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CN102718731A - 4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法 - Google Patents

4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法 Download PDF

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CN102718731A
CN102718731A CN2012102259149A CN201210225914A CN102718731A CN 102718731 A CN102718731 A CN 102718731A CN 2012102259149 A CN2012102259149 A CN 2012102259149A CN 201210225914 A CN201210225914 A CN 201210225914A CN 102718731 A CN102718731 A CN 102718731A
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methyl isophthalic
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刘立增
李岳东
王盾
毛武涛
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Tianjin University of Commerce
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Abstract

本发明公开了一类4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法和用途，将芳香环类结构引入1,2,3-噻二唑类化合物分子中，而合成的含芳香环组分卟啉、蒽醌、三芳胺的1,2,3-噻二唑甲酸衍生物。该衍生物具有如下所示的化学结构通式：

Description

4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及含噻二唑化合物，特别是涉及一种4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法和用途。
背景技术
噻二唑和芳香杂环化合物具有广泛的生物活性成为研究热点。1,2,3-噻二唑类化合物同1,3,4-噻二唑类化合物、1,2,5-噻二唑类化合物和1,2,4-噻二唑类化合物一样具有广泛的生物活性，相关的专利和文献总结见Bakulev,et al.Newyork:John Wiley & Sons,Inc,2004的专著。近十年来对具有抑菌活性的含噻二唑基团类化合物研究发现，在噻二唑类分子中引入芳香结构基团，其抑菌活性有较大提高。目前，商品化的1,2,3-噻二唑衍生物杀菌剂是日本农药株氏会社开发的噻酰菌胺(3’-氯-4,4’-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰苯胺，TDL)是一种新型稻田防治稻瘟病的杀菌剂(Tsubata et al.,1999;倪长春，2007)。已商品化的1,2,3-噻二唑衍生物Bayer公司开发的植物脱叶剂TDZ(N-苯基-N’-1,2,3-噻二唑-5-脲)，该化合物也作为植物生长调节剂广泛用于植物的组织培养和形态调节(陈云凤等，2006)。2001年津帽键治(津蟠健治，屿冈孝史，高木和裕，等．双噬二哇衍生物和其盐以及农业园艺病害防治和其使用方法．CN1072658C,2001-10-10)等报道合成了化合物1，这类化合物农业和园艺植物病害防治效果好，在低浓度时也能够较好的抑制病原菌菌丝的生长。2007年范志金等(范志金，石祖贵，刘秀峰，等．新型噻二唑甲酰胺衍生物及其合成方法和生物活性．CN 101020687A．2007-8-22)报道了化合物2～4生物活性。2对水稻曲病的抑制率为50.0%，3对水稻曲病和水稻恶苗病菌的抑制率分别为55.6%和64.0%，4对水稻恶苗病菌和油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌和苹果炭疽病菌的抑制率分别为64.3%和61.5%、88.9%和68.4%。2010年王守信等(王守信，米娜，范志金．4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸芳酯的合成及生物活性．农药学学报，2010,12(3):255-263)引入喹啉基团得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸芳酯化合物5～7并考察了其生物活性。杀菌活性测定结果表明:部分化合物在50μg/L下具有显著的离体杀菌活性，其中化合物5、6和7具有广谱的杀菌活性，其EC50值在3.46～23.30μg/L之间。2007年李正名等(李正名．1,2,3-噻二唑-4-乙酰胺(吗啉)类衍生物的合成与生物活性．高等化学学报，2007,28:1671-1676)将苯酚/苯磺酸和苯胺两类芳烃同时引入合成了1,2,3-噻二唑-4-乙酰胺类衍生物8～9并考察了其生物活性。杀菌活性测定结果表明:在50μg/L下具有显著的离体杀菌活性。其中8、9对苹果轮纹的抑制率分别为53.9%和50.0%。2009年范志金等(Zhijin Fan et al.,J.Agric.Food Chem.2009,57,42794286)在4-甲基1,2,3-噻二唑外引入1,3,4-噁二唑芳杂环。杀菌活性测定结果表明在50μg/L下，10对菌核病、纹枯病库恩的抑制率分别为56.0%和67.9%；11对番茄早疫病菌、花生褐斑病菌的抑制率分别为53.6%和87.5%。
Figure BDA00001844487300021
1,2,3-噻二唑衍的合成及生物活性的研究报道相对较少。1,2,3-噻二唑衍生物在农药中商品化的品种不多。为了提高创制效率、药剂对环境的安全性及寻找更高生物活性的1,2,3-噻二唑类新化合物，本发明将芳香环类结构引入1,2,3-噻二唑类化合物分子中，设计合成了一类含芳香环组分卟啉、蒽醌、三芳胺的4-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸和5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选，以期为新农药创制研究提供侯选化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类将芳香环类结构引入1,2,3-噻二唑类化合物分子中，而合成的含芳香环组分卟啉、蒽醌、三芳胺的4-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸和5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种上述1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的制备方法及用途。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
一类4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物，具有如下所示的化学结构通式：
Figure BDA00001844487300031
当X为NH时，R为1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌基团或5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉基团，当X为O时，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基团。
一类4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的合成方法，具体合成路线如下：
A、中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的制备路线为：
Figure BDA00001844487300032
B、中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的制备路线为：
Figure BDA00001844487300033
C、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物的合成路线为：
Figure BDA00001844487300034
其中，R为1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌或5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉；
D、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺衍生物的合成路线为：
Figure BDA00001844487300035
其中，R为1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌或5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉；
E、中间体N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟的合成参照下图路线进行：
Figure BDA00001844487300041
F、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸芳酯衍生物的合成路线为：
Figure BDA00001844487300042
其中，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基；
G、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸芳酯衍生物的合成路线为：
Figure BDA00001844487300043
其中，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基。
一类4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的合成方法，包括下述步骤：
A、中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的制备：
在室温下，将4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸、无水甲苯和二氯亚砜混合，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6h，冷却至室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶剂得中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；
其中，4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:2;
B．中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的制备：
室温下，将5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸、无水甲苯和二氯亚砜混合，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6h，冷却至室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶剂得中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；
其中，5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:2;
C．1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的制备：
室温下，将1-(2氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺和4二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解。之后，再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；将得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；其中，1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:1.5:0.05:2；
D．1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的制备：
室温下，将1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；之后，再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯;室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺；其中，1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:1.5:0.05:2；
E．5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的制备：
室温下，将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺和4-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物；其中，5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
F．5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的制备：
室温下，将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得到5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺衍生物；其中，5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
G．4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛和盐酸羟胺使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；室温反应6小时；减压浓缩除去溶剂，所得混合物柱色谱分离(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯体积比=2:1)，收集主色带得中间体4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛和盐酸羟胺的摩尔比为1:4；
H．4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂；加入2N盐酸溶液洗涤，分液，乙酸乙酯萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
I．5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂；加入2N盐酸溶液洗涤，分液，乙酸乙酯萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2。
上述的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明将芳香环类结构引入1,2,3-噻二唑类化合物分子中，而合成了一类含芳香环组分卟啉、蒽醌、三芳胺的4-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸和5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选，这类化合物可以用于防治农业领域和林业领域以及园艺领域的植物病虫害的防治，为新农药的创制研究提供了新的侯选化合物。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的制备：
室温下，在500mL的三口瓶中加入30.0g(0.21mmol)4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸、200mL无水甲苯和49.5g(0.42mmol)二氯亚砜，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6小时，冷却到室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶剂得中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯。
实施例2
中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的制备：
室温下，在500mL的三口瓶中加入30.0g(0.21mmol)5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸、200mL无水甲苯和49.5g(0.42mmol)二氯亚砜，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6小时，冷却至室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶得中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯。
实施例3
化合物Ⅲ-1：1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的合成及结构鉴定：
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌0.17g(0.63mmol)，三乙胺0.13g(0.94mmol)和4-二甲氨基吡啶3.8mg(0.03mmol)，使用无水二氯甲烷30mL做溶剂，搅拌溶解。再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯1.26mmol，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用二氯甲烷萃取弃去水层，再将得到的二氯甲烷溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。将有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。将固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得纯化产物化合物Ⅲ-1，即1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺。化合物Ⅲ-1的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：2.986(s.3H,CH3),3.677-3.721(q,2H,NCH2,J=5.8Hz,11.8Hz),3.823-3.870(q,2H,NCH2,J=6.0Hz,12Hz),7.212-7.233(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.556-7.642(m,2H,ArH),7.698-7.684(m,2H,ArH),7.968(s,1H,NH),8.233-8.268(t,2H,ArH,J=7.0Hz),9.934(s,1H,NH)。
实施例4
化合物Ⅲ-2：1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的合成及结构鉴定
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌0.17g(0.63mmol)、三乙胺0.13g(0.94mmol)和4-二甲氨基吡啶3.8mg(0.03mmol)，使用无水二氯甲烷30mL做溶剂，搅拌溶解。再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯1.26mmol，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用二氯甲烷萃取弃去水层，再将得到的二氯甲烷溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。将固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得纯化产物化合物Ⅲ-2，即1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺。化合物Ⅲ-2的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：2.935(s,3H,CH3),3.641-3.723(q,2H,NCH2),3.722-3.875(q,2H,NCH2),7.213-7.268(d,1H,ArH),7.531-7.648(m,2H,ArH),7.592-7.681(m,2H,ArH),7.952(s,1H,NH),8.223-8.256(t,2H,ArH),9.910(s,1H,NH)。
实施例5
化合物Ⅲ-3：5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的合成及结构鉴定
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉0.30g(0.47mmol)、三乙胺95mg(0.94mmol)和4-二甲氨基吡啶6.0mg(0.047mmol)，无水二氯甲烷30mL，搅拌溶解。再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯(0.94mmol)，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用二氯甲烷萃取弃去水层，再将得到的二氯甲烷溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。将固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得纯化产物化合物Ⅲ-3，即5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺。化合物Ⅲ-3的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：-2.783(s,2H,NH),1.254(s,3H,CH),1.279(s,1H,CH),3.114(s,3H,CH3),6.564-6.567(d,1H,NH),7.735-7.787(m,9H,ArH),7.978-7.997(d,2H,ArH,J=7.6Hz),8.204-8.224(m,6H,ArH),8.238-8.259(d,2H,ArH,J=8.4Hz),8.850(s,6H,ArH)。
实施例6
化合物Ⅲ-4：5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的合成及结构鉴定
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉0.30g(0.47mmol)、三乙胺95mg(0.94mmol)和4-二甲氨基吡啶6.0mg(0.047mmol)，无水二氯甲烷30mL，搅拌溶解。再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯0.94mmol，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用二氯甲烷萃取弃去水层，再将得到的二氯甲烷溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。将固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得纯化的产物化合物Ⅲ-4，即5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺。化合物Ⅲ-4的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：-2.780-2.272(m,2H,NH),1.253(s,4H,CH),3.121(s,3H,CH3),7.752-7.770(m,9H,ArH),8.109-8.130(d,2H,ArH,J＝8.4Hz),8.213-8.232(d,2H,ArH,J＝7.6Hz),8.253-8.274(d,2H,ArH,J＝8.4Hz),8.843-8.871(m,6H,ArH),8.900-8.911(d,2H,ArH,J＝4.4Hz)。
实施例7
4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟的制备：
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛0.10g(0.33mmol)和盐酸羟胺92mg(1.3mmol)，无水二氯甲烷20mL，搅拌溶解。加入完毕后室温反应6小时。减压浓缩除去溶剂，所得混合物柱色谱分离（淋洗剂石油醚/乙酸乙酯体积比=2:1），收集主色带得4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟。
实施例8
化合物Ⅲ-5：4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的合成及结构鉴定
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟0.30g(0.95mmol)、三乙胺0.19g(1.9mmol)和4-二甲氨基吡啶1.2mg(0.095mmol)，无水二氯甲烷30mL，搅拌溶解。再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯1.9mmol，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用乙酸乙酯萃取弃去水层，再将得到的乙酸乙酯溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。所得固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得纯化产物化合物Ⅲ-5，即4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯。化合物Ⅲ-5的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：2.343(s,6H,CH3),3.049(s,3H,CH3),6.945-6.967(d,2H,ArH,J＝8.8Hz),7.039(s,2H,ArH),7.060(s,2H,ArH),7.121(s,2H,ArH),7.142(s,2H,ArH),7.531-7.535(d,2H,ArH,J＝8.8Hz),8.369(s,1H,CH)。
实施例9
化合物Ⅲ-6：5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的合成及结构鉴定
室温下，在50mL的圆底烧瓶中，加入4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟0.3g(0.95mmol)、三乙胺0.19g(1.9mmol)和4-二甲氨基吡啶1.2mg(0.095mmol)，无水二氯甲烷30mL，搅拌溶解。再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯1.9mmol，加入完毕后室温反应2小时。然后将反应液浓缩至干，加入2N盐酸溶液20mL后转移到分液漏斗里，用乙酸乙酯萃取弃去水层，再将得到的乙酸乙酯溶液用5%的氢氧化钠溶液20mL充分洗弃去水层和絮状物，再将得到的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠充分洗弃去水层和絮状物，取有机层溶液。有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物。所得固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得纯化产物化合物Ⅲ-6，即5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯。化合物Ⅲ-6的化学结构和理化性质见表1。
1HNMR(CDCl3，化学位移)：2.340(s,6H,CH3),2.981(s,3H,CH3),6.953-6.957(d,2H,ArH,J＝8.8Hz),7.036(s,2H,ArH),7.056(s,2H,ArH),7.113(s,2H,ArH),7.133(s,2H,ArH),7.565-7.586(d,2H,ArH,J＝8.4Hz),8.556(s,1H,CH)。
实施例10
本发明的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的抑菌或杀菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
本发明的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体过程是：取5毫克样品溶解在二甲基甲酰胺内，然后用含有吐温20乳化剂水溶液稀释至50微克/毫升做为供试药剂。将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀菌活性，尤其突出的是本发明合成的化合物：(1)将氨基乙基氨基-9,10-蒽醌引入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸前体结构所合成的化合物Ⅲ-2对GZ、BC、SS的杀菌活性均高于60%；对RC的杀菌活性高达86%以上。(2)将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉引入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸前体结构所合成的化合物Ⅲ-3对SS的杀菌活性高于70%；(3)将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉引入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸前体结构所合成的化合物Ⅲ-4对BC、SS、PS的杀菌活性均高于60%。(4)将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟引入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸前体结构所合成的化合物Ⅲ-5对PP、SS的杀菌活性均高于60%；对BC的杀菌活性高达88%以上；对RC的杀菌活性高于70%。(5)将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟引入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸前体结构所合成的化合物Ⅲ-6对BC的杀菌活性高于60%。因此，本发明涉及的化合物均显示了较好的杀菌活性。
表1
Figure BDA00001844487300121
Figure BDA00001844487300131
表2本发明的1,2,3-噻二唑衍生物Ⅲ的杀菌活性(/%)
  化合物   AS   CA   GZ   PP   BC   SS   RC   PS   PI
  Ⅲ-1   3.23   3.57   42.55   2.33   26.23   37.21   44.12   6.02   7.50
  Ⅲ-2   38.71   53.57   68.09   53.49   67.21   69.77   86.76   44.58   20.00
  Ⅲ-3   3.23   3.57   40.43   2.33   29.51   74.42   47.06   7.23   12.50
  Ⅲ-4   16.13   17.86   44.68   18.60   63.93   69.77   54.41   60.24   12.50
  Ⅲ-5   16.13   7.14   48.94   62.79   88.52   60.47   70.59   36.14   2.50
  Ⅲ-6   22.58   25.00   38.30   53.49   62.30   51.16   55.88   38.55   25.00
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一类4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物，其特征在于，具有如下所示的化学结构通式：
Figure FDA00001844487200011
当X为NH时，R为1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌基团或5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉基团，当X为O时，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基团。
2.一类权利要求1所述的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：
A、中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的制备路线为：
B、中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的制备路线为：
Figure FDA00001844487200013
C、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物的合成路线为：
Figure FDA00001844487200014
其中，R为1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌或5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉；
D、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺衍生物的合成路线为：
Figure FDA00001844487200015
其中，R为1-(2氨乙基)氨基-9,10-蒽醌或5-(4氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉；
E、中间体N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟的合成参照下图路线进行：
Figure FDA00001844487200021
F、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸芳酯衍生物的合成路线为：
其中，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基；
G、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸芳酯衍生物的合成路线为：
Figure FDA00001844487200023
其中，R为N,N-二(4-甲基苯基)氨基苯甲醛肟基。
3.根据权利要求2所述的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
A、中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的制备：
在室温下，将4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸、无水甲苯和二氯亚砜混合，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6h，冷却至室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶剂得中间体4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；
其中，4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:2;
B．中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的制备：
室温下，将5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸、无水甲苯和二氯亚砜混合，缓慢升温至85℃，保持85℃继续反应6h，冷却至室温后过滤，滤液减压蒸除多余的二氯亚砜并脱溶剂得中间体5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；
其中，5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:2;
C．1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的制备：
室温下，将1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺和4-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解。之后，再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；将得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；其中，1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:1.5:0.05:2；
D．1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的制备：
室温下，将1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；之后，再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯;室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺；其中，1-(2-氨乙基)氨基-9,10-蒽醌、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:1.5:0.05:2；
E．5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的制备：
室温下，将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺和4-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物用无水乙醇重结晶，得到5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物；其中，5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
F．5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺的制备：
室温下，将5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂，加入2N盐酸溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机相溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物使用无水乙醇重结晶，得到5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉联5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺衍生物；其中，5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
G．4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛和盐酸羟胺使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；室温反应6小时；减压浓缩除去溶剂，所得混合物柱色谱分离(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯体积比=2:1)，收集主色带得中间体4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛和盐酸羟胺的摩尔比为1:4；
H．4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂；加入2N盐酸溶液洗涤，分液，乙酸乙酯萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2；
I．5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯的制备：
室温下，将4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺和4-二甲氨基吡啶使用无水二氯甲烷做溶剂，搅拌溶解；再缓慢加入5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯；室温搅拌反应2小时；减压浓缩除去溶剂；加入2N盐酸溶液洗涤，分液，乙酸乙酯萃取，用质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；有机层溶液经过无水Na2SO4干燥，浓缩得固体粗产物；得到的固体粗产物依次用乙醚、乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟酯；其中，4-[N,N-二(4-甲基苯基)氨基]苯甲醛肟、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰氯的摩尔比为1:2:0.1:2。
4.权利要求1所述的4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
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