CN102716493A - 含无定型态阿戈美拉汀的共聚物、其制备方法、其药物组合物及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，通过差式扫描量热法(DSC)和X-射线粉末衍射检测该共聚物的样品性质稳定；该共聚物的主要成分包括：阿戈美拉汀原料、载体和溶剂。本发明还提供一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法，该方法重现性好。本发明又提供了一种包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的药物组合物以及所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

Description

含无定型态阿戈美拉汀的共聚物、其制备方法、其药物组合物及用途

技术领域

本发明涉及一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物及其制备方法，以及无定型态阿戈美拉汀作为活性成分在制备治疗抑郁症药物中的应用，属于药物制剂技术领域。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)于2009年2月获得了欧盟(EU)的上市许可，现已在全球一些国家上市，用于治疗成人患者的抑郁症。

阿戈美拉汀的化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酞胺，由法国施维雅公司首先研制，它是唯一的既是褪黑素1，2(MT1MT2)受体激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂的药物。阿戈美拉汀有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

目前常用的抗抑郁药有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR I)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNR I)。SSR I和SNR I是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁的疗效，但这带来了诸多的副作用，如体重改变、性功能障碍、撤药综合症等。阿戈美拉汀的作用机理与之不同，它的药物分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，发挥抗抑郁疗效，并不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点是褪黑素受体。MT1MT2受体分布于人类视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1MT2受体激动剂，它通过对MT1MT2受体的激动作用，改善患者睡眠质量，睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。

阿戈美拉汀有多种晶型，有报道的有7种，即I型、II型、III型、IV型、V型、VI型和VII型。如申请号为200910228683的中国专利中记载了阿戈美拉汀I型晶体的制备方法，申请号为200810174918.2的中国专利中记载了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制备方法和包含它的药物组合物，中国专利CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物。然而，目前尚未见到关于无定型态阿戈美拉汀及其组合物的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。本发明的另一个目的是提供一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法。本发明的再一个目的是提供一种包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的药物组合物。本发明的又一个目的是提供所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供了一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，其DSC曲线的特征是：在90-120℃度范围内无吸热峰；其X-射线粉末衍射光谱的特征是：扣除辅料背景峰无阿戈美拉汀晶体特征峰。

进一步，所述共聚物是由以下原辅料制备得到的包括：阿戈美拉汀原料、载体和溶剂。

更进一步，所述原辅料按重量份计包括：阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5-8份、载体2-60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份，其中所用的溶剂量以能在适宜温度(如40-100℃)下将阿戈美拉汀和载体溶解完全的最低量为宜。

再进一步，所述载体选自以下类型中的一种或几种组合：

聚维酮类，优选为聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90，更优选为聚维酮K25或聚维酮K30，最优选为聚维酮K30；

聚乙二醇类，优选为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000，更优选为聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；

糖类，优选为右旋糖酐、乳糖、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，更优选为乳糖或葡萄糖；

表面活性剂类，优选为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188或泊洛沙姆237，更优选为泊洛沙姆188；以及

乙基纤维素类，优选为乙基纤维素7cp、乙基纤维素10cp、乙基纤维素20cp或乙基纤维素45cp，更优选为乙基纤维素10cp或乙基纤维素20cp。

再进一步，所述溶剂选自：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和二甲亚砜中的一种或几种组合，优选为水、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种组合，更优选为水和/或乙醇。

进一步，所述共聚物的状态选自：溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的一种或几种的混合。

另一方面，本发明提供了一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法，其包括如下步骤：将阿戈美拉汀原料(按照欧洲专利EP0447285提供的方法制备)与载体和溶剂共置于40-100℃的水浴中加热，搅拌或超声，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

进一步，所述步骤中，阿戈美拉汀原料、载体和溶剂的用量按重量份计为：阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5-8份、载体2-60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份，其中所用的溶剂量以能在适宜温度(如40-100℃)下将阿戈美拉汀和载体溶解完全的最低量为宜。

进一步，所述共聚物的状态选自：溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的一种或几种的混合。当溶剂量为0，即所述步骤中不加入溶剂时，得到固体溶液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，再将其制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂；

当溶剂量不为0，即所述步骤中加入溶剂时，得到溶液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，可以将其直接加入到一种或多种可接受的药用载体中，制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂，或者将其去除溶剂，得到白色或类白色固体共沉淀物、固体溶液、玻璃溶液或玻璃混悬液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，再将其制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂。

再一方面，本发明提供了一种包含所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物药物组合物，其主要成分包括：含无定型态阿戈美拉汀的共聚物和药用载体。

进一步，所述药用载体选自：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和助悬剂中的一种或几种组合。

更进一步，所述稀释剂包括但不限于：乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、糊精、葡萄糖、聚乙二醇、无机钙盐、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等；

所述崩解剂包括但不限于：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙基淀粉、改良淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸或低取代羟丙基纤维素等；

所述粘合剂包括但不限于：水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠等；

所述助流剂包括但不限于：微粉硅胶、微晶纤维素或氢氧化铝等；

所述润滑剂包括但不限于：滑石粉、硬脂酸镁、改良淀粉、硼酸、氢化植物油或聚乙二醇等；

所述助悬剂包括但不限于：胶体二氧化硅，微晶纤维素、海藻酸钠、甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖、硅皂土或触变胶等。

进一步，所述药物组合物的剂型包括：口服制剂或注射剂，优选口服制剂。

更进一步，所述口服制剂包括但不限于：片剂、胶囊剂、滴丸、口服液、颗粒剂、干混悬剂、分散片、舌下片或口崩片等；所述注射剂包括但不限于：注射液或冻干粉针等。

本领域技术人员可参照无定型态阿戈美拉汀的给药模式、制剂浓度及患者个体差异，如种族、年龄、体重、饮食习惯等确定给药剂量。

又一方面，本发明提供了所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

进一步，所述抑郁症选自：抑郁情绪、焦虑、内疚感、精神运动性抑制、睡眠障碍和日间疲劳。本发明提供的无定型态阿戈美拉汀与已知化合物阿戈美拉汀本身具有相同的药学作用。例如，对上述所有核心抑郁症状均有疗效，复发率低，不影响性功能和体重，使抑郁症患者能完全持续地康复。

本发明提供的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物与现有的已知晶型的阿戈美拉汀相比所具有的积极效果在于：本发明制备的阿戈美拉汀以无定形态存在，它在体外溶出、体内吸收、生物利用度方面显示出有价值的特性，具有溶出度好、吸收快、生物利用度高、长期储存对光、温度和湿度稳定等优点。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为阿戈美拉汀原料DSC吸热转变图谱；

图2为无定型态阿戈美拉汀共聚物DSC吸热转变图谱；

图3为含无定型态阿戈美拉汀片DSC吸热转变图谱；

图4为阿戈美拉汀原料晶体X-射线粉末衍射图谱；

图5为制备含无定型态阿戈美拉汀片所用辅料X-射线粉末衍射图谱；

图6为含无定型态阿戈美拉汀共聚物X-射线粉末衍射图谱；

图7为含无定型态阿戈美拉汀片X-射线粉末衍射图谱；

图8为含无定型态阿戈美拉汀片溶出度曲线。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。

以下实施例1-9为制备含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的实例

实施例1：溶剂法制备

将2g阿戈美拉汀和10g聚维酮K25加入到100ml水中，60℃水浴加热，超声溶解使澄清，蒸馏，得到玻璃溶液状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例2：溶剂法制备

将2g阿戈美拉汀和4g聚乙二醇6000加入到32ml的80％(体积比)乙醇中，50℃水浴加热，超声溶解使澄清，旋转蒸发，干燥、粉碎，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例3：溶剂法制备

将2g阿戈美拉汀和0.8g聚维酮K30加入到4ml的50％(体积比)乙醇中，40℃水浴加热，超声溶解使澄清，喷雾干燥，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例4：熔融法制备

将15g聚乙二醇8000和5g泊洛沙姆188，80℃水浴加热，使熔融，加入阿戈美拉汀2g，搅拌使熔融，迅速冷却成固体，粉碎，即含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例5：溶剂-熔融法制备

将2g阿戈美拉汀4g聚乙二醇6000和2g聚维酮K25加入到9ml的纯乙醇中，60℃水浴加热，超声溶解使澄清，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例6：溶剂-熔融法制备

将2g阿戈美拉汀、1g聚乙二醇8000和1g葡萄糖加入到4ml的60％(体积比)乙醇中，70℃水浴加热，超声溶解使澄清，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例7：溶剂-熔融法制备

将2g阿戈美拉汀和4g聚乙二醇6000加入到72ml的55％(体积比)乙醇中，60℃水浴加热，超声溶解使澄清，加乳糖20g，喷雾干燥，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例8：溶剂-熔融法制备

将2g阿戈美拉汀和6g聚维酮K30加入到15ml的95％(体积比)乙醇中，55℃水浴加热，超声溶解使澄清，加淀粉24g，搅拌均匀，常温鼓风干燥，粉碎，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

实施例9：溶剂-熔融法制备

将2g阿戈美拉汀和10g聚乙二醇8000加入到50ml的70％(体积比)乙醇中，50℃水浴加热，超声溶解使澄清，加微晶纤维素30g，搅拌均匀，常温鼓风干燥，粉碎，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

以下实施例10-20为制备包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物药 物组合物制剂的实例

实施例10：制备片剂

按表1所示的配方，将实施例3中所得阿戈美拉汀共聚物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、滑石粉，混合均匀，全粉末直接压片，薄膜包衣，得到150mg的片剂。

表1片剂配方

实施例11：制备片剂

按表2所示的配方，在实施例6所得的溶液中，加入乳糖、微晶纤维素，混合均匀，加入适量含5％(质量比)聚维酮k30的乙醇溶液，补足粘合剂量，湿法制粒，沸腾干燥，整粒，外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，总混，压片，得到250mg的片剂。

表2片剂配方

实施例12：制备片剂

按表3所示的配方，在实施例5所得的溶液中，加入乳糖、微晶纤维素，混合均匀，加入适量含3％(质量比)聚维酮k30的乙醇溶液，补足粘合剂量，湿法制粒，沸腾干燥，整粒，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，总混，压片，包糖衣，得到350mg的片剂。

表3片剂配方

实施例13：制备胶囊剂

按表4所示的配方，在实施例5所得的溶液中，加入乳糖、淀粉、交联聚维酮，混合均匀，湿法制粒，沸腾干燥，整粒，外加滑石粉，总混，装胶囊，得到300mg的胶囊剂。

表4胶囊剂配方

实施例14：制备胶囊剂

按表5所示的配方，在实施例1所得的溶液中，加入乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉，混合均匀，装胶囊，得到260mg的胶囊剂。

表5胶囊剂配方

实施例15：制备颗粒剂

按表6所示的配方，将实施例4所得的阿戈美拉汀共聚物、微晶纤维素、糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠、甜菊素混合均匀，以含8％(质量比)羟丙基甲基纤维素的水溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得到700mg的颗粒剂。

表6颗粒剂配方

实施例16：制备颗粒剂

按表7所示的配方，将实施例9所得的阿戈美拉汀共聚物、乳糖、蔗糖、甜菊素、交联聚维酮混合均匀，以含10％(质量比)的羟丙基甲基纤维素的水溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得到1000mg的颗粒剂。

表7颗粒剂配方

实施例17：制备颗粒剂

按表8所示的配方，将微晶纤维素、淀粉、阿斯巴甜、交联聚维酮混合均匀，加入实施例6所得的溶液，湿法制粒，用含5％(质量比)聚维酮K30的乙醇溶液补足粘合剂，干燥，整粒，得到400mg的颗粒剂。

表8颗粒剂配方

实施例18：制备干混悬剂

按表9所示的配方，将实施例7所得的阿戈美拉汀共聚物、乳糖、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠混合均匀，以含8％(质量比)聚维酮k30的水溶液为粘合剂，湿法制粒，整粒，外加滑石粉，总混，得到600mg的干混悬剂。

表9干混悬剂配方

实施例19：制备干混悬剂

按表10所示的配方，将实施例8所得的阿戈美拉汀共聚物、蔗糖、微晶纤维素、甜菊素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀，干法制粒，整粒，外加二氧化硅、滑石粉，总混，得到800mg的干混悬剂。

表10干混悬剂配方

实施例20：制备滴丸剂

将实施例2中所得阿戈美拉汀共聚物25g，加入100g熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5-10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。

实施例21：利用差示扫描量热法(DSC)确定含无定型态阿戈美拉汀 的共聚物特征

待测物：阿戈美拉汀原料；实施例4中所得无定型态阿戈美拉汀共聚物；实施例12中所得含无定型态阿戈美拉汀片剂。

使用梅特勒DSC822e/200差热扫描仪，升温速率10℃/min，温度范围30-120℃。结果如图1、图2、图3所示，图1中阿戈美拉汀原料吸热峰在108.6℃，图2、图3中在90-120℃范围内无吸热峰，说明阿戈美拉汀共聚物及片剂中已不存在药物结晶。

实施例22：利用X-射线粉末衍射确定含无定型态阿戈美拉汀的共聚 物特征

待测物：阿戈美拉汀原料；实施例11中含无定型态阿戈美拉汀片剂所用处方混合辅料；实施例11中所得含无定型态阿戈美拉汀片剂。

使用日本理学D/Max-2500型X射线衍射仪(CuK_α辐射)进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示。结果如图4、图5、图6所示，说明扣除辅料背景峰，阿戈美拉汀共聚物及片剂中无阿戈美拉汀晶体特征峰。

实施例23：测定含无定型态阿戈美拉汀片剂的溶出度

待测物：阿戈美拉汀原料经普通湿法制粒制得片剂；实施例11中所得含无定型态阿戈美拉汀片剂。

使用天大天发ZRS-8G智能溶出试验仪进行测定，以0.1mol/L盐酸为溶出介质，浆法，50rpm，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样，于230nm测定紫外吸收强度，计算溶出度。结果如图7所示，说明制备成含无定型态阿戈美拉汀片剂，其溶出速率比普通制剂快。

实施例24：含无定型态阿戈美拉汀片剂影响因素试验

待测物：实施例11中所得含无定型态阿戈美拉汀片剂。

将待测物分别放置于光照(4500±500LX)、高温40℃、高温60℃、高湿RH75％(饱和氯化钠水溶液环境中)、高湿RH90％(饱和硝酸钾水溶液环境中)的条件中，分别于5天、10天后取样测定阿戈美拉汀有关物质(杂质总量)和DSC曲线。

表11影响因素试验结果

表11说明，含无定型态阿戈美拉汀片剂在加速试验条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无药物结晶析出。

Claims (14)

1.一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，其特征在于，所述共聚物的DSC曲线的特征是：在90-120℃范围内无吸热峰；其X-射线粉末衍射光谱的特征是：扣除辅料背景峰无阿戈美拉汀晶体特征峰。

2.根据权利要求1所述的共聚物，其特征在于，所述共聚物是由以下原辅料制备得到的包括：阿戈美拉汀原料、载体和溶剂。

3.根据权利要求2所述的共聚物，其特征在于，所述原辅料按重量份计包括：阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5-8份、载体2-60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份。

4.根据权利要求2或3所述的共聚物，其特征在于，所述载体选自以下类型中的一种或几种组合：

聚维酮类，优选为聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90，更优选为聚维酮K25或聚维酮K30，最优选为聚维酮K30；

聚乙二醇类，优选为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000，更优选为聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；

糖类，优选为右旋糖酐、乳糖、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，更优选为乳糖或葡萄糖；

表面活性剂类，优选为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188或泊洛沙姆237，更优选为泊洛沙姆188；以及

乙基纤维素类，优选为乙基纤维素7cp、乙基纤维素10cp、乙基纤维素20cp或乙基纤维素45cp，更优选为乙基纤维素10cp或乙基纤维素20cp。

5.根据权利要求2或3所述的共聚物，其特征在于，所述溶剂选自：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和二甲亚砜中的一种或几种组合，优选为水、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种组合，更优选为水和/或乙醇。

6.根据权利要求1-5任一项所述的共聚物，其特征在于，所述共聚物的状态选自：溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的一种或几种的混合。

7.一种制备权利要求1-6任一项所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将阿戈美拉汀原料与载体和溶剂共置于40-100℃的水浴中加热，搅拌或超声，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤中，阿戈美拉汀原料、载体和溶剂的用量按重量份计为：阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5-8份、载体2-60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述共聚物的状态选自：溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的一种或几种的混合。

10.一种包含权利要求1-6任一项所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的主要成分包括：含无定型态阿戈美拉汀的共聚物和药用载体。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括：口服制剂或注射剂，优选口服制剂。

12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂包括：片剂、胶囊剂、滴丸、口服液、颗粒剂、干混悬剂、分散片、舌下片或口崩片；所述注射剂包括：注射液或冻干粉针。

13.一种权利要求1-6任一项所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述抑郁症选自：抑郁情绪、焦虑、内疚感、精神运动性抑制、睡眠障碍和日间疲劳。

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