可包含脑膜炎球菌外膜囊泡。这些包括任何由脑膜炎球菌外膜的破坏或发泡形成包含外膜蛋白组分的囊泡而获得的脂蛋白体囊泡。因此该术语包括OMV(有时称为“小泡”)、微囊泡(MV[87])和“天然OMV”(“NOMV”[88]))。
MV和NOMV是天然产生的膜囊泡，在细菌生长时自发形成，释放到培养基中。MV可以通过以下方法获得：在肉汤培养基中培养奈瑟球菌，将全细胞与肉汤培养基中较小的MV分离(例如，通过过滤或低速离心，只沉淀细胞而不沉淀较小囊泡)，然后从细胞耗尽的培养基中收集MV(例如，通过过滤、差速离心或MV聚集，通过高速离心沉淀MV)。通常可根据培养基中产生的MV的量选择用于生产MV的菌株，例如文献89和90描述了具有高MV产量的奈瑟氏菌。
从细菌人工制备OMV，可以利用去污剂处理(例如用脱氧胆酸盐)或通过非去污剂方式(例如参见参考文献91)进行制备。形成OMV的技术包括：用胆酸盐去污剂(例如，石胆酸、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、乌索胆酸等的盐，优选用脱氧胆酸钠[92和93]处理奈瑟球菌)在不会沉淀去污剂的充分高的pH下[94]处理细菌。其它技术基本可以在没有去污剂存在的情况下[91]利用如超声、均化、微流化、气穴化、渗透压休克、研磨、法式压制、混合等技术进行。不使用或使用低去污剂的方法可以保留有用的抗原，如NspA[91]。因此一种方法可以使用含有约0.5％或更低如约0.2％、约0.1％、＜0.05％或0浓度的脱氧胆酸盐的OMV提取缓冲液。
参考文献95描述了一种制备OMV的有用过程，涉及对粗OMV进行超滤，代替高速离心。该过程可以涉及在超滤后进行超离心的步骤。
与本发明使用的囊泡可以从任何脑膜炎球菌菌株进行制备。所述囊泡通常来自血清组B菌株，但是也可能从除B以外的血清组进行制备(例如，参考文献94描述了一种血清组A的过程)，如A、C、W135或Y。所述菌株可以属于任何血清型(例如，1、2a、2b、4、14、15、16等)、任何血清亚型和任何免疫型(例如，L1；L2；L3；L3，3，7；L10等)。脑膜炎球菌可以来自任何适当谱系，包括高侵袭性与超毒力谱系，如以下7种超毒力谱系中任一种：亚组I、亚组III、亚组IV 1、ET 5复合物、ET 37复合物、A4簇、谱系3。通过多位点酶电泳(MLEE)对这些进行了定义，但是也可以使用多位点序列分型(MLST)对脑膜炎球菌分类[参考文献96]。例如，MLST测得ET 37复合物是ST 11复合物，ET 5复合物是ST-32(ET-5)，品系3是ST 41/44等。囊泡可从具有下列亚型之一的菌株制得：P1.2；P1.2，5；P1.4；P1.5；P1.5，2；P1.5，c；P1.5c，10；P1.7，16；P1.7，16b；P1.7h，4；P1.9；P1.15；P1.9，15；P1.12，13；P1.13；P1.14；P1.21，16；P1.22，14。
用于本发明的囊泡可从野生型脑膜炎球菌菌株或突变脑膜炎菌株获得。例如，文献97公开了用修饰的fur基因从脑膜炎奈瑟球菌制备囊泡。文献105教导nspA表达可随同时敲除porA与cps而上调。参考文献105-107描述了用于生产OMV的脑膜炎奈瑟球菌进一步的敲除突变体。参考文献98公开了fHBP被上调的囊泡。参考文献99描述了从表达6种不同PorA亚型的修饰菌株进行囊泡构建。也可以使用通过敲除参与LPS生物合成的酶而获得的具有低内毒素水平的奈瑟球菌突变体[100，101]。这些或其它突变体均可以与本发明一起使用。
因此与本发明使用的菌株在一些实施方式中可以表达多于一种的PorA亚型。之前已构建出6价和9价PorA菌株。菌株可表达2、3、4、5、6、7、8或9种PorA亚型：P1.7，16；P1.5-1，2-2；P1.19，15-1；P1.5-2，10；P1.121.13；P1.7-2，4；P1.22，14；P1.7-1，1和/或P1.18-1，3，6。在其它实施方式中，可以下调菌株中PorA的表达，例如，PorA的量相对于野生型水平(例如相对于H44/76菌株)减少了至少20％(例如，≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％等)，或甚至被敲除，如参考文献108所述。
在一些实施方式中，菌株可以高表达(相对于相应的野生型菌株)某些蛋白质。例如，菌株可以高表达NspA、蛋白287[102]、fHBP[98]、TbpA和/或TbpB[103]、铜、锌超氧化物歧化酶[103]、HmbR等。
在一些实施方式中，脑膜炎球菌可以包括如参考文献104-107描述的一个或多个敲除和/或高表达突变。下调和/或敲除的优选基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[104]；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[105]；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[106]；和(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB和/或SynC[107]。
在使用突变菌株时，在一些实施方式中，可以具有一个或多个或全部下列特征：(i)LgtB和/或GalE下调或敲除，以截短脑膜炎球菌LOS；(ii)TbpA上调；(iii)NhhA上调；(iv)Omp85上调；(v)LbpA上调；(vi)NspA上调；(vii)PorA敲除；(viii)FrpB下调或敲除；(ix)Opa下调或敲除；(x)Opc下调或敲除；(xii)cps基因复合体缺失。截短的LOS可以不包括唾液酸-乳糖-N-新四糖表位，例如，其可以为半乳糖缺陷型LOS。所述LOS可以没有α链。
如果LOS存在于囊泡中，可以对囊泡进行处理，以将其LOS与蛋白质组分连接起来(“内泡”偶联[107])。
本发明可与不同菌株的囊泡混合物一起使用。例如，参考文献108公开了含多价脑膜炎球菌囊泡组合物的疫苗，含有衍生自具有所用国家的普遍性血清亚型的脑膜炎球菌菌株的第一囊泡，和衍生自无需具有所用国家普遍性的血清亚型菌株的第二囊泡。参考文献109也讨论了不同囊泡的有用组合。在一些实施方式中，可使用各来自L2和L3免疫型菌株的组合物。
吸附
铝盐佐剂是吸附性的，即免疫原可通过各种机制吸附在盐上。然而在一些情况下，免疫原和铝盐佐剂都存在于组合物中而未吸附，这是由于免疫原的固有性质，或由于在配制时采用的步骤(例如在配制时使用适当的pH来防止发生吸附)。
优选的免疫刺激性寡核苷酸和阳离子聚合物复合物也是吸附性的。
因此在铝盐和复合物的混合物中，对于免疫原有许多吸附的机会：免疫原可吸附于铝盐，吸附于寡核苷酸/聚合物复合物，或者两者都吸附(以不同比例)，或对两者都不吸附。本发明覆盖了所有这些安排。例如，在一个实施方式中，免疫原可吸附于铝盐，吸附的免疫原/盐可再与寡核苷酸/聚合物复合物混合。在另一个实施方式中，免疫原可吸附于寡核苷酸/聚合物复合物，吸附的免疫原/复合物然后可与铝盐混合。在另一个实施方式中，两种免疫原可分别吸附于寡核苷酸/聚合物复合物和铝盐，然后混合两种吸附的组分。
在一些情况下，免疫原可改变其吸附状态，例如通过pH或温度的改变，或在与组分混合后。抗原在体外[110]和体内[111]从铝盐上解吸是已知的。可能发生一种吸附的颗粒解吸，然后重新吸附到不同的吸附性颗粒上，从而导致例如免疫原从铝盐佐剂转移到复合物上，或相反。在一些实施方式中，单个抗原分子或复合物可同时吸附于铝盐和复合物上，形成两种吸附性颗粒之间的桥梁。
如果免疫原吸附在吸附性组分上，不需要所有免疫原都吸附。可能发生这种情况是由于免疫原在吸附和溶解相之间的固有平衡，或由于吸附表面饱和。因此，组合物中的免疫原可完全或部分吸附，吸附部分可以是一种或多种不同的吸附性组分(例如铝盐和/或寡核苷酸/聚合物复合物)。在这种情况下，吸附部分可以是该免疫原在组合物中总量的至少10％(以重量计)，例如＞20％，＞30％，＞40％，＞50％，＞60％，＞70％，＞80％，＞90％，＞95％，＞98％或以上。在一些实施方式中，免疫原完全吸附，即在通过离心将批量液体介质与复合物分开后，在上清液中检测不到。然而，在其它实施方式中，没有一种特定的免疫原吸附。
在一些情况下，可能复合物的免疫刺激性寡核苷酸和/或聚阳离子聚合物成分能够吸附在铝盐上。虽然优选复合物在与铝盐混合后保持完整。而且，为了避免复合物吸附于铝盐(和相反)，有用的是铝盐和复合物具有类似的0电荷点(等电点)，即彼此差1pH内。因此，有用的复合物具有10-12的PZC，可有用地与具有约11的PZC的氢氧化铝佐剂混合。
组合物或药盒组分的包装
适用于本发明佐剂组合物、免疫原性组合物和药盒组分的容器包括药瓶、注射器(如一次性注射器)等。这些容器应无菌。可将容器包装在一起成为药盒，如装在同一个盒子里。
组分装在药瓶中时，药瓶可由玻璃或塑料材料制成。在将组合物加入药瓶之前，优选对其进行灭菌。为了避免胶乳过敏对象可能产生的问题，药瓶优选用无胶乳塞子密封，且优选所有包装材料均不含胶乳。药瓶可包含单一剂量的疫苗，或者可以包含一个以上剂量(‘多剂量’药瓶)，如10个剂量。有用的药瓶由无色玻璃制成。与钠钙玻璃相比，更优选硼硅酸盐玻璃。药瓶可具有由丁基橡胶制成的瓶塞。
药瓶可以有适合的帽(如Luer锁)，以便将注射器插入该帽。瓶帽可以位于密封层或覆盖物内侧，以便在去除密封层或覆盖物后才能接触到该帽。药瓶，特别是多剂量药瓶可装有允许无菌地取出其内含物的瓶帽。
某组分包装到注射器中时，该注射器可连有针头。如果未连接针头，可随注射器提供单独的针头以便组装和使用。这种针头可装在护罩中。注射器的活塞可带有抑止装置，以防止活塞在吸出时偶然脱出。注射器可以有乳胶橡胶帽和/或活塞。一次性注射器含有单次剂量的疫苗。注射器通常带有顶帽，以在连接针头前密封顶端，顶帽可由丁基橡胶制成。如果注射器和针头分开包装，则针头优选装有丁基橡胶护罩。有用的注射器是以商品名″Tip-Lok″TM销售的注射器。
容器可标注有半剂量体积，以利于递送给儿童。例如，含有0.5ml剂量的注射器可标有0.25ml体积的标记。
通常多组分产品包含多于对象给药所需的材料，以便在材料传送中出现损失时，仍可以得到完全的最终剂量体积。因此独立的容器可包含过度灌装的材料，例如超过5-20％体积的材料。
治疗方法和免疫原性组合物的施用
本发明组合物适合给予人类对象，本发明提供了在对象中产生免疫应答的方法，包括将本发明的免疫原性组合物给予对象的步骤。
本发明也提供一种在对象中产生免疫应答的方法，包括混合本发明药盒中容器内容物和将混合的内容物给予对象的步骤。
本发明还提供本发明的组合物或药盒用作药物，例如使对象产生免疫应答。
本发明还提供了使用铝盐、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物生产在对象中引起免疫应答的药物。该药物可联合免疫原给予。
本发明还提供了使用铝盐、免疫刺激性寡核苷酸、聚阳离子聚合物和免疫原生产在对象中引起免疫应答的药物。
这些方法和应用通常用于产生抗体应答，优选保护性抗体应答。
可以各种方式给予本发明组合物。有用的免疫途径是肌肉内注射(如注射到上肢或下肢)，但其它可用的途径包括皮下注射、鼻内、口服、粘膜、舌下、皮内、经皮、透皮等。
可用按照本发明制备的免疫原性组合物治疗儿童和成年人。对象可小于1岁、1-5岁、5-15岁、15-55岁或至少55岁。接受疫苗的对象可以是老年人(如≥50岁，≥60岁，优选≥65岁)、幼年(如≤5岁)、住院对象、健康护理人员、军队服务人员和军人、怀孕妇女、慢性疾病患者、免疫缺陷对象和去国外旅行的人。铝盐佐剂可在婴儿中常规使用，在该年龄组中IC31TM也是有效的[22，112]。然而所述疫苗不仅适用于这些人群，还可用于更广泛的人群。
可通过单剂量方案或多剂量方案进行治疗。多剂量可以用于初次免疫方案和/或加强免疫方案。在多剂量方案中，可通过相同或不同途径给予各种剂量，例如采用胃肠道外初次免疫和粘膜加强免疫、粘膜初次免疫和胃肠道外加强免疫等。对于首次免疫对象，给予一个以上的剂量(一般是两个剂量)特别有效。一般以至少1周(例如约2周、约3周、约4周、约6周、约8周、约12周、约16周等)的间隔给予多个剂量。
概述
术语“包含”包括“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其它物质，例如X+Y。
术语“基本上”不排除“完全”，如“基本上不含”Y的组合物可能完全不含Y。有需要时，“基本上”一词可以从本发明的定义中去掉。
与数值x相关的术语“约”是可选的并表示例如x±10％。
除非另有说明，包括混合两种或多种组分的步骤的过程不要求任何特定的混合顺序。因此，组分可以任何顺序混合。在有三种组分时，可将两种组分相互合并，然后可将合并物再与第三种组分混合等。
将动物(具体是牛)材料用于培养细胞时，其应获自未患传染性海绵状脑病(TSE)，具体是未患牛海绵状脑病(BSE)的来源。总之，优选在完全不含动物来源材料的情况下培养细胞。
在将化合物作为组合物的一部分给予机体时，该化合物可另外由合适的前药替代。
当细胞底物用于再造或反向遗传学方法时，或用于培养病毒时，优选批准用于人类疫苗生产的细胞底物，例如Ph Eur总纲5.2.3所述的细胞底物。
在一些实施方式中，本发明不包含或使用包含氨基酸序列SEQ ID NO：16的免疫原的组合物。在一些实施方式中，当组合物中存在含有氨基酸序列SEQ ID NO：16的免疫原时，铝盐佐剂通常是氢氧化铝，和/或组合物可包含至少一种其它和不同的脑膜炎免疫原。
具体实施方式
佐剂
用标准方法制备氢氧化铝佐剂悬液。如文献19所述制备了IC31复合物。通过将氢氧化铝佐剂与IC31复合物混合制备佐剂组合。将单独的佐剂(Al-H，IC31)及其混合物(Al-H+IC31)与来自不同病原体的抗原混合，并在各种动物模型中进行测试。可使用各种顺序混合Al-H、IC31和抗原。
目前测试的抗原来自病原体，包括脑膜炎奈瑟氏菌血清组A/B/C/W135/Y、肠道外致病性大肠杆菌(E.coli)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、白色念珠菌(Candida albicans)、呼吸道合胞病毒和金黄色葡萄球菌(S.aureus)。这些研究主要使用多肽抗原，但也使用糖抗原(脑膜炎球菌血清组A，C，W135 & Y，和白色念珠菌)。
脑膜炎球菌(i)
文献31中公开的组成“5CVMB”疫苗的三种多肽中添加氢氧化铝和/或IC31佐剂。编码的多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：15(见文献31 & 76)。
在第一组试验中，9组小鼠接受10μg抗原、3mg/ml氢氧化铝和不同剂量的IC31。各组接受以下9种组合物，组7-9与组1-6接受相同的抗原，但配方不同：
| 抗原剂量(μg) | IC31体积*(μl) | Al-H(mg/ml) | |
| 1 | 10 | 100 | 3 |
| 2 | 10 | 50 | 3 |
| 3 | 10 | 25 | 3 |
| 4 | 10 | 10 | 3 |
| 5 | 10 | 0 | 3 |
| 6 | 10 | 100 | 0 |
| 7 | 10 | 0 | 3 |
| 8 | 10 | 100 | 3 |
| 9 | 10 | 100 | 0 |
*使用了标准IC31悬液。100μl这种悬液具有完全效力。较低的体积效力较小。为了保持较低效力的组合物的体积，加入缓冲液至100μl。
对一组脑膜炎球菌菌株测试小鼠血清的杀菌活性。
针对6种不同的菌株A-F，试验MPO3的杀菌效价如下：
| A | B | C | D | E | F | |
| 1 | ＞65536 | 4096 | 8192 | 4096 | 256 | 32768 |
| 2 | ＞65536 | 8192 | 8192 | 8192 | 512 | ＞65536 |
| 3 | ＞65536 | 4096 | 4096 | 8192 | 512 | 32768 |
| 4 | ＞65536 | 2048 | 4096 | 4096 | 512 | 8192 |
| 5 | ＞65536 | 2048 | 4096 | 8192 | 256 | 32768 |
| 6 | ＞65536 | 4096 | ＞8192 | 8192 | 1024 | ＞65536 |
| 7 | ＞65536 | 2048 | 4096 | 4096 | 256 | 4096 |
| 8 | ＞65536 | ＞8192 | ＞8192 | ＞8192 | 512 | ＞65536 |
| 9 | 32768 | 8192 | ＞8192 | ＞8192 | 4096 | ＞65536 |
因此，Al-H作为唯一的佐剂(第5组)获得的效价在整个组中通过加入不同比例的IC31(组1-4)普遍得到的提高。用不同的抗原配方(比较组7-8)也观察到了相同的效应。
对更广泛的组进行的进一步研究确认了加入IC31与单用AL-H相比效价提高。例如，用组1、3和5的血清针对一组16种菌株(包括上面的A-F)获得的杀菌效价如下，在组5中50％的菌株具有≥1∶1024的效价，但在组1和3中有大于56.25％的具有≥1∶1024的效价：
| 1 | 3 | 5 | |
| Al-H+IC31(100) | Al-H+IC31(25) | Al-H | |
| A | ＞65536 | ＞65536 | ＞65536 |
| B | 4096 | 4096 | 2048 |
| C | 8192 | 4096 | 4096 |
| D | 4096 | 8192 | 8192 |
| E | 256 | 512 | 256 |
| F | 32768 | 32768 | 32768 |
| G | 4096 | 2048 | 2048 |
| H | 2048 | 2048 | 1024 |
| I | 64 | 256 | 64 |
| J | 512 | 256 | 128 |
| K | 256 | 256 | 256 |
| L | 512 | 512 | 512 |
| M | 2048 | 512 | 1024 |
| N | 1024 | 2048 | 512 |
| O | 128 | 64 | 64 |
| P | 512 | 1024 | 512 |
测试了9种组合物的pH和渗透压。对于组合物1-5、7和8，pH在6.2-6,6的范围内；组合物6和9具有稍高一点的pH，范围为6.9-7.3。所有组合物的渗透压在280-330mOsm/kg范围内。
组合物以及经处理使抗原解吸的组合物的上清液的SDS-PAGE分析显示，抗原对Al-H+IC31的混合物的吸附与对单独的Al-H类似：对于所有含有Al-H的组合物，大约各抗原之间有94-100％吸附。
脑膜炎球菌(ii)
含有三种fHBP变体，顺序为II-III-I的三重融合多肽(如文献17中所述，本文中的SEQ ID NO：17}中添加了氢氧化铝和/或IC31佐剂。
在第一组试验中，6组小鼠接受20μg抗原(含或不含纯化标签)、3mg/ml氢氧化铝和100μl IC31。各组接受下列处理：
| 抗原剂量(μg) | 抗原标签 | IC31体积(μl) | Al-H(mg/ml) | |
| 1 | 20 | 否 | 100 | 0 |
| 2 | 20 | 是 | 100 | 0 |
| 3 | 20 | 否 | 100 | 3 |
| 4 | 20 | 是 | 100 | 3 |
| 5 | 20 | 否 | 0 | 3 |
| 6 | 20 | 是 | 0 | 3 |
测试小鼠血清针对一组脑膜炎球菌菌株的杀菌活性。
再次针对一组菌株测试MPO5的杀菌效价(总共25株)。第5组(Al-H，无标签)中64％的菌株具有≥1∶128的效价和36％的菌株具有≥1∶1024的效价，但添加IC31(组3)将这些数值分别提高到76％和56％。类似的，第6组(Al-H，有标签)中76％的菌株具有≥1∶128的效价，64％具有≥1∶1024的效价，但添加IC31(组4)将这些数值分别提高到80％和68％。对于25株中的23株来说，第三组中的效价与第5组相同或更好；对于25株中的22株来说，第4组中的效价与第6组中相同或更好。特别是，针对菌株NM008和M4287观察到良好的改善，从≤1∶32的非常低的效价提高到1∶256和1∶4096之间。
测试了无标签的组合物(1、3和5)的pH和渗透压。pH的范围是6.87-7.00。渗透压的范围是302-308mOsm/kg。
无标签的组合物(1、3和5)以及经处理使抗原解吸的组合物的上清液的SDS-PAGE分析显示，抗原对Al-H+IC31的混合物的吸附与对单独的Al-H类似：
进一步的免疫原性实验在实验MPO4中使用fHBPII-III-I抗原联合NadA与287-953抗原(SEQ ID NOs：13和15)，分组和菌株组相同。25株中有24株在第4组中的效价与第6组中相同或更好；25株菌株中有24株的效价在第3组中与在第5组中相同或更好。菌株比例为在第1-4组和第6组中杀菌效价为至少1∶128的血清占100％，而在第5组中仅84％。然而，对于更严格的阈值≥1∶1024，第1-4组中的血清对于88％的菌株具有杀菌性，而在第6组和第5组中分别仅80％和56％。因此，加入IC31在整个测试组中普遍提高了Al-H作为单独的佐剂获得的抗脑膜炎免疫应答。
脑膜炎球菌(iii)
文献113公开了各种fHBP的修饰形式，包括：
PATCH_2S(本文的SEQ ID NO：19)
PATCH_5bis(本文的SEQ ID NO：20)
PATCH_5penta(本文的SEQ ID NO：21)
PATCH_9C(本文的SEQ ID NO：16)
PATCH_10A(本文的SEQ ID NO：22)
用这5种修饰的fHBP蛋白和PATCH_9F，以及菌株2996的野生型序列，配合氢氧化铝(Al-H)、Al-H+IC31，或IC31单独免疫小鼠。针对10种不同脑膜炎菌株的测试组测试血清。对于PATCH_5B和PATCH_9C序列来说，针对全部10种菌株的效价在AL-H+IC31组中与Al-H组和IC31组相同或更好。
更普遍的，本发明可与包含参考文献113的SEQ ID NO：1-80任一的蛋白质联用。
当用含有PATCH_9C和/或PATCH_10A和/或野生型MC58 fHBP序列(含有SEQ IDNO：3和/或936抗原(含有SEQ ID NO：23)的融合蛋白测试时，Al-H+IC31的组合也比单独用Al-H得到了更好的结果，例如将用Al-H仅1/10的菌株效力转换成用含有936与PATCH_10A的两个拷贝融合的融合蛋白(SEQ ID NO；18)9/10菌株的效力。
使用936-10A-10A序列或936-9C-10A序列(SEQ ID NO：25)，针对10个菌株的测试组的杀菌效价为：
因此，除了一例外，加入IC31提高了效价。
确认936-10A-10A和936-9C-10A多肽在Al-H+IC31配方中完全吸附。
在另一例操作中，936-10A-10A多肽与Al-H调配成包含9mg/ml NaCl和10mM组氨酸，pH6.5的组合物中。混合注射用水和组氨酸缓冲液，加入NaCl，最终渗透压为308mOsm/kg。加入Al-H得到3mg/ml的最终Al+++浓度。加入多肽，得到的最终浓度为100μg/ml，室温搅拌15分钟，然后4℃储藏过夜。在施用前，加入作为水悬液的IC31TM(肽∶DNA的摩尔比为25∶1，1μmol肽)，等体积混合。最终混合物是等渗的，pH为生理pH。多肽吸收＞90％(与Al-H单独的水平类似)。
每组8只动物(6周龄CD1雌性小鼠)在第0日腹膜内接受20μg添加了佐剂的多肽，在第21和35日接受增强剂量。第49日抽取血样用于分析，并在家兔或人补体存在下，对于11种脑膜炎菌株的组通过杀菌试验分析。效价如下：
| 家兔补体 | 人补体 | |
| A | 16384 | 1024 |
| B | 2048 | 512 |
| C | 4096 | ＞512 |
| D | 4096 | 256 |
| E | 4096 | 256 |
| F | 8192 | 64 |
| G | 4096 | 256 |
| H | 1024* | 256 |
| I | 4096 | - |
| J | 1024 | 256 |
| K | - | 512 |
*＝抑菌效价
不论936-10A-10A多肽是否具有C-末端组氨酸标签(SEQ ID NO：18对24)都获得相似结果。
936-10A-10A多肽取代了5CVMB中的’936-741’多肽，得到混合物，其中含有三种具有SEQ ID NOs：13、15和18/24的氨基酸序列的多肽。其杀菌效价相似，当使用不含组氨酸标签的多肽时，有略微的优势。
与Al-H单独、IC31单独、或MF59相比，Al-H+IC31混合物在使用936-10A-10A多肽时，不论是其单独或与其它来自5CVMB混合物的多肽联合都获得最佳杀菌菌株覆盖率。
脑膜炎球菌(iv)
在文献31中公开的构成‘5CVMB’疫苗的三种多肽与针对血清组A、C、W135和Y的脑膜炎偶联物的四价混合物联合。将Al-H和/或IC31佐剂加入混合物(以高或低浓度)。针对每种血清组A、C、W135和Y中的一种菌株的测试组得到的杀菌效价如下：
| A | C | W135 | Y | |
| 未免疫的 | ＜16 | ＜16 | ＜16 | ＜16 |
| 无佐剂 | 1024 | 256 | 128 | 512 |
| IC31高 | 32768 | 16384 | 4096 | 4096 |
| IC31低 | 16384 | 8192 | 1024 | 2048 |
| 氢氧化铝 | 16384 | 8192 | 1024 | 4096 |
| Al-H+IC31高 | 16384 | 32768 | 4096 | 8192 |
| Al-H+IC31低 | 8192 | 65536 | 2048 | 8192 |
因此，当使用氢氧化铝和IC31联合时，观察到针对血清组C、W135和Y的最佳效价。
大肠杆菌
大肠杆菌的AcfD蛋白(文献45中最初称作SEQ ID NO：3526，也见于文献44)是一种有用的免疫原。这种抗原被用于联合各种佐剂(单独或联合)免疫小鼠。然后用致死剂量的大肠杆菌攻击小鼠，评估存活率。对照组中的存活率是0-25％，而用佐剂化的AcfD接种/攻击后的存活率如下：
| 佐剂 | 存活率(10％范围) |
| 弗氏完全佐剂 | 80-90％ |
| Al-H | 70-80％ |
| MF59 | 70-80％ |
| IC31 | 70-80％ |
| MF59+IC31 | 80-90％ |
| Al-H+IC31 | 100％ |
因此，联合Al-H和IC31观察到最佳结果。
保护与受感染动物血液中细菌负荷的减少相关。
应理解，仅以举例的方式描述了本发明，可对之进行修改而仍在本发明的范围和主旨内。
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Claims (23)
1.一种免疫原性组合物，其特征在于，包含(i)免疫佐剂，所述佐剂包含铝盐、免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物，其中寡核苷酸和聚合物彼此结合形成复合物；和(ii)引发针对细菌病或真菌病的保护性免疫应答的免疫原。
2.一种包含铝盐、免疫刺激寡核苷酸、和聚阳离子聚合物的免疫佐剂，其特征在于，寡核苷酸和聚合物彼此结合形成复合物。
3.如权利要求2所述的佐剂，其特征在于，所述铝盐是氢氧化铝。
4.如权利要求2所述的佐剂，其特征在于，所述铝盐是磷酸铝。
5.如权利要求2-4中任一所述的佐剂，其特征在于，所述寡核苷酸是单链，具有10-100个核苷酸。
6.如权利要求5所述的佐剂，其特征在于，所述寡核苷酸是5′-(IC)13-3′。
7.如权利要求2-6中任一项所述的佐剂，其特征在于，所述聚阳离子聚合物是肽。
8.如权利要求7所述的佐剂，其特征在于，所述肽包含一个或多个Leu-Leu二肽序列，一个或多个Lys-Lys二肽序列，和/或一个或多个Arg-Arg二肽序列。
9.如权利要求7或8所述的佐剂，其中所述肽含有一个或多个Lys-Leu二肽序列和/或一个或多个Lys Leu-Lys三肽序列。
10.如权利要求7-9中任一项所述的佐剂，其特征在于，所述肽具有5-50个氨基酸。
11.如权利要求10所述的佐剂，其特征在于，所述肽具有氨基酸序列KLKLLLLLKLK。
12.如权利要求2-11中任一项所述的佐剂，其特征在于，所述寡核苷酸和聚合物以1∶25的摩尔比存在。
13.如权利要求2-12中任一项所述的佐剂，其特征在于，所述铝盐和复合物都是平均粒径为1-20μm的颗粒。
14.如权利要求2-13中任一项所述的佐剂，其特征在于，所述佐剂是无菌的。
15.一种制备如权利要求14所述佐剂的方法，其包括：过滤灭菌免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物；在无菌条件下混合过滤灭菌的免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物形成无菌复合物；和混合无菌复合物和无菌铝盐。
16.一种免疫原性组合物，其特征在于，包含(i)如权利要求2-14中任一项所述的佐剂和(ii)免疫原。
17.一种制备权利要求16所述的免疫原性组合物的方法，其特征在于，包括步骤：混合(i)如权利要求2-14中任一项所述的铝盐和(ii)免疫原。
18.如权利要求1或权利要求16所述的组合物，或权利要求17所述的方法，其特征在于，所述免疫原(a)吸附在铝盐上，和/或(b)吸附在复合物上。
19.一种药盒，所述药盒包括：(i)含有如权利要求2-14中任一项所述的佐剂的第一容器，和(ii)含有免疫原和/或另一种佐剂的第二容器。
20.一种药盒，所述药盒包括：(i)含有铝盐的第一容器；和(ii)含有免疫刺激性寡核苷酸和聚阳离子聚合物的复合物的第二容器。
21.如权利要求20所述的药盒，其特征在于，第一和第二容器中的一个或两个包含一种免疫原。
22.如权利要求16或18所述的组合物，或权利要求17所述的方法，或权利要求19或权利要求21所述的药盒，其特征在于，所述免疫原是B群血清型脑膜炎球菌。
23.一种含有如权利要求2-14任一所述的佐剂的水性组合物，其特征在于，，与(i)缓冲液，例如组氨酸缓冲液和/或(ii)5-15mg/ml氯化钠组合在一起。
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