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CN102711467A - 吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法 - Google Patents

吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法 Download PDF

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CN102711467A
CN102711467A CN2010800528027A CN201080052802A CN102711467A CN 102711467 A CN102711467 A CN 102711467A CN 2010800528027 A CN2010800528027 A CN 2010800528027A CN 201080052802 A CN201080052802 A CN 201080052802A CN 102711467 A CN102711467 A CN 102711467A
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substituted
unsubstituted
amino
alkyl
alkoxyl
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CN2010800528027A
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R·P·贾殷
S·查克拉瓦蒂
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Medivation Technologies LLC
Original Assignee
Medivation Technologies LLC
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本发明内容涉及新的可用于在个体中调节组胺受体的杂环化合物。描述了吡啶并[3,4-b]吲哚类，以及包含所述化合物的药物组合物和在多种治疗应用中使用所述化合物的方法，所述治疗应用包括认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症的治疗。

Description

吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法
相关申请的交叉参考
本发明申请要求2009年9月23日提交的U.S.临时专利申请61/245,148的优先权，其内容因此被全部引入本文作为参考。
受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
发明背景
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS)之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、ADD、ADHD、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、精神分裂症(诸如与精神分裂症相关的认知功能损害(CIAS),精神分裂症的阳性症状、分裂症状和负性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症和多种变应性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。
组胺受体属于G蛋白偶联7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如作为抗阻胺药。
Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后Dimebon治疗剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突增生和神经发生、突起(其在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证据。参见例如，U.S.专利6,187,785和7,071,206和PCT专利申请PCT/US2004/041081、PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623；PCT/US2008/008121；和PCT/US2009/032065。在PCT  专利申请PCT/US2008/081390,PCT/US2009/032065和PCT/US2009/038142中已经公开了氢化的吡啶并[4,3-b]吲哚类及其应用。在PCT/US2009/038138中已经描述了氢化的吡啶并[3,4-b]吲哚类及其应用。本文所公开的所有的参考文献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。
尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突增生和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新的和作为选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和作为选择的抗组胺药，优选没有副作用(诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少那些认为Dimebon对其有益的适应症。而且，相比于Dimebon，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。
发明概述
发明提供了氢化的吡啶并[3,4-b]吲哚类。还提供了包含所述化合物的组合物和药盒，以及使用和制备所述化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗神经变性疾病。本发明化合物还可用于治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突增生的疾病和/或病症。本文所公开的化合物可用于本文所公开的方法中，其包括在有需要的个体诸如人中用于治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展。
本文详述了式(F)化合物或其盐:
其中:
R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
m和q独立地是0或1；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R11和R12各自独立地是H、卤素、烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、羧基、羰基烷氧基或C1-C8全卤代烷基，且键表示存在E或Z双键构型，或者R11和R12一起形成键或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氰基、炔基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
在一个实施方案中，提供了式(F)化合物，其中R8(a-d)中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(F)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(F)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在式(F)的一个方面，R8a、R8b、R8c和R8d中至少一个是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成式-OCH2CH2O-的结构。例如，当m是1，且q是0时，R8c和R8d中至少一个是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成式-OCH2CH2O-的结构。同样地，当m是0，且q是1时，或当m和q均是1时，R8a、R8b、R8c和R8d中至少一个如本文所定义。在一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12中至少一个是OH、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。在另一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基。在又一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者一起形成键，由此提供乙炔基。
在式(F)的一个方面，R8a、R8b、R8c和R8d中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成环丙基。例如，当m是1，且q是0时，R8c和R8d中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成环丙基。同样地，当m是0，且q是1时，或当m和q均是1时，R8a、R8b、R8c和R8d中至少一个如本文所定义。在一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12中至少一个是OH、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。在另一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基。在又一个这样的方面，式(F)化合物通过如下所述进一步限定：R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者一起形成键，由此提供乙炔基。
在式(F)的另一个实施方案中，R11和R12中至少一个是OH、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。在式(F)的一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在式(F)的另一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成式-OCH2CH2O-的结构。在式(F)的又一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成环丙基。
在式(F)的另一个实施方案中，R11和R12中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基或者被取代的或未被取代的C3-C6环烷基。在式(F)的一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在式(F)的另一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成式-OCH2CH2O-的结构。在式(F)的又一个这样的实施方案中，R8a和R8b、R8c和R8d中至少一个是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与其所连接的碳以及孪位的R8(a-d)一起形成环丙基。
还描述了式(F)的另外的实施方案，诸如其中R1是未被取代的C1-C8烷基和/或Q是苯基或被取代的苯基和/或其中应用(i)-(xi)中的任何一项或多项，条件是条目(iv)和(v)不组合，条目(ii)和(xi)不组合且条目(iii)和(xi)不组合:(i)q和m都是0；(ii)R11是H；(iii)R12是未被取代的C1-C8烷基；(iv)R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基且另一个是H；(v)R3a和R3b都是H；(vi)R1是未被取代的C1-C8烷基；(vii)X9是CR4，其中R4是未被取代的C1-C8烷基或卤素；(viii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(ix)R2a和R2b都是H；(x)R10a和R10b都是H；和(xi)R11和R12一起形成键。
还描述了式(E-2)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900071
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900081
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900082
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至5的整数。在一个方面，所述盐为可药用盐。
还提供了式(E-2)的实施方案，诸如当应用(i)-(v)中的任何一项或多项，(i)X9是CR4，其中R4是卤素或烷基；(ii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iii)R2a和R2b都是H；(iv)R3a和R3b都是H；和(v)R10a和R10b都是H。在一个实施方案中，提供了式(E-2)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。在式(E-2)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(E-2)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
还包括式(E-3)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900091
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900101
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900102
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至4的整数。在一个方面，所述盐为可药用盐。
还提供了式(E-3)的实施方案，诸如当应用(i)-(v)中任何一项或多项，(i)X9是CR4，其中R4是卤素或烷基；(ii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iii)R2a和R2b都是H；(iv)R3a和R3b都是H；和(v)R10a和R10b都是H。
还描述了式(E-4)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900103
其中:
R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基；
X9是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900121
表示单键或双键，条件是当是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
还提供了式(E-5)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900123
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、酰基氨基、芳基、杂芳基、杂环基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X9是CR4，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或卤素；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900132
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
本文还详述了式(E-5)化合物的实施方案，诸如当应用(i)-(vi)中任何一项或多项，条件是条目(iv)和(v)不组合：(i)X9是CR4，其中R4是未被取代的C1-C8烷基或卤素；(ii)R3a和R3b独立地是H或未被取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；(iv)R8c和R8d一起形成羰基；(v)
Figure BDA00001667741900133
是双键，R8b是H，且R8d是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或H；和(vi)Q是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
提供了式(E-6)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900141
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8和X10各自独立地是N或CR4；
X9是N或CR4，其中R4是卤素或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900151
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900152
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q包括被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的吡啶基或未被取代的吡啶基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
本文详述了式(E-6)化合物的实施方案，诸如当应用(i)-(vi)中任何一项或多项：(i)x9是CR4，其中R4是未被取代的C1-C8烷基或卤素；(ii)R3a和R3b独立地是H、苯基或未被取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；和(v)Q是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的吡啶基；和(vi)
Figure BDA00001667741900153
是双键，R8b是H且R8d是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或H。
还包括式(E-7)化合物或其盐：
Figure BDA00001667741900154
其中：
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900161
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900162
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是未被取代的环烷基、被取代的环烷基、未被取代的杂环基或被取代的杂环基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
还提供了式(E-7)化合物的实施方案，诸如当应用(i)-(vi)中任何一项或多项:(i)X9是CR4，其中R4是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素；(ii)R3a和R3b各自是H；(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(v)
Figure BDA00001667741900171
是双键；和(vi)Q是被取代的或未被取代的环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基。
进一步的化合物包括式(E-8)的那些化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900172
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure BDA00001667741900181
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900182
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。在一个方面，所述盐为可药用盐。
提供了另外的化合物，包括本文详述的式(E)化合物及其任何实施方案。
可理解的是本文为一个化学式所描述的但可适用于另一个化学式的实施方案和方面，同样地应用于其它的化学式，就如同每一个实施方案和方面都具体地和逐一地列出一样。例如，当可适用时，在对一个化学式提供了基团Q的特定描述的情况下，应理解可将对Q的相同的描述应用于本文提供的其它化学式(例如，在其它化学式允许有所述Q基团的情况下)。例如，当可适用时，所有涉及式(I)的实施方案可同样应用于本文提供的任何化学式，诸如式A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G、(H-1)-(H-6)、(J-1)-(J-11)、(K-1)-(K7)和(L1-L8)中的任何一项，就如同每一个实施方案和方面都具体地和逐一地列出一样。另外，当可适用时，可将任何对一个化学式描述的条件或条目也应用于另一个化学式。
本发明还包括本文所涉及化合物的所有的盐，诸如可药用盐。本发明还包括所述化合物的任何或所有的立体化学形式，其包括任何的对映异构或非对映异构形式和任何的互变异构体或其他形式。除非结构或名称中明确表明立体化学，否则结构或名称旨在包括所述化合物所有可能的立体异构体。此外，当描述一种特定的立体化学形式时，应理解本发明还包括其他的立体化学形式。本发明还包括化合物的所有形式，诸如化合物的结晶或非结晶形式。本发明还涉及包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物，所述化合物包括其特定的立体化学形式。包含以任何比例的本发明化合物的混合物的组合物也包括在本发明中，其包括以任何比例的本发明化合物的两种或多种立体化学形式的混合物，由此化合物的外消旋混合物、非外消旋混合物、对映体富集(enantioenriched)混合物和呈比例(scalemic)混合物包括在内。
本发明还涉及包含本发明化合物及可药用载体或赋形剂的药物组合物。包含本发明化合物及使用说明书的药盒也包括在本发明内。还提供了用于制备用于治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍或神经元病症的药物的本文详述的化合物或其可药用盐。
在一方面，本发明化合物用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防以下各项中的任何一项或多项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为调节胺能G蛋白偶联受体对所述疾病或病症有益或调节胺能G蛋白偶联受体对所述疾病或病症是有益的。在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防任何一种或多种疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用对所述疾病或病症有益或神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用对所述疾病或病症是有益的。在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为调节胺能G蛋白偶联受体和神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用对对所述疾病或病症有益或调节胺能G蛋白偶联受体和神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用对所述疾病或病症是有益的。在一个实施方案中，所述疾病或病症是认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。
在另一个方面，本发明化合物用于在个体中改善认知功能和/或降低精神病效应，其包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病效应有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。
在另一个方面，本发明化合物用于在个体中刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用，其包括向有需要的个体施用对刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。突触损失与多种神经变性疾病和病症相关，所述疾病和病症包括阿尔茨海默病、精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、头损伤和脊髓损伤。刺激神经突增生的本发明的化合物可对这些情况有益。
在另一个方面，本文所述的化合物用于调节胺能G蛋白偶联受体，其包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明化合物调节以下受体中的至少一种：肾上腺素能受体(例如，α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少两种：肾上腺素能受体(例如，α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少三种：肾上腺素能受体(例如，α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的每一种：肾上腺素能受体(例如，α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少一种：α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少二或三或四或五或六或七或八或九或十或十一种：α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在一个特定的实施方案中，至少多巴胺受体D2L被调节。在另一个特定的实施方案中，至少多巴胺受体D2L和血清素受体5-HT2A被调节。在又一个特定的实施方案中，至少肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6被调节。在另一个特定的实施方案中，至少肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和一种或多种血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2被调节。在又一个特定的实施方案中，调节组胺受体H1。在另一个实施方案中，本发明化合物展现本文详述的任何受体调节活性，并且还刺激神经突增生和/或神经发生和/或增强神经营养作用。
本发明还涉及包含本发明化合物及可药用载体或赋形剂的药物组合物。包含本发明化合物及使用说明书的药盒也包括在本发明内。
发明详述
定义
在本文中，除非另外清楚地说明，单数形式的表述包括了复数形式。
本文中提到“约”某一数值或参数时包括(并描述了)涉及该数值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。
本文使用的术语“胺能G蛋白偶联受体”是指参与细胞通信的跨膜蛋白家族。胺能G蛋白偶联受体通过生物胺类活化，并代表G蛋白偶联受体超家族的一个亚类，其结构通过7个跨膜螺旋来表征。胺能G蛋白偶联受体包括但不限于肾上腺素能受体、血清素受体、多巴胺受体、组胺受体和咪唑啉受体。
本文使用的术语“肾上腺素能受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于肾上腺素能受体或者降低或消除或增加或增强或模拟肾上腺素能受体活性的化合物。因此，“肾上腺素能受体调节剂”包括肾上腺素能受体拮抗剂和肾上腺素能受体激动剂。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于α1-肾上腺素能受体(例如，α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如，α2A、α2B和/或α2C)和/或降低或消除或增加或增强或模拟α1-肾上腺素能受体(例如，α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如，α2A、α2B和/或α2C)的活性。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂降低肾上腺素能受体的活性的至少或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂增强肾上腺素能受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或更多。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的别构位点。
本文使用的术语“多巴胺受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于多巴胺受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺受体活性的化合物。因此，“多巴胺受体调节剂”包括多巴胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂。在一些方面，多巴胺受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体的活性。多巴胺D2受体分为两类：D2L和D2S，这是由单个基因通过差别剪接而形成的。D2L受体的胞内域比D2S长。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂降低多巴胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂增强多巴胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或更多。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的别构位点。
本文使用的术语“血清素受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于血清素受体或者降低或消除或增加或增强或模拟血清素受体活性的化合物。因此“血清素受体调节剂”包括血清素受体拮抗剂和血清素受体激动剂。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体或者降低或消除或增加或增强或模拟5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体的活性。在一些实施方案中，血清素受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂降低血清素受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂增强血清素受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或更多。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的别构位点。
本文使用的术语“组胺受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于组胺受体或者降低或消除或增加或增强或模拟组胺受体活性的化合物。因此“组胺受体调节剂”包括组胺受体拮抗剂和组胺受体激动剂。在一些实施方案中，组胺受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于组胺H1和/或H2和/或H3受体或者降低或消除或增加或增强或模拟组胺H1和/或H2和/或H3受体的活性。在一些实施方案中，组胺受体调节剂抑制配体结合的至少或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂降低组胺受体的活性的至少或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂增强组胺受体的活性的至少或约以下各值中的任何一个：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或更多。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的别构位点。
除非另外清楚地说明，否则本文使用的术语“个体”是指哺乳动物，其包括但不限于人类。个体包括但不限于人类、牛类动物(bovine)、灵长类动物、马类动物(equine)、犬科动物(canine)、猫科动物(feline)、猪类动物(porcine)和绵羊类动物(ovine)。因而，本发明可用于人类药物及兽医范畴，其包括用于农业动物和家庭宠物。所述个体可以是已被诊断为或疑似患有认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症的人类。所述个体可以是表现出与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症有关的一种或多种症状的人类。所述个体可以是具有与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症有关的突变基因或异常基因的人类。所述个体可以是由于遗传学或其他原因而易于罹患认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症的人类。
本文使用的“治疗”是指一种获得有利结果或期望的结果、如临床结果的方法。
本发明中，有利的或期望的临床结果包括但不限于缓解与疾病或病症相关的症状和/或减轻与疾病或病症相关的症状程度和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方案中，有利的或期望的临床结果包括但不限于缓解与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症相关的症状和/或减轻所述症状程度和/或预防所述症状恶化。优选地，使用本发明化合物或其可药用盐治疗疾病或病症没有副作用或副作用少于与目前可用的对所述疾病或病症的治疗法相关的副作用，和/或改善个体的生活质量。
本文使用的“延缓”疾病或病症的发展是指延迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟所述疾病或病症的发展。这种延缓可以是改变时间长度，其取决于病史和/或接受治疗的个体。对本领域技术人员而言显而易见的是，在未发展为所述疾病或病症的个体中充分的或显著的延缓实际上可以包括预防。例如，“延缓”阿尔茨海默病发展的方法是指与不使用该方法相比，降低在给定时限内疾病发展可能性的方法和/或降低在给定时限内疾病的程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用统计学上具有显著意义的数目的研究对象。例如，使用标准的临床技术诸如常规神经学检查、患者诊视、神经成像、检测血清中或脑脊液中特定蛋白(例如淀粉样肽和Tau)的水平变化、计算机断层摄影术(CT)或核磁共振成像(MRI)可检测到阿尔茨海默病的发展。本领域已知针对其他疾病和病症的类似的技术。发展还指开始时检测不到的疾病进展，且包括出现、复发和发作。
本文使用的“有风险”的个体是指有发展为能用本发明化合物治疗的认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症的风险的个体。“有风险”的个体在本文所述治疗方法之前可能罹患或可能未罹患可检测到的疾病或病症，可能表现出或可能未表现出可检测到的疾病。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展具有相关性的可测量参数且为本领域所知。具有一种或多种这些风险因素的个体与不具有这些风险因素的个体相比，发展为所述疾病或病症的概率更高。这些风险因素包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、病史、前体疾病的存在、基因(即遗传)因素和环境暴露。例如有罹患阿尔茨海默病风险的患者包括例如其亲属罹患该病的人和通过基因指标或生化指标分析被确定为有风险的人。患阿尔茨海默病的风险基因指标包括APP基因突变，特别是分别被称为哈迪(Hardy)突变和瑞典(Swedish)突变的717位突变以及670和671位突变(Hardy,Trends Neurosci.,20：154-9,1997)。其它风险指标有早老素基因突变(例如PS1或PS2)、ApoE4等位基因、阿尔茨海默病家族病史、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化。针对其他疾病和病症的其他的此类因素为本领域所知。
本文使用的术语“促-认知(pro-cognitive)”包括但不限于一种或多种心理过程(诸如记忆、注意力、感知和/或思维)的改善，其可通过本领域已知的方法评价。
本文使用的术语“神经营养”效应包括但不限于增强神经元功能诸如生长、存活和/或神经递质合成的效应。
本文使用的术语“认知障碍”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经元结构和/或功能的进行性损失(包括神经元死亡)或被认为或确实与上述有关的疾病和病症，且其中所述障碍的主要特征是认知(例如，记忆、注意力、感知和/或思维)的损伤。这些障碍包括病原体-诱导的认知功能障碍，例如HIV相关的认知功能障碍和莱姆病相关的认知功能障碍。认知障碍的实例包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、孤独症、ADD、ADHD、轻度认知功能损害(MCI)、中风、创伤性脑损伤(TBI)和与年龄相关的记忆损害(AAMI)。
本文使用的术语“精神病性精神障碍”涉及且是指被认为或确实引起异常思维和感知的精神疾病或病症。精神病性精神障碍以脱离现实为特征，可伴随有妄想、幻觉(是指缺乏外界刺激作用的情况下在有意识和清醒状态的感知，其具有真实的感知的特性，在这种情况下这些感知生动、明显，且位于外部客观空间)、人格改变和/或思维瓦解。其他的常见症状包括反常或古怪的行为，以及社会交往困难和进行日常活动的能力损伤。示例性的精神病性精神障碍为精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑和抑郁。
本文使用的术语“神经递质介导的障碍”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素水平异常或胺能G蛋白偶联受体功能损伤或被认为或确实与上述有关的疾病或病症。示例性的神经递质介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、变应性疾病和牵涉于老化保护(geroprotective)活性的疾病，诸如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。异常的神经递质水平与众多疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、ADD、ADHD、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种变应性疾病。
本文使用的术语“神经元病症”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经元细胞死亡和/或神经元功能损伤或神经元功能降低或被认为或确实与上述有关的疾病或病症。示例性的神经元病症包括神经变性疾病和障碍诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、犬认知功能障碍综合征(CCDS)、雷维小体病(Lewy body disease)、门克斯病、威尔逊病、克雅氏病、法尔病(Fahr disease)、与脑循环有关的急性或慢性病症诸如缺血性或出血性中风或其它的脑出血性损伤、年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认知功能损害(MCI)、与创伤有关的轻度认知功能损害(MCI)、脑震荡后综合征、创伤后应激障碍、辅助化学疗法、创伤性脑损伤(TBI)、神经元死亡介导的眼部疾病、黄斑变性、年龄有关的黄斑变性、孤独症(包括孤独症谱系障碍)、ADD、ADHD、阿斯珀格综合征和雷特综合征、撕脱损伤、脊髓损伤、重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发性硬化、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与脊髓损伤相关的神经病、精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑或抑郁。
本文使用的术语“神经元”表示具有外胚层胚胎起源的细胞，其来源于动物神经系统的任何部分。神经元表达很具有特征性的神经元标记物，包括神经丝蛋白、NeuN(神经元核标记物)、MAP2和III类微管蛋白。作为神经元包括的是例如海马神经元、皮质神经元、中脑多巴胺能神经元、脊髓运动神经元、感觉神经元、交感神经元、中隔胆碱能神经元和小脑神经元。
本文使用的术语“神经突增生”或“神经突活化”是指已存在的神经元突起(例如，轴突和树突)的延伸和新的神经元突起(例如，轴突和树突)的生长或萌发。神经突增生或神经突活化可改变神经连接性，导致建立新的突触或重塑已存在的突触。
本文使用的术语“神经发生”是指从未分化的神经元祖细胞产生新的神经细胞，所述神经祖细胞也称为全能神经干细胞。神经发生积极地产生新的神经元、星形细胞、神经胶质、神经膜细胞、少突胶质细胞和/或其他神经谱系。虽然神经发生持续至生命后期，但其大量出现在人类发育的早期，特别是在成人脑中的某些局限的区域。
本文使用的术语“神经连接性”是指有机体中神经元之间的连接(“突触”)的数目、类型和性质。突触在神经元之间、在神经元和肌肉之间(“神经肌肉连接头”)以及神经元和其他生物结构(包括器官、内分泌腺等)之间形成。突触具有特定的结构，神经元通过突触向彼此和非神经元细胞、肌肉、组织和器官传递化学或电学信号。影响神经连接性的化合物通过建立新的突触(例如，通过神经突增生或神经突活化)或通过改变或重塑已存在的突触可起到这样的作用。突触的重塑是指在特定突触传递的信号的性质、强度或类型的改变。
本文使用的术语“神经病”是指特征为神经系统的运动、感觉和自主神经元的功能和/或结构改变的病症，其由神经系统的原发病灶或其他功能障碍引发或导致。周围神经病的类型包括多神经病、单神经病、多发性单神经炎和自主神经病。最常见的形式是(对称)多发性周围神经病，其主要影响脚和腿。神经根病牵涉脊神经根，但是如果还牵涉周围神经则使用术语神经根神经病。神经病的形式可由原因或牵涉的主要纤维的大小而进一步细分，例如大纤维或小纤维周围神经病。中枢神经病性疼痛可出现于脊髓损伤、多发性硬化和某些中风以及纤维肌痛。神经病可伴随虚弱、自主性变化和感觉变化的不同组合。也可看到肌肉块的丧失或肌束自发性收缩、一种特定的细微的肌肉颤搐。感觉性症状包括感觉和“正性”现象(包括疼痛)的丧失。神经病与多种病症相关，包括糖尿病(例如，糖尿病性神经病)、纤维肌痛、多发性硬化和带状疱疹感染以及脊髓损伤和其他类型的神经损伤。
本文使用的术语“阿尔茨海默病”是指变性的脑部疾病，其临床特征是进行性记忆缺失、意识错乱、行为问题、不能自理、逐步的体质恶化并最终死亡。该疾病在组织学上的特征是神经炎性斑块，其主要发现在联络皮质、边缘系统和基底神经节。这些斑块的主要组成是淀粉样β肽(Aβ)，其是β淀粉样前蛋白的裂解产物(βAPP或APP)。APP是I型跨膜糖蛋白，其包含一个大的异位N-末端区域、一个跨膜区和一个小的细胞质C-末端尾部。选择性剪接染色体21上的单个APP基因的转录物产生若干氨基酸数目不同的同工型。Aβ显示在阿尔茨海默病的神经病理学中具有主要的作用。已证明该疾病的家族型与APP和早老素基因中的突变的联系(Tanzi等,1996,Neurobiol.Dis.,3:159-168；Hardy,1996,Ann.Med.,28:255-258)。在这些基因中的与疾病相关的突变导致Aβ的42-氨基酸形式的产生增加，其是在淀粉样斑块中发现的主要形式。还已报道线粒体功能障碍是阿尔茨海默病的重要成分(Bubber等,Mitochondrial abnormalities in Alzheimerbrain：Mechanistic Implications(在阿尔茨海默脑中的线粒体异常：机理推断),Ann Neurol,2005,57(5),695-703；Wang等,Insights intoamyloid-β-induced mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease(对在阿尔茨海默病中淀粉样蛋白β诱导的线粒体功能障碍的研究),Free RadicalBiology&Medicine,2007,43,1569-1573；Swerdlow等,Mitochondria inAlzheimer’s disease(阿尔茨海默病中的线粒体),Int.Rev.Neurobiol.,2002,53,341-385；和Reddy等,Are mitochondria critical in the pathogenesis ofAlzheimer’s disease?(线粒体在阿尔茨海默病中是关键性的吗？),BrainRes Rev.2005,49(3),618-32)。已提出线粒体功能障碍是神经元功能(包括神经递质合成和分泌)和活力的原因。因此，稳定线粒体的化合物可对阿尔茨海默病患者具有有益的作用。
本文使用的术语“亨廷顿病”是指致命的神经病学疾病，其临床特性是诸如不自主的运动、认知损伤或丧失认知功能和广谱的行为障碍的症状。亨廷顿病伴随的常见运动症状包括舞蹈症(非自主的扭动和痉挛)、笨拙和走路、说话(例如，表现出言语不清)和吞咽能力的进行性丧失。其他亨廷顿病症状可包括认知症状诸如用脑速度、注意力和短期记忆丧失和/或行为症状，所述行为症状可包括性格改变、抑郁、易激惹、情感爆发和情感淡漠症。临床症状通常出现在生命的第四或第五个十年。亨廷顿病是破坏性的且通常长期的疾病，通常在症状出现后约10-20年死亡。亨廷顿病通过编码称为突变亨廷顿蛋白(mutant huntingtin protein)的异常蛋白的突变的或异常的基因而遗传；突变亨廷顿蛋白造成许多不同的脑区域中神经元变性。所述变性集中在位于基底神经节的神经元、在脑的深部控制许多重要功能(包括协调活动)的结构、以及在脑或皮质外表面上的神经元，其控制思维、感知和记忆。
本文所用的“肌萎缩侧索硬化”或“ALS”表示进行性神经变性疾病，其侵袭上位运动神经元(脑中的运动神经元)和/或下位运动神经元(脊髓中的运动神经元)并导致运动神经元死亡。本文所用的术语“ALS”包括本领域中已知的ALS的所有分类，其包括但不限于典型的ALS(通常侵袭下位和上位运动神经元)、原发性侧索硬化(PLS，通常仅侵袭上位运动神经元)、进行性延髓麻痹(PBP或延髓发作，其是ALS的一种形式，其通常始于吞咽、咀嚼和说话困难)、进行性肌萎缩(PMA，通常仅侵袭下为运动神经元)和家族性ALS(一种遗传性的ALS形式)。
本文使用的术语“帕金森病”是指其中个体经历一种或多种与帕金森病相关的症状的任何医学病症，诸如(非限制性)以下一种或多种症状：休息性震颤、齿轮样强直、运动迟缓、姿势反射损伤、对1-多巴治疗具有良好响应的症状、没有显著的动眼神经麻痹、小脑或锥体束征、肌萎缩、运动障碍和/或言语障碍。在一个特定的实施方案中，本发明用于治疗多巴胺能功能障碍相关的病症。在一个特定的实施方案中，患有帕金森病的个体在突触核蛋白、parkin或NURR1核酸(其与帕金森病相关)中具有突变或多态性。在一个实施方案中，患有帕金森病的个体核酸的表达有缺陷或降低或核酸有突变，所述核酸调节多巴胺能神经元的发育和/或存活。
本文使用的术语“犬认知功能障碍综合征”或“CCDS”是指年龄相关的精神功能恶化，其特征是影响患病的犬科动物正常发挥功能的能力的多重认知损伤。与CCDS相关的认知能力的降低不能完全归因于通常的医学病症诸如瘤形成、感染、感觉损伤或器官衰竭。犬科动物诸如狗中CCDS的诊断通常是排除的诊断，其基于彻底的行为和医疗史以及与其他疾病过程无关的CCDS临床症状的存在。主人对在行为上与年龄相关的变化的观察是用于发现年老的家养狗中可能的CCDS发作的实用方法。可使用许多实验室的认知任务来帮助诊断CCDS，同时可以使用血细胞计数、化学仪器和尿液分析来排除其他可能与CCDS的临床症状很像的潜在疾病。CCDS的症状包括记忆损失(在家养狗中其可由定向障碍和/或意识错乱而证明)、与家庭成员之间的互动和/或问候行为减少或改变、睡醒循环改变、活动水平降低和家庭训练丧失或频繁的、不适当的排泄。患CCDS犬科动物可显示出一种或多种以下的临床或行为症状：食欲降低、对环境的察觉降低、识别熟悉位置、人或其他动物的能力降低、听力减退、上下楼梯的能力降低、对孤独的耐受性降低、强迫行为或重复行为或习惯的发展、转圈、震颤或摇动、定向障碍、活动水平降低、睡醒循环异常、家庭训练丧失、对家庭成员的反应性降低或改变、以及问候行为的降低或改变。CCDS可显著影响患病的犬科动物的健康和快乐。而且，当CCDS加重和其症状变得更加严重时，由患该疾病的宠物带来的伙伴关系的益处会变得更少。
本文使用的术语“年龄相关的记忆损害”或“AAMI”是指可鉴定为整体衰退量表(GDS)上的GDS 2期的病症(Reisberg等.(1982)Am.J.Psychiatry 139：1136-1139)，GDS将衰老过程和进行性变性痴呆分为七个主要的阶段。GDS的第一期是其中在任何年龄的个体既没有认知损害的主诉也没有损害的客观证据的阶段。认为这些GDS 1期患者是正常的。GDS的第二期适用于那些通常年龄较大的人，其抱怨记忆和认知功能的困难，诸如想不起名字，如同其在五或十年前那样，或者想不起他们把东西放在何处，如同其在五或十年前那样。这些主诉在其他正常的老人中显得非常常见。AAMI是指GDS 2期的人，其在神经生理学上可不同于正常且没有主诉的老人(即GDS 1期)。例如，已发现，AAMI个体在计算机分析的EEG上相比GDS 1期老人在电生理上更慢(Prichep,John,Ferris,Reisberg等.(1994)Neurobiol.Aging 15：85-90)。
本文使用的术语“轻度认知功能损害”或“MCI”是指一种类型的认知障碍，其特征是认知功能比对正常的与年龄相关的衰退而言通常所显示的那样更加显著的恶化。因此，患MCI的老人或年龄大的人在进行复杂的日常工作和学习时比正常情况有更大的困难，但不存在阿尔茨海默病患者中典型的不能进行正常的日常社交和/或专业职能，或最终导致痴呆的其他相似的神经变性病症。MCI的特征是轻微的、临床上明显的在认知、记忆和发挥功能中的缺陷等损害，其级别不足以符合阿尔茨海默病或其他痴呆的诊断标准。MCI还包括损伤相关的MCI，所述损伤相关的MCI在本文定义为由某些类型的损伤导致的认知损害，诸如神经损伤(即战场损伤，包括脑震荡后综合征等)、神经毒性的治疗(即，导致“化疗脑”的辅助化学疗法等)和由于物理性损伤或其他神经变性引起的组织损伤，其独立于且不同于由中风、缺血、出血性损伤、钝性力量创伤等导致的轻度认知功能损害。
本文使用的术语“创伤性脑损伤”或“TBI”是指由突发性创伤导致的脑损伤，诸如击打或震摇或穿通性头部外伤，其破坏脑功能或破坏大脑。TBI的症状的范围可以是从轻度、中度至重度，且可显著影响认知的(语言和交流、信息加工、记忆和感知技能缺陷)、身体的(离床活动、平衡、协调、精细运动、力量和忍耐性)和心理学技能。
“神经元死亡介导的眼部疾病”是指眼部疾病，其中在整体上或部分牵涉神经元的死亡。所述疾病可涉及光感受器的死亡。所述疾病可涉及视网膜细胞的死亡。所述疾病可涉及眼神经通过细胞凋亡而死亡。具体的神经元死亡介导的眼部疾病包括但不限于黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、先天性静止性夜盲症(小口氏病)、儿童期发作的严重视网膜营养性萎缩、莱伯先天性黑朦、巴-比综合征、厄舍尔综合征、视神经病变导致的失明、莱伯遗传性视神经病、色盲和Hansen-Larson-Berg综合征。
本文使用的术语“黄斑变性”包括本领域已知的所有形式和分类的黄斑变性，其包括但不限于特征为与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮异常有关的进行性中心视力丧失的疾病。因此该术语包括诸如年龄相关性黄斑变性(ARMD)以及罕见的较早发病的营养不良(在一些情况下其可在生命的首个十年中被检测到)的病症。其他黄斑病变包括北卡罗莱纳黄斑营养不良、索斯比眼底营养不良、施塔加病、图形样营养不良(pattern dystrophy)、贝斯特病和Malattia Leventinese。
本文使用的术语“孤独症”是指一种脑发育障碍，其损害社会交往和沟通并导致有限的和重复的行为，通常出现在婴儿期或童年早期。认为该认知和行为缺陷是部分由神经连接性改变而导致的。孤独症包括有时称为“孤独症谱系障碍”的相关的障碍以及阿斯珀格综合征和雷特综合征。
本文使用的术语“神经损伤”是指对神经的物理性损伤，诸如撕脱损伤(即，神经已被撕裂或拉开之处)或脊髓损伤(即，白质或向脑传送感觉和运动信号和从脑传出感觉和运动信号的有髓鞘神经纤维束的损伤)。许多原因可导致脊髓损伤的出现，包括物理性创伤(即，车祸、运动损伤等)、侵犯脊柱的肿瘤、发育障碍，诸如脊柱裂等。
本文使用的术语“重症肌无力”或“MG”是指非认知性的神经肌肉障碍，其是由免疫介导的骨骼肌的神经肌肉接头的乙酰胆碱受体的损失导致的。临床上，在约三分之二的患者中MG通常首先以偶然的肌无力出现，在眼外肌中最常见。这些最初的症状最终恶化，造成眼睑下垂(上睑下垂症)和/或复视，常常使得患者去寻求医疗帮助。最后，许多患者发展成全身性肌无力，其可能每周、每日或甚至更频繁地波动。全身性的MG常常累及控制面部表情、咀嚼、说话、吞咽和呼吸的肌肉；在近期的治疗进展之前，呼吸衰竭是最常见的死因。
本文使用的术语“吉兰巴雷综合征”是指非认知障碍，其中身体的免疫系统攻击部分周围神经系统。该病症首先的症状包括腿部不同程度的无力或刺痛感。在许多情况下所述无力和刺痛感扩散至胳膊和上身。这些症状可在强度上增加，直至某些肌肉完全不能使用，且当严重时，患者几乎完全瘫痪。在这些情况下所述病症是威胁生命的——潜在地干扰呼吸且有时干扰血压或心率，并且认为所述疾病在医学上是紧急的。然而大部分患者从甚至最严重的吉兰巴雷综合征中得到恢复，虽然有些继续具有某种程度的无力。
本文使用的术语“多发性硬化”或“MS”是指自身免疫病症，其中免疫系统攻击中枢神经系统(CNS)，导致神经元脱髓鞘。其可导致多种症状，其中许多是非认知性的，且常常发展为身体残疾。MS侵袭称为白质的脑和脊髓的区域。当完成加工处理时，白质细胞在灰质区域和身体的其余部分之间传送信号。更具体而言，MS破坏少突胶质细胞，其是承担创建和维持脂肪层(称为髓鞘)作用的细胞，髓鞘帮助神经元携带电信号。MS导致薄的或完全丧失的髓磷脂，并且偶尔切断(横断)神经元的延长部分或轴突。当丢失髓磷脂时，神经元不再能有效地传导其电信号。所述疾病可伴随几乎任何神经病学症状。MS呈现若干种形式，其中新的症状以不连续的发作(复发的形式)出现或随时间慢慢累积(进行性的形式)而出现。大部分人首先被诊断具有复发-缓解型MS，但在数年后发展为继发进行性MS(SPMS)。在各次发作之间，症状可能完全消失，但是持久的神经病学问题常常持续存在，尤其当疾病进展时。
本文使用的术语“精神分裂症”是指慢性的精神障碍，其特征是一种或多种正性症状(例如，妄想和幻觉)和/或负性症状(例如，情感迟滞和缺乏兴趣)和/或混乱症状(例如，思维和语言瓦解或感知和行为混乱)。本文所使用的精神分裂症包括本领域中已知的精神分裂症的所有形式和分类，其包括但不限于紧张型、青春型、混乱型、偏执型、残余型或未定型精神分裂症和缺陷综合征和/或在美国精神病协会：Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(精神障碍的诊断和统计手册),第四版,华盛顿,2000或在International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems(疾病和相关健康问题的国际统计分类)中所描述的那些，或其他本领域技术人员已知的那些。
“与精神分裂症相关的认知功能损害”或“CIAS”包括注意力、工作记忆、言语学习和问题解决中的神经心理学缺陷。这些缺陷被认为与功能状态(例如，社会行为、工作表现和日常生活的活动)的损伤有关系。
本文使用的术语“老化保护活性”或“老化保护剂”表示通过降低并不威胁生命但与老化过程有关且对老人而言是典型的病理或状况的量和/或强度的水平，来减慢老化和/或延长生命和/或提高或改善生命质量的生物活性。并不威胁生命但与老化过程有关的病理或状况包括这样的病理或状况，如失明(白内障)、有皮肤毛发的皮肤(dermatohairy integument)的恶化(脱发)和由于肌肉和/或脂肪细胞的死亡导致的年龄相关的体重降低。
本文使用的注意缺陷多动症(ADHD)是表现在学龄儿童中最常见的儿童神经心理学病症，影响着该群体中约5-8%的儿童。ADHD是指最初在儿童期表现，且通过活动过度、冲动性(impulsivity)和/或注意力不集中来表征的慢性病症。ADHD的特征是在与相同发育水平或阶段的个体中观察到的相比更加极端的、注意力不集中和/或冲动性-活动过度的持续模式。相当重要的证据来自家族和双胞胎研究，即ADHD具有显著的遗传成分。认为该病症是缘于环境的和遗传的因素的相互作用。ADHD包括全部已知的ADHD类型。例如，Diagnostic&Statistical Manual for Mental Disorders(DSM-IV)鉴定了三种ADHD亚型：(1)ADHD，结合型，其特征在于同时具有注意力不集中和活动过度-冲动性症状；(2)ADHD，主要注意力不集中型，其特征在于注意力不集中，但没有活动过度-冲动性症状；以及(3)ADHD，主要活动过度-冲动性型，其特征在于活动过度-冲动性，但没有注意力不集中症状。
本文使用的注意缺陷障碍(ADD)是指在处理神经刺激中的障碍，其特征在于注意涣散和冲动性，其可以导致行为的不能控制，且可以损害个体的社交、学术或职业功能和发展。ADD可以通过已知方法诊断，其可以包括观察行为和诊断性访谈技术。
本文使用的术语“变应性疾病”是指免疫系统的病症，其特征是过度活化肥大细胞和嗜碱性细胞和产生IgE免疫球蛋白，导致强烈的免疫应答。其代表了对称为变应原的环境物质的超敏反应的一种形式，且是获得型疾病。常见的变应性反应包括湿疹、荨麻疹、枯草热、哮喘、食物过敏、对蛰刺昆虫诸如黄蜂和蜜蜂的毒液的反应。变应性反应伴随着组胺的过度释放，且因此可用抗组胺剂来治疗。
用于本文的术语“联合治疗”是指包括两种或更多种不同的化合物的治疗。因而，一方面提供了包含本文详述的化合物和另一个化合物的联合治疗。在一些实施方案中，联合治疗任选地包括一种或多种可药用载体或赋形剂、非药物活性化合物和/或惰性物质。在多个实施方案中，与施用单独的本发明化合物相比采用联合治疗的治疗方案可产生加合的或甚至是协同的(例如，大于加合)效果。在一些实施方案中，与各化合物单独治疗通常使用的量相比，每一个化合物作为联合治疗的一部分而使用的量较少。优选地，使用联合治疗与单独使用单个的化合物中的任何一个相比获得相同的或更大的治疗益处。在一些实施方案中，与单独的化合物或单独治疗通常使用的量相比，在联合治疗中使用较少的量(例如，较低的剂量或较低频率的给药方案)的化合物会达到相同的或更大治疗益处。优选地，较少剂量的化合物的使用导致减少该化合物伴随的一种或多种副作用的数量、严重性、频率和/或持续时间。
术语“有效量”是指结合其功效和毒性参数并且根据执业专业人员的知识判断在给定的治疗形式中应该是有效的本发明化合物的量。根据现有技术的理解，有效量可以是一个或多个剂量，即获得期望的治疗终点可能需要单剂量或多剂量。有效量可以放在施用一种或多种治疗剂的情况中考虑，而且如果与一种或多种其它治疗剂组合可能获得或获得期望结果或有利结果则可认为单个治疗剂是有效量的。由于各化合物之间产生联合的作用(例如加合作用或协同作用)，共同施用的任一化合物的合适剂量可任选地减少。
用于本文的“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上分离的单位，每个单位包含计算出的用来产生需要的治疗作用的预定量的活性成分以及所需的药用载体。单位剂型可包含单个或联合治疗。
本文使用的术语“控释”是指药物不被立即释放的含药制剂或它的一部分，即“控释”制剂的施用不会导致药物立即释放至吸收池中。该术语包括设计用来在延长的时间段内逐步释放药物化合物的储库制剂。控释制剂能包括众多药物释放系统，通常涉及将药物化合物与具有所需释放特性(例如，pH-依赖性或非-pH-依赖溶解度、水溶性的不同程度等)的载体、聚合物或其他化合物混合，并依据所需递送途径(例如，包衣胶囊、可植入贮库、含可降解胶囊的注射溶液等)配制该混合物。
用于本文的“可药用”或“药理学可接受”是指在生物学或在其它方面不属于不期望的材料，例如所述材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而不会引起任何显著的不期望的生物学后果或与该组合物中任何其它组分发生有害相互作用。可药用载体或赋形剂优选已满足毒理学检测和制药检测要求的标准，和/或收录于美国FDA编撰的《惰性成分指南》中。
“可药用盐”是那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性的且能作为药物或药物制剂施用于个体的盐。可药用盐是指离子相互作用而不是共价键。由此N-氧化合物不被认为是盐，例如，包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，所述有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当本发明化合物中的酸性质子被金属离子代替所形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。可药用盐进一步的实例包括在Berge等，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci 1977年1月；66(1):1-19中所列出的那些。可药用盐能在制备过程中在原位制备，或通过单独地分别将纯化的游离酸或游离碱形式的本发明化合物分别与适合的有机或无机碱或酸反应，并在接着的纯化步骤中将由此形成的盐分离。应理解提及的可药用盐包括溶剂加成形式或其结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，且其经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂是醇是形成醇化物。多晶型物包括一个化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和溶解度。多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度可引起单个晶形占优势。
用于本文的术语“赋形剂”是指可用于生产药物或药剂(诸如包含作为活性成分的本发明化合物的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包括多种物质，其非限制性的包括用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包囊助剂、霜剂或洗剂、润滑剂、用于胃肠外施用的溶液、用于咀嚼片的物质、甜味剂或矫味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如，卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如，醋酞纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如，碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc=“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿司帕坦、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如，交联羧甲纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；霜剂或洗剂包括例如，麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠等；用于咀嚼片的物质包括例如，右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物、任选地阿司帕坦或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如，角叉菜胶、羧羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如，阿司帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如，碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
“烷基”是指且包括饱和的直链、支链或环状一价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)的那些烷基。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)的那些烷基。当提及具有特定数目的碳的烷基时，意在包括和描述所有具有该数目碳的几何异构体；因而，例如，“丁基”意在包括正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基和环丁基；“丙基”包括正-丙基、异-丙基和环丙基。该术语通过以下基团举例说明：诸如甲基、叔-丁基、正-庚基、辛基、环己基甲基、环丙基等。环烷基是烷基的一个亚组且能形成一个环，诸如环己基或多个环诸如金刚烷基。包含超过一个环的环烷基可以是稠合的、螺状的或桥联的或是其组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的饱和环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)的饱和环烃。环烷基的实例包括金刚烷基、十氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“亚烷基”是指与烷基相同的基团，但具有二价的结构。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个化学式C=C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有2至8个碳原子的不饱和烃基团。烯基的实例包括但不限于-CH2-CH=CH-CH3和-CH2-CH2-环己烯基，其中后者的乙基能在环上任何可用的位置上连接于环己烯基。环烯基是烯基的亚组，且可以包含一个环，例如环己基，或者多个环，例如降冰片烯基。更加优选的环烯基是具有3-8个环碳原子(“C3-C8环烯基”)的不饱和环烃。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个化学式C≡C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有3至8个碳原子的不饱和的烃基团。
“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的烯基”是指具有1至5个取代基的烯基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的炔基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、被取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和被取代的杂环-C(O)-、其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、被取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和被取代的杂环-C(O)O-、其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“杂环”“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合的环且具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子诸如氮、硫或氧的饱和的或不饱和的非芳族基团。包含超过一个环的杂环可以是稠合的、螺状的或桥联的或是其任何组合。在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环可在非芳环位置或在芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环在非芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的杂环”或“被取代的杂环基”是指被1至3个取代基所取代的杂环基团，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。在一个实施方案中，被取代的杂环是被另外的环取代的杂环，其中所述另外的环可以是芳族的或非芳族的。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如，萘基或蒽基)的不饱和的芳族碳环基团，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。在一个实施方案中，芳基包含6至14个环碳原子。具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“杂芳基”或“HetAr”是指具有2至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和的芳族碳环基团，所述杂原子包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合的环(例如，中氮茚基、苯并噻吩基)，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。具有超过一个环且其中至少一个是非芳环的杂芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的杂芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的芳基”是指具有1至5个取代基的芳基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的杂芳基”是指具有1至5个取代基的杂芳基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“芳烷基”是指其中芳基连接于烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。优选地，芳烷基经烷基连接于母体结构。“被取代的芳烷基”是指其中芳基连接于被取代的烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。当芳烷基通过烷基连接于母结构时，其还可被称为“烷芳基”。更特别地烷芳基是在烷基具有1至3个碳原子的那些(“C1-C3烷芳基”)。
“烷氧基”是指烷基-O-，其包括，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。相似地，烯基氧基是指“烯基-O-”且炔基氧基是指“炔基-O-”。“被取代的烷氧基”是指被取代的烷基-O。
“未被取代的氨基”是指-NH2。
“被取代的氨基”是指-NRaRb，其中(a)Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环、被取代的杂环，条件是Ra和Rb基团不都是H；或(b)Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环、被取代的杂环或者Ra和Rb基团能与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“氨基羰基烷氧基”是指-NRaC(O)ORb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环基。
“氨基酰基”是指-NRaC(O)Rb，其中Ra和Rb基团各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环。优选地，Ra是H或烷基。
“氨基磺酰基”是指-NRSO2-烷基、-NRSO2-被取代的烷基、-NRSO2-烯基、-NRSO2-被取代的烯基、-NRSO2-炔基、-NRSO2-被取代的炔基、-NRSO2-芳基、-NRSO2-被取代的芳基、-NRSO2-杂芳基、-NRSO2-被取代的杂芳基、-NRSO2-杂环和-NRSO2-被取代的杂环，其中R是H或烷基，且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“磺酰基氨基”是指-SO2NH2、-SO2NR-烷基、-SO2NR-被取代的烷基、-SO2NR-烯基、-SO2NR-被取代的烯基、-SO2NR-炔基、-SO2NR-被取代的炔基、-SO2NR-芳基、-SO2NR-被取代的芳基、-SO2NR-杂芳基、-SO2NR-被取代的杂芳基、-SO2NR-杂环和-SO2NR-被取代的杂环，其中R是H或烷基，或-SO2NR2，其中两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“磺酰基”是指-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-被取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-被取代的炔基、-SO2-芳基、-SO2-被取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-被取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-被取代的杂环。
“羰基亚烷基烷氧基”是指-C(=O)-(CH2)n-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基，且n是1至100的整数，更优选地n是1至10或1至5的整数。
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族的元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘基团。当基团被超过一个卤素取代，可使用相应于所连接的卤素数目的前缀来描述所述基团，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，就被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基而言，其可以是但并非必须是相同的卤素；因而4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个H均被卤素替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。相似地，“全卤代烷氧基”是指其中构成烷氧基的烷基的烃中的每个H均被卤素取代的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指C=O。
“氰基”是指-CN。
“氧代”是指=O。
“硝基”是指-NO2。
“烷硫基”是指-S-烷基。
“烷基磺酰基氨基”是指-R1SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环、被取代的杂环，或Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环，且R1是烷基。
“羰基烷氧基”用于本文是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-被取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环或-C(O)O-被取代的杂环。
“孪位”是指连接于同一原子的两个基团的关系，例如，在基团-CH2-CHR1R2中，R1和R2是孪位的且R1可被称为R2的孪位R基团。
“邻位”是指连接于相邻的原子上的两个基团之间的关系。例如，在基团–CHR1-CH2R2中，R1和R2是邻位的且R1可被称为R2的邻位R基团。
“基本上纯的”化合物的组合物是指该组合物包含不超过15%或优选不超过10%或更优选不超过5%或甚至更优选不超过3%和最优选不超过1%的杂质，所述杂质可能是不同立体化学形式的该化合物。例如，基本上纯的S形式的化合物的组合物是指该组合物包含不超过15%或不超过10%或不超过5%或不超过3%或不超过1%的R形式的该化合物。
本发明化合物
在本文(包括发明概述和所附权利要求)中详述了本发明的化合物。本发明包括本文详述的所有化合物的应用，所述化合物包括被描述为组胺受体调节剂的化合物的任何和所有的立体异构体、盐和溶剂化物。
本发明包括式(I)化合物或其盐或溶剂化物:
Figure BDA00001667741900451
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基，或者R2a和R2b一起形成羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900462
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基，或者R10a和R10b一起形成羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氰基、炔基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中所述化合物包括一个或多个以下结构特征:(1)X7、X8、X9和X10中至少一个是H；(2)
Figure BDA00001667741900463
是单键，且R8a、R8b、R8c和R8d中至少一个不是H(例如，甲基或羟基)；和(3)R1是未被取代的C1-C8烷基或H。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(I)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
本文提供的化合物，诸如通式(I)、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G、(H-1)-(H-6)、(J-1)-(J-11)、(K-1)-(K-7)和(L-1)-(L-8)的化合物被描述为新的组胺受体调节剂。本发明化合物还可用于治疗神经变性疾病。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中R4不是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、芳氧基或芳烷基。在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中R4不是被取代的或未被取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中X7、X8、X9和X10中至少一个不是CH，条件是当R8a、R8b、R8c、R8d各自是H时，R1不是H，诸如当R1是甲基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中:R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的芳基；R2a和R2b各自独立地是H、甲基、氟，或者R2a和R2b一起形成羰基；R3a和R3b各自独立地是H或氟；且R10a和R10b各自独立地是H、卤素、羟基或甲基，或者R10a和R10b一起形成羰基。
在另一个实施方案中，本发明包括式(A)化合物或其盐或溶剂化物:
Figure BDA00001667741900481
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者R2a和R2b一起形成羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900492
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基，或者R10a和R10b一起形成羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氰基、炔基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基。
在一个实施方案中，提供了式(A)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(A)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(A)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在一个实施方案中，本发明包括式(A)化合物，其中至少一个R4不是H，条件是当R8a、R8b、R8c和R8d各自是H时，R1不是H，诸如当R1是甲基。
在一个实施方案中，化合物是式(E)化合物或其盐:
Figure BDA00001667741900501
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
表示单键或双键，条件是当
Figure BDA00001667741900512
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。在一个方面，所述盐是可药用盐。
在一个实施方案中，提供了式(E)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(E)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(E)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在式(E)的一个实施方案中，或本文详述的其任何实施方案中，R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、环烷基或酰基氨基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基，且R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基。
在一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基。在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或酰基。在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是未被取代的C1-C8烷基。当可适用时，本文详述的式(E)的任何实施方案可以在另外的实施方案中通过本段的R1基团进一步限定。
在一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基；X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；且X9是CR4，其中R4是Cl。在一个这样的实施方案中，所述化合物通过如下所述进一步限定：Q是被取代的芳基。在另一个这样的实施方案中，所述化合物通过如下所述进一步限定：Q是被取代的芳基或被取代的杂芳基。在一个进一步的这样的实施方案中，Q是被取代的苯基或被取代的吡啶基。当Q是吡啶基时，其在任何可用的环位置结合于带有R8c和R8d的碳(例如，Q可以是4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基等)。被取代的芳基(例如，被取代的苯基)或被取代的杂芳基(例如，被取代的吡啶基)在一方面被1至5个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基。在一个这样的实施方案中，Q是被至少一个被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)所取代的苯基或者被至少一个被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)所取代的吡啶基。Q还可以被单个基团所取代，例如，4-氟苯基或6-甲基-3-吡啶基。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基；X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；X9是CR4，其中R4是Cl；且Q是由被取代的或未被取代的C1-C8烷基或卤素所取代的苯基或者由被取代的或未被取代的C1-C8烷基或卤素所取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是Cl，且R3a和R3b各自是H或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在一个这样的实施方案中，所述化合物通过如下所述进一步限定：Q是被取代的芳基或被取代的杂芳基和/或R1是甲基。在另一个这样的实施方案中，所述化合物通过如下所述进一步限定：Q是被取代的芳基或被取代的杂芳基且R1是甲基。当Q是被取代的芳基或被取代的杂芳基时，其可以是如本文所定义的基团，且包括由被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)所取代的苯基或者由被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)所取代的吡啶基。在一个这样的实施方案中，R3a和R3b之一是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，C1-C4烷基，诸如甲基或乙基)且另一个是H。在另一个这样的实施方案中，R3a和R3b都是H。在一个方面，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基；X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；且R3a和R3b各自是H或未被取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基，R3a和R3b中至少一个是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，且Q是被取代的芳基或被取代的杂芳基。在一个实施方案中，所述化合物通过如下所述进一步限定：X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)和/或X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H。Q可以是如本文所定义的被取代的芳基或被取代的杂芳基，其包括但不限于由被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟)或全卤代烷基(例如，CF3)所取代的苯基或者由被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟)或全卤代烷基(例如，CF3)所取代的吡啶基。在一个这样的实施方案中，R3a和R3b之一是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(在一个实施方案中，R3a和R3b之一是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基)且另一个是H。在另一个这样的实施方案中，R3a和R3b都是H。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基，R3a和R3b之一是被取代的或未被取代的C1-C8烷基且另一个是H，且Q是4-氟苯基或6-甲基-3-吡啶基。在一个方面，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基，R3a和R3b都是H，且Q是被取代的芳基(例如，被取代的苯基，诸如4-氟苯基)。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R3a和R3b都是H，且R1是甲基。在一个实施方案中，所述化合物通过应用(i)-(iv)中的一项或多项进一步限定：(i)X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)；(ii)R8a和R8b一起形成羰基；(iii)R8c和R8d之一是羟基且另一个是H或甲基；和(iv)Q是被取代的或未被取代的苯基。在一个这样的实施方案中，应用(i)和(ii)。在另一个实施方案中，应用(i)和(ii)和(iv)。在另一个实施方案中，应用(i)和(iii)。在又一个实施方案中，应用(i)、(iii)和(iv)。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基；R3a和R3b都是H，且Q包括苯基或吡啶基。在一个这样的实施方案中，Q是苯基或被取代的苯基。在另一个这样的实施方案中，Q是被一个卤素基团或一个被取代的或未被取代的烷基所取代的苯基。所述苯基可被一个卤素基团诸如氟所取代，或者可被一个被取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C4烷基，诸如甲基)所取代。例如，在一个实施方案中，Q可以是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。在又一个实施方案中，Q是被二取代的苯基，其中所述苯基被至少两个选自卤素和烷氧基的基团所取代。例如，在该实施方案中，Q可以是3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氟-4-甲氧基苯基。在又一个实施方案中，Q是被取代的吡啶基，诸如6-甲基-3-吡啶基。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基；R3a和R3b都是H，且Q是苯基，被一个卤素基团或一个烷基所取代的苯基，或者被取代的吡啶基。在一个更特定的实施方案中，当可适用时，式(E)的任何实施方案中的化合物通过如下所述进一步限定：
Figure BDA00001667741900551
是双键。在一个这样的实施方案中，
Figure BDA00001667741900552
是双键，R8b是H且R8d是甲基。在一个方面，化合物是式(E)化合物，其中
Figure BDA00001667741900553
是双键；R8b是H且R8d是甲基；R1是甲基；R3a和R3b都是H；且Q包括苯基或吡啶基。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R8c和R8d一起形成羰基，且R1是甲基。在一个这样的实施方案中，所述化合物通过(i)-(iv)中的任何一项或多项进一步限定：(i)R8c和R8d都是H；(ii)Q是被取代的苯基；(iii)X9是CR4，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或卤素；和(iv)R3a和R3b之一是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、苯基或H且另一个是H。当(i)-(iv)中超过一项应用时，它们可以以任何方式组合，例如，(i)和(ii)；(i)和(iv)；(ii)、(iii)和(iv)；(i)、(ii)、(iii)和(iv)等。在一个实施方案中，Q是被卤素所取代的苯基，例如，2-氟苯基和2-氯苯基。在一个实施方案中，X9是CR4，其中R4是甲基或氯。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中R8c和R8d之一是羟基。在一个这样的实施方案中，所述化合物通过(i)-(vii)中的任何一项或多项进一步限定：(i)并非羟基的R8c或R8d是甲基或H；(ii)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(其在一个实施方案中是未被取代的C1-C4烷基，诸如甲基)；(iii)X9是CR4，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(v)R2a和R2b都是H；(vi)R10a和R10b都是H；和(vii)Q是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的吡啶基。在一个这样的实施方案中，应用(vii)，且Q是未被取代的苯基或者被卤素所取代的苯基或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基。当(i)-(vii)中超过一项应用时，它们可以以任何方式和/或数量组合。例如，在一个实施方案中，(i)-(vii)全部应用，在另一个实施方案中，(i)-(iv)中任何一项或两项或三项或更多项应用。在一个实施方案中，应用(iii)，且X9是CR4，其中R4是甲基或氯。在另一个实施方案中，应用(iii)和(vii)二者，且在一个特定方面，X9是CR4，其中R4是甲基或氯，且Q是苯基或2-或4-被取代的苯基，其中所述取代基是甲基或氟。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中q是0，m和n各自是1，R8e和R8f之一是羟基且另一个是H或甲基，且Q是苯基或者被卤素所取代的苯基或者被取代的或未被取代的烷基。
在一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是卤素或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R1是甲基，且R3a和R3b中至少一个是乙基、甲基或苯基。在一个这样的实施方案中，X9是CR4，其中R4是氯或甲基。在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是卤素或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R1是甲基；R3a和R3b中至少一个是乙基、甲基或苯基；
Figure BDA00001667741900561
是双键；R8b是H，且R8d是甲基。在该实施方案中，所述化合物可通过(i)-(iii)中任何一项或多项进一步限定：(i)R3a和R3b之一是甲基且另一个是H；(ii)X9是CR4，其中R4是氯或甲基；和(iii)Q是单-或二-卤代的苯基(例如，2-或4-氟苯基；2-或4-氯苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二氟苯基；3,4-二氯苯基和3,4-二氟苯基)。在一个这样的实施方案中，应用(i)-(iii)中的每一项。
当Q是被取代的苯基时，所述取代基或各取代基可位于苯基环任何可用的位置。例如，单-取代的苯基可在苯基的邻、间或对位被取代。任何可用的苯基环取代模式适于二-或三-取代的苯基(例如，在邻和对位，在两个邻位，在两个间位，在间位和对位，在邻位、间位和对位，在两个邻位和对位，在两个邻位和一个间位，或在两个间和一个对或邻位)。在一个方面，Q是单-取代的苯基，其中所述取代基是卤素或者被取代的或未被取代的烷基。在另一个方面，Q是二-取代的苯基，其中两个取代基均为卤素。在另一个方面，Q是二-取代的苯基，其中一个取代基是卤素和另一个取代基是烷氧基。在一个实施方案中Q是被1至5个基团所取代的苯基，其中取代基各自独立地是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在另一个实施方案中，Q是被至少一个被取代的或未被取代的烷基(例如，甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)或卤素(例如，氯或氟)所取代的苯基。在又一个实施方案中，Q是被至少两个卤素所取代的苯基，所述两个卤素可以是相同的或不同的。在另一个这样的实施方案中，Q是被一个卤素和一个烷氧基所取代的苯基。在一个实施方案中Q是2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基或3-氟-4-甲氧基苯基。在又一个方面，化合物是依据前述实施方案的化合物，其中所述化合物通过(i)-(iv)中任何一项或多项进一步限定：(i)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)；(ii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iii)R8c和R8d之一是羟基且另一个是H或甲基；和(iv)R3a和R3b独立地是H、甲基、乙基或苯基。
在另一个实施方案中，化合物是式(E)化合物，其中Q是被取代的3-吡啶基(例如，6-甲基-3-吡啶基)，且R10a和R10b都是H。在一个这样的实施方案中，所述化合物通过以下任何一项或多项进一步限定：(i)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)，(ii)X9是CR4，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(iii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；和(iv)R3a和R3b都是H。
在式(E)的另一个实施方案中，Q是苯基或被取代的苯基；R1是甲基；R3a和R3b独立地是H、乙基、甲基或苯基，且化合物是式(E-2)化合物:
Figure BDA00001667741900571
其中R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b、X7、X8、X9和X10如对式(E)所定义；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至5的整数。
在一个实施方案中，提供了式(E-2)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(E-2)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(E-2)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在另一个这样的实施方案中，化合物是式(E-2)化合物，并通过(i)-(iv)中任何一项或多项进一步限定:(i)X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)；(ii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iii)R2a和R2b都是H；和(iv)R10a和R10b都是H。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E-2)化合物，其中J是卤素、全卤代烷基、烷氧基或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基，且T是1至2的整数。
在另一个实施方案中，R1是甲基；Q是吡啶基或被取代的吡啶基；R3a和R3b独立地是H、乙基、甲基或苯基，且化合物是式(E-3)化合物:
Figure BDA00001667741900581
其中
Figure BDA00001667741900582
R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b、X7、X8、X9和X10如对式(E)所定义；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至4的整数。
在一个实施方案中，提供了式(E-3)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(E-3)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(E-3)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-3)化合物，并通过(i)-(iv)中任何一项或多项进一步限定：(i)X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)；(ii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iii)R2a和R2b都是H；和(iv)R10a和R10b都是H。所述吡啶基环可在任何可用的位置连接于母结构，例如，所述吡啶基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。另外，当T大于0时，J取代基可在任何环位置连接于吡啶基环。在一个实例中，T是1，且吡啶基是3-吡啶基，其中J基团结合于任何可用的环位置。在一个特定的实施方案中，化合物是式(E-3)化合物或其实施方案，其包括其中应用(i)-(vi)中任何一项或多项，其中J是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，且T是1至2的整数。在一个特定的这样的实施方案中，J是甲基，且T是1，例如，从而提供6-甲基-3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R3b是苯基，X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H，且化合物是式(E-4)化合物:
Figure BDA00001667741900591
其中
Figure BDA00001667741900592
R1、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b和X9如对式(E)所定义。在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-4)化合物，并通过(i)-(iii)中任何一项或多项进一步限定:(i)X9是CR4，其中R4不是H(例如，当R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基)；(ii)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；和(iii)Q是被取代的苯基。在一个实施方案中，提供了式(E-4)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在另一个实施方案中，R1是甲基，X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H，且化合物是式(E-5)化合物:
Figure BDA00001667741900601
其中:
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X9是CR4，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或卤素；且
Figure BDA00001667741900602
R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b如对式(E)所定义。
在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-5)化合物，并通过(i)-(iv)中任何一项或多项进一步限定：(i)X9是CR4，其中R4是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(ii)R3a和R3b独立地是H或未被取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；和(iv)Q是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R1是甲基且化合物是式(E-6)化合物:
Figure BDA00001667741900603
其中:
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X9是N或CR4，其中R4是卤素或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基；
Q包括被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的吡啶基或未被取代的吡啶基；且
Figure BDA00001667741900611
X7、X8、X10、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b如对式(E)所定义。
在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-6)化合物，并通过(i)-(iv)中任何一项或多项进一步限定，条件是条目(iv)、(v)和(vi)不以任何方式组合:(i)X9是CR4，其中R4是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(ii)R3a和R3b独立地是H、苯基或未被取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(v)Q是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的吡啶基。
在一个实施方案中，R1是甲基，且化合物是式(E-7)化合物:
Figure BDA00001667741900612
其中:
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
Q是未被取代的环烷基、被取代的环烷基、未被取代的杂环基或被取代的杂环基；且
X7、X8、X9、X10、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b如对式(E)所定义。
在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-7)化合物，并通过(i)-(v)中任何一项或多项进一步限定:(i)X9是CR4，其中R4是H、未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(ii)R3a和R3b各自是H(iii)R2a、R2b、R10a和R10b各自是H；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(v)Q是被取代的或未被取代的环戊基、被取代的或未被取代的环己基、被取代的或未被取代的哌啶基或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在一个实施方案中，R1是甲基，R3a和R3b都是H，且化合物是式(E-8)化合物:
Figure BDA00001667741900622
其中:
Q是被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基；且
Figure BDA00001667741900623
X7、X8、X9、X10、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b如对式(E)所定义。在一个这样的实施方案中，化合物是式(E-8)化合物，并通过(i)-(iii)中任何一项或多项进一步限定:(i)R2a和R2b都是H；(ii)R10a和R10b都是H；和(iii)X9是CR4，其中R4是H、卤素或未被取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的化合物：
Figure BDA00001667741900631
其中当可适用时Q、X7、X8、X9、X10、R4、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a、R8b、R8c和R8d如对式(I)或(E)或其任何实施方案所定义；
R9各自独立地是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基；
s是0至5的整数；和
t是0至4的整数。
在一个实施方案中，提供了式(I-1)-(I-5)的化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(诸如甲基)或H。
在一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H。在另一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H，X9是CR4，其中R4如对式(I)所定义，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。在另一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H，X9是CR4，其中R4是卤素(诸如氯)或烷基(诸如CH3、乙基、异丙基或叔丁基)，R8c是OH，R8d是H或CH3，R8a和R8b各自是H，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。
在另一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H，X9是CR4，其中R4是氯、CH3、乙基、异丙基或叔丁基，R8c是OH，R8d是H或CH3，R8a和R8b各自是H，且Q是被取代的或未被取代的吡啶基。
在一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X8和X10各自是CR4，其中R4是H，X9是CR4，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。在另一个方面，本发明包括式(I-1)化合物，其中X7如对式(I)所所定义，X8和X10各自是CR4，其中R4是H，X9是CR4，其中R4是氯、CH3、乙基、异丙基或叔丁基，R8c和R8d独立地是H、OH或CH3，R8a和R8b各自是H，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基；条件是：(i)当X7是N时，R8a和R8b是H；和(ii)当X7是CR4，其中R4是H时，R8c是OH且R8d是H或CH3。在一个实施方案中，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。
在一个实施方案中，本发明包括式(I-3a)化合物:
Figure BDA00001667741900641
其中:
X7、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)或(E)或其任何实施方案所定义；
R4是卤素(例如，氯)或烷基(例如，CH3、乙基、异丙基或叔丁基)；
R8c和R8d独立地是H、OH或CH3；且
Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基；
条件是：(i)当X7是N时，R8c和R8d是H；和(ii)当X7是CR4，其中R4是H时，R8c是OH和R8d是H或CH3。在一个实施方案中，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。在式(I-3a)的另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(诸如甲基)或H。
在一个实施方案中，本发明包括式(I-3b)、(I-3c)、(I-3d)、(I-3e)、(I-3f)和(I-3g)的化合物:
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)或(E)或其任何实施方案所定义；
R4是卤素(例如，氯)或烷基(例如，CH3、乙基、异丙基或叔丁基)；
R9是H或CH3；
且R8f是H或CH3。
在式(I-3a)、(I-3b)、(I-3c)、(I-3d)、(I-3e)、(I-3f)和(I-3g)中任何一项的一个实施方案中，R4是氯、CH3、乙基、异丙基或叔丁基。在式(I-3a)、(I-3b)、(I-3c)、(I-3d)、(I-3e)、(I-3f)和(I-3g)中任何一项的另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(诸如甲基)或H。
在一个实施方案中，化合物是式(F)化合物:
Figure BDA00001667741900661
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；
R10a和R10a各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R11和R12各自独立地是H、卤素、烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、羧基、羰基烷氧基或C1-C8全卤代烷基，且
Figure BDA00001667741900671
键表示存在E或Z双键构型，或者R11和R12一起形成键或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，由此提供乙炔基；
当R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基时，
Figure BDA00001667741900672
表示存在E或Z双键构型；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
在一个式(F)的实施方案中，R11是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或者被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基，且R12是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或者被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基，或者与R11以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烯基。
在式(F)的又一个实施方案中，R11和R12独立地是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者一起形成键。
在一个实施方案中，提供了式(F)化合物，其中R8a-d中至少一个是被取代的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代。
在式(F)的另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个是芳基。在式(F)的一个特定的实施方案中，R3a和R3b中至少一个是苯基。
在一个实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中q是0，
Figure BDA00001667741900681
表示E双键构型，R11是H且R12是C1-C8烷基。在一个实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中q是0，表示Z双键构型，R11是H且R12是C1-C8烷基。
在一个式(F)的实施方案中，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(诸如甲基)或H。
在一个实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中Q是苯基或被取代的苯基。在一方面当Q是被取代的苯基时，其被1至5个取代基所取代。当Q是被取代的苯基时，所述取代基或各取代基可位于苯基环任何可用的位置。例如，单-取代的苯基可在苯基的邻、间或对位被取代。任何可用的苯基环取代模式适于二-或三-取代的苯基(例如，在邻位和对位，在两个邻位，在两个间位，在间位和对位，在邻位、间位和对位，在两个邻位和对位，在两个邻位和一个间位，或在两个间位和一个对位或邻位)。在一个方面，Q是单-取代的苯基，其中所述取代基是卤素(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基和4-氟苯基)。在另一个方面，Q是二-取代的苯基，其中两个取代基均是卤素(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基)。在另一个方面，Q是二-取代的苯基，其中一个取代基是卤素，且另一个取代基是烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。在一个实施方案中，Q是未被取代的苯基。在又一个方面，依据前述实施方案的化合物通过(i)-(xi)中任何一项或多项进一步限定，条件是(iv)和(v)不组合，(ii)和(xi)不组合和(iii)和(xi)不组合:(i)q和m都是0；(ii)R11是H；(iii)R12是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基，诸如甲基)；(iv)R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基且另一个是H；(v)R3a和R3b都是H；(vi)R1是烷基(例如，C1-C4烷基，诸如甲基)；(vii)X9是CR4，其中R4是未被取代的烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(viii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(ix)R2a和R2b都是H；(x)R10a和R10b都是H；(xi)R11和R12一起形成键，由此提供乙炔基。当(i)-(xi)中超过一项应用时，它们可以以任何方式和/或数量组合，条件是条目(iv)和(iv)不组合，条目(ii)和(xi)不组合且条目(iii)和(xi)不组合。在一个特定的实施方案中，应用条目(iii)(R12是未被取代的烷基)，且化合物(F)的双键处于“E”构型。在另一个实施方案中，应用条目(iii)(R12是未被取代的烷基)，且化合物(F)的双键处于“Z”构型。
在一个特定的实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中Q是未被取代的苯基，且R11和R12都是H。在一个特定的实施方案中，所述化合物通过条目(i)、(v)-(x)中的每一项进一步限定：(i)q和m都是0；(v)R3a和R3b都是H；(vi)R1是烷基(例如，C1-C4烷基，诸如甲基)；(vii)X9是CR4，其中R4是未被取代的烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(viii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(ix)R2a和R2b都是H；和(x)R10a和R10b都是H。
在一个特定的实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中Q是被取代的苯基，且R1和R12都是甲基。在一个特定的实施方案中，所述化合物通过条目(i)、(ii)、(vii)-(x)中的每一项进一步限定：(i)q和m都是0；(ii)R11是H；(vii)X9是CR4，其中R4是未被取代的烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)；(viii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(ix)R2a和R2b都是H；和(x)R10a和R10b都是H。在一个更特定的实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中Q是被取代的苯基，R1和R12都是甲基，应用条目(i)、(ii)和(vii)-(x)中的每一项，且还应用条目(iv):(iv)R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基且另一个是H。在又一个特定的实施方案中，化合物是式(F)化合物，其中Q是被取代的苯基，R1和R12都是甲基，应用条目(i)、(ii)和(vii)-(x)中的每一项，且还应用条目(v):(v)R3a和R3b都是H。
在一个式(F)的实施方案中，q和m是0，R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基，且化合物是式(F-1)化合物:
Figure BDA00001667741900701
或其盐，
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10和Q如对式(F)所定义。在式(F-1)的一个实施方案中，R11是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或者被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基，且R12是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或者被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基，或者与R11以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烯基。
在一个实施方案中，化合物是式(F-1)化合物，其中
Figure BDA00001667741900702
表示E双键构型，R11是H且R12是C1-C8烷基。在一个实施方案中，化合物是式(F-1)化合物，其中
Figure BDA00001667741900703
表示Z双键构型，R11是H且R12是C1-C8烷基。
在一个实施方案中，化合物是式(F-1)化合物，其中Q是被取代的苯基，诸如上文为式(F)所描述的那些，其包括但不限于单-取代的苯基，其中所述取代基是卤素(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基和4-氟苯基)，和二-取代的苯基，其中两个取代基均是卤素(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基)或当一个取代基是卤素时另一个是烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。其中Q是被取代的苯基的式(F-1)化合物可通过(i)-(vi)中任何一项或多项进一步限定:(i)R11是H；(ii)R12是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基，诸如甲基)；(iii)X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(v)R2a和R2b都是H；和(vi)R10a和R10b都是H。当(i)-(vi)中超过一项应用时，它们可以以任何方式和/或数量组合。在一个实施方案中，化合物是式(F-1)化合物，其中Q是被取代的苯基，且条目(i)–(vi)全部应用。
在式(F-1)的一个特定的实施方案中，R11是H，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，例如被取代的或未被取代的苯基或吡啶基。在式(F-1)的更特定的实施方案中，R11是H，R12是H或甲基，且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。被取代的或未被取代的苯基或吡啶基(Q基团)的实例包括但不限于3-吡啶基、4-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基-3-吡啶基、4-氟苯基和2-甲基-5-嘧啶基。
在一个特定的实施方案中，提供了式(F-1a)和(F-1b)的化合物：
Figure BDA00001667741900711
或其盐或溶剂化物，
其中R1、Q、X7、X8、X9和X10如对式(F)所定义，以及当可适用时，如对本文中详述的式(F)的任何实施方案所定义。即，当可适用时，通篇详述的式(F)的实施方案应用于式(F-1a)和(F-1b)，对式(F-1a)和(F-1b)而言就如同每一个实施方案都具体地和逐一地列出一样。在化合物(F-1a)和(F-1b)的一个特定的实施方案中，Q是被取代的或未被取代的杂芳基。在化合物(F-1a)和(F-1b)的另一个实施方案中，R1是甲基。在一个这样的实施方案中，R1是甲基，且Q是被取代的或未被取代的杂芳基。
在式(F)的另一个实施方案中，q和m是0、R11和R12一起形成键，且化合物是式(F-2)化合物:
Figure BDA00001667741900721
或其盐，
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10和Q如对式(F)所定义。在(F-2)的一个实施方案中，Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基。
在(F-2)的一个特定的实施方案中，Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，例如，被取代的或未被取代的苯基或吡啶基。Q的实例包括但不限于4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基和4-甲基-3-吡啶基。
在(F-2)的另一个实施方案中，Q是被取代的苯基。在一个方面，在式(F-2)化合物中，Q是被取代的苯基，其包括但不限于单-取代的苯基，其中所述取代基是卤素(例如，2-氯苯基、2-氟苯基、4-氯苯基和4-氟苯基)和二-取代的苯基，其中两个取代基均是卤素(例如，3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基)或当一个取代基是卤素时另一个是烷氧基(例如，3-氟-4-甲氧基苯基)。其中Q是被取代的苯基的式(F-2)化合物可通过(i)-(v)中一项或多项进一步限定：(i)R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基且另一个是H；(ii)X9是CR4，其中R4是卤素(例如，氯)或烷基(例如，甲基)；(iii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H；(iv)R2a和R2b都是H；和(v)R10a和R10b都是H。当(i)-(v)中超过一项应用时，它们可以以任何方式和/或数量组合。在一个实施方案中，化合物是式(F-2)化合物，其中Q是被取代的苯基，且条目(i)–(v)全部应用。
在一个实施方案中，提供了式(G)化合物或其可药用盐：
其中R3是H、甲基、乙基或苯基；
R4是甲基或氯；
Y是CH或N；
R9是氟、氯或甲氧基；
T是0、1或2；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；且
Figure BDA00001667741900732
表示单键或双键，条件是当是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH。
在一个实施方案中，化合物是式(G)化合物，其中R3是H。在另一个实施方案中，化合物是式(G)化合物，其中R3是H和Y是CH。在另一个实施方案中，化合物是式(G)化合物，其中R3是H和Y是N。在另一个实施方案中，化合物是式(G)化合物，其中R3是H，Y是N，且T是1。
当可适用时，本文详述的任何化学式在一个实施方案中具有R2a和R2b，其各自独立地选自H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰氧基，或者R2a和R2b一起形成环烷基或羰基。应理解“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则这样的R2a和R2b基团为一个实施方案。
当可适用时，本文详述的任何化学式在一个实施方案中具有R3a、R3b、R10a、R10b，其各自独立地选自H、羟基、烷氧基或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基。应理解“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则这样的R3a、R3b、R10a、R10b基团为一个实施方案。
在一个实施方案中，提供了式(H-1)化合物：
Figure BDA00001667741900741
其中R1是CH3；R3是H、CH3、乙基或苯基；R4是CH3或Cl；R8c和R8d独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；R9是H、F、Cl或OCH3；且T是1或2。在一个实施方案中，所述结构是式(H-1)，其中R3是H。
在另一个实施方案中，提供了式(H-2)化合物：
Figure BDA00001667741900742
其中R1是CH3；R3=H、CH3、乙基或苯基；R4是CH3或Cl；R8c和R8d独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；R9是H、F、Cl或OCH3，且T是1或2。在式(H-2)的一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，提供了式(H-3)化合物：
Figure BDA00001667741900751
其中R1是CH3；R3是H、CH3、乙基或苯基；R4是CH3或Cl；R8a和R8c独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；R9是H、F、Cl或OCH3，且T是1或2。在式(H-3)的一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，提供了式(H-4)化合物：
Figure BDA00001667741900761
其中R1是CH3；R3是H、CH3、乙基或苯基；R4是CH3或Cl；R8a和R8c独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；R9是H、F、Cl或OCH3，且T是1或2。在式(H-4)的一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，提供了式(H-5)化合物：
Figure BDA00001667741900762
其中R4如对式(F)所定义；R8a是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基；且R8c和Q独立地是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在式(H-5)的一个实施方案中，R8c和Q是相同的被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如当R8c和Q均是苯基。在式(H-5)的另一个实施方案中，R4是卤素、C1-C8烷基或H。在式(H-5)的另一个实施方案中，R4是卤素、C1-C8烷基或H，且R8c和Q是相同的被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(H-6)化合物：
Figure BDA00001667741900771
其中R4如对式(F)所定义；
Figure BDA00001667741900772
是单键或双键；当是单键时，R8d是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，且当
Figure BDA00001667741900774
是双键时，R8d不存在。在式(H-6)的一个另外的实施方案中，R4是卤素、C1-C8烷基或H，且
Figure BDA00001667741900775
是双键。在式(H-6)的又一个实施方案中，R4是卤素、C1-C8烷基或H，且
Figure BDA00001667741900776
是单键。
在一个实施方案中，化合物是任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或酰基。在另一个实施方案中，化合物是任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则R1是未被取代的C1-C8烷基。当可适用时，本文详述的化学式的任何实施方案可以在另外的实施方案中通过本段的R1基团进一步限定。
在一个特定的实施方案中，化合物是任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10是CR4。在另一个实施方案中，化合物是任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10中至少一个是N。另一个实施方案提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10中至少两个是N。一个另外的实施方案提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10中两个是N，且X7、X8、X9和X10中两个是CR4。提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10中之一是N，且X7、X8、X9和X10中三个是CR4。
在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供选自以下结构的芳族基团:
Figure BDA00001667741900781
其中R4各自如对所述化学式所定义；或在一个特定的实施方案中，其中R4各自独立地是羟基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在又一个实施方案中，其中R4独立地是卤素、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。在另一个实施方案中，R4各自独立地是卤素或未被取代的C1-C8烷基。在一个实施方案中，上述各环被(R4)1取代基所取代，因而所述芳族基团被一个R4基团所取代，所述R4基团在一个实施方案中是卤素或未被取代的C1-C8烷基。在一个特定的实施方案中，R4不是H。在一个这样的实施方案中，上述各环具有(R4)0取代基，因而所述芳族基团是未被取代的，且不包含R4基团。
在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供选自以下结构的芳族基团:
Figure BDA00001667741900791
其中R4各自如对所述化学式所定义；或在一个特定的实施方案中，其中R4各自独立地是烷基、全卤代烷基或卤素，或者在一个更特定的实施方案中，其中R4各自独立地是甲基、三氟甲基、氯或氟。在一个实施方案中，上述各环被(R4)1取代基所取代，因而所述芳族基团被一个R4基团所取代，所述R4基团在一个实施方案中是卤素或未被取代的C1-C8烷基。在一个特定的实施方案中，R4不是H。在一个这样的实施方案中，上述各环具有(R4)0取代基，因而所述芳族基团是未被取代的，且不包含R4基团。
在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供了以下式的结构，其中R4可如在上文任何实施方案中所定义:
在一个这样的实施方案中，R4是卤素或未被取代的C1-C8烷基。
在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供了选自以下结构的芳族基团：
Figure BDA00001667741900801
其中R4如在所述化学式中所定义；或在一个特定的实施方案中，其中R4是羟基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在又一个实施方案中，其中R4各自独立地是卤素、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。在另一个实施方案中，R4是卤素或未被取代的C1-C8烷基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供了下式的机构:
Figure BDA00001667741900802
在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供了选自以下结构的芳族基团：
Figure BDA00001667741900811
其中R4如在所述化学式中所定义或者如在本文任何特定的实施方案中所定义，诸如当R4各自独立地是烷基或卤素时，或在一个更特定的实施方案中，其中R4各自独立地是甲基、氯、碘或氟。
在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7、X8、X9和X10一起提供了选自以下结构的芳族基团：
当可适用时，本文详述的任何化学式，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)可在一个实施方案中具有一起提供上文详述的芳族基团的X7、X8、X9和X10。应理解“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则在一个实施方案中这样的X7、X8、X9和X10基团一起提供了上文的基团。例如，如果给定的化学式不包含其中的X7、X8、X9和X10基团一起提供吡啶基的结构，则上文详述的吡啶基不适用于该特定的化学式，但其仍适用于包含其中的X7、X8、X9和X10一起提供吡啶基的结构的化学式。
在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7-X10如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所定义，其中R1是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的芳基。在一个特定的实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R1是甲基、乙基、环丙基、丙醇基(propylate)、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲-丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1,2,2-三甲基-环丙-3-基。
在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a和R2b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者R2a和R2b一起形成羰基，且R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰氧基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或者R2a和R2b一起形成羰基，且R3a和R3b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或者R3a和R3b一起形成羰基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或者R2a和R2b一起形成羰基；且R3a和R3b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或者R3a和R3b一起形成羰基。本发明还包括任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、甲基、卤素或者R2a和R2b一起形成羰基，且R3a和R3b各自独立地是H、甲基、卤素或者R3a和R3b一起形成羰基。本发明进一步包括依据所述化学式的本发明化合物，其中X7-X10和R1如在本文任何实施方案中所定义或详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b各自是H。在一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少一个是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者与孪位的R2或R3一起形成羰基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少两个是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者与孪位的R2或R3一起形成羰基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少一个是氟或甲基，或者与孪位的R2或R3一起形成羰基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10和R1如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R2a和R2b或R3a和R3b各自是甲基或氟(例如，R2a和R2b都是甲基或其中一个是氟而另一个是甲基)，或者一起形成羰基。在一个实施方案中，R2a和R2b一起形成羰基。在另一个实施方案中，R2a和R2b中至少一个是羟基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者R2a和R2b一起形成羰基。在另一个实施方案中，R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者R2a和R2b一起形成羰基。
本发明还包括依据所述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C8烷基、羟基，或者R10a和R10b一起形成羰基。还包括依据所述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C4烷基、羟基，或者R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、溴、甲基、羟基，或者R10a和R10b一起形成羰基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b中至少一个是未被取代的C1-C8烷基、羟基、卤素或者R10a和R10b一起形成羰基。在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b中至少一个是甲基、溴、羟基，或者R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b都是甲基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a是H且R10b是甲基。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在所述化学式中所定义或者如在本文任何实施方案中所详述，其中R10a是H且R10b是溴。当式(I)的带有R10a和R10b的碳具有光学活性时，其可以是S或R构型，且本发明包括以任何量包含基本上纯的R或S化合物或其混合物的组合物。
在一个特定的实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，如果适用，则R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b一起形成选自以下结构的环：
Figure BDA00001667741900851
其中以上结构中的R1如对本文详述的化学式或任何特定的实施方案所定义。在一个特定的实施方案中，刚刚提及的结构中的R1是CH3。在另一个特定的实施方案中，刚刚提及的结构中的R1是H。在另一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b一起形成以下结构的环:
Figure BDA00001667741900852
在又一个实施方案中，提供了任何前述化学式的化合物，其中，如果适用，则R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b一起形成以下结构的环：
Figure BDA00001667741900861
在另一个实施方案中且当可适用时，R1是CH3。在一个这样的实施方案中，应理解“当可适用时”是指仅包括了符合各个化学式对R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b要求的结构(例如，当一个化学式不允许R3a和R3b结合形成羰基时，该段的此类结构不被包括在内作为所述结构的一个实施方案)。
当可适用时，本文详述的任何化学式，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)可在一个实施方案中具有一起提供上文详述的基团的R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b。应理解“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则在一个实施方案中这样的R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b基团一起提供上文的基团。例如，如果给定的化学式不包含其中的R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b一起提供
Figure BDA00001667741900862
基团的结构，则上文详述的
Figure BDA00001667741900863
基团不适用于该特定的化学式，但其仍适用于确实包含其中的R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b一起提供
Figure BDA00001667741900864
基团的结构的化学式。
在某些实施方案中，提供了本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中R1选自以下基团:
Figure BDA00001667741900871
本发明进一步包括依据所述化学式的化合物，其中当可适用时，q和m(如果存在的话)、以及R8a、R8b、R8c、R8d、R11和R12一起形成选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900872
在另一个实施方案中且当可适用时，提供了本文详述的化学式的化合物，其中当可适用时，q和m(如果存在的话)、以及R8a、R8b、R8c、R8d、R11和R12一起形成选自以下结构式的基团：
Figure BDA00001667741900881
应理解“如果存在的话”和“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则在一个实施方案中这样的q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团(如果存在的话)一起提供上文所述的基团。例如，如果给定的化学式不包含其中的q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团(如果存在的话)一起提供–CH2CH2-基团的结构，则上文详述的–CH2CH2-基团不适用于该特定的化学式，但仍适用于确实包含其中的q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团(如果存在的话)一起提供–CH2CH2-基团的结构的化学式。
本发明进一步包括依据所述化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)或本文详述的其任何实施方案的化合物，其中当可适用时R8a和R8b以及它们所连接的碳与R8c和R8d(当可适用时)以及它们所连接的碳一起形成选自以下结构的基团，其各自可任选地被取代，其中R8各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基:
Figure BDA00001667741900882
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的芳基。在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中R4各自独立地是H或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中R4各自是H。本发明还包括本文的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C4烷基、C1-C4全卤代烷基或者被取代的或未被取代的芳基。本发明进一步包括本文的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、甲基、全氟甲基或环丙基。
本发明还包括本文的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其可以是但不限于被取代的或未被取代的以下基团：吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的以下基团：苯基或吡啶基。在一个特定的实施方案中，Q是被至少一个甲基所取代的以下基团：苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其被至少一个被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素或全卤代烷基所取代。在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或者被取代的或未被取代的杂环基。在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的以下基团：吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基。在一个特定的实施方案中，Q是吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基，其被至少一个甲基或卤素所取代。在一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是未被取代的C3-C8环烷基或未被取代的杂环基。在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的以下基团：环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或吡咯烷基。在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是被取代的以下基团：环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或吡咯烷基，其被至少一个羰基、羟基甲基、甲基或羟基所取代。
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900901
其中R9各自独立地是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一个实施方案中，Q被不超过一个R9基团所取代。在另一个实施方案中，Q被一个R9基团所取代。在一个实施方案中，Q被两个R9基团所取代。在另一个实施方案中，Q选自所详述的芳族结构，其中所述基团中具有(R9)0，因而Q不包含R9官能团或者包含式N-R9的基团。
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900911
其中R9各自独立地是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一个实施方案中，Q被不超过一个R9基团所取代。在另一个实施方案中，Q被一个R9基团所取代。在一个实施方案中，Q被两个R9基团所取代。在另一个实施方案中，Q选自所详述的芳族结构，其中所述基团中具有(R9)0，因而Q不包含R9官能团或者包含式N-R9的基团。
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900912
其中R9各自独立地是烷基、全卤代烷基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900921
且其中R9在带有R8e和R8f的碳与Q相连接的位置的邻位或对位连接于Q。在一个特定的实施方案中，Q是以下化学式的结构：
Figure BDA00001667741900922
且R9在带有R8e和R8f的碳与Q相连接的位置的对位连接于Q。在另一个特定的实施方案中，Q是以下化学式的结构：
Figure BDA00001667741900923
其中R9各自独立地是烷基、全卤代烷基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900924
Figure BDA00001667741900931
其中R9各自独立地是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一个实施方案中，Q被不超过一个R9基团所取代。在另一个实施方案中，Q被一个R9基团所取代。在又一个实施方案中，Q被两个R9基团所取代。在一个特定的实施方案中，Q选自所详述的碳环和杂环结构，其中所述基团中具有(R9)0，因而Q不包含R9官能团或者包含式N-R9的基团。
在本文详述的任何包含R9基团的结构或实施方案中，在一个实施方案中，R9各自独立地是被取代的或未被取代的C1-C4烷基、卤素、三氟甲基或羟基。在另一个实施方案中，R9各自独立地是甲基、-CH2OH、异丙基、卤素、三氟甲基或羟基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900941
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是以下结构的基团：
Figure BDA00001667741900951
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741900952
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
在又一个实施方案中，化合物是本文详述的任何化学式的化合物，且当可适用时，Q是
Figure BDA00001667741900962
在又一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的基团:
在另一个实施方案中，本发明的化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的6-元环杂芳基或被取代的杂芳基:
Figure BDA00001667741900972
Figure BDA00001667741900981
在另一个实施方案中，本发明的化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的苯基或被取代的苯基:
Figure BDA00001667741900982
Figure BDA00001667741900991
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的5-元环杂芳基或被取代的杂芳基:
Figure BDA00001667741900992
Figure BDA00001667741901001
在另一个实施方案中，本发明的化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的5-元环被取代的或未被取代的环烷基或杂环基:
Figure BDA00001667741901002
在另一个实施方案中，本发明的化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何实施方案的化合物，其中Q是选自以下结构的6-元环被取代的或未被取代的环烷基或杂环基:
Figure BDA00001667741901011
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基。在一个特定的实施方案中，Q是未被取代的氨基。在另一个实施方案中，Q是式-N(C1-C8烷基)2的被取代的氨基，诸如-N(Me)2、–N(CH3)(CH2CH3)。在另一个实施方案中，Q是式-N(H)(环烷基或被取代的环烷基)的被取代的氨基，诸如下式基团：
Figure BDA00001667741901021
在另一个实施方案中，Q是式-N(H)(芳基或被取代的芳基)的被取代的氨基，诸如下式基团:
Figure BDA00001667741901022
在一个特定的实施方案中，Q是氨基或被取代的氨基，且R8e和R8f一起形成羰基。在又一个实施方案中，Q是酰基氨基。在又一个实施方案中，Q是酰基氨基，且R8e和R8f都是氢。
在另一个实施方案中，Q是式-O-C1-C8烷基的烷氧基，诸如-O-CH2CH3。在又一个实施方案中，Q是烷氧基且R8e和R8f一起形成羰基。在又一个实施方案中，Q是羰基烷氧基。在又一个实施方案中，Q是羰基烷氧基且R8e和R8f都是氢。
在又一个实施方案中，Q是酰氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基。在一个实施方案中，Q是酰氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基且R8e和R8f都是氢。
在一个实施方案中，Q是选自以下结构的基团:
Figure BDA00001667741901023
本发明化合物还包括是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是氨基酰基。在一个实施方案中，Q是氨基酰基，其中Ra和Rb中至少一个是H，诸如当Q是式–NHC(O)Rb。在一个实施方案中，Q是选自以下的氨基酰基：-NHC(O)-杂环基、-NHC(O)-被取代的杂环基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-烷芳基和–NHC(O)-被取代的芳基。在另一个实施方案中，Q是氨基酰基，其选自：-NHC(O)-C5-C7杂环基、-NHC(O)-C1-C6烷基、-NHC(O)-C3-C7环烷基、-NHC(O)-C1-C3烷芳基和–NHC(O)-被取代的苯基。在一个特定的实施方案中，Q是下式基团：
Figure BDA00001667741901031
在一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是酰氧基。
在一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是羰基烷氧基。在一个实施方案中，Q是式–C(O)-O-R的羰基烷氧基，其中R是H、烷基、被取代的烷基或烷芳基。在一个实施方案中，Q是式–C(O)-O-C1-C6烷基的羰基烷氧基。在一个特定的实施方案中，Q是式–C(O)-O-C2H5的羰基烷氧基。在一个实施方案中，Q是选自以下的羰基烷氧基：-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-C1-C3烷芳基、-C(O)-O-C1-C3被取代的烷基和-C(O)-OH。在另一个实施方案中，Q是-C(O)-O-C1-C6烷基。在一个特定的实施方案中，Q是下式基团：
Figure BDA00001667741901041
在又一个实施方案中，化合物是本文详述的任何化学式的化合物，且当可适用时，Q是
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，Q是式–NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，Q是式–NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基，其中Rb是被取代的烷基。在一个特定的实施方案中，Q是式–NH-C(O)-O-CH2-C(Cl)3的基团。
本发明化合物还包括是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中Q是酰基氨基。在一个实施方案中，Q是酰基氨基，其中Ra和Rb中至少一个是H，诸如当Q是式-C(O)N(H)(Rb)。在另一个实施方案中，Q是酰基氨基，其中Ra和Rb都是烷基。在一个实施方案中，Q是选自以下的酰基氨基：-C(O)-N(H)(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-N(H)(烷芳基)和-C(O)-N(H)(芳基)。在另一个实施方案中，Q是选自以下的酰基氨基：-C(O)-N(H)2、-C(O)-N(H)(C1-C8烷基)、-C(O)-N(C1-C6烷基)2和-C(O)-N(H)(C1-C3烷芳基)。在一个特定的实施方案中，Q是下式基团：
Figure BDA00001667741901051
在又一个实施方案中，化合物是本文详述的任何化学式的化合物，且当可适用时，Q是炔基且是式:
当可适用时，本文详述的任何化学式可在一个实施方案中具有上文详述的作为Q的基团。应理解“当可适用时”是指如果所述化学式包含所述结构，则这样的Q基团为一个实施方案。例如，如果给定的化学式不包含其中的Q是苯基的结构，则苯基不适用于该特定的化学式，但仍适用于包含其中的Q是苯基的结构的化学式。
在另一个实施方案中，提供了本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，当可适用时，R1是未被取代的烷基，R2a、R3a、R3b、R10是H，X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CH，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H或羟基，且Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其包括但不限于被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的吡啶基。当Q是被取代的苯基或者被取代的吡啶基时，在一个实施方案中，其被至少一个甲基所取代。
在又一个实施方案中，提供了本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，当可适用时，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基；R2是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素；R3a和R3b各自独立地是H或卤素；X7、X8、X9和X10各自是CR4，其中R4如在所述化学式中所定义，或在特定的实施方案中R4是H、卤素、吡啶基、甲基或三氟甲基；R10是H，且Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其包括但不限于被取代的或未被取代的以下基团：吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一个特定的实施方案中，Q是吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其被至少一个被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素或全卤代烷基所取代。在一个实施方案中，提供了本文详述的实施方案的化合物，其中R1是丙醇基(propylate)、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1,2,2-三甲基-环丙-3-基。
在又一个实施方案中，提供了本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，当可适用时，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R2a、R3a和R3b各自独立地是H或卤素；R4各自独立地是H、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H；且Q是被取代的或未被取代的以下基团：环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或吡咯烷基。本发明还包括化本文详述的化学式的化合物，其中，当可适用时，R1是甲基；X7、X8、X9和X10中至少一个是CR4，且R4各自独立地是H、卤素、甲基或三氟甲基。本发明包括其中的Q在任何详述的实施方案中被至少一个羰基、羟基甲基、甲基或羟基所取代的化合物。
在一个特定的实施方案中，提供了本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中，当可适用时，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R2是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R3a和R3b都是H；R4各自独立地是H、卤素或者被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H；R10是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基。在该实施方案的一个方面，Q可以是被取代的或未被取代的以下基团：吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基。在该实施方案的另一个方面，Q是吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基，其被至少一个甲基或卤素所取代。在该实施方案的又一个方面，X7、X8、X9和X10是CR4，且R4各自独立地是H、卤素或甲基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物或本文之前详述的任何实施方案的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，其中q和m(当存在时)和R8a-R8d(当可适用时)一起形成以下结构的基团:
Figure BDA00001667741901081
Figure BDA00001667741901091
Figure BDA00001667741901101
Figure BDA00001667741901111
在另一个实施方案中，本发明化合物是本文详述的化学式的化合物，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)的化合物，或本文之前详述的任何适用的实施方案的化合物，其中当可适用时，q、m、Q、R8a-R8d、R11和R12一起形成以下结构的基团：
Figure BDA00001667741901121
在另一个实施方案中，当可适用时，本文详述的任何化学式，诸如式I、A、E、(E-2)-(E-8)、(I-1)-(I-5)、(I-3a)-(I-3g)、F、F-1、F-1a、F-1b、F-2、G和(H-1)-(H-6)，可在一个实施方案中具有一起形成具有以下结构的基团的q、m、Q、R8a-R8f、R11和R12(当可适用时):
Figure BDA00001667741901131
本发明化合物的实例在表1中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式出现，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知的。
表1代表性的化合物。
Figure BDA00001667741901132
通过下文详述的式(J-1)-(J-11)提供另外的本发明化合物。
提供了式(J-1)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901142
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR2；
R2各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
X是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基；
Y是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基；且
R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基，条件是当R3是羰基烷氧基时，Y是卤素、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基。
在一个实施方案中，式(J-1)的盐是可药用盐。
在式(J-1)的一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自是CR2，且所述化合物是式(J-2)化合物:
Figure BDA00001667741901161
其中R1、R2、R3、X和Y如对式(J-1)所定义。在式(J-2)的一个方面，R2基团中至少一个是H。在式(J-2)的另一个方面，至少两个R2基团是H。
在式(J-2)的另一个方面，至少三个R2基团是H，诸如当(J-2)是式(J-3)时如此:
Figure BDA00001667741901162
在式(J-3)的一个实施方案中，R2是卤素或未被取代的C1-C8烷基，诸如当R2是氯或甲基。在一个方面，提供了式(J-3)化合物，其中所述化合物进一步具有以下结构特征中的一项或多项:(i)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；(ii)R3是酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基；(iii)X是H、OH、未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基，(iv)Y是卤素、未被取代的芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基和(v)R2是卤素或未被取代的C1-C8烷基。在一个特定的实施方案中，提供了式(J-3)化合物，其中应用条目(i)-(v)中至少两项。在一个特定的实施方案中，提供了式(J-3)化合物，其中应用条目(i)-(v)中至少三项。在式(J-3)的一个特定的实施方案中，X和Y如在条目(iii)和(iv)中所定义。在另一个这样的实施方案中，X和Y如在条目(iii)和(iv)中所定义，且还应用条目(i)、(ii)和(v)中至少一项。
还包括其中Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个是N的式(J-1)化合物。在一个方面，Z1是N。在另一个方面，Z2是N。在另一个方面，Z3是N。在又一个方面，Z4是N。当Z1、Z2、Z3和Z4中超过一个是N时，各N原子可位于任何可用的环位置。例如，当Z1是N时，Z2、Z3或Z4中的任何基团也可以是N。
在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C4烷基，诸如甲基。
在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的又一个实施方案中，R3是酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个方面，当R3是酰基氨基时，R3是非环状酰基氨基，诸如当R3是式–C(O)NRaRb的非环状酰基氨基，其中Ra是H或C1-C8被取代的或未被取代的烷基且Rb是H、C1-C8被取代的或未被取代的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或苄基)或杂环。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的另一个方面，当R3是酰基氨基时，R3是非环状酰基氨基，诸如当R3是式–C(O)NRaRb，其中Ra与Rb以及它们所连接氮一起形成3-8元杂环(例如，-C(O)(1-哌啶基)。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个方面，当R3是羰基烷氧基时，R3是式–C(O)O-烷基(例如，甲基、乙基、环戊基)或–C(O)O-被取代的烷基，且Y是卤素、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基。例如，在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个实施方案中，R3是式–C(O)OR的羰基烷氧基，其中R是C1-C8被取代的或未被取代的烷基，其中在一个实施方案中C1-C8被取代的烷基上的取代基是一个或多个卤素，诸如被全卤代烷基所取代的烷基。提供了式(J-1)、(J-2)或(J-3)的化合物，其中R3是式–NRaC(O)Rb的氨基酰基，其中Ra是H，且Rb是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基或者被取代的或未被取代的杂环基团。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个方面，R3是式–NRaC(O)Rb的氨基酰基，其中Ra是H，且Rb是C1-C8未被取代的或被取代的烷基；在另一个这样的方面，Ra是H，且Rb是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的另一个方面，R3是式–NRaC(O)Rb的氨基酰基，其中Ra是H，且Rb是未被取代的或被取代的单环芳基、未被取代的或被取代的单环杂芳基或者被取代的或未被取代的单环杂环基团，其中所述杂芳基或杂环基团在一个实施方案中带有氮杂原子(例如，吡啶基、哌啶基)。
还提供了式(J-1)、(J-2)或(J-3)的化合物，其中X是H、OH、未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基，且Y是卤素、未被取代的芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个实施方案中，X是H、OH或未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)且Y是卤素、未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基、异丙基、正丁基或环丁基)或未被取代的单环芳基(例如，苯基)。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个实施方案中，X是OH，且Y是未被取代的芳基。在一个方面，Y是苯基。在另一个实施方案中，X是H，且Y是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基。在一个方面，Y是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的亚甲基。在一个特定的方面，Y是选自以下结构的基团：
Figure BDA00001667741901181
其中R4和R5各自独立地是未被取代的C1-C8烷基。在一个实施方案中，Y是选自以下结构的基团：其中R4和R5各自独立地是未被取代的C1-C8烷基，且X是H。在另一个实施方案中，X是未被取代的C1-C8烷基，且Y是卤素。在一个特定方面，Y是氟。
在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C4烷基；X是H、OH、未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基；Y是卤素、未被取代的芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基；且R3是酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基，条件是当R3是羰基烷氧基时，Y是卤素、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基。在式(J-1)、(J-2)或(J-3)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C4烷基；X是H、OH、未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基；Y是卤素、未被取代的芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基；且R3是酰基氨基或氨基酰基。应理解当R3是酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基时，R3可以是本文详述的任何此类基团，其包括但不限于上文提供的基团。由此，应理解在一方面，提供了式(J-1)、(J-2)或(J-3)的化合物，其中R1是未被取代的C1-C4烷基；X是H、OH、未被取代的C1-C8烷基，或者与Y一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基；Y是卤素、未被取代的芳基、未被取代的C1-C8烷基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与X一起形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基；且R3是如本文详述的非环状或环状酰基氨基或式–NRaC(O)Rb的氨基酰基，其中Ra是H，且Rb是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基或者被取代的或未被取代的杂环基团。
在式(J-3)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基或被全卤代烷基所取代的C1-C8烷基；且R2独立地是H、卤素、未被取代的C1-C8烷基或未被取代的C1-C8烷氧基。在式(J-3)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基、H或卤素，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
在式(J-3)的一个实施方案中，X是OH，且Y是被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在(J-3)的另一个实施方案中，X是OH且所述化合物通过以下结构特征中的一项或多项进一步限定：(i)Y是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(在一方面，其是甲基、丁基或异丙基)；(ii)R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基(在一方面，R1和R2都是甲基)；(iii)R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-3)的一个特定的实施方案中，X是OH，Y是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R1和R2各自是甲基和R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
在式(J-3)的一个实施方案中，X是OH和Y是H。在式(J-3)的一个实施方案中，X是OH；Y是H；且R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-3)的一个特定的实施方案中，X是OH；Y是H；R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基；且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-3)的一个实施方案中，X是OH；Y和H；R1和R2各自是甲基；且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-3)的一个特定的实施方案中，X是OH；Y是H；R1和R2各自是甲基；且R3是酰基氨基、羰基烷氧基或氨基酰基。
本文详述了式(J-4)化合物或其盐或溶剂化物:
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所详述。在式(J-4)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-4)的一个特定的实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基和R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，R1和R2各自是甲基且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-4)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是卤素或未被取代的C1-C8烷基，且R3是氨基酰基。在式(J-4)的一个这样的实施方案中，R1是甲基；R2是卤素或C1-C4未被取代的烷基；且R3是式–NRaC(O)Rb的氨基酰基，其中Ra是H，且Rb是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基或者被取代的或未被取代的杂环基团。
本文还详述了式(J-5)化合物或其盐或溶剂化物:
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所定义。在式(J-5)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(J-5)的另一个实施方案中，R2是H、未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(J-5)的一个方面，R1是未被取代的C1-C8烷基且R2是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-5)的另一个实施方案中，R2是卤素或未被取代的C1-C8烷基，且R1是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-5)的一个特定的实施方案中，R1是甲基，且R2是H、甲基或氯。在式(J-5)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基，诸如甲基。在式(J-5)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个特定的实施方案中，提供了式(J-5)化合物，其中R1是甲基，R2是H、甲基或氯，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-5)的一个另外的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是卤素或未被取代的C1-C8烷基；且R3是式–C(O)NRaRb的酰基氨基，其中Ra是H，且Rb是未被取代的C1-C8烷基。
本文还详述了式(J-6)化合物或其盐或溶剂化物:
Figure BDA00001667741901221
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所详述，且R4是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-6)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-6)的一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-6)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在式(J-6)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-6)的一个特定的实施方案中，R4是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-6)的一个另外的实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一个方面，R4是异丙基。在另一个方面，R4是叔丁基。在式(J-6)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素和R4是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-6)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素；R4是未被取代的C1-C4烷基，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个特定的实施方案中，提供了式(J-6)化合物，其中R1是甲基或乙基，R2是甲基或氯；R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-6)的一个另外的实施方案中，R1是未被取代的C1-C4烷基；R2是未被取代的C1-C4烷基或卤素；R4是未被取代的C1-C4烷基；且R3是酰基氨基或氨基酰基。在式(J-6)的又一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C4烷基；R2是未被取代的C1-C4烷基或卤素；R4是未被取代的C1-C4烷基；且R3是式–C(O)NRaRb的酰基氨基，其中Ra和Rb独立地是未被取代的C1-C8烷基或Ra和Rb与它们所连接氮一起形成杂环基团或氨基酰基。
本文还详述了式(J-7)化合物或其盐或溶剂化物:
Figure BDA00001667741901231
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所详述。在式(J-7)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(J-7)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(J-7)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-7)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(J-7)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-7)的一个特定的实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-7)的一个实施方案中，R3是酰基氨基。
本文还详述了式(J-8)化合物或其盐或溶剂化物:
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所详述，且R5是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-8)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在式(J-8)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(J-8)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-8)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-8)的一个特定的实施方案中，R5是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-8)的一个另外的实施方案中，R5是甲基、乙基、丙基或丁基。在一个方面，R5是异丙基。在另一个方面，R5是叔丁基。在式(J-8)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-8)的一个另外的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是酰基氨基或氨基酰基。
本文还详述了式(J-9)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901241
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所定义，且R6是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-9)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在式(J-9)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(J-9)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(J-9)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-9)的一个特定的实施方案中，R6是未被取代的C1-C4烷基。在式(J-9)的一个另外的实施方案中，R6是甲基、乙基、丙基或丁基。在一个方面，R6是异丙基。在另一个方面，R6是叔丁基。在式(J-9)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
本文还详述了式(J-10)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901242
其中R1、R2和R3如对式(J-1)所定义。在式(J-10)的一个实施方案中，R1和R2各自是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-10)的另一个实施方案中，R1和R2各自是未被取代的C1-C8烷基，且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-10)的另一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是酰基氨基或氨基酰基。
本文还详述了式(J-11)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901251
其中:
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR2
R2各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C8烷基或未被取代的C1-C8烷氧基；
R1是未被取代的C1-C8烷基或被全卤代烷基所取代的C1-C8烷基；
X是OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或者与Y以及它们所连接的碳一起形成环丙基；
Y是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或者与X以及它们所连接的碳一起形成环丙基；且
R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
在一个实施方案中，式(J-11)的盐是可药用盐。
在式(J-11)的一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自是CR2。在式(J-11)的另一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个是N，其可位于Z1、Z2、Z3和Z4中任何位置。当Z1、Z2、Z3和Z4中超过一个是N时，环氮原子可位于任何可用的位置。
在式(J-11)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(J-11)的一个特定的实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，R1和R2各自是甲基且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在式(J-11)的一个特定的实施方案中，R1和R2各自是甲基且R3是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
本发明化合物的实例在表2中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式出现，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知的。
表2.代表性的化合物
Figure BDA00001667741901261
Figure BDA00001667741901271
Figure BDA00001667741901281
本文还详述了式(K-1)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物：
Figure BDA00001667741901282
其中:
R1、R2、R3和R4独立地是H、卤素、C1-C8未被取代的烷基或C1-C8未被取代的烷氧基，条件是当R1、R2和R3各自是H且X是OH且Y是甲基时，R3不是甲基或氯；
R5是未被取代的C1-C8烷基或被全卤代烷基所取代的C1-C8烷基；
R6是H或未被取代的C1-C8烷基；
X是OH、C1-C8烷基，或者与Y一起形成环丙基；
Y是H、C1-C8烷基，或者与X一起形成环丙基。
在式(K-1)的一个实施方案中，R1是H、卤素或C1-C8未被取代的烷氧基；R2是H；R3是H、卤素、C1-C8未被取代的烷基或C1-C8未被取代的烷氧基，条件是当R1、R2和R3各自是H和X是OH且Y是甲基时，R3不是甲基或氯；R4是H或卤素；R5是甲基；R6是H或甲基；X是OH、C1-C8烷基，或者与Y一起形成环丙基，且Y是H、C1-C8烷基，或者与X一起形成环丙基。在式(K-1)的另一个实施方案中，R1、R2、R3和R4中至少两个是卤素(例如，当R2和R3是卤素)。在式(K-1)的另一个实施方案中，X是OH且Y是H、甲基、乙基或异丙基。在式(K-1)的一个另外的实施方案中，R1、R2和R4是H。在式(K-1)的另一个实施方案中，R1、R2、R3和R4中三个是H且一个是甲基、甲氧基、异丙基、氯或氟。
还提供了式(K-2)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物:
Figure BDA00001667741901291
其中:
R7是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；且
Z是H、卤素或C1-C8烷基。
在式(K-2)的一个实施方案中，R7是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(K-2)的另一个实施方案中，Z是H或卤素。在式(K-2)的另一个实施方案中，R7是未被取代的C1-C8烷基或卤素且Z是H或卤素。在一个特定的实施方案中，R7是甲基或氯且Z是H、氯或氟。
还包括式(K-3)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物:
Figure BDA00001667741901301
其中:
R1、R2、R3和R4如对式(K-1)所定义；
R8是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X是C4-C6未被取代的正-烷基或环烷基或C3-C6未被取代的支链烷基。
在式(K-3)的一个实施方案中，R1、R2和R4各自是H且R3是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(K-3)的另一个实施方案中，X是环己基、环丁基、正丁基或异丙基。在式(K-3)的一个特定的实施方案中，R1、R2和R4各自是H；R3是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且X是环己基、环丁基、正丁基或异丙基。在式(K-3)的另一个实施方案中，R8是被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在一个方面，式(K-3)的R8是被取代的苯基或未被取代的吡啶基。在一个特定的方面，式(K-3)的R8是4-卤代-苯基或4-吡啶基。在式(K-3)的另一个实施方案中，R1、R2和R4各自是H；R3是未被取代的C1-C8烷基或卤素；X是环己基、环丁基、正丁基，且R8是被取代的苯基。在式(K-3)的另一个实施方案中，R1、R2和R4各自是H；R3是未被取代的C1-C8烷基或卤素；X是异丙基且R8是未被取代的吡啶基。
还提供了式(K-4)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物：
Figure BDA00001667741901311
其中:
R1、R2、R3和R4如对式(K-1)所定义；且
V是卤素。
在式(K-4)的一个实施方案中，R1、R2和R4是H，且R3是未被取代的C1-C8烷基，诸如甲基。在式(K-4)的另一个实施方案中，V是氟。
本文还详述了式(K-5)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物：
其中:
R1、R2和R4如对式(K-1)所定义；
R8是6-嘧啶基、3-甲基-4-吡啶基或者被(i)至少一个烷氧基或羟基或者被(ii)至少两个卤素所取代的苯基；且
R9是未被取代的C1-C3烷基。
在式(K-5)的一个实施方案中，R1、R2和R4各自是H。在式(K-5)的另一个实施方案中，R9是甲基。在式(K-5)的另一个实施方案中，R1、R2和R4各自是H且R9是甲基。在式(K-5)的另一个实施方案中，R8是被至少一个未被取代的C1-C8烷氧基、诸如甲氧基所取代的苯基。在式(K-5)的一个方面，R1、R2和R4各自是H，且R8是被甲氧基取代的苯基。在式(K-5)的另一个方面，R9是甲基，且R8是被甲氧基或羟基取代的苯基。在另一个实施方案中，R8是被至少两个卤素所取代的苯基，且R1、R2和R4各自是H。
还提供了式(K-6)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物:
Figure BDA00001667741901321
其中:
R1、R2、R3和R4如对式(K-1)所定义；
R5是
Figure BDA00001667741901322
其中T是3或4；
X是H或OH；
Y是H或C1-C8烷基；且
R8是被取代的或未被取代的杂芳基。
在式(K-6)的一个实施方案中，R1、R2和R4是H。在式(K-6)的另一个实施方案中，R3是未被取代的C1-C8烷基。在式(K-6)的另一个实施方案中，R1、R2和R4是H，且R3是未被取代的C1-C8烷基。在式(K-6)的另一个实施方案中，R8是被取代的或未被取代的吡啶基。当R8是未被取代的吡啶基时，它可在任何可用的位置结合于母结构，例如，4-吡啶基。当R8是被取代的吡啶基时，在一方面所述吡啶基被未被取代的C1-C8烷基、诸如甲基所取代。当R8是被取代的吡啶基时，它可在任何可用的位置结合于母结构，例如，6-甲基-3-吡啶基。在式(K-6)的一个特定的实施方案中，R1、R2和R4是H；R3是未被取代的C1-C8烷基，且R8是被取代的或未被取代的吡啶基。在式(K-6)的一个另外的实施方案中，X和Y都是H。例如，在一方面化合物是式(K-6)化合物，其中R1、R2和R4是H；R3是未被取代的C1-C8烷基，且R8是被取代的或未被取代的吡啶基，且X和Y都是H。
本文还详述了式(K-7)化合物或其盐，诸如其可药用盐，或它们的溶剂化物：
Figure BDA00001667741901331
其中:
R1、R2和R4如对式(K-1)所定义；
R3是甲基或氯，条件是当R8是被取代的杂芳基时R3是甲基；
X是H或OH；
Y是H或C1-C8烷基；且
R8是被取代的或未被取代的杂芳基。
在式(K-7)的一个方面，R1、R2和R4各自是H。在式(K-7)的另一个方面，X是H且Y是未被取代的C1-C8烷基。在式(K-7)的另一个方面，X和Y都是H。在式(K-7)的一个特定的实施方案中，R1、R2和R4各自是H，且(i)X和Y都是H或(ii)X是H且Y是未被取代的C1-C8烷基，诸如甲基。在一个特定的实施方案中，R8是被取代的或未被取代的吡啶基。在式(K-7)的一个特定的实施方案中，R8是被取代的或未被取代的吡啶基，且(i)X和Y都是H或(ii)X是H且Y是未被取代的C1-C8烷基。
本发明化合物的实例在表3中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式出现，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知的。
表3.本发明代表性的化合物。
Figure BDA00001667741901341
Figure BDA00001667741901351
Figure BDA00001667741901361
Figure BDA00001667741901371
Figure BDA00001667741901381
Figure BDA00001667741901391
Figure BDA00001667741901401
还提供了式(L-1)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901411
其中:
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
X是OH、H、C1-C8未被取代的烷基，或者与Y一起形成式
–OCH2CH2O-的环状基团；
Y是卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基，或者与X一起形成式–OCH2CH2O-的环状基团；且
R3是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基。
在式(L-1)的一个实施方案中，R1是C1-C8未被取代的烷基；R2是C1-C8未被取代的烷基、H或卤素且R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在式(L-1)的一个特定的实施方案中，R1是甲基、乙基或异丙基；R2是甲基、H或氯，且R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。当R3是未被取代的芳基时，在一个实施方案中它是苯基。当R3是被取代的芳基时，在一方面它是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是被两个可以相同或不同的卤素二取代的苯基。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。当R3是未被取代的杂芳基时，在一个实施方案中它是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在一个特定的实施方案中，R3是2-甲基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。
在式(L-1)的一个实施方案中，X是OH且Y是未被取代的芳基。在一个方面，Y是苯基。在另一个实施方案中，X是H且Y是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基。在一个方面，Y是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的亚甲基。在一个特定的方面，Y是选自以下结构的基团：
Figure BDA00001667741901431
其中R4是C1-C8未被取代的烷基。在一个实施方案中，Y是选自以下结构的基团：
Figure BDA00001667741901432
其中R4是C1-C8未被取代的烷基且X是H。在另一个实施方案中，X是未被取代的C1-C8烷基且Y是卤素。在一个特定方面，Y是氟。
本发明还包括式(L-2)化合物或其盐或溶剂化物:
Figure BDA00001667741901433
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所定义。在式(L-2)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(L-2)的另一个实施方案中，R3是被取代的芳基，诸如被取代的苯基，或未被取代的杂芳基，诸如吡啶基。在一个方面，R3是卤素取代的苯基或卤素取代的吡啶基。当R3是卤素取代的苯基时，在一个特定的实施方案中，所述苯基被氟所取代，所述氟可位于苯基环的任何位置。当R3是吡啶基时，它可在任何可用的环位置结合于母结构。在一个特定方面，R3是4-吡啶基。在式(L-2)的一个特定的实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基，且R3是被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1和R2各自是甲基，且R3是被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在式(L-2)的一个特定的实施方案中，R1和R2各自是甲基，且R3是被氟取代的苯基或被氟取代的吡啶基。
本发明还包括式(L-3)化合物或其盐或溶剂化物:
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所定义。在式(L-3)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(L-3)的另一个实施方案中，R2是H、未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(L-3)的一个方面，R1是未被取代的C1-C8烷基，且R2是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-3)的一个特定的实施方案中，R1是甲基，且R2是H、甲基或氯。在式(L-3)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基，诸如甲基。在式(L-3)的一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如本文为式(L-1)所列出的那些。例如，涉及式(L-3)化合物，其中R3是未被取代的芳基，在一个实施方案中其是苯基。还涉及式(L-3)化合物，其中R3是被取代的芳基，在一方面其是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是被两个可以相同或不同的卤素二取代的苯基。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。提供了式(L-3)化合物，其中R3是未被取代的杂芳基，在一个实施方案中其是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在式(L-3)的一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-3)的一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-3)的一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在式(L-3)的一个特定的实施方案中，R3是2-甲基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。在式(L-3)的另一个实施方案中，R3是被取代的芳基，诸如被取代的苯基。在一个方面，R3是被卤素取代的苯基。当R3是被卤素取代的苯基时，在一个特定的实施方案中，所述苯基被氟或氯所取代，所述氟或氯可位于苯基环的任何位置。在式(L-3)的一个另外的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。在一个特定的实施方案中，提供了式(L-3)化合物，其中R1是甲基，R2是H、甲基或氯，且R3是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。
还提供了式(L-4)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901451
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所详述且R4是未被取代的C1-C8烷基。在式(L-4)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基。在式(L-4)的一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-4)的一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在式(L-4)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)，且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-4)的一个特定的实施方案中，R4是C1-C4未被取代的烷基。在式(L-4)的一个另外的实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基或丁基。在一个方面，R4是异丙基。在另一个方面，R4是叔丁基。在式(L-4)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R4是C1-C4未被取代的烷基。在式(L-4)的另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如本文为式(L-1)所列出的那些。例如，涉及式(L-4)化合物，其中R3是被取代的芳基，在一方面其是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是二卤代的苯基，其中所述卤素可以是相同的或不同的。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基或4-甲氧基苯基。还提供了式(L-4)化合物，其中R3是未被取代的杂芳基，在一个实施方案中其是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在式(L-4)的一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-4)的一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-4)的一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在式(L-4)的一个特定的实施方案中，R3是2-甲基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。在式(L-4)的一个另外的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基；R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素；R4是C1-C4未被取代的烷基，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。在一个特定的实施方案中，提供了式(L-4)化合物，其中R1是甲基或乙基，R2是甲基或氯；R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。
本文还提供了式(L-5)化合物或其溶剂化物的盐:
Figure BDA00001667741901461
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所详述。在式(L-5)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(L-5)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(L-5)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-5)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)。在式(L-5)的一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如本文为式(L-1)所列出的那些。例如，涉及式(L-5)化合物，其中R3是被取代的芳基，在一方面其是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是被两个可以相同或不同的卤素二取代的苯基。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。式(L-5)化合物，其中R3是未被取代的杂芳基，在一个实施方案中其是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在式(L-5)的一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-5)的一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-5)的一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在式(L-5)的一个特定的实施方案中，R3是2-甲基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。在式(L-5)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。在式(L-5)的一个特定的实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。
本文详述的另外的化合物是式(L-6)化合物或其盐或溶剂化物:
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所详述。在式(L-6)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基或乙基)。在式(L-6)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(L-6)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-6)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(L-6)的一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如本文为式(L-1)所列出的那些。例如，涉及式(L-6)化合物，其中R3是被取代的芳基，在一方面其是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是被两个可以相同或不同的卤素二取代的苯基。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。还提供了式(L-6)化合物，其中R3是未被取代的杂芳基，在一个实施方案中其是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在式(L-6)的一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-6)的一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-6)的一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在式(L-6)的一个特定的实施方案中，R3是2-甲基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。在式(L-6)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。
本文还详述了式(L-7)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901491
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所定义。在式(L-7)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在式(L-7)的另一个实施方案中，R2是未被取代的C1-C8烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在式(L-7)的一个特定的实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，且R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素。在式(L-7)的另一个实施方案中，R1和R2独立地是未被取代的C1-C8烷基。在式(L-7)的一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，诸如本文为式(L-1)所列出的那些。例如，涉及式(L-7)化合物，其中R3是被取代的芳基，在一方面其是被取代的苯基。当R3是被取代的苯基时，所述苯基可被一个或超过一个取代基所取代。例如，在一个实施方案中，R3是单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。在另一个实施方案中，R3是被两个可以相同或不同的卤素二取代的苯基。在一个特定的实施方案中，R3是4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。还提供了式(L-7)化合物，其中R3是未被取代的杂芳基，在一个实施方案中其是含环氮原子的杂芳基。在一个方面，当R3是未被取代的杂芳基时，所述杂芳基只包含氮和碳环原子。在式(L-7)的一个特定的实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基，且其中所述基团可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-7)的一个实施方案中，R3是4-吡啶基、3-吡啶基或6-嘧啶基。当R3是被取代的杂芳基时，在一方面它是被取代的吡啶基。当R3是被取代的吡啶基时，所述吡啶基可被一个或超过一个取代基所取代，且被取代的吡啶基可在任何可用的环位置结合于母结构。例如，在式(L-7)的一个实施方案中，R3是单取代的吡啶基，其中所述取代基是C1-C8未被取代的烷基(例如，甲基)。在式(L-7)的一个特定的实施方案中，R3是6-甲基-3-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基。在式(L-7)的一个实施方案中，R1是未被取代的C1-C8烷基，R2是未被取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或未被取代的嘧啶基。
还提供了式(L-8)化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA00001667741901501
其中R1、R2和R3如对式(L-1)所定义。在式(L-8)的一个实施方案中，R1和R2各自是C1-C8未被取代的烷基。在式(L-8)的另一个实施方案中，R3是未被取代的杂芳基，诸如吡啶基。在式(L-8)的一个特定的实施方案中，R1和R2各自是C1-C8未被取代的烷基，且R3是未被取代的杂芳基。
本发明化合物的实例在表4中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式出现，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知的。
表4本发明代表性的化合物
Figure BDA00001667741901511
Figure BDA00001667741901521
Figure BDA00001667741901531
Figure BDA00001667741901551
Figure BDA00001667741901561
Figure BDA00001667741901571
本文详述的任何化合物的药物组合物包括在本发明内。因此，本发明包括包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面，所述可药用盐是酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。本发明的药物组合物可以采取适用于口服、含服、胃肠外、经鼻、局部或直肠施用的形式，或者适于通过吸入施用的形式。
本发明化合物可用于调节组胺受体的方法。
本文详述的化合物在一方面可以是纯化的形式，并且在本文中详细描述了包含纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物及其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在某些实施方案中，包含本文详述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。除非另外指出，“基本上纯”是指包含不超过35%杂质的组合物，其中杂质是指构成所述组合物的主要部分的化合物或其盐之外的化合物。以化合物1为例，基本上纯的化合物1的组合物是指包含不超过35%杂质的组合物，其中所述杂质是指化合物1或其盐之外的化合物。在一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含不超过25%的杂质。在另一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过20%的杂质。在另一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过10%的杂质。在另外一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过5%的杂质。在另一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过3%的杂质。在另一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过1%的杂质。在另外一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或包含不超过0.5%的杂质。
在一个实施方案中，本发明化合物是为施用于个体而制备的合成的化合物。在另一个实施方案中，提供了包含基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个实施方案中，本发明包括包含本文详述的化合物和可药用载体的药物组合物。在另一个实施方案中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
生物学试验概述
可以测定本文公开的化合物与一组胺能G蛋白偶联受体的结合特性，所述胺能G蛋白偶联受体包括肾上腺素能受体、多巴胺受体、血清素受体、组胺受体和咪唑啉受体。结合特性可以通过本领域已知的方法评价，例如竞争性结合试验。在一个实施方案中，化合物通过本文详述的结合试验评价。还可以在基于细胞的试验或在体内模型中测定本文公开的化合物，来进一步表征。在一方面，本文公开的化合物是本文详述的任何化学式的化合物，并且进一步显示一种或多种以下特性：抑制配体与肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和α2B)结合、抑制配体与血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)结合、抑制配体与多巴胺受体(例如D2L)结合以及抑制配体与组胺受体(例如H1、H2和H3)结合；对血清素受体(例如5-HT2A、5-HT6)的激动剂/拮抗剂活性；对多巴胺受体(例如D2L、D2S)的激动剂/拮抗剂活性；对组胺受体(例如H1)的激动剂/拮抗剂活性；在神经突增生试验中的活性；在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效；注意力/冲动性和执行功能(executive function)的临床前模型中的功效以及在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在一个实施方案中，在本文所述的试验中测定对配体与受体结合的抑制。在另一个实施方案中，在本领域已知的试验中测定对配体结合的抑制。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制至少约80%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制大于约80%、85%、90%、95%、100%中的任何一个，或者约85至约95%或约90至约100%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制至少约80%±20%，如在本领域已知的试验中所测定的那样。
在一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体(例如α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2、H3)的结合。在一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体(例如α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2、H1、H2、H3)的结合。在一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，并且进一步显示对一种或多种本文详述的受体(例如血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L和多巴胺受体D2S、组胺受体H1)的激动剂或拮抗剂活性，如在本文描述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，在一个实施方案中，本发明化合物抑制血清素受体5-HT2A的激动剂响应至少约以下各值中的任何一个：50%、50%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%，如在适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。
在一个实施方案中，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，即抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，并且进一步刺激神经突增生，例如，如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，本发明化合物在应用培养的原代神经元的神经突增生试验中显示活性。在一个实施方案中，发明化合物具有与自然存在的原型的神经营养蛋白、例如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)强度相当的活性。值得注意的是，神经突增生起到新的突触发生的关键作用，这对神经元病症的治疗是有益的。在一个实施方案中，神经元病症包括ADHD。在一个实施方案中，观察到神经突增生的效价强度(potency)为约1μM，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在另一个实施方案中，观察到神经突增生的效价强度为约500nM。在进一步的实施方案中，观察到神经突增生的效价强度为约50nM。在另一个实施方案中，观察到神经突增生的效价强度为约5nM。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，并且进一步刺激神经突增生。
在进一步的实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合和/或显示以上所述的神经递质受体结合特性，并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中和在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，即显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知功效。在一个实施方案中，本发明化合物在与胆碱能功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中有效。由于H1拮抗作用可以引起镇静、体重增加和认知降低，对该受体的低亲和力(在本文所述的试验中，在1μM抑制美吡拉敏的结合小于约80%)可能与促-认知作用和更加合乎需要的副作用特性相关。另外，具有增强的作为5-HT6拮抗剂的效力的本发明化合物可能具有认知增强作用，因为血清素通过该受体所起的作用可损害记忆。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知功效，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，并且进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知功效，并且进一步刺激神经突增生。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知功效，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性并且刺激神经突增生。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知功效，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性并且刺激神经突增生。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，并且进一步具有抗精神病效应，如在精神分裂症的临床前模型中所测定的那样，即显示在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效并且进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效并且进一步刺激神经突增生。
在进一步的实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，并且进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效，进一步刺激神经突增生，并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在进一步的实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种本文详述的受体结合，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，进一步刺激神经突增生，并且进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与至少一种并且至多11种受体结合，进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效，进一步显示对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，进一步刺激神经突增生并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在另一个实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生。在另一个实施方案中，本发明化合物显示在精神分裂症的临床前模型中的功效并且进一步刺激神经突增生。在另一个实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。在另一个实施方案中，本发明化合物显示在精神分裂症的临床前模型中的功效，进一步刺激神经突增生并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在一方面，本发明化合物抑制配体与肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B结合，并且抑制配体与血清素受体5-HT6结合。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B结合，抑制配体与血清素受体5-HT6结合并且抑制配体与任何一种或多种下列受体结合：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B结合，抑制配体与血清素受体5-HT6结合并且抑制配体与任何一种或多种下列受体结合：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C，并且进一步显示微弱抑制配体与组胺受体H1和/或H2结合。在一个实施方案中，特别需要还显示强烈抑制配体与血清素受体5-HT7结合的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B结合，抑制配体与血清素受体5-HT6结合并且进一步显示微弱抑制配体与组胺受体H1和/或H2结合。允许微弱抑制配体与组胺H1受体的结合，原因是已知该受体的激动剂牵涉于刺激记忆以及体重增加。在一个实施方案中，与组胺受体H1的结合被抑制小于约80%。在另一个实施方案中，配体与组胺受体H1的结合被抑制小于约以下各值中的任何一个：75%、70%、65%、60%、55%或50%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与多巴胺受体D2结合。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与多巴胺受体D2L结合。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与多巴胺受体D2结合并且抑制与血清素受体5-HT2A结合。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与多巴胺受体D2L结合并且抑制配体与血清素受体5-HT2A结合。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体与组胺受体H1结合。在某些方面，本发明化合物进一步显示一种或多种下列特性：强烈抑制配体与血清素5-HT7受体结合、强烈抑制配体与血清素5-HT2A受体结合、强烈抑制配体与血清素5-HT2C受体结合、微弱抑制配体与组胺H1受体结合、微弱抑制配体与组胺H2受体结合以及对血清素受体5-HT2A的拮抗剂活性。
在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合方面，并且进一步显示对一种或多种下列受体的激动剂/拮抗剂活性：血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和组胺受体H1。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合方面，并且进一步刺激神经突增生。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合方面，并且进一步显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，例如增强记忆力和减少记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合方面，并且进一步显示在精神分裂症的临床前模型中的功效。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合方面，并且进一步显示在任何一种或多种激动剂/拮抗剂试验(例如对血清素受体5-HT2A、5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和组胺受体H1)、神经突增生、与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型和精神分裂症的临床前模型中的功效。
在某些方面，本发明化合物抑制配体与肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和多巴胺受体D2L结合至少约80%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，结合被抑制至少约80%，如在适合的试验、例如在本文所述的试验中所测定的那样。在某些方面，本发明化合物抑制配体与肾上腺能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和多巴胺受体D2L结合至少约80%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，结合被抑制至少约80%，如在适合的试验、例如在本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制大于约80%、85%、90%、95%、100%中的任何一个，或者约85%至约95%，或者约90%至约100%，如在本领域已知的适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。
在某些方面，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，并且进一步显示抗精神病效应。已认可的是本发明化合物具有类似于具有抗精神病活性化合物的结合特性。在另一个实施方案中，本发明化合物在精神分裂症的临床前模型中有效。另外，本发明化合物可具有dimebon的认知增强特性，并且因此增加这些抗精神病的分子的有益的药理学特性。在一个实施方案中，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，并且进一步显示在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知作用，例如增强记忆力和减少在临床前动物模型中的胆碱能功能减退引起的记忆损伤。在另一个实施方案中，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，并且未显示在记忆功能障碍的临床前模型、学习和记忆中有促-认知作用。
在一个实施方案中，本发明化合物显示在记忆功能障碍的临床前模型、学习和记忆中有促-认知作用。在进一步的实施方案中，本发明化合物在精神分裂症的临床前模型中具有抗精神病效应。在进一步的实施方案中，本发明化合物显示在记忆功能障碍的临床前模型、学习和记忆中有促-认知作用，并且进一步在精神分裂症的临床前模型中具有抗精神病效应。
方法概述
本文所述的化合物可以用于在个体、例如人中治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在一方面，本文所述的化合物可以用于治疗、预防认知障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。在一个实施方案中，如本文所用的认知障碍包括且意指包含认知组分的障碍，例如包含认知组分(例如CIAS)的精神病性精神障碍(例如精神分裂症)。在一个实施方案中，认知障碍包括ADHD。在另一方面，本文所述的化合物可以用于治疗、预防精神病性精神障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。在一个实施方案中，如本文所用的精神病性精神障碍包括且意指包含精神病组分的障碍，例如包含精神病组分(例如阿尔茨海默病或痴呆的精神病)的认知障碍(例如阿尔茨海默病)。在一个实施方案中，提供了改善与精神分裂症相关的至少一种认知和/或精神病症状的方法。一方面，提供了改善已经或者怀疑患有CIAS的个体的认知的方法。在一个特定方面，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述治疗改善了精神分裂症的一个或多个阴性症状和/或一个或多个阳性症状和/或一个或多个紊乱症状。在另一方面，本文所述的化合物可以用于治疗、预防神经递质介导的障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。一方面，神经递质介导的障碍包括ADHD。在一个实施方案中，神经递质介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、变应性疾病(包括食物过敏症)和涉及老化保护活性的疾病，例如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。在另一个实施方案中，神经递质介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛和变应性疾病(包括食物过敏症)。在另一个实施方案中，神经递质介导的障碍包括阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、ADD、ADHD、吉-巴综合征、轻度认知损伤、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤。在另一个实施方案中，神经递质介导的障碍包括精神分裂症、焦虑、双相性精神障碍、精神病、抑郁和ADHD。在一个实施方案中，本文所用的抑郁包括且意指对治疗有抗性的抑郁、涉及精神病性障碍的抑郁或者涉及双向情感障碍的抑郁。在另一方面，本文所述的化合物可以用于治疗、预防神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展。在一方面，本文所述的化合物还可以用于治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为对其有益或是对其有益的。
本发明还提供了改善认知功能和/或降低精神病效应的方法，该方法包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病效应有效的量的本发明化合物或其可药用盐。在一个特定的实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述治疗改善至少一种认知功能，例如改善患有或者怀疑患有CIAS的个体认知功能。在另一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述方法降低与精神分裂症相关的精神病效应。在一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中该方法改善需要该治疗的个体的精神分裂症的阴性症状。在一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中该方法改善需要该治疗的个体的精神分裂症的阳性症状。在另一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中该方法改善需要该治疗的个体的认知功能，且降低了精神病效应。还提供了改善精神分裂症的一种或多种阴性、阳性和紊乱症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状和至少一种阳性症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。在又一个实施方案中，还提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。在又一个实施方案中，还提供了改善精神分裂症的至少一种阳性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。在又一个实施方案中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状、至少一种阳性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中所述方法包括向需要所述改善的个体施用本文详述的化合物或其可药用盐。
本发明还提供了在个体中刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法，该方法包括向有需要的个体施用对刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明进一步包括调节胺能G蛋白偶联受体的方法，该方法包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本发明化合物或其可药用盐。
应理解本文所述的方法还包括施用包含本发明化合物的组合物的方法。
用于治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的方法
在一方面，本发明提供了用于治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的方法，其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为对其有益或是对其有益的，该方法包括向有需要的个体施用本发明化合物。在某些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5HT7、组胺受体H1和/或H2被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体和调节一种或多种以下受体：血清素5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺H1和H2被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，调节多巴胺受体D2被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，调节多巴胺受体D2L被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，调节多巴胺D2L受体和血清素受体5-HT2A被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中，通过施用本发明化合物治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症和/或延缓其发作或发展。
改善认知功能和/或降低精神病效应的方法
本发明提供了通过向有需要的个体施用本发明化合物来改善认知功能的方法。在某些实施方案中，需要或预期需要调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5HT7、组胺受体H1和/或H2中的一种或多种以改善认知功能。在某些实施方案中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体以改善认知功能。在某些实施方案中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素受体5-HT6和调节一种或多种以下受体：血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2，以改善认知功能。在另一方面，本发明包括通过向有需要的个体施用本发明化合物以降低精神病效应的方法。在某些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2受体以降低精神病效应。在某些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2受体和血清素5-HT2A受体以降低精神病效应。在某些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2L受体以降低精神病效应。在某些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体以降低精神病效应。在某些实施方案中，向有需要的个体施用本发明化合物。
刺激神经突增生、促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法
在另一方面，本发明提供了刺激神经突增生和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的方法，该方法包括在足以刺激神经突增生和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的条件下向有需要的个体施用本发明化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生的效价强度为约1μM，如在适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在某些实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生的效价强度为约500nM，如在适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在某些实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生的效价强度为约50nM，如在适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。在某些实施方案中，本发明化合物刺激神经突增生的效价强度为约5nM，如在适合的试验、例如本文所述的试验中所测定的那样。
调节胺能G蛋白偶联受体的方法
本发明进一步涉及用于调节胺能G蛋白偶联受体活性的方法，该方法包括在足以调节胺能G蛋白偶联受体的活性的条件下施用本发明化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6和5-HT7受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体、血清素5-HT6和一种或多种以下受体：血清素5-HT-7、5-HT2A和5-HT2C和组胺H1和H2受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2受体和血清素5-HT2A受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体。在某些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是组胺H1受体。
通用合成方法
本发明化合物可以通过许多方法制备，这些方法在下文中进行概述并且在下文的实施例中更具体地描述。除非另有指明，在以下的方法描述中，当用于所述的式中时的各符号应为理解为表示上文所述的涉及在本文适用的化学式的那些基团。
当需要得到化合物的特定的对映异构体时，可以应用任何适合的常规的用于分离或拆分对映异构体的方法，由相应的对映异构体的混合物获得。因此，例如可以通过将对映异构体的混合物、例如外消旋物与适合的手性化合物的反应制备非对映异构的衍生物。然后可以通过任何方便的方法、例如通过结晶分离非对映异构体，并且回收需要的对映异构体。在另一个拆分方法中，外消旋物可以应用手性高效液相色谱法分离。可选择的是，如果需要，则可以通过在所述方法之一中应用适合的手性中间体得到特定的对映异构体。
当需要得到化合物的特定的异构体或纯化反应的产物时，还可以对中间体或最终产物应用色谱法、重结晶以及其它常规的分离方法。
本文应用以下的缩略语：薄层色谱(TLC)；小时(h)；分钟(min)；秒(sec)；乙醇(EtOH)；二甲亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；室温(RT)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；当量(N)；含水的(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；保留因子(Rf)。
在下文实例性的方法中描述了制备本发明化合物的通用方法。其它的本发明化合物可通过相似的方法制备方法。例如，流程Ib是流程Ia中详述的方法的一个示例性合成，而其它的本发明化合物可通过相似的方法制备。
制备γ-咔啉化合物的方法可见U.S.临时专利申请61/181,262,61/181,259和61/229,638，可对其进行修改以提供本文详述的相应的β-咔啉类。
流程Ia
流程Ib
通用方法1
在25°C将芳基肼盐酸盐(1当量)与三乙胺(3当量)和烷基卤(1当量)混合。将该反应混合液在室温搅拌1小时，随后在90°C加热直至反应完成(约16小时)，通过TLC和LC-MS测定可知。将该反应混合液减压浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到粗制产物，将其通过柱色谱(硅胶，100-200目，梯度洗脱：乙酸乙酯-己烷)纯化。
通用方法2
将芳基肼盐酸盐(1当量)加入四正丁基氯化铵(0.05当量)在50%氢氧化钠水溶液(1mL/mmol芳基肼盐酸盐)中的剧烈搅拌的混合液中，随后加入烷基卤(1.1当量)。将该混合液在60°C(油浴温度)加热6小时。冷却至室温后，加入水，并将该混合液用氯仿萃取。将总的萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空下蒸发，得到粗制产物，将其经柱色谱(硅胶，100-200目，洗脱：乙酸乙酯-己烷梯度洗脱或DCM)纯化。
通用方法3
将肼衍生物(1当量)转化为相应的HCl盐，并溶于水中。加入适合的缩醛(1当量)，并将该混合液在0-90°C加热3-6小时。将该反应混合液冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3水溶液。将该产物用乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层，得到粗制产物，将其通过色谱经硅胶纯化，得到产物。
通用方法4
将适合的色胺衍生物(1当量)、甲醛(1当量)在含5%TFA的乙腈(8-10mL/mmol)中的溶液在回流下搅拌15分钟–2小时。将该反应混合液冷却至25°C，减压浓缩，并在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，并将残余物经硅胶色谱纯化，得到产物。
通用方法5
将适合的有侧链羧酸酯的咔啉衍生物(1当量)和NaOH(3N，5倍w/v)在乙醇(5倍w/v)中的混合液在50°C搅拌3小时，随后将其冷却至室温，并用浓HCl水溶液中和。减压除去溶剂，得到相应的粗制的羧酸。将得到的粗制产物经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-DCM梯度洗脱、经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱和/或经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05%在水中的TFA，B=0.05%在乙腈中的TFA，梯度:10%B至80%B，30分钟，注射体积5mL)纯化。
通用方法6
将适合的有侧链羧酸的咔啉衍生物(1当量)的混合液与适合的醇(1当量)、EDCI-HCl(1当量)和三乙胺(1当量)在DCM中搅拌12-16小时。将该反应混合液在真空下蒸发，得到粗制的酯，将其经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-DCM梯度洗脱、经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱和/或经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05%在水中的TFA，B=0.05%在乙腈中的TFA，梯度:10%B至80%B，30分钟，注射体积5mL)纯化。
通用方法7
将适合的有侧链羧酸的咔啉衍生物(1当量)的混合液与适合的胺(1当量)、EDCI-HCl(1当量)和三乙胺(1当量)在DCM中搅拌12-16小时。将该反应混合液在真空下蒸发，得到粗制的酰胺，将其经经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-DCM梯度洗脱、经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱和/或经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05%在水中的TFA，B=0.05%在乙腈中的TFA，梯度:10%B至80%B，30分钟，注射体积5mL)纯化。
通用方法8
将咔啉衍生物(1当量)、环氧化物衍生物(4-7.5当量)和NaH(3当量)在DMF(3mL/mmol)中在120°C加热16小时。将内容物通过甲醇淬灭，并蒸发至干燥。将得到的粗制产物经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-DCM梯度洗脱、经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱和/或经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05%在水中的TFA，B=0.05%在乙腈中的TFA，梯度:10%B至80%B，30分钟，注射体积5mL)纯化。
通用方法9
将适合的咔啉(1当量)溶于NMP(0.6mL/mmol)中。向该溶液中加入粉末状的KOH(3.5当量)，并将该反应混合液在25°C搅拌10分钟。加入适合的乙烯基吡啶衍生物(1.1当量)，并将该反应混合液在密封管中在45°C加热30分钟。通过LCMS监测该反应。这段时期之后，将该反应混合液冷却至25°C，并用饱和的NaCl水溶液(5mL)稀释。将该产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。得到的粗制产物将经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-DCM梯度洗脱、经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱和/或经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05%在水中的TFA，B=0.05%在乙腈中的TFA，梯度:10%B至80%B，30分钟，注射体积5mL)纯化。
通用方法10
历经30-60分钟将4%的硫酸水溶液(5mL)加热至50°C。将氮气通入加热的该溶液中以替换溶解在其中的空气。向该加热的混合液中加入肼衍生物(1mmol)，并使该固体溶解。然后历经30分钟将适合的缩醛(1.2mmol)作为液流加入，并将该混合液在回流下加热2小时。将该反应混合液冷却至室温，并保持温度在25-30°C滴加30%氢氧化铵水溶液(0.5mL)。将该产物用乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层，得到粗制产物，将其通过色谱经硅胶使用乙酸乙酯:乙醇:NH4OH 7:3:1洗脱纯化。
通用方法11
将适合的色胺衍生物(1.0mmol)、甲醛(1.0mmol)和TFA(0.15mL)在乙腈(3mL)中的混合液在25°C搅拌20小时。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。经快速色谱(10%CH3OH/DCM)分离产物，为稠油状物。
流程II
Figure BDA00001667741901751
流程II(a)
Figure BDA00001667741901761
通用方法12
使用流程II的制备化合物的通用方法，例如化合物6的合成(流程II(a),实施例24):将适当取代的苯肼与4碳被保护的氨基缩醛或醛(美国专利2642438)反应，得到被取代的3-(2-氨基乙基)吲哚。然后可以将该3-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛在标准的Pictet Spingler反应条件(Org.Lett.2003,5(1),43-46)下反应，得到N-未被取代的β-咔啉。然后可以将该β-咔啉与带有乙烯基取代基的芳基和/或杂芳基反应以添加在合成流程II中的Q所示的侧链。
流程III
Figure BDA00001667741901771
流程III(a)
Figure BDA00001667741901772
通用方法13
使用流程III的制备化合物的通用方法，例如化合物7的合成(流程III(a)，实施例25):将适当取代的苯肼与4碳被保护的氨基缩醛或醛(美国专利2642438)反应，得到被取代的3-(2-氨基乙基)吲哚。然后可以将该3-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛在标准的Pictet Spingler反应条件(美国专利2642438)下反应，得到N-未被取代的β-咔啉。然后可以将该β-咔啉与芳基和/或杂芳基乙烯氧化物反应(咔啉、芳基/杂芳基氧化物，NaH，DMF，120°C)以添加在合成流程III中的Q所示的侧链。
流程IV
Figure BDA00001667741901781
流程IV(a)
Figure BDA00001667741901791
通用方法14
使用流程IV的制备化合物的通用方法，例如化合物14的合成(流程IV(a)，实施例32):将适当取代的苯肼与带有酯官能团的烷基卤反应，随后与4碳被保护的氨基缩醛或醛(美国专利2642438)反应，得到被取代的3-(2-氨基乙基)吲哚。然后将该3-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛在标准的PictetSpingler反应条件(美国专利2642438)下反应，得到N-取代的β-咔啉。然后将该β-咔啉用碱处理，以引起酯官能团的水解，得到游离酸。然后可以将该酸与烷基、芳基和/或杂芳基伯胺或仲胺反应(带有侧链羧酸的咔啉衍生物，适合的伯胺或仲胺，EDCI和DCM中的三乙胺，12-16小时)以添加在合成流程IV中的R2和R3所示的侧链。
流程V
Figure BDA00001667741901801
流程V(a)
Figure BDA00001667741901811
通用方法15
使用流程V的制备化合物的通用方法，例如化合物19的合成(流程V(a),实施例37):将适当取代的苯肼与带有酯官能团的烷基卤反应，随后与4碳被保护的氨基缩醛或醛(美国专利2642438)反应，得到被取代的3-(2-氨基乙基)吲哚。然后将该3-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛在标准的Pictet Spingler反应条件(美国专利2642438)下反应，得到N-取代的β-咔啉。然后将该β-咔啉用碱处理，以引起酯官能团的水解，得到游离酸。然后可以将该酸与烷基、芳基和/或杂芳基伯醇反应(带有侧链羧酸的咔啉衍生物，适合的醇，EDCI和DCM中的三乙胺，12-16小时)以添加在合成流程V中的R2所示的侧链。
通用方法16
将适合的咔啉(1当量,84mg,0.34mmol)溶于DMF(15mL/mmol)中。向该溶液中加入CuI(10mol%，6mg，0.034mmol)、L-脯氨酸(20mol%，8mg，0.068mmol)、K3PO4(2当量)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，随后加入4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(1.2当量)。将该反应混合液在80°C加热18小时。将溶剂减压蒸发，将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制产物经硅胶色谱纯化。
通用方法17
将适合的β-咔啉(1当量)与CuSO4·5H2O(20mol%)、1,10-菲咯啉(0.4当量)、K3PO4(2当量)和适合的乙烯基溴(1.1当量)在甲苯(5mL)中混合。将该反应混合液用氮气净化，并在80°C加热16小时。将该反应混合液经由硅藻土(Celite)过滤，并用DCM清洗硅藻土床。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱(100-200目)用60-80%在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到产物。
流程VI
Figure BDA00001667741901821
通用方法18
将适合的化合物7类型的咔啉(1当量)溶于DCM中，并将该溶液冷却至0°C。滴加三氟化二乙氨基硫(DAST)(1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并将有机层分离。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过色谱经中性氧化铝纯化，得到化合物20类型的产物。
流程VII
Figure BDA00001667741901831
通用方法19
向适合的咔啉(1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中加入KOH(7当量)。将该反应混合液在室温搅拌20分钟。滴加适合的2-溴-1-(芳基)乙酮(1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，并继续再搅拌2-4小时。通过LCMS和TLC监测该反应。通过加入水将该反应混合液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到纯品化合物20。
通用方法20
将化合物20(1当量)溶于无水THF中。在室温在氮气气氛下向其中滴加格氏试剂(3当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。向该反应混合液中加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经HPLC纯化，得到纯品化合物21。
Figure BDA00001667741901841
通用方法21
将适当取代的咔啉(1当量)溶于DMF(2mL/mmol)中，并在氮气气氛下向其中加入氢化钠(2当量)。加入适合的2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环(1当量)，并将该反应混合液在100°C加热过夜。通过加入水将该反应混合液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到纯品化合物22。
HPLC分析的通用方法
柱:Phenomenex Gemini C18,50mm x 4.6mm。
流动相A:乙腈，B:10mM在水中的乙酸胺。
柱温:40°C。
流速:1mL/分钟。
梯度:20%A，保持0.3分钟，20%A至90%A 0.3-4.0分钟，90%A保持1分钟，5.03–7.00分钟20%A。
如本领域技术人员所知，可修改上文详述的方法。下文的实施例中提供了每个通用方法的具体实施例。可被修改以得到本文详述的化合物的其它的合成方法可见2008年10月27日提交的U.S.专利申请12/259,234和PCT申请PCT/US2008/081390。
以下实施例用于阐明但不限制本发明。
本文所公开的所有参考文献的全部内容被引入本文作为参考。
实施例
实施例1.6-氯-9-(2,2-二苯基乙烯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚的制备
Figure BDA00001667741901851
将6-氯-2,3,4,9-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(110mg，0.5mmol)、2-溴-1,1-二苯基乙烯(154mg，0.59mmol)、L-脯氨酸(11.5mg，0.1mmol)、碘化铜(I)(9.5mg，0.05mmol)、磷酸钾(212mg，1.0mmol)溶于DMF(5.0mL)中，并向其中通入氮气进行净化，并在95°C加热16小时。通过TLC/LCMS监测该反应。将该反应混合物用冷水(10mL)稀释，并过滤。将残余物经柱色谱纯化，随后经制备型HPLC纯化，得到60mg所需产物，为游离碱。
1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm):7.52(s,1H),7.40(m,4H),7.26-7.18(m,6H),7.10(d,1H),7.0(d,2H),4.40(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,2H),2.80(s,3H)。
实施例2.1-(6-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)- 基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-醇的制备
在室温向氢化钠(60%)(32mg，1.36mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.2g，0.90mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟。滴加4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶(148mg，1.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在室温搅拌(~27°C)过夜。通过LCMS和TLC监测反应。将该反应混合液用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗品经柱色谱使用10%在DCM中的甲醇洗脱纯化，得到150mg黄色固体。
1H NMR(DMSO):9.20(s,1H),8.60-8.50(d,1H),7.50-7.40(d,1H),7.30(s,1H),7.20-7.10(d,1H),7.0-6.80(d,1H),4.40-4.30(d,1H),4.30-4.20(d,1H),3.70-3.50(d,1H),3.40-3.20(d,1H),2.80-2.60(m,4H),2.38(s,3H),1.50(s,3H)。
实施例3.(E)-6-氯-2-甲基-9-(2-(嘧啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚和(Z)-6-氯-2-甲基-9-(2-(嘧啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的制备
Figure BDA00001667741901861
在氮气下向1-(6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-9-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇(150mg，0.421mmol)中加入0.5mL亚硫酰氯，并加热至50°C达15分钟。通过TLC和LCMS监测反应。蒸发过量的亚硫酰氯，并与DCM共沸，并完全干燥，得到140mg粗制的6-氯-9-(2-氯-2-嘧啶-4-基-丙基)-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉。将6-氯-9-(2-氯-2-嘧啶-4-基-丙基)-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉(140mg，0.373mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。向其中加入粉末状的氢氧化钾(146mg，2.60mmol)，并将该混合液加热至100°C达15分钟，并通过TLC和LCMS监测反应。将该反应混合液冷却至室温，并向其中加入10mL水，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到105mg粗品，将其经反相HPLC纯化，得到30mg(Z)-6-氯-2-甲基-9-(2-嘧啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉和10mg(E)-6-氯-2-甲基-9-(2-嘧啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉。
E-异构体:1HNMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):9.20(s,1H),8.76(d,1H),7.90(s,1H),7.46(m,2H),7.16(d,1H),7.02(d,1H),3.62(s,2H),2.85(m,4H),2.50(s,3H),2.05(s,3H)。
Z-异构体:1HNMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):9.20(s,1H),8.30(d,1H),7.40(s,1H),7.0(d,1H),6.92(m,2H),6.44(d,1H),3.30(s,2H),2.80(m,2H),2.75(m,2H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例4.1-(2,6-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)- 基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-醇的制备。
在室温向氢化钠(60%)(36mg，1.5mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.2g，1.0mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟。滴加4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶(163mg，1.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在室温搅拌(~27°C)过夜。通过LCMS和TLC监测该反应。将该反应混合液用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制产物经柱色谱使用10%在DCM中的甲醇洗脱纯化，得到110mg的产物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO):δ(ppm):9.20(s,1H),8.70-8.60(d,1H),7.58-7.50(d,1H),7.1(s,1H),7.10-7.0(d,1H),6.80-6.70(d,1H),4.30-4.28(d,1H),4.20-4.10(d,1H),3.60-3.50(d,1H),3.40-3.30(d,1H),2.80-2.60(m,4H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.50(s,3H)。
实施例5.9-(2-氯-2-(嘧啶-4-基)丙基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚的制备。
Figure BDA00001667741901881
在氮气下向1-(2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-9-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇(50mg，0.148mmol)中加入亚硫酰氯(0.3mL)，并加热至50°C达15分钟。通过TLC和LCMS监测该反应。除去过量的亚硫酰氯，并将残余物用1N NaOH(10mL)中和，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到30mg粗品，将其经HPLC纯化，得到1.08mg 9-(2-氯-2-嘧啶-4-基-丙基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉和5mg 2,6-二甲基-9-(2-嘧啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉。
1HNMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):9.26(s,1H),8.62(d,1H),7.60(d,1H),7.20(s,1H),6.85(m,2H),4.62(d,1H),4.56(d,1H),3.62(m,1H),3.42(m,1H),2.80(m,4H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例6.(E)-2,6-二甲基-9-(2-(嘧啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚的制备。
Figure BDA00001667741901882
在氮气下向1-(2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-9-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇(50mg，0.148mmol)中加入亚硫酰氯(0.3mL)，并加热至50°C达15分钟。通过TLC和LCMS监测该反应。除去过量的亚硫酰氯，并将残余物用1N NaOH(10mL)中和，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到30mg粗品，将其经HPLC纯化，得到1.08mg 9-(2-氯-2-嘧啶-4-基-丙基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉和5mg 2,6-二甲基-9-(2-嘧啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,9-四氢-1H-b-咔啉。
1HNMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):9.20(s,1H),8.76(d,1H),7.90(s,1H),7.46(d,1H),7.30(s,1H),7.02(d,2H),3.62(s,2H),2.90(m,4H),2.58(s,3H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例72-(2,6-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b 基)-1-(吡啶-4-基)乙醇的制备[化合物编号K-8]
Figure BDA00001667741901891
向2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.0g，5.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(600mg,15mmol)。将该混悬液在室温搅拌10分钟后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.21g，10mmol)在DMF(5mL)中的溶液缓慢加入该反应混合液中，将其在室温搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应过程。将该反应混合物倾入冰冷的水(200mL)中，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水(4x300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将得到的残余物用己烷(2x15mL)洗涤，并与乙醚(50mL)研磨，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.59(d,2H),7.27(m,3H),7.18(d,1H),7.0(d,1H),4.99(m,1H),4.10(m,1H),4.02(m,1H),3.70(d,1H),3.30(d,1H),2.82(m,1H),2.80(m,3H),2.68(m,1H),2.48(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例8.2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)- 基)-1-(吡啶-4-基)乙醇的制备[化合物编号K-11]
Figure BDA00001667741901901
向6-氯-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.0g，4.55mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(546mg,13.65mmol)，并将该混悬液在室温搅拌10分钟。向该反应混合液中缓慢加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.10g，9.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，将其在室温搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应过程。将该反应混合物缓慢倾入冰冷的水(200mL)中，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水(4x300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物使用7%MeOH-DCM作为洗脱液经硅胶柱色谱纯化。将得到的残余物用乙醚(20mL)研磨，得到所需产物。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.46(d,2H),7.39(s,1H),7.24(d,2H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),4.90(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.80(d,1H),3.26(d,1H),2.80(m,4H),2.65(m,1H),2.48(s,3H)。
实施例9.2-(6-氯-1,2-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)- 基)-1-(吡啶-4-基)乙醇的制备[化合物编号K-60]
在0°C向6-氯-1,2-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1g，4.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入NaH(0.512g，12.82mmol)。在0°C搅拌15分钟后，向该反应混合液中加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.775g，6.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液，将其在室温搅拌16小时。通过TLC、LCMS和NMR监测反应过程。完成后，向该反应混合液中加入冰水，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(5x 50mL)，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.50(d,2H),7.40(s,1H),7.27(d,1H),7.10(d,1H),7.05(d,2H),5.0(t,1H),4.30(m,1H),4.0(m,1H),3.40(m,1H),3.08(m,1H),2.80-2.70(m,3H),2.50(m,1H),2.25(s,3H),1.36(d,3H)。
实施例10.1-(吡啶-4-基)-2-(1,2,6-三甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-9(2H)-基)乙醇的制备[化合物编号K-61]
在0°C向1,2,6-三甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1g，4.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入NaH(0.560g，14.01mmol)。在0°C搅拌15分钟后，向该反应混合液中加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.848g，7mmol)在DMF(2mL)中的溶液，将其在室温搅拌16小时。通过TLC、LCMS和NMR监测反应过程。完成后，向该反应混合液中加入冰水，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱纯化，得到所需产物。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.50(d,2H),7.25(m,2H),7.08(d,2H),6.99(d,1H),5.10(t,1H),4.30(dd,1H),4.0(dd,1H),3.38(m,1H),3.10(m,1H),2.80(m,2H),2.55(m,1H),2.46(s,3H),2.24(s,3H),1.38(d,3H)。
实施例11.2-(1-乙基-2，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚 -9(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇的制备[化合物编号K-62]
Figure BDA00001667741901921
在室温向1-乙基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.0g，4.385mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(526mg,13.15mmol)。搅拌15分钟后，使该混悬液冷却至0°C，并向该反应混合液中滴加4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(849mg，7.017mmol)，将其在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入冰-冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(2x 50mL)，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将得到的固体在DCM-乙醚中重结晶，得到2-(1-乙基-2,6-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.42(d,2H),7.38(d,1H),7.25(m,2H),7.02(d,2H),5.15(t,1H),4.39(dd,1H),4.0(dd,1H),2.90-2.75(m,4H),2.50(m,2H),2.45(s,3H),2.16(s,3H),1.60(m,2H),1.0(t,3H)。
实施例12.2-(2,6-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4 基)-1-(吡啶-3-基)乙醇的制备[化合物编号K-63]
在氮气下在0°C向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(600mg，15mmol)。搅拌10分钟后，在氮气下向该反应混合液中滴加3-环氧乙烷基-吡啶(908mg，15.0mmol)，将其在室温搅拌12小时。将该反应混合物倾入冰-冷的水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水(5x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经反相HPLC纯化，得到2-(2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-9-基)-1-吡啶-3-基-乙醇。
1H NMR(CDCl3，游离碱):δ(ppm):8.6(s,1H),8.5(m,1H),7.7(d,1H),7.22(m,2H),7.03(d,1H),7.0(d,1H),5.01(m,1H),4.42(m,1H),4.2(m,1H),4.01(m,1H),3.84(d,1H),3.24(m,1H),2.9-3.1(m,4H),2.71(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例13.2-(6-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)- 基)-1-(吡啶-3-基)乙醇的制备[化合物编号K-64]
Figure BDA00001667741901931
在氮气下在0°C向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，4.54mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(546mg，13.65mmol)。搅拌10分钟后，在氮气下向该反应混合液中滴加3-环氧乙烷基-吡啶(825mg，6.81mmol)，将其在室温搅拌12小时。将该反应混合物倾入冰-冷的水中，并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残余物经反相HPLC纯化，得到2-(6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-9-基)-1-吡啶-3-基-乙醇。
1H NMR(DMSO,TFA盐):δ(ppm):8.6(s,1H),8.5(s,1H),7.81(d,1H),7.52(s,1H),7.4(m,2H),7.09(d,1H),5.0(m,1H),4.6(bs,2H),4.35(m,1H),4.25(m,1H),3.6(bs,3H),3.02(t,2H),3.01(s,3H)。
实施例B1：本发明化合物与组胺受体结合能力的测定
组胺H1
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、2mM MgCl2、100mM NaCl、250mM蔗糖)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人类重组组胺H1受体(De Backer M.D.等人,Biochem.Biophys.Res Comm.197(3):1601,1993)。将本发明化合物与1.2nM[3H]美吡拉敏在25℃下孵育180分钟。在1μM美吡拉敏的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]美吡拉敏。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表5中。
组胺H2
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞中表达的人类重组组胺H2受体(Ruat M.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.87(5):1658,1990)。将本发明化合物与0.1nM[125I]Aminopotentidine在25℃下孵育120分钟。在3μM硫替丁的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[125I]Aminopotentidine。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
组胺H3
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、5mM MgCl2、0.04%BSA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组组胺H3受体(YanaiK等人,Jpn J Pharmacol.65(2):107,1994；Zhu Y等人,Mol Pharmacol.59(3):434,2001)。将本发明化合物与3nM[3H]R(-)-α-甲基组胺在25℃下孵育90分钟。在1μM R(-)-α-甲基组胺的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]R(-)-α-甲基组胺。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
表5结合数据(抑制百分比)
  化合物编号   组胺结合(1μM)
  H1
  1   -3
  3   35
  4   28
  6   96
  7   67
实施例B2：本发明化合物与咪唑啉I 2 受体结合能力的测定
中枢咪唑啉I2
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、0.5mM EDTA)中的取自Wistar大鼠大脑皮质的大鼠中枢咪唑啉I2受体(Brown,C.M.等人,Br.J.Pharmacol.99:803,1990)。将本发明化合物与2nM[3H]咪唑克生在25℃下孵育30分钟。在1μM咪唑克生的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]咪唑克生。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物并且测定特异性结合的抑制百分比。
实施例B3：本发明化合物与肾上腺素能受体结合能力的测定
肾上腺素能α1A
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4、0.5mM EDTA)中的取自Wistar大鼠颌下腺的大鼠肾上腺素能α1A受体(Michel,A.D.等人,Br.J.Pharmacol.98:883,1989)。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪(Prozosin)在25℃下孵育60分钟。在10μM酚妥拉明的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选本发明化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
肾上腺素能α1B
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4、0.5mM EDTA)中的取自Wistar大鼠肝的大鼠肾上腺素能α1B受体(Garcia-S’ainz,J.A.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.186:760,1992；Michel A.D.等人,Br.J.Pharmacol.98:883,1989)。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪在25℃下孵育60分钟。在10μM酚妥拉明的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
肾上腺素能α1D
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的在人胚肾(HEK-293)细胞中表达的人类重组肾上腺素能α1D受体(Kenny,B.A.等人,Br.J.Pharmacol.115(6):981,1995)。将本发明化合物与0.6nM[3H]哌唑嗪在25℃下孵育60分钟。在10μM酚妥拉明的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
肾上腺素能α2A
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、12.5mM MgCl2、2mMEDTA)中的在昆虫Sf9细胞中表达的人类重组肾上腺素能α2A受体(Uhlen S等人,J Pharmacol Exp Ther.271:1558,1994)。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃下孵育60分钟。MK912是(2S-反式)-1,3,4,5',6,6',7,12b-八氢-1',3'-二甲基-螺[2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-2,4'(1'Η)-嘧啶]-2'(3'H)-酮盐酸盐。在10μM WB-4101(2-(2,6-二甲氧基苯氧基乙基)氨基甲基-1,4-苯并二
Figure BDA00001667741901961
烷盐酸盐)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
肾上腺素能α2B
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、12.5mM MgCl2、1mMEDTA、0.2%BSA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组肾上腺素能α2B受体(Uhlen S等人,Eur J Pharmacol.343(1):93,1998)。将本发明化合物与2.5nM[3H]萝芙辛在25℃下孵育60分钟。在10μM哌唑嗪的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]萝芙辛。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
肾上腺素能α2C
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、12.5mM MgCl2、2mMEDTA)中的在昆虫Sf9细胞中表达的人类重组肾上腺素能α2C受体(Uhlen S等人,J Pharmacol Exp Ther.271:1558,1994)。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃下孵育60分钟。在10μM WB-4101的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。在该生物化学试验中测试本发明化合物，并且测定特异性结合的抑制百分比。
实施例B4：本发明化合物与多巴胺受体结合能力的测定
多巴胺D2L
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、1.4mM抗坏血酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人类重组多巴胺D2L受体(Grandy,D.K.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86:9762,1989；Hayes,G.等人,Mol.Endocrinol.6:920,1992)。将本发明化合物与0.16nM[3H]螺哌隆在25℃下孵育120分钟。在10μM氟哌啶醇的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]螺哌隆。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。
表6：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制百分比：
Figure BDA00001667741901981
实施例B5：本发明化合物与血清素受体结合能力的测定
血清素(5-羟色胺)5-HT1A
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、0.1%抗坏血酸、0.5mMEDTA、10mM MgSO4)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT1A受体(Martin GR和Humphrey PPA.Neuropharmacol.33:261,1994；May JA等人,J Pharmacol Exp Ther.306(1):301,2003)。将本发明化合物与1.5nM[3H]8-OH-DPAT在25℃下孵育60分钟。在10μM甲麦角林的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]8-OH-DPAT。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT1B
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、154mM NaCl、10μM帕吉林、30μM异丙肾上腺素)中的来自Wistar大鼠大脑皮质的血清素(5-羟色胺)5-HT1B受体(Hoyer等人,Eur J Pharmaco.118:1,1985；Pazos等人,Eur J Pharmacol.106:531,1985)。将本发明化合物与10pM[125I]氰基吲哚洛尔(Cyanopindolol)在37℃下孵育90分钟。在10μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[125I]氰基吲哚洛尔。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT2A
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2A受体(Bonhaus,D.W.等人,Br.J.Pharmacol.115:622,1995；Saucier,C.和Albert,P.R.,J.Neurochem.68:1998,1997)。将本发明化合物与0.5nM[3H]酮色林在25℃下孵育60分钟。在1μM米安色林的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]酮色林。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。
血清素(5-羟色胺)5-HT2B
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、4mM CaCl2、0.1%抗坏血酸)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2B受体(Bonhaus,D.W.等人,Br.J.Pharmacol.115:622,1995)。将本发明化合物与1.2nM[3H]麦角酰二乙胺(LSD)在37℃下孵育60分钟。在10μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT2C
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、0.1%抗坏血酸、10μM帕吉林)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2C受体(Wolf，W.A.和Schutz,J.S.,J.Neurochem.69:1449,1997)。将本发明化合物与1nM[3H]美舒麦角在25℃下孵育60分钟。在1μM米安色林的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]美舒麦角。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。
血清素(5-羟色胺)5-HT3
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、1mM EDTA、5mM MgCl2)中的在人胚肾(HEK-293)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT3受体(Miller K等人,Synapase.11:58,1992；Boess FG等人,Neuropharmacology.36:637,1997)。将本发明化合物与0.69nM[3H]GR-65630在25℃下孵育60分钟。在10μM MDL-72222的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]GR-65630。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT4
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在50mM Tris-HCl(pH 7.4)中的来源于Duncan Hartley豚鼠纹状体的血清素(5-羟色胺)5-HT4受体(Grossman CJ等人,Br J Pharmacol.109:618,1993)。将本发明化合物与0.7nM[3H]GR-113808在25℃下孵育30分钟。在30μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]GR-113808。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT5A
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、10mM MgCl2、0.5mMEDTA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT5A受体(Rees,S.等人,FEBS Lett.355:242,1994)。将本发明化合物与1.7nM[3H]麦角酰二乙胺(LSD)在37℃下孵育60分钟。在100μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，并且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT6
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、150mM NaCl、2mM抗坏血酸、0.001%BSA)中的在人HeLa细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT6受体(Monsma,FJ.Jr.等人,Mol.Pharmacol.43:320,1993)。将本发明化合物与1.5nM[3H]麦角酰二乙胺(LSD)在37℃下孵育120分钟。在5μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。
血清素(5-羟色胺)5-HT7
为了评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，应用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、10mM MgCl2、0.5mMEDTA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT7受体(Roth,B.L.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.268:1403,1994；Shen,Y.等人,J.Biol.Chem.268:18200,1993)。将本发明化合物与5.5nM[3H]麦角酰二乙胺(LSD)在25℃下孵育2小时。在10μM血清素(5-HT)的存在下评价非特异性结合。将受体蛋白质过滤并且洗涤，然后对滤膜计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，应用1%DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。
表7：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制百分比：
Figure BDA00001667741902021
实施例B6：本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 2A 激动剂/拮抗剂 活性的测定
为了测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，应用在人胚肾(HEK-293)细胞中表达的人类重组血清素5-HT2A受体(Jerman JC,Brough SJ,Gager T,Wood M，Coldwell MC,Smart D和Middlemiss DN.Eur J Pharmacol,414:23-30,2001)。将细胞混悬于DMEM缓冲液中，并且分配于微孔板中。将胞质钙荧光指示剂(随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化)与在补充有20mM Hepes(pH 7.4)的HBSS缓冲液中的丙磺舒(probenicid)混合，将其加入至每个孔中，并且在37℃下与细胞平衡30分钟，随后在22℃下平衡30分钟。
为了测定激动剂效应，将本发明化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入至细胞中，并且应用微孔板读板器测定荧光强度的变化。对于刺激的对照的测定而言，将100nM 5-HT加入至单独的试验孔中。
结果以对100nM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是5-HT，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
为了测定拮抗剂效应，在荧光测定之前，加入本发明化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入3nM 5-HT或HBSS缓冲液(基础对照)。结果以对3nM 5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，应用DMSO作为溶媒。
实施例B7：本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 6 激动剂/拮抗剂活 性的测定
为了测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，将人类重组5-HT6受体转染于CHO细胞中(Kohen,R.,Metcalf，M.A.,Khan,N.,Druck,T.,Huebner,K.,Lachowicz,J.E.,Meltzer,H.Y.,Sibley,D.R.,Roth,B.L.和Hamblin,M.W.Cloning,characterisation and chromosomallocalization of a human 5-HT6 serotonin receptor(人5-HT6血清素受体的克隆、表征和染色体定位),J.Neurochem.,66:47,1996)，并且通过应用均相时间分辨荧光(HTRF)测定方法测定本发明化合物在cAMP产生中的作用以测定本发明化合物的活性。将细胞悬浮于补充有20mM HEPES(pH7.4)和500μM IBMX的HBSS缓冲液中，然后在本发明化合物或参比激动剂或拮抗剂不存在(对照)或存在下，分配于微孔板中，并且在37℃下孵育45分钟。
对于激动剂测定，在刺激对照的测定中，单独的试验孔中含有10μM5-HT。孵育后，将细胞裂解并且加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和荧光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。在室温下60分钟后，应用微孔板读板器在lex=337nm和lem=620和665nm测定荧光转移。通过用在665nm测定的信号除以在620nm测定的信号(比率)测定cAMP浓度。
结果以对10μM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准的参比激动剂是5-HT，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
对于拮抗剂测定，以100nM的最终浓度加入参比激动剂5-HT。对于基础对照测定，单独的试验孔中不包含5-HT。在37℃下孵育45分钟后，将细胞裂解，并且加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和荧光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。
在室温下60分钟后，如以上所述测定荧光转移。结果以对100nM5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是甲硫替平。
实施例B8：化合物的多巴胺D 2L 拮抗剂活性的测定
为了测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，应用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人类重组多巴胺D2L受体(Senogles SE等人,J Biol Chem.265(8):4507,1990)。将本发明化合物与在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4、100mM NaCl、10mMMgCl2、1mM DTT、1mM EDTA)中的膜(0.1mg/mL)和10mM GDP预孵育20分钟，并且加入闪烁亲近试验(SPA)小珠在30℃下再孵育60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS起始反应，再孵育15分钟。相对于1mM多巴胺的响应，本发明化合物增加[35S]GTPγS结合50%或更多(350%)，表明其具有多巴胺D2L受体激动剂活性的可能性。本发明化合物对10μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应的增加的抑制达50%或更多(350%)，表明了其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，应用0.4%DMSO作为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。
实施例B9：本发明化合物的多巴胺D 2S 拮抗剂活性的测定
为了测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，应用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人类重组多巴胺D2S受体(Gilliland SL和Alper RH.Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology.361:498,2000)。将本发明化合物与在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA)中的膜(0.05mg/mL)和3μM GDP预孵育20分钟，然后加入闪烁亲近试验(SPA)小珠在30℃下再孵育60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS起始反应，再孵育30分钟。相对于100μM多巴胺的响应，本发明化合物增加[35S]GTPγS结合50%或更多(350%)，表明其具有多巴胺D2S受体激动剂活性的可能性。本发明化合物对3μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应的增加的抑制达50%或更多(350%)，表明了其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，应用0.4%DMSO为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。
实施例B10：在组胺H 1 功能性试验中对本发明化合物的激动剂或拮抗 剂活性的测定
为了测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，应用在人胚肾(HEK-293)细胞中表达的人类重组组胺H1受体(Miller,T.R.,Witte,D.G.,Ireland,L.M.,Kang,C.H.,Roch,J.M.,Masters,J.N.,Esbenshade,T.A和Hancock,A.A.J.Biomol.Screen.,4:249-258,1999)。将细胞悬浮于DMEM缓冲液中，然后分配于微孔板中。将胞质钙荧光指示剂(随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化)与在补充有20mM HEPES(pH7.4)的HBSS缓冲液中的丙磺舒混合，然后将其加入至每个孔中，并且在37℃下与细胞平衡30分钟，随后在22℃下再平衡30分钟。为测定激动剂效应，将本发明化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入至细胞中，并且应用微孔板读板器测定荧光强度的变化。对于刺激的对照的测定而言，将10μM组胺加入至单独的试验孔中。
结果以对10μM组胺的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是组胺，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
为了测定拮抗剂效应，在荧光测定之前，加入本发明化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入300nM组胺或HBSS缓冲液(基础对照)。结果以对300nM组胺的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，应用DMSO作为溶媒。
实施例B11：增加神经突增生
皮质神经元中的神经突增生
测试化合物以测定其刺激皮质神经元神经突增生的能力。应用标准方法分离皮质神经元。为分离原代大鼠皮质神经元，在Leibovitz培养基(L15；Gibco)中制备来自怀孕期第17天的怀孕大鼠的胚胎大脑。解剖出皮质，并且去除脑脊膜。应用胰蛋白酶(Gibco)离解皮质C，并且应用DNA酶I。用吸管在含有10%胎牛血清(“FBS”)(Gibco)的Dulbecco改良Eagle培养基(“DMEM”；Gibco)中研磨细胞30分钟，并且在室温下以350×g离心10分钟。将细胞悬浮于补充有2%B27(Gibco)和0.5mM L-谷氨酰胺(Gibco)的Neurobasal培养基中。在37℃、5%CO2-95%空气的气氛下，将细胞以30,000个细胞/孔在包被有聚-L-赖氨酸的板上保存。贴壁后，在培养基中加入介质对照或不同浓度的本发明化合物。将BDNF(50ng/mL)用作神经突生长的阳性对照。处理后，将培养物在磷酸盐缓冲盐水(“PBS”；Gibco)中洗涤，并且将其在2.5%在PBS中的戊二醛中固定。生长3天后细胞被固定。用照相机拍摄每种情况的带有神经突的细胞的若干图片(~80)。应用来自Image-Pro Plus(法国)的软件分析所述图片以测定长度。结果以平均值表示(s.e.m.)。应用单向方差分析法(ANOVA)进行数据的统计分析。
在大鼠混合皮质培养物中的神经突增生
由E18Wistar大鼠胚胎制备皮质混合培养物。解剖出皮质，并且将组织切分为小份。用DNA酶和木瓜蛋白酶通过15分钟的孵育将细胞分离。通过离心(1500rpm，5分钟)收集细胞。用吸管研磨该组织，并且应用micro-islet方案(在25μL介质中的20000个细胞)将细胞铺于聚-L-赖氨酸包被的48孔板上，其在补充有2mM谷氨酰胺、0.1μg/mL庆大霉素、10%热灭活的胎牛血清(FBS-HI)和10%热灭活的马血清(HS-HI)的MEM中。细胞附着于孔后，在各孔中加入250μL培养基。铺板4小时后，将培养基换为包含0.5、5和50nM浓度的测试化合物的新鲜的培养基(含有补充物和5%HS-HI的MEM)。应用BDNF(50、100和/或150ng/mL)和/或NGF(50ng/mL和/或100ng/mL)作为阳性对照。体外研究2天后，在细胞固定前从板中收集细胞的条件培养基。将培养基样品在13000rpm离心3分钟以除去细胞碎片。将样品在-20℃储存以用于之后的分析。用甲醛固定细胞，并且为免疫细胞化学进行操作。应用制造商(Promega,BDNF ImmunoAssay System,目录号：G7610)说明书用BDNF ELISA测定条件培养基中的BDNF水平。
将培养物用0.01M PBS中的4%甲醛固定30分钟，并且用PBS洗涤一次。首先使固定的细胞透化，并且应用含在PBS中的1%牛血清白蛋白和0.3%Triton X-100的封闭缓冲液通过30分钟的孵育阻断非特异结合。将兔抗-MAP-2(稀释1:1000，AB5622，Chemicon，在封闭缓冲液中)用作第一抗体。将细胞与第一抗体在+4℃下孵育48小时，用PBS洗涤，并且与第二抗体——缀合于Alexa Fluor568(1:200，A11036，分子探针)的羊抗-兔IgG在室温下孵育2小时。通过配有适合的滤板系统的荧光显微镜目测检验免疫阳性细胞，并且通过高分辨率图像捕获来记录。对每个区域的细胞(每孔4个区域)计数，并且应用Image Pro Plus软件定量测定神经突增生。
每个浓度的化合物所应用的孔的数目是6(n=6)。所有数据以平均值±标准差(SD)或均值标准误(SEM)表示，并且在p<0.05水平时的差异被认为是统计学上显著的。应用StatsDirect统计软件进行统计分析。通过应用单向-ANOVA、随后应用Dunnet检验(与介质处理组对比)分析各组平均值之间的差异。
实施例B12：应用体内模型在东莨菪碱处理的大鼠中评价化合物增强 认知、学习和记忆的能力
应用Ennaceur与Delacour开发的在大鼠中的双试验物体识别模型作为情景/短期记忆的模型(Ennaceur,A.和Delacour,J.(1988),Behav.BrainRes.31:47-59)。该模型基于啮齿类自发的探究活动，并且不涉及规则学习或强化。该新的物体识别模型对老化和胆碱能功能障碍的效应敏感。参见，例如Scali,C,等人,(1994),Neurosci.Letts.170:117-120；和Bartolini,L.,等人,(1996),Biochem.Behav.53:277-283。
6至7周龄、重220-300克之间的雄性Sprague-Dawley大鼠例如来自Centre d’Elevage(Rue Janvier,B.P.55,Le Genest-Saint-Isle 53940,法国)。将动物分为2-4组在以下标准条件下置于聚丙烯笼(地面面积1032cm2)中：在室温下(22±2℃)，在12小时亮/12小时暗的循环中，不限制食物和水。在试验开始前允许动物适应环境条件至少5天，并且在尾部用长久标记编号。
试验场地是染为深蓝色的方形的木箱(60cm×60cm×40cm)，在透明的有机玻璃地面下有15cm×15cm的黑色方形部分。每次试验之间用水清洁所述场地和放置在场地内的物体以除去任何大鼠留下的嗅迹。将场地置于暗室中，只用卤素灯泡朝向天花板照明，以在箱内获得均匀的大约60勒克司的暗光。测试前一天，在两个物体的存在下让动物自由探究试验场地3分钟(习惯化)。测试前将待测试动物放置于实验的房间中至少30分钟。
新的物体识别测试包括间隔120分钟或24小时的分开的两个试验。当应用破坏记忆的试剂、例如胆碱能拮抗剂东莨菪碱时，优选试验间隔为120分钟。可选择的是，当研究新的物体识别任务的自然遗忘效应时，应用24小时试验间隔。在第一次或获知试验(T1)期间，将大鼠置于所述场地，有两个相同的物体预先被置于其中。测定每个动物完成15秒物体探究所需要的时间，停止时间为4分钟。鼻子距离物体的距离小于2厘米(“cm”)和/或接触物体被认为是探究。在第二次试验或测试试验(T2)期间，将第一次试验中存在的物体中的一个替换为未知的或新的物体，而第二个熟悉的物体放在原地。将大鼠放回场地3分钟，并且测定对两个物体的探究。T1和T2期间对大鼠的运动行为(在透明的有机玻璃地面之下观察到的大鼠穿过网格线的次数)评分。试验最后，通过腹膜内施用过量的戊巴比妥处死大鼠。
测定以下参数，作为新的物体识别任务的一部分：(1)T1期间完成15秒物体探究所需的时间；(2)T1期间的运动行为(穿线次数)；(3)T2期间积极探究熟悉的物体所花费的时间(T熟悉)；(4)T2期间积极探究新物体所花费的时间(T新)；和(5)T2期间的运动行为(穿线次数)。评价T2期间积极探究新物体所花费的时间与T2期间积极探究熟悉的物体所花费的时间的差别(ΔT新-T熟悉)。还得出了每个组中T新-T熟悉大于或等于5秒的动物的百分比；描述为优秀学习者的百分比。
没有达到物体探究最低水平的动物由于其具有天然低的自发探究水平而被排除在研究之外。因而，该研究只包括对物体探究了至少5秒(T新+T熟悉>5秒)的大鼠。
将动物随机分配至14个组中。将本发明化合物和对照品如下所述施用于动物组：每天应用纯化水或盐水作为介质以0.25mg/mL的浓度新鲜配制化合物的溶液。将多奈哌齐用作阳性对照，并且同时施用每天新鲜配制的东莨菪碱的单一的盐水溶液(5mL/kg)。将购自Sigma化学公司(目录号S-1875；St.Quentin Fallavier,法国)的东莨菪碱以0.06mg/mL的浓度溶于盐水中。
在获知试验(T1)之前40分钟经腹膜内施用多奈哌齐或其介质和东莨菪碱。获知试验(T1)之前25分钟通过管饲法施用化合物或其介质，即施用东莨菪碱5分钟后。就经腹膜内施用的化合物而言，施用的体积是5mL/kg体重，并且就口服施用而言是10mL/kg。测定化合物的识别得分和优秀学习者的百分比。
实施例B13：应用体内模型在PCP处理的动物中测定化合物治疗、预 防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
精神分裂症的体内模型可以被用于测定本文所述的化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力。
用于测试本文所述的一种或多种化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力的一种示例性的模型应用苯环利定(PCP)，将其施用于动物(例如非-灵长类动物(大鼠)或灵长类动物(猴子))，导致类似于在那些在患有精神分裂症的人中所发现的功能障碍。参见Jentsch等人,1997,Science 277:953-955和Piercey等人,1988,Life Sci.43(4):375-385)。在这种或其它的动物模型中可以应用标准的实验方案。一种方案涉及PCP-诱导的活动过度。
应用来自适合的供应商(例如Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine)的雄性小鼠(多个品种，例如C57B1/6J)。所获得的是6周龄的小鼠。领受后，将小鼠标记唯一的识别号码(尾部标记)，并且在每个OPTI小鼠通风笼中以4只小鼠/笼分组饲养。在剩余研究期间所有的动物保持分组饲养。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周，接下来测试时其平均年龄为8周。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并且称重以确保足够的健康和适合性。将动物保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30%至70%。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。
旷场(OF)测试评价运动行为，即测量小鼠的基础和对药理学试剂响应的运动行为。旷场箱是有机玻璃的方形的空间(27.3×27.3×20.3cm；MedAssociates Inc.,St Albans,VT)，环绕有红外光束(16×16×16)以测定水平和垂直活动。该分析的配置是将旷场分为中心和周围区域，这样红外光束能测量中心和周围区域的活动。当小鼠移动破坏水平光束时测定行进路程，而当垂直光束破坏时测定站立活动。
在测试前将小鼠(每个治疗组10至12只动物)置于活动试验房间中适应至少1小时。在每次测试时，测试8只动物。对小鼠施用介质(10%DMSO或5%PEG200和1%吐温80)、本发明化合物、氯氮平(阳性对照，腹膜内施用1mg/kg)，并且放置于OF箱中30分钟，随后对其注射水或PCP，并且放回OF箱中60分钟。在每次OF测试期的最后，将OF箱彻底清洁。
PCP活动过度的小鼠精神分裂症模型
将所需剂量的测试化合物溶于适合的溶媒中，例如5%PEG200、1%吐温80，并且在PCP注射之前30分钟口服施用。将氯氮平(1mg/kg)溶于10%DMSO中，并且在PCP注射之前30分钟经腹膜内施用。将PCP(5mg/kg)溶于无菌注射用盐水溶液中，并且经腹膜内施用。
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情用Fisher检验进行事后比较(post-hoc comparison)。在PCP注射之前测试的最初30分钟测定基线活动。在PCP注射之后的60分钟期间测定PCP-诱导的活动。从最终分析中除去落于距离平均值2个标准差以上或以下的统计异常值。如果p<0.05，则认为效应显著。比较化合物处理组以及介质和阳性对照氯氮平处理组之间PCP施用后的总行进路程和总站立。
实施例B14：应用体内模型在苯丙胺处理的动物中测定化合物治疗、 预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
应用来自适合的供应商(例如Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine)的雄性小鼠(多个品种，例如C57B1/6J)。通常获得6周龄的小鼠。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并且称重以确保足够的健康和适合性，并且将动物保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30%至70%。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。
采用旷场(OF)测试评价运动行为。旷场箱是有机玻璃的方形箱(例如27.3×27.3×20.3cm；Med Associates Inc.,St Albans,VT)，环绕有红外光束源(16×16×16)。配置所述的箱以将旷场分为中心和周围区域，并且设置光电管光束以测定在OF箱的中心和周围的活动。由连贯的光束破坏来测定水平活动(行进的路程)和垂直活动(站立)。
在测试当天，在治疗开始前将动物置于试验房间中适应至少1小时。对动物施用溶媒、氟哌啶醇(阳性对照，腹膜内施用0.1mg/kg)或测试化合物，并且放置于OF中。记录将待测化合物施用于每只动物的时间。记录基线活动30分钟，之后小鼠接受苯丙胺(4mg/kg)或水，并且放回OF箱中达60分钟。在每次旷场测试期的最后，将OF箱彻底清洁。通常每组中测试10至12只小鼠。测试化合物剂量范围通常为0.01mg/kg至60mg/kg。
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情用Fisher检验进行事后比较(post-hoc comparisons)。在苯丙胺注射之前测试的最初30分钟测定基线活性。在苯丙胺注射之后的60分钟期间测定苯丙胺-诱导的活性。从最终分析中除去落于距离平均值2个标准差以上或以下的统计异常值。如果p<0.05，则认为效应显著。比较化合物处理组和溶媒和阳性对照氟哌啶醇处理组之间苯丙胺施用后的总行进路程和总站立。
实施例B15：应用体内条件性回避反应(CAR)模型用于测定化合物治 疗、预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
已知所有目前批准的抗精神病剂(典型的和非典型的)具有选择性抑制大鼠条件性回避反应(CAR)行为的能力。该现象使得CAR成为一个预初试验，用于评价新化合物的抗精神病活性。
将大鼠(不同品种，2月龄)在计算机辅助、双向活动回避装置(穿梭箱)中饲养并且测试。该箱包括两个相同大小的隔间，由包含一个7×7cm开口的不锈钢隔板分开。每个隔间装有由1cm间隔的不锈钢杆制成的电气化网格地板。将受训以回避足电击的大鼠每天置于穿梭箱中达4分钟的习惯期，随后进行30个试验，每次试验间隔随机在20至30秒之间。每次试验包括10秒光刺激(条件性刺激，CS)，随后在大鼠所处的隔间中在光存在下进行10秒足电击(非条件性刺激，US)。如果动物在进行足电击之前离开隔间，该反应被认为是回避反应。如果大鼠在10秒光刺激期间和在10秒电击+光刺激期间不改变隔间，记录逃跑失败。该测试需要动物受训5天/周。在每个受训日，将大鼠进行30个试验的一个训练期。仅当大鼠在至少两个连续训练期达到至少80%的回避表现时，开始用化合物进行处理。将测试化合物以不同剂量和不同预处理时间(取决于具体的药物动力学性质)进行口服施用。
具有抗精神病特性的化合物抑制条件性回避反应，伴有或没有逃跑失败增加。应用Friedman双向秩次方差分析(ANOVA)进行统计分析，随后用Wilcoxon配对符号秩和检验分析施用每个剂量的测试化合物的大鼠与溶媒对照处理的大鼠。
评价多个浓度的本发明化合物与上文详述的受体结合的能力。
实施例B16：使用5-选择连续反应任务测定化合物增强注意力/警惕性 及降低冲动性的能力
注意力和冲动性是多种疾病状态的特征。在人中使用的持续性操作测验(CPT)能检测多种病症的注意力缺陷，包括注意缺陷多动症[Riccio等,J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci(2001),13(3):326-335]、精神分裂症[Lee等,Schizophr.Res.(2006),81(2-3):191-197]和轻度认知功能损害[Levinoff等,Neuropsychology(2006),20(1):123-132]。CPT的临床前类似物是5-选择连续反应时间任务[“5-CSRTT”;Robbins,T.,Psychopharmacology(2002),3-4:362-380]。在该基于操作的测试中，当大鼠监视5个孔隙时，它们需要是注意的并抑制响应，因为在这些孔隙的其中一个会出现短暂的光刺激。在5-CSRTT中光刺激的短暂照明类似于在人CPT中出现“正确的”字母。当观察到光刺激时，大鼠必须鼻触相应的孔隙以获得食物奖赏。5-CSRTT允许测量与CPT类似的行为响应，包括精确度、响应速度、冲动和强迫响应。在本研究中，药物测试在改变的测试参数下执行，该参数导致过早响应的增加。该过早响应被推测为表示冲动性(即不能抑制不适当的响应)，并且已经证明其对阿托西汀敏感[Navarra等,Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry(2008),32(1):34-41]。
从Harlan Laboratories,Indianapolis,IN.获得至少12只雄性Long-Evans大鼠(275-300g)。在测试时，大鼠约16-18月龄。到达后，大鼠被分配唯一的识别号码(尾部标记)。大鼠在OptiRAT笼中单独饲养，并在开始食物限制方案前适应7天：大鼠保持在体重是年龄匹配、自由进食的对照体重的85%，每天获得约10-20g鼠粮。除在测试期间外自由进水。动物保持在12/12小时的亮/暗循环中(于0700EST开灯)，室温保持在22±2°C，相对湿度保持在约50%。在研究开始前检查大鼠、对其进行处理和称重以确保足够的健康和适合性并最小化与测试相关的非特异性应激。在动物的亮周期阶段执行5-CSRTT。所有实验和操作由PsychoGenics Inc.的实验动物管理与使用委员会批准。
设备：该设备包括具有网格地板的铝和有机玻璃箱(宽31.5cm，深25.0cm，高33.0cm)，位于声音衰减的柜子中。每一个柜子配备低噪音排风扇，其也有助于屏蔽外部噪音。每个箱的左侧壁是凹型弯曲的，具有均匀分布的5个孔隙，位于离地板约2.5cm处。每个孔隙含有一个标准的3W LED作为光刺激。对侧壁含有一个食物盒，位于离地板约3.0cm处。每个箱用位于天花板中心的3W房间灯照明。每个测试期后用70% EtOH清洁设备。
实验操作：训练：训练动物监视光刺激照明的五个孔隙。每一个期间由房间灯照明以及向食物盒中传递食物奖赏引发。当大鼠打开食物盒以获得食物颗粒时，第一次试验开始。试验间间隔(ITI)之后，光刺激之一照明500毫秒。大鼠必须在光刺激发光期间或光刺激发光的5秒内鼻触发光孔隙。这样的响应被定义为正确的响应，通过传递食物颗粒进行奖赏。颗粒的收集启动下一次试验。在非发光孔隙鼻触响应(不正确的响应)或在所限定的5秒之后鼻触(错过试验)导致试验的终止，此时房间灯的熄灭并设置暂停期。测试：获得高水平精确度(至少75%正确，每一个期间完成至少50个试验)的5-CSRTT后，开始药物测试。用测试化合物(各种剂量，合适的溶媒)、溶媒和阳性对照(阿托西汀1mg/kg腹膜内施用)处理动物。在药物测试期间，ITI的持续时间在10、7、5或4秒之间变化，存在于4个试验组(每组在每一个ITI持续时间中按照随机的顺序含有1个试验)。当已经过去60分钟时该测试期间结束。所有大鼠按照随机化顺序的个体内设计接受所有药物处理。只有当大鼠在之前的测试期间中在至少50次试验中已经表现出至少75%的正确试验时，药物测试在每周的周三和周五执行。
测试期间中获得的测量是：(1)正确百分比，定义为正确试验的数目×100，除以正确和不正确的试验总数，(2)错过的试验，定义为在所限定的5秒之外响应或未能响应，(3)正确潜伏期，定义为光照刺激后做出正确响应所用的时间，(4)食物盒潜伏期，定义为做出正确响应后进入食物盒收集食物颗粒所用的时间，(5)过早响应，定义为在ITI期间做出鼻触响应的总数，以及(6)坚持的响应(perseverative responding)，定义为初始鼻触后发出的额外响应的总数。
统计学分析
数据表示为正确百分比；错过的试验、初始的和坚持的响应的数目；以及做出正确响应的潜伏期(秒)和正确响应后收集食物颗粒的潜伏期(秒)。通过方差分析(ANOVA)分析数据。在所有情况下，认为p<0.05是显著的。酌情用Fisher LSD事后检测进行事后比较。
实施例B17：精神分裂症的阴性症状的动物模型：亚慢性的PCP诱导 的社交缺陷
施用于人和实验动物的苯环利定(PCP)诱导全部的精神分裂症症状，包括阴性症状和认知缺陷。作为一系列的阴性症状的一部分，精神分裂症的主要症状被认为是社会隔离/社交回避。用PCP对大鼠的亚慢性处理导致社交回避的明显征兆出现，这是通过与闯入笼子的大鼠的交往时间缺少来测定的。在该研究中使用雄性的Sprague Dawley大鼠(约150g,来自不同的供应商，例如Harlan,印地安那州)。在收到大鼠后，将其分组圈养在OPTI大鼠通风笼中。在研究的其余时间内大鼠以每笼2-3只分组圈养。在适应期间，对大鼠有规律地检查、管理和称重，以确保足够的健康和适应性。将大鼠维持在12/12小时的光/暗周期下，在早晨7:00开灯。室温维持在20-23°C，相对湿度维持30-70%。在研究期间提供随意进食和饮水。大鼠被随机指定到治疗组中，并用年龄进行平衡。
在测试前的五天中，每天两次对大鼠注射PCP(2mg/kg；皮下注射)或盐水(皮下注射)。在第6天，在使用溶媒、作为阳性对照的氯氮平(2.5mg/kg，腹腔内注射，其溶于5%PEG:5%吐温80)和预期剂量的溶于适宜溶媒的试验化合物进行预处理30分钟后，将接受了相同处理的彼此不熟悉的一对大鼠放置到白色树脂玻璃的开放区域(24”x 17”x 8”)中，使其彼此交往6分钟。社会交往(‘SI’)包括：嗅另一只大鼠；对另一只大鼠理毛；爬到另一只大鼠上面或下面或围绕它；跟随另一只大鼠；或探索另一只大鼠的肛门-生殖器区域。被动接触和挑衅性的接触不认为是社会交往的量度。在6分钟的测试中，由受过训练的观察者记录大鼠在彼此交往中花费的时间。在不同的大鼠测试之间，将社会交往箱彻底清洁。数据通过方差分析(ANOVA)进行分析，随后酌情进行事后分析(例如Fischer、Dunnett)。如果p<0.05，则认为效应显著。
实施例B18：锥体外系综合征(EPS)的动物模型：在小鼠钢棒测试中测 量僵住症
已知抗精神病药物在动物和人中诱导锥体外系综合征(EPS)。被认为用于预测EPS的动物模型是小鼠钢棒测试，其测量对药理学活性剂的僵住反应。使用来自适宜供应商(例如Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine))的雄性小鼠(不同株系)。收到6周龄的小鼠。在收到后，将小鼠指定唯一的身份号码(尾部标记)，并以每笼4只分组圈养在OPTI小鼠通风笼中。在研究的其余时间内小鼠保持以每组4只圈养。所有小鼠在测试前适应新房间至少两周，随后在平均年龄为8周时进行测试。在适应期间，对小鼠有规律地检查、管理和称重，以确保足够的健康和适应性。将小鼠维持在12/12小时的光/暗周期下。室温维持在20-23°C，相对湿度维持30-70%。在研究期间提供随意进食和饮水。在每个测试中，小鼠被随机指定到治疗组中。
在小鼠钢棒试验中，将小鼠的前爪放置在树脂玻璃平台上的抬起2”的水平棒上，每次测试记录最多30秒的时间。当动物的前爪返回平台时或者30秒后试验终止。该测试重复3次，将3次试验的平均值记录作为僵住症的指标。在这些研究中，典型的抗精神病药物氟哌啶醇(2mg/kg，腹腔内，溶于10%DMSO中)用作阳性对照，诱导僵化和僵住症，通过在棒上保持的时间来测量。在试验前30分钟，将所需剂量的待测化合物溶于适宜的溶媒中，经口服给药，对另外组的小鼠施用溶媒和阳性对照氟哌啶醇(2mg/kg，腹腔内)。在处理后30分钟、1小时和3小时测量僵住症反应。在30秒的试验期间，经过训练的观察者测量在棒上保持的时间。数据通过方差分析(ANOVA)进行分析，随后酌情进行事后分析(例如Fischer、Dunnett)。如果p<0.05，则认为效应显著。
实施例B19：用于使用高架十字迷宫(EPM)试验检验化合物的抗焦虑 作用的动物模型
该研究可用于检验本文详述的化合物在C57Bl/6J小鼠中使用高架十字迷宫(EPM)试验的抗焦虑性质。
使用来自Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)的雄性C57Bl/6J小鼠进行旷场研究。收到6周龄的小鼠。在收到后，将小鼠指定唯一的身份号码(尾部标记)，并以每笼4只分组圈养在OPTI小鼠通风笼中。在研究的其余时间内小鼠保持以每组4只圈养。所有小鼠在测试前适应新房间约两周，随后在平均年龄为8周时进行测试。在适应期间，对小鼠有规律地检查、管理和称重，以确保足够的健康和适应性。将动物维持在12/12小时的光/暗周期下。室温维持在20-23°C，相对湿度维持30-70%。在研究期间提供随意进食和饮水。在每个测试中，小鼠被随机指定到治疗组中。在研究结束后安乐死所有动物。
化合物可溶于5%PEG200/H2O中，以剂量体积10mL/kg在试验前30分钟口服给药；2)地西泮(2.5mg/kg)溶于45%羟丙基-β-环糊精中，以剂量体积10mL/kg在试验前30分钟口服给药。
高架十字迷宫试验评价焦虑。该迷宫(Hamilton Kinder)包括两个封闭臂(14.5cm高x 5cm宽x 35cm长)和两个开放臂(6cm宽x 35cm长)，形成交叉，具有正方形中心平台(6x 6cm)。所有可见的表面均由黑色丙烯酸树脂制成。迷宫的每个臂放置在高于地板56cm的支撑柱上。抗静电的黑色乙烯树脂帘(7’高)围绕着EPM，形成5’x 5”的围墙。在测试前，动物被带到试验房间中适应至少1小时。将小鼠放在高架十字迷宫的中心，面朝封闭臂，进行5分钟的奔跑。所有动物测试一次。通过电脑自动记录所花费的时间、经过的距离和对每个臂的进入次数。在每个小鼠之后都将EPM彻底清洁。
数据通过方差分析(ANOVA)进行分析，随后酌情进行Fisher的LSD事后分析。如果p<0.05，则认为效应显著。
将全文的所有参考文献(例如公开物、专利、专利申请和已公开的专利申请)的全部内容引入本文作为参考。
尽管为清楚理解目的，在某种程度上详细地通过阐述和例举的方式描述了以上发明，但对本领域熟练的技术人员显而易见的是可以进行某些小的变化和改进。因此，所做的说明和实施例不应当被认为是对本发明范围的限制。

Claims (11)

1.式(F)化合物或其可药用盐:
Figure FDA00001667741800011
其中:
R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
m和q独立地是0或1；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基；
R10a和R10a各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R11和R12独立地是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者一起形成键或者与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基；
当R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基时，表示存在E或Z双键构型；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
2.式(E)化合物或其可药用盐：
Figure FDA00001667741800031
其中:
R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure FDA00001667741800041
表示单键或双键，条件是当
Figure FDA00001667741800042
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；且
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
3.式(E-2)化合物或其可药用盐:
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
Figure FDA00001667741800051
表示单键或双键，条件是当
Figure FDA00001667741800052
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至5的整数。
4.式(E-3)化合物或其可药用盐:
Figure FDA00001667741800061
其中:
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
R3a和R3b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或者与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基或形成式-OCH2CH2O-的结构，或者与孪位的R8(a-d)以及它们所连接的碳一起形成羰基或环烷基，或者与邻位的R8(a-d)以及它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基或者被取代的或未被取代的杂环基，或者与邻位的R8(a-d)一起形成键，条件是当R8(a-d)与邻位的R8(a-d)一起形成键时，孪位的R8(a-d)不是羟基；
表示单键或双键，条件是当
Figure FDA00001667741800072
是双键时，R8a和R8c不存在，且R8b和R8d不是OH；
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基或羰基；
J是卤素、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、烷硫基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基；且
T是0至4的整数。
5.式(H-5)化合物或其可药用盐：
Figure FDA00001667741800073
其中:
R4如对式(F)所定义；
R8a是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基；且
R8c和Q独立地是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
6.式(H-6)化合物或其可药用盐:
Figure FDA00001667741800081
其中:
R4如对式(F)所定义；
是单键或双键；且
当
Figure FDA00001667741800083
是单键时，R8d是H、OH、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基所取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基，且当
Figure FDA00001667741800084
是双键时R8d不存在。
7.选自化合物1至7、J-1至J-30、K-1至K-64和L-1至L-61的化合物，或其可药用盐。
8.药物组合物，其包含(a)权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐和(b)可药用载体。
9.在个体中治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍或神经元病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐。
10.依据权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍或神经元病症的药物中的应用。
11.药盒，其包含依据权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐以及在治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质介导的障碍或神经元病症中的使用说明书。
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