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CN102702193A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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CN102702193A
CN102702193A CN2012101573389A CN201210157338A CN102702193A CN 102702193 A CN102702193 A CN 102702193A CN 2012101573389 A CN2012101573389 A CN 2012101573389A CN 201210157338 A CN201210157338 A CN 201210157338A CN 102702193 A CN102702193 A CN 102702193A
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Abstract

本发明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)或其他病毒复制的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，所述化合物与其他抗病毒剂或治疗剂的联合制剂或联合给药，合成所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物来治疗HCV或其他病毒感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请是申请号为“200680053196.4”，发明名称为“抗病毒化合物”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求于2005年12月21日提交的第60/752,473号U.S.临时申请的优先权，该申请全文引入本文以供参考。
发明领域
本发明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物，用于合成所述化合物的中间体，以及使用所述化合物/组合物来治疗HCV感染或者与其有关的病症/症状的方法。此外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。
发明背景
HCV，一种人病原体，是一种属于黄病毒家族的肝病毒(Hepacivirus)属的RNA病毒。象黄病毒家族的所有其他成员一样，HCV具有有包膜的病毒颗粒，所述病毒颗粒含有正链RNA基因组，该基因组在单、未间断、开放读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放读框中包含大约9500个核苷酸，所述核苷酸编码大约3000个氨基酸的单一大多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。细胞蛋白酶裂解在NS2-NS3接点的病毒蛋白，让病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)介导随后的裂解。NS3蛋白还表现出三磷酸核苷和RNA螺旋酶活性。NS2和NS4A也可以参与蛋白酶解活性。NS5A是参与复制的磷酸蛋白。NS5B是RNA-依赖性RNA聚合酶。于2004年12月30日公布的U.S.专利公开2004/0265792提及了抑制上述非结构蛋白可以抑制HCV复制。
HCV感染与进行性肝病变有关，包括肝硬化和肝细胞癌。与HCV有关的晚期肝病是成人肝移植的最常见适应症。慢性丙型肝炎可以用每周注射一次聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-alpha)与每天给予一次的利巴韦林(ribavarin)来联合治疗。聚乙二醇干扰素-α是连接在聚乙二醇上以减缓药物从体内消除的干扰素-α。与每天注射干扰素-α相比，这带来了顺从性的提高以及临床上优异的抗病毒活性。但是仍然具有显著的效力和耐受性限制，因为很多使用者受到副作用的影响以及病毒从体内的消除经常不充分。
已经进行了努力来设计能够特异性地抑制丙型肝炎病毒的药物。Boehringer Ingelheim的U.S.专利6,323,180提及了三肽化合物，所述化合物是作为HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂而被提出用于治疗HCV感染。
另一方法是ISIS-14803(Isis Pharmaceuticals)，一种与丙型肝炎病毒RNA的保守序列互补的反义抑制剂。该分子结合病毒RNA，并且抑制复制所需蛋白的表达。
通过能够结合细胞多肽，并且阻止其与病毒内核糖体进入位点(BRES)相互作用的酵母RNA来抑制HCV翻译描述在Das等人，J.VIROLOGY，72(7)：5638-5647(1998)中。
已经提出了稠合二环杂环化合物的多种生命科学相关应用。这样的杂环化合物的实例包括二氮杂萘、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。
已经评估了二氮杂萘型稠合二环化合物在疾病治疗中的应用。例如，于1993年7月8日公布的Boots的WO 93/13097公开了[1，8]二氮杂萘化合物，例如4-(4-甲氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯盐酸盐，其被提出用作抗风湿剂。于1995年1月5日公布的Boots的WO 95/00511公开了取代的环稠合的4-氨基吡啶化合物，例如3-乙氧基-5-(2-乙氧基-5-吡啶基氨基)-2-甲基-1，8-二氮杂萘，其被提出用作抗风湿剂。于1998年4月2日公布的Zeneca的WO 98/13350公开了[1，8]二氮杂萘化合物，例如2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氨基)-1，8-二氮杂萘盐酸盐，其被提出用作抗血管生成剂。于2004年7月1日公布的Neurogen的WO 2004/055004公开了用作辣椒碱受体调节剂的二氮杂萘化合物，具体化合物是5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，6]二氮杂萘-7-甲酸和2-甲氧基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸。
已经研究了吡啶并嘧啶型化合物的多种治疗疾病的应用。例如，于1998年2月12日公布的Pfizer的WO 98/05661公开了取代的吡啶并嘧啶化合物，例如[8-(1-乙基-丙基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并(2，3-d)嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，其被提出作为促肾上腺皮质激素释放因子(激素)CKF(CRH)拮抗剂而用于治疗阿尔茨海默病和肥胖症。于1998年6月4日公布的Pfizer WO 98/23613公开了稠合的二环嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。于2001年1月2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.专利6,169,091公开了二环杂芳族化合物，例如4-(4-苄氧基苯氨基)吡啶并[2，3-d]-嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂而用于治疗纤维变性、炎症、中枢神经系统疾病和癌症。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公开了4-取代的嘧啶化合物，包括2-三氟甲基-4-[2-(2-(2-氯苯基)乙基氨基]吡啶并-[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为mGluR1拮抗剂来用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症，例如惊厥、偏头痛、精神病、焦虑症和疼痛。于2001年8月9日公布的Abbott Laboratories的WO01/57040公开了6，7-二取代的-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物，例如4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶，其被提出作为腺苷激酶抑制剂而用于治疗疼痛和炎症。于2004年7月1日公布的Neurogen的WO 2004/055004公开了吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如2-甲基-2-{4-[2-甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙酸，其是用作辣椒碱受体调节剂。于2002年5月28日公布的Pfizer的U.S.专利6,395,733公开了杂环稠合的嘧啶化合物，例如3-氯-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。
已经研究了嘧啶并嘧啶型稠合二环化合物在害虫控制和疾病治疗方面的应用。例如，于1994年9月27日公布的Dow Elanco的U.S.专利5,350,749公开了4-取代的嘧啶并[2，3-d]嘧啶化合物，其被提出用作杀真菌剂、杀虫剂和杀螨剂。于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公开了嘧啶并嘧啶化合物，例如4-苄基氨基-7-甲基氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮癣。
已经研究了噻吩并嘧啶型稠合二环化合物在治疗多种疾病中的应用。例如，于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公开了稠合杂环嘧啶化合物，包括4-(3-溴苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮癣。于2001年1月2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.专利6,169,091公开了二环杂芳族化合物，例如5-甲基-4-(4-苯氧基苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂而用于治疗纤维变性、炎症、中枢神经系统疾病和癌症。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公开了4-取代的嘧啶化合物，例如6-甲基-4-[2，6-二氯苄硫基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为mGluR1拮抗剂来用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症，例如惊厥、偏头痛、精神病、焦虑症和疼痛。
于2004年2月19日公布的Bristol-Myers Squibb的WO2004/014852公开了亚氨基噻唑烷酮化合物，包括2-(4-氨基苯基)-5H-噻唑并[2，3-6]喹唑啉-3-酮的稠合二环衍生物，其被提出作为NS5A-蛋白抑制剂而阻止HCV复制。
于2004年2月19日公布的Bristol-Myers Squibb的WO2004/014313公开了用于治疗病毒疾病的联合治疗，包括亚氨基噻唑烷酮NS5A-蛋白抑制性抗-HCV化合物与能够干扰HCV功能的其他活性剂的组合。
发明概述
本发明涉及具有式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐。这些化合物、互变异构体或盐可以单独使用或者与其他药物或活性剂联合使用，以抑制HCV或其他病毒复制。这些化合物、互变异构体或盐还可以单独使用或者与其他药物或活性剂联合使用，以中断HCV或其他病毒的功能。
本发明还涉及包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物。本发明组合物可包含一种或多种本发明化合物、互变异构体或盐。本发明组合物还可以包含一种或多种其他抗病毒剂或治疗剂。
此外，本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来抑制HCV或其他病毒复制的方法。这些方法包括将HCV或另一种病毒或者感染了HCV或所述另一种病毒的细胞与有效量的本发明化合物、互变异构体或盐接触，以由此抑制HCV或所述另一种病毒的复制。
本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来抑制HCV或其他病毒增殖或传播的方法。这些方法包括将HCV或另一种病毒或者感染了HCV或另一种病毒的细胞与有效量的本发明化合物、互变异构体或盐接触，以由此抑制HCV或所述另一种病毒的增殖或传播。
此外，本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来治疗HCV或其他病毒感染的方法。这些方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物、互变异构体或盐，以由此降低患者中HCV或其他病毒的血液或组织水平。
本发明还涉及本发明化合物、互变异构体或盐在制备用于治疗HCV或其他病毒感染的药物中的应用。
本发明还涉及制备本发明化合物、互变异构体或盐的方法以及在这些方法中采用的中间体。
本发明的其他特征、目的以及优点在下面的详细描述中是显而易见的。然而，应当理解，虽然指出了本发明的优选实施方案，但是给出的发明详述只是为了举例说明，而不是限制。对于本领域技术人员来说，通过发明详述，在本发明范围内的多个不同改变和变型都将是显而易见的。
发明详述
下面的描述是示例性的，并且不是为了限制本发明公开内容、应用或用途。
化合物
本发明涉及具有式I的化合物，其互变异构体，以及化合物或互变异构体的可药用盐，
Figure BSA00000720005200061
其中：
W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)；
Z是一个键、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41’分别独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基；
A是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，其中R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；R10、R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
X选自-个键、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R26取代，其中R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；或者R22是烷基、链烯基或炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢；
Y选自一个键、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出现时分别独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基；
R50是-L1-A1，其中A1选自碳环基、杂环基、烷基、链烯基和炔基，并且L1选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基，其中A1任选被一个或多个R30取代，并且R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)，并且其中L1任选被一个或多个R38取代，且R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；
RS、RS’和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，其互变异构体，以及化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)；
Z是一个键、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41”分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
A是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，其中R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R10、R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环基、M3-M6杂环基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
X选自一个键、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳环基或杂环基、并且任选被一个或多个R26取代，其中R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；或者R22是C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢；
Y选自一个键、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中A1选自碳环基、杂环基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，且L1选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中A1任选被一个或多个R30取代，并且R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)，并且其中L1任选被一个或多个R38取代，
R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
RS、RS和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
在该实施方案的一个实例中，W1、W2和W3是N。W4是C(R33)，并且Z是-NR41-。
在该实施方案的另一个实例中，A是C5-C6碳环基，所述碳环基任选被一个或多个R18取代。
在该实施方案的另一个实例中，A是M5-M6杂环基，所述杂环基任选被一个或多个R18取代。
在该实施方案的另一个实例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，其中A1是C4-C6碳环基或M4-M6杂环基，并且任选被一个或多个R30取代。
在该实施方案的另一个实例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且L1是一个键(即R50是-A1)，其中A1是C4-C6碳环基或M4-M6杂环基，并且任选被一个或多个R30取代。
在该实施方案的另一个实例中，Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基、，并且L1是一个键(即R50是-A1)或任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，其中A1是二环(即稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-14个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
在该实施方案的另一个实例中，X是-O-或-S-，R22是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R26取代。
在该实施方案的另一个实例中，R10、R33、R35、R41和R41’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基，并且R17是C1-C6烷基。
在该实施方案的另一个实例中，R10是氢，并且R17是C1-C6烷基。
在该实施方案的另一个实例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，并且Z是-NR41-，其中：
R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
R10是氢；
R17是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure BSA00000720005200131
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，且R22(例如R22中的R48或苯基环)任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
在该实施方案的另一个实例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，并且Z是-NR41-，其中：
R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
R10是氢；
R17是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure BSA00000720005200141
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，并且R22(例如R22中的R48或苯基环)任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)O-或-OC(O)-；且
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是氢；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，
所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
部分
Figure BSA00000720005200142
中的环原子可以用S或其他杂原子替代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐：
Figure BSA00000720005200151
其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure BSA00000720005200152
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，并且R22(例如R22中的R48或苯基环)任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
RS、RS’和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0、1、2或3；且
U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任选被一个或多个R18取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基(例如吲哚或咪唑)，并且任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的实施方案中所定义；且R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在该实施方案的一个实例中，L1是C1-C6亚烷基，并且被至少一个磷酸酯取代，且A1是氢。
在该实施方案的另一个实例中，L1是C1-C6亚烷基，并且被至少一个磷酸酯取代，A1是氢，X是-S-或-O-，R22是
Figure BSA00000720005200191
R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，并且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。在很多实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氢。在很多其他实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他实例中，R48被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基、其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以进一步任选被一个或多个基团例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在该实施方案的另一个实例中，L1是C1-C6亚烷基，并且被至少一个R38取代，且A1是氢。合适的R38的非限制性实例包括卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、氨基、C5-C6碳环基-O-或M5-M6杂环基-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure BSA00000720005200201
并且任选被一个或多个R26取代，其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；
R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的实施方案中所定义；且R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在该实施方案的一个实例中，X是-O-。
在该实施方案的另一个实例中，X是-S-。
在该实施方案的另一个实例中，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代。
在该实施方案的另一个实例中，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。
在该实施方案的另一个实例中，A1是C5-C6碳环基(例如苯基)或M5-M6杂环基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任选被一个或多个R30取代(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)。
在该实施方案的另一个实例中，R48是氨基，并且任选被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以被至少一个磷酸酯进一步取代，并且任选被一个或多个其他部分例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在该实施方案的另一个实例中，L1是C1-C6亚烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)，并且任选被一个或多个R38(例如磷酸酯、卤素、羟基、-CO2-C1-C6烷基或-CO2-O-C1-C6烷基)取代，X是-S-，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，R41、R33和R35独立地为氢或卤素，并且A1是C5-C6碳环基(例如苯基)或M5-M6杂环基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任选被一个或多个R30(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)取代。在很多实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氢。在很多其他实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他实例中，R48任选被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以被至少一个磷酸酯进一步取代，并且任选被一个或多个其他部分例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在该实施方案的另一个实例中，L1是C1-C6亚烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)，并且任选被一个或多个R38(例如磷酸酯、卤素、羟基、-CO2-C1-C6烷基或-CO2-O-C1-C6烷基)取代，X是-O-，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，R41、R33和R35独立地为氢或卤素，且A1是C5-C6碳环基(例如苯基)或M5-M6杂环基(例如吡啶基或噻吩基)，并且任选被一个或多个R30(例如-F、-Br、-CH3或-CF3)取代。在很多实例中，Y是-C(O)N(R15)-和R15是氢。在很多其他实例中，Y是-C(O)N(R15)-，并且R15是C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多实例中，R48任选被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以被至少一个磷酸酯进一步取代，并且任选被一个或多个其他部分例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure BSA00000720005200221
并且任选被一个或多个R26取代，其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-A1，其中A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；
R18、R26、R30、m、n、p和U如上面的实施方案中所定义；且
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在该实施方案的一个实例中，A1是具有9-11个环原子的二环(例如2，3-二氢-1H-茚基)，并且任选被一个或多个R30(例如羟基C1-C6烷基)取代，X是-S-，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，并且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。在很多实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氢。在很多其他实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他实例中，R48任选被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以被至少一个磷酸酯进一步取代，并且任选被一个或多个其他部分例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在该实施方案的另一个实例中，A1是具有9-11个环原子的二环(例如2，3-二氢-1H-茚基)，并且任选被一个或多个R30(例如羟基C1-C6烷基)取代，X是-O-，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，R17是C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或丁基)，并且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。在很多实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是氢。在很多其他实例中，Y是-C(O)N(R15)-，且R15是C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如-CH3或-CH3-CH2＝CH2)。在很多其他实例中，R48任选被至少一个R26取代。合适的R26的非限制性实例包括-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基(例如-C(O)-C1-C6亚烷基-苯基)或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中C3-C18碳环基和M3-M18杂环基可以被至少一个磷酸酯进一步取代，并且任选被一个或多个其他部分例如卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基(例如
Figure BSA00000720005200231
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基)，并且任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)N(R15’)-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-OS(O)2-或-N(R15)S(O)2-，其中R15和R15’分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的实施方案中所定义；并且R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是一个键；
R22是C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢；
Y是-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-N(R15)S(O)2-、-N(R15)C(O)O-、-OS(O)2-或-C(O)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键(即R50是-A1)，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18、R26、R30、R38、m、n、p和U如上面的实施方案中所定义；并且R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I(e)的化合物，其互变异构体，以及所述化合物或互变异构体的可药用盐，
Figure BSA00000720005200251
其中：
W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)(例如W1、W2和W3是N，W4是C(R33))；
R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
A是C5-C12碳环基或M5-M12杂环基(例如苯并唑基或苯基)，并且任选被一个或多个R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基(例如苯基或
Figure BSA00000720005200262
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基)，并且R22任选被一个或多个R26取代；
Y是一个键、-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，并且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，并且A1是二环(例如稠合二环或桥连二环)，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18、R26、R30和R38如上面的实施方案中所定义；并且
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基。
在该实施方案的一个实例中，W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，A是C7-C10碳环基或M7-M10杂环基(例如二环如苯并
Figure BSA00000720005200263
唑基)，并且Y是一个键。
在本文描述的实例和实施方案中，仅例如但不限于，A1可以选自：苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡嗪基、环丁基、环己基、萘基、二氢吲哚基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、色满基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、降冰片烷基和金刚烷基。同样，仅例如但不限于，R18、R26和R30在每次出现时可分别独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，并且R38在每次出现时可独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5环烷基和C3-C5环烷基C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17是氢、C1-C6烷基(例如R17是C1-C6烷基，例如异丙基或甲基)或C3-C6环烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基(例如R41是氢)；
A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，且W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)(例如W1、W2和W3是N，W4是C(R33))；
R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(例如R33和R35是氢)；
X是-S-或-O-(例如X是-S-)；
R22是
Figure BSA00000720005200281
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基(例如R48是氨基)，且R22任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基(例如R15是氢)；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基(例如L1是-CH2-或-CH(CH3)-)，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基(例如苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡嗪基、环丁基、环己基或萘基)，其中A1任选被一个或多个R30取代，或者
L1是一个键，并且A1是具有6-12个环原子的二环(例如萘基、二氢吲哚基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、色满基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、降冰片烷基或金刚烷基)，其中A1任选被一个或多个R30取代；
R18、R26和R30在每次出现时分别独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5环烷基和C3-C5环烷基C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0、1、2或3；且
U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任选被一个或多个R18取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的化合物，这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐，其中：
R17是C1-C6烷基(例如异丙基)或C3-C6环烷基；
R33和R35是氢；
R41是氢；
W1、W2和W3是N，W4是C(H)，且A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，
X是-S-；
R22是
Figure BSA00000720005200291
其中R48是氨基，并且R22任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH(CH3)-)，并且任选被一个或多个R38取代，且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基(例如苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡嗪基、环丁基、环己基或萘基)，且任选被一个或多个R30取代，或者
L1是一个键，且A1是具有6-12个环原子的二环(例如萘基、二氢吲哚基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、色满基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、降冰片烷基或金刚烷基)，并且任选被一个或多个R30取代；
R18、R26和R30在每次出现时分别独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5环烷基和C3-C5环烷基C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0、1、2或3；且
U是-CH2-或-CH2-CH2-和任选被一个或多个R18取代。
作为上述实施方案的非限制性实例，化合物、其互变异构体、化合物或互变异构体的可药用盐通过至少一个下列特征或其任何适宜的组合来表征：
(a)W1、W2和W3是N，W4是C(R33)，且Z是-NR41-；
(b)A是任选被一个或多个R18取代的C5-C6碳环基；
(c)A是任选被一个或多个R18取代的M5-M6杂环基；
(d)Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，且A1是C4-C6碳环基或M4-M6杂环基，并且任选被一个或多个R30取代，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
(e)Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，L1是一个键或任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，并且A1是具有6-14个环原子的二环，且任选被一个或多个R30取代；
(f)X是-O-或-S-，R22是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R26取代；
(g)R10、R33、R35、R41和R41’分别独立地选自氢或C1-C6烷基，并且R17是C1-C6烷基；
(h)R10是氢，并且R17是C1-C6烷基；
(i)A1选自苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡嗪基、环丁基、环己基、萘基、二氢吲哚基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、色满基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、降冰片烷基和金刚烷基；
(j)R18、R26和R30在每次出现时分别独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
(k)R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基、C3-C5环烷基和C3-C5环烷基C1-C6烷基；和/或
(l)具有选自I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的式的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及吡啶并嘧啶基-氨基苯基酰胺化合物，所述化合物的互变异构体，以及所述化合物或互变异构体的可药用盐，其中所述化合物相当于式I(f)的化合物：
Figure BSA00000720005200321
其中：
X选自O和S；
R50选自
Figure BSA00000720005200322
其中HET是任选被R30取代的杂环基；
R30是一个或多个独立地选自下列的取代基：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、烷氧基亚氨基烷基、氰基、烷基氨基、卤代烷基环烷基和氨基羰基；
R20选自氢和烷基；
m是选自0和1的整数；
或者R50和R15与他们所结合的氮一起形成含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的5-12元单环杂环；其中所述杂环任选被至少一个烷基取代；或者R15选自氢和烷基；
R17选自氢和烷基；
R22选自芳基和杂环；其中R22任选被一个或多个独立地选自R26的取代基取代；
R26选自氢、羟基、杂芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、杂环基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、卤素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、吗啉代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羟基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、氨基亚氨基、[2-(烷基杂芳基氨基)-4-(卤代杂芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、杂芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、杂芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、杂芳基烷氧基羰基氨基、杂环基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羟基烷基芳基烷基羰基氨基、
Figure BSA00000720005200341
叠氮基、烷基氨基烷基、吗啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和环烷基烷基氨基。
在该实施方案的一个实例中，R22选自
Figure BSA00000720005200351
R24选自氢、羟基、杂芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、杂环基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基和卤素；
R26选自氢、羟基、杂芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、杂环基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、卤素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、吗啉代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羟基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、氨基亚氨基、[2-(烷基杂芳基氨基)-4-(卤代杂芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、杂芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、杂芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、杂芳基烷氧基羰基氨基、杂环基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羟基烷基芳基烷基羰基氨基、
Figure BSA00000720005200361
叠氮基、烷基氨基烷基、吗啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和环烷基烷基氨基；
R28选自氢、卤素和烷基。
在该实施方案的另一个实例中，HET选自吡啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吗啉基；或者R50与R15一起形成任选被一个或多个甲基取代的吗啉基；
R15选自氢、甲基和异丙基；
R17选自氢、甲基、异丙基和叔丁基；
R20选自氢和甲基；
R22如上文关于式I(f)中所述；
R24选自氢、羟基、1H-吲哚基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、吡咯烷基羰基氨基、异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶基氨基、氨基羰基氨基、氟和甲基；
R26选自氢、氨基、羟基、叔丁氧基羰基氨基、丙基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、氨基乙基羰基氨基、甲基硫基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶基氨基、N，N-二甲基氨基羰基、甲氧基、N，N-二甲基氨基-乙氧基羰基、吗啉基乙氧基羰基氨基、1-甲基吡咯烷基-乙氧基羰基氨基、1-甲基-哌啶基-甲氧基羰基氨基、N，N-二甲基氨基-丙氧基羰基氨基、三氯乙氧基-羰基氨基、N，N-二甲基氨基-2-羟基丙氧基羰基氨基、氨基丙氧基羰基氨基、丙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、吡咯基、二-叔丁氧基羰基氨基亚氨基、二氨基亚氨基、[2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-溴吡啶-2-基氨基羰基)-苯基硫基]苯基氨基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、苯基甲基氨基羰基氨基、戊基氨基羰基氨基、苯基乙基氨基羰基氨基、噻吩基甲基氨基羰基氨基、呋喃基甲基氨基羰基氨基、甲氧基乙基氨基羰基氨基、苯基甲氧基羰基氨基、噻吩基甲氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、四氢呋喃基甲氧基羰基氨基、甲氧基乙氧基-2-乙氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、乙氧基甲基羰基氨基、二甲氧基苯基甲基羰基氨基、羟基甲基苯基甲基羰基氨基、叠氮基、甲基硫基氨基、N，N-二丙基氨基、7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基、吗啉基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、N，N-二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、环戊基氨基羰基氨基、环丙基氨基羰基氨基、N-丁基-N-甲基氨基羰基氨基、戊基氨基羰基氨基、乙氧基乙基氨基羰基氨基、N-苯基甲基-N-甲基氨基羰基氨基、N，N-二异丙基氨基羰基氨基、N，N-二乙基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、环丙基甲基氨基、哌啶基和哌啶基羰基氨基；
R28选自氢、氯和甲基；
R30是一个或多个选自下列的取代基：氢、溴，氟，甲基、羟基、甲氧基、甲氧基亚氨基乙基、氰基、三氟甲基、N，N-二甲基氨基、三氟甲基环己基和氨基羰基。
式I(f)化合物的一个非限制性实例是4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及吡啶并嘧啶基-氨基苯基反向酰胺化合物，所述化合物的互变异构体，或所述化合物或互变异构体的可药用盐，其中该实施方案的化合物在结构上对应于式I(g)：
Figure BSA00000720005200381
其中：
R27选自氢和烷基；
R32选自芳基硫基和芳氧基；其中R32任选被一个或多个独立地选自R36的取代基取代；
R36选自氢、羟基、氨基、二烷基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基；
R60选自芳基和杂环基；其中R60任选被R40取代；
R40选自氢、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、二烷基氨基、单烷基氨基、羟基、烷基羰基氨基和烷基。
在式I(g)内的实施方案的一个亚组中，R32选自
Figure BSA00000720005200382
R34选自氢和羟基；
R36选自氢、羟基、氨基、二烷基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基。
在式I(g)内的实施方案的另一个亚组中，R27选自氢、甲基、乙基和异丙基；
R32如上面关于式I(g)所描述；
R34选自氢和羟基；
R36选自氢、羟基、氨基、N，N-二甲基氨基、二氯乙氧基羰基氨基、叔丁基、甲基和苯基甲氧基；
R40是一个或多个选自下列的取代基：氢、三氟甲基、溴，氯，氟，甲氧基、三氟甲氧基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲基羰基氨基和甲基；
R60选自苯基、呋喃基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基和吡咯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及吡啶并嘧啶基-氨基杂芳基化合物，所述化合物的互变异构体，或所述化合物或互变异构体的可药用盐，其中该实施方案的化合物在结构上对应于式I(h)：
Figure BSA00000720005200391
其中：
R57选自烷基和羟基烷基；
R74选自氢和羟基；
R86选自氢、羟基、卤代烷氧基羰基氨基和氨基；
R90选自卤代芳基和芳基。
在式I(h)内的实施方案的一个亚组中，R57选自甲基、异丙基和羟基甲基乙基；
R74选自氢和羟基；
R86选自氢、羟基、氨基和三氯乙氧基羰基氨基；
R90选自苯基和溴苯基。
本发明化合物的盐
本发明化合物或其互变异构体可以以盐的形式使用。根据具体化合物，化合物的盐可由于一种或多种盐的物理性质而是有利的，例如在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或在水或油中的所需溶解度。在某些情况下，化合物的盐还可以在化合物的分离、纯化和/或拆分中用作助剂。
当意欲对患者施用盐时，该盐优选为可药用的。可药用盐包括但不限于常用于形成碱金属盐和/或形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。这些盐一般可以通过常规方法由本发明化合物制得，例如通过将合适的酸或碱与化合物反应而制得。
本发明化合物的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括例如脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环羧酸和磺酸类有机酸。合适的有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、sufanilate、环己基氨基磺酸盐、algenic acid、β-羟基丁酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、glycoheptanoate、甘油磷酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明化合物的可药用碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括但不限于碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理可接受的金属盐。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。优选的有机盐的非限制性实例可以由叔胺和季胺盐制得，例如tromethamine、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂有例如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
溶剂化物、前药和异构体
本发明化合物、其互变异构体及其盐也可以以溶剂化物的形式存在，所述溶剂化物是与水形成的，例如水合物，或者是与有机溶剂形成的，例如与甲醇、乙醇或乙腈分别形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物。本发明化合物可以以每一种溶剂化物或其混合物的形式存在。
在一个方面，本发明化合物、互变异构体或盐可以呈前药形式。某些前药是衍生自本发明化合物上的酸性基团的脂族或芳族酯。其他前药是本发明化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族酯。本发明化合物上的羟基的磷酸酯前药是优选的前药。
本发明化合物可以包含称为手性中心的不对称取代的碳原子。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些手性中心称为“R”或“S”。本文所用术语“R”和“S”是如在Nomenclature of Organic Chemistry，SectionE：Stereochemistry，Recommendations 1974，PURE APPL.CHEM.，45：11-30(1976)中所定义的构型。本发明化合物可以作为但不限于单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或外消旋混合物存在。所有这样的单一立体异构体、混合物和外消旋物都包括在本发明范围内。在本文中称为单一立体异构体的化合物是描述以基本上不含有其他立体异构体(例如其他对映体或非对映体)的形式存在的化合物。“基本上不含有”是指，组合物中至少80％的化合物是所需立体异构体，优选组合物中至少90％的化合物是所需立体异构体，更优选组合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的化合物是所需立体异构体。当没有指定化学结构中存在的手性碳的立体化学时，则化学结构包括含有存在于化学结构中的每一手性中心的立体异构体。
本发明化合物的单一立体异构体可以使用本领域已知的多种方法制得。这些方法包括但不限于立体特异性合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱拆分，将对映体混合物中的对映体转化成非对映体，然后通过色谱法分离出非对映体，并且再生成单独的对映体，和酶拆分。
立体特异性合成通常包括使用合适的旋光纯(对映体纯)或基本上旋光纯材料以及不引起手性中心的立体化学发生外消旋化或转化的合成反应。由合成反应生成的化合物的立体异构体混合物，包括外消旋混合物，可以例如通过本领域技术人员熟悉的色谱技术来分离。对映体的色谱分离可以在手性色谱树脂上完成，很多手性色谱树脂是可以商购获得的。在非限制性实例中，将外消旋体置于溶液中，并且负载到含有手性固定相的柱上。然后可通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分也可以这样进行：通过与手性助剂反应，将混合物中的对映体转化成非对映体。所得非对映体可以通过柱色谱法或结晶/重结晶来分离。当欲分离的化合物含有将与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，该技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离出非对映体，即可以重新生成单一对映体。通常，手性助剂可以回收并且重复使用。
酶例如酯酶、磷酸酶或脂肪酶可用于拆分对映体混合物中的对映体衍生物。例如，可以将欲分离的化合物中的羧基的酯衍生物用能选择性地仅水解混合物中一种对映体的酶处理。然后可以将所得对映体纯的酸从未水解的酯中分离出来。
或者，可以使用本领域已知的任何方法制备混合物中对映体的盐，包括用合适的旋光纯的碱例如生物碱或苯乙胺处理羧酸，然后将对映体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。适用于立体异构体混合物，包括外消旋混合物的拆分/分离的方法可参见ENANTIOMERS，RACEMATES，ANDRESOLUTIONS(Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY)。
本发明化合物可具有一个或多个不饱和碳-碳双键。除非另有说明，否则所有双键异构体，例如顺式(Z)和反式(E)异构体及其混合物都包括在所述及化合物的范围内。此外，当化合物以多种不同的互变异构体形式存在时，所述及的化合物不限于任何一种具体互变异构体，而是包括所有互变异构体形式。
一些本发明化合物可以以可分离的不同稳定构象形式存在。由于围绕着不对称单键的旋转受限制，例如由于阻碍或环应变而导致的扭转不对称可容许分离出不同构象异构体。本发明化合物包括这些化合物的每一构象异构体及其混合物。
一些本发明化合物还可以作为两性离子形式存在，并且本发明包括这些化合物的每一两性离子形式及其混合物。
定义
本发明化合物在本文中通常使用标准命名法描述。对于述及的具有不对称中心的化合物，应当理解，除非另有说明，化合物的所有立体异构体及其混合物都包括在本发明中。立体异构体的非限制性实例包括对映体、非对映体以及顺式-反式异构体。当述及的化合物以多种不同互变异构体形式存在时，化合物包括所有互变异构体形式。本文使用了包括变量(例如R17、A1、L1、X、Y或Z)的通式来描述一些化合物。除非另有说明，在这样通式内的每一变量都独立于任何其他变量来定义，并且在通式中出现一次以上的任何变量在每次出现时是独立地定义的。如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则每个取代基彼此之间是独立地选择的。因此，每一取代基与其他取代基可以相同或不同。
烃基取代基中碳原子的数目可以通过前缀“Cx-Cy，”指示，其中x是取代基中碳原子的最小数目，而y是最大数目。因此，例如“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6环烷基是指含有3-6个碳环原子的饱和烃基环。附加到多成分取代基上的前缀仅应用于紧在该前缀之后的第一个成分。举例说明，术语“烷基芳基”含有两个成分：烷基和芳基。因此，例如C1-C6烷基芳基是指经由芳基连接到母分子部分上的C1-C6烷基。同样，烷基C6-C10芳基是指经由C6-C10芳基连接到母分子部分上的烷基。类似地，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基成分被一个或多个卤素取代，而烷氧基卤代烷基上的前缀“卤代”是指烷基成分被一个或多个卤素取代。
当用于描述描写的化学结构的两个其他部分之间的连接部分时，连接部分的最左侧描述的成分是与所描写结构中左侧部分结合的成分。举例说明，如果化学结构是X-L-Y，L被描述为甲基芳基乙基，则该化学结构将是X-甲基-芳基-乙基-Y。
如果描写的结构中连接部分是一个键，则所描述结构中的左侧部分直接与说描写结构中的右侧部分结合。例如，如果化学结构被描述为X-L-Y，且L选自一个键，则该化学结构将是X-Y。对于另一个实例，如果化学结构被描述为-L-X，且L选自一个键，则该化学结构将是-X。对于另一个实例，如果化学结构被描述为X-L1-L2-Y，X-L1-L2-L3-Y或X-L1-L2-...-LN-Y，且L1，L2，L3，...LN选自一个键，则该化学结构将是X-Y。
当使用化学式来描述取代基时，则化学式右侧(或左侧)的破折号表示具有自由价的取代基的部分。
如果取代基描述为“被取代的”，则非氢基团替代了该取代基的碳、氮或氧上的一个或多个氢。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团替代了该烷基取代基上的氢的烷基取代基。举例说明，单氟烷基是被一个氟取代的烷基，二氟烷基是被两个氟取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上有两个或多个取代，除非另有说明，每一非氢基团可以相同或不同。
如果包含至少一个与一个或多个氢原子键合的碳、氮或盐，则取代基是“可被取代的”。
如果取代基被描述为“任选被取代的”，则该取代基可以是被取代的或未被取代的。如果取代基被描述为任选被最高达特定数目非氢基团取代，则该取代基可以是未被取代的或者被最高达该特定数目非氢基团取代或者被最高达取代基上最大可取代位置数目的非氢基团取代，无论哪个较小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最高达3个非氢基团取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选被最高达仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多数目的非氢基团取代。举例说明，四唑基(仅具有一个可取代位置)将任选被最高达1个非氢基团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最高达2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最高达2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最高达1个非氢基团取代。
术语“链烯基”(单独或者与另外的术语组合)是指含有一个或多个双键以及通常2-20个碳原子，更通常2-8个碳原子，甚至更通常2-6个碳原子的直链或支链烃取代基取代基。在链烯基部分内，相对于双键碳上取代的基团，每一碳-碳双键可以呈顺式或反式几何学。这样的取代基的非限制性实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“亚链烯基”(单独或者与另外的术语组合)是指二价不饱和烃基，其可以是直链或直链的，并且具有至少一个碳-碳双键。亚链烯基通常含有2-20个碳原子，更通常2-8个碳原子，甚至更通常2-6个碳原子。亚链烯基的非限制性实例包括-C(H)＝C(H)-、-C(H)＝C(H)-CH2-、-C(H)＝C(H)-CH2-CH2-、-CH2-C(H)＝C(H)-CH2-、-C(H)＝C(H)-CH(CH3)-和-CH2-C(H)＝C(H)-CH(CH2CH3)-。
术语“烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧部分与母分子部分连接的烷基(即-O-烷基)。这样的取代基的非限制性实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的烷氧基。烷氧基烷基的非限制性实例包括叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的烷氧基(即-C(O)-O-烷基)。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基
Figure BSA00000720005200451
和叔丁氧基羰基。
术语“烷氧基羰基氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指N(RARB)-，其中RA是烷基-O-C(O)-，且RB是烷基-O-C(O)-或氢。RA和RB可相同或不同。
术语“烷氧基羰基氨基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指N(RARB)-亚烷基-，其中RA是烷基-O-C(O)-，且RB是烷基-O-C(O)-或氢。RA和RB可相同或不同。
术语“烷氧基羰基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、5-甲氧基-5-氧代戊基和6-甲氧基-6-氧代己基。
术语“烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指通常含有1-20个碳原子，更通常1-8个碳原子，甚至更通常1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。
术语“烷基氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指-NRARB，其中RA是烷基，且RB是氢或烷基。RA和RB可相同或不同。例如，C1-C6烷基氨基是指-NRARB，其中RA是C1-C6烷基，且RB是氢或C1-C6烷基。
术语“烷基氨基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指N(RARB)-亚烷基-，其中RA是烷基，且RB是氢或烷基。RA和RB可相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指N(RARB)-C1-C6亚烷基-，其中RA是C1-C6烷基，且RB是氢或C1-C6烷基。
术语“烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的烷基(即-C(O)-烷基)。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、乙基羰基
Figure BSA00000720005200461
1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
术语“烷基羰基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
术语“烷基羰基氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基部分与母分子部分连接的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语“烷基羰基氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的烷基羰基氧基。烷基羰基氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-(乙酰氧基)乙基、3-(乙酰氧基)丙基和3-(丙酰氧基)丙基。
术语“亚烷基”或“亚烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指由通常含有1-20个碳原子，更通常1-8个碳原子，甚至更通常1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基链衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“炔基”(单独或者与另外的术语组合)是指含有一个或多个三键以及通常2-20个碳原子，更通常2-8个碳原子，甚至更通常2-6个碳原子的直链或支链烃取代基取代基。这样的取代基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”(单独或者与另外的术语组合)是指二价不饱和烃基，其可以是直链或直链的，并且具有至少一个碳-碳三键。代表性亚炔基包括例如-C≡C-。-C≡C-CH2-。-C≡C-CH2-CH2-。-CH2-C≡C-CH2-。-C≡C-CH(CH3)-和-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
术语“氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指-NH2。术语“单取代的氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指氨基取代基，其中一个氢原子被非氢取代基替代。术语“二取代的氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指氨基取代基，其中两个氢原子被可相同或不同的非氢取代基替代。
术语“氨基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-C(O)-NH2，其还可以被描述为：
Figure BSA00000720005200471
术语“氨基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指-亚烷基-NH2。
术语“氨基烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-C(O)-亚烷基-NH2。例如，“氨基甲基羰基”可以被描述为：
Figure BSA00000720005200472
术语“氨基磺酰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-S(O)2-NH2，其还可以被描述为：
术语“芳基”(单独或者与另外的术语组合)是指含有6-14个碳原子的芳族碳环基。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和茚基。芳基可以经由该基团的任何可取代的碳原子与母分子部分连接。
术语“芳基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的芳基。被取代的/未被取代的芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、4-(苄氧基)苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苄基、3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基、3-(苯氧基)苄基、3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基、3，5-二叔丁基-2-羟基苄基、3-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基、(6-甲氧基-2-萘基)甲基和2-萘-2-基乙基。
术语“芳基烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的芳基烷基(即芳基烷基-C(O)-)。芳基烷基羰基的代表性实例包括但不限于2-萘基乙酰基和苯基乙酰基。
术语“芳基烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基部分与母分子部分连接的芳基烷基(即芳基烷基-O-)。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
术语“芳基烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的芳基烷氧基。芳基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于苄氧基甲基、2-(苄氧基)乙基和(2-苯基乙氧基)甲基。
术语“芳基烷氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于苄氧基羰基和萘-2-基甲氧基羰基。
术语“芳基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。
术语“芳氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基部分与母分子部分连接的芳基。被取代的/未被取代的芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
术语“芳氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和苯氧基甲基。
术语“芳氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的芳氧基。
术语“芳基硫基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由硫原子与母分子部分连接的芳基(即芳基-S-)。芳基硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基、萘-1-基硫基和萘-2-基硫基。
术语“芳基硫基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指芳基-S-亚烷基-。芳基硫基烷基的代表性实例包括但不限于(苯硫基)甲基、2-(苯硫基)乙基和3-(苯硫基)丙基。
术语“芳基硫代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的芳基硫基烷基。
术语“芳基硫代烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的芳基硫代烷氧基。
术语“碳环”或“碳环基团”或“碳环基”(单独或者与另外的术语组合)是指饱和(例如“环烷基”)、部分饱和(例如“环烯基”或“环炔基”)或全不饱和(例如“芳基”)环系，其中含有0个杂原子环原子和通常3-18个碳环原子。“环原子”或“环单元”是结合在一起以形成环状取代基的环的原子。碳环基可以是但不限于单环或者两个或多个稠合环或桥接环或螺环。碳环基可以含有3-14个环单元(即C3-C14碳环基例如C3-C14环烷基)、3-10个环单元(即C3-C10碳环基例如C3-C10环烷基)、3-8个环单元(即C3-C8碳环基例如C3-C8环烷基)、3-6个环单元(即C3-C6碳环基例如C3-C6环烷基)、4-10个环单元(即C4-C10碳环基例如C4-C10环烷基和C4-C10环烯基)、4-8个环单元(即C4-C8碳环基例如C4-C8环烷基和C4-C8环烯基)或5-7个环单元(即C5-C7碳环基例如C5-C7环烷基、C5-C7环烯基和苯基)。被取代的碳环基可以具有顺式或反式几何学。碳环基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基、环己烯基、苯基、萘基、芴基、茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基、茚基、异茚基、二环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(还称为“phenalenyl”)、十氢化萘基和降蒎烷基。碳环基可以经由该基团的任何可取代的碳原子连接在母分子部分上。
术语“碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的碳环基。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷基是指经由C1-C6亚烷基与母分子部分连接的C3-C10碳环基。同样，C5-C7碳环基C1-C6烷基是指经由C1-C6亚烷基与母分子部分连接的C5-C7碳环基。
术语“碳环基烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的碳环基烷基(即碳环基-亚烷基-O-)。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷氧基是指经由氧基与母分子部分连接的C3-C10碳环基C1-C6烷基。同样，C5-C7碳环基C1-C6烷氧基是指经由氧基与母分子部分连接的C5-C7碳环基C1-C6烷基。
术语“碳环基烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的碳环基烷氧基(即碳环基-亚烷基-O-亚烷基-)。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷氧基C1-C6烷基是指经由C1-C6亚烷基与母分子部分连接的C3-C10碳环基C1-C6烷氧基。
术语“碳环基烷氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的碳环基烷氧基(即-C(O)-O-亚烷基-碳环基)。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷氧基羰基是指经由羰基与母分子部分连接的C3-C10碳环基C1-C6烷氧基。作为非限制性实例，“苯基乙氧基羰基”可以被描述为：
Figure BSA00000720005200501
术语“碳环基烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的碳环基烷基(即-C(O)-亚烷基-碳环基)。例如，“苯基乙基羰基”可以被描述为：
Figure BSA00000720005200511
术语“碳环基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的碳环基(即碳环基-C(O)-)。例如，“苯基羰基”可以被描述为：
Figure BSA00000720005200512
术语“碳环基氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基部分与母分子部分连接的碳环基(即碳环基-O-)。
术语“碳环基氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的碳环基氧基(即碳环基-O-亚烷基-)。
术语“碳环基氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的碳环基氧基(即-C(O)-O-碳环基)。例如，“苯基氧基羰基”可以被描述为：
Figure BSA00000720005200513
术语“碳环基硫基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由硫原子与母分子部分连接的碳环基(即碳环基-S-)。
术语“碳环基硫代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-S-。
术语“碳环基硫代烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-S-亚烷基-。
术语“碳环基硫基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的碳环基硫基(即碳环基-S-亚烷基-)。
术语“碳环基碳环基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由另一碳环基与母分子部分连接的碳环基(即碳环基-碳环基-)。例如，C3-C10碳环基C5-C7碳环基是指经由C5-C7碳环基与母分子部分连接的C3-C10碳环基(即C3-C10碳环基-C5-C7碳环基-)。
术语“碳环基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的碳环基碳环基。
术语“碳环基烷氧基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-O-碳环基-亚烷基-。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷氧基C5-C7碳环基C3-C4烷基是指C3-C10碳环基-C1-C6亚烷基-O-C5-C7碳环基-C3-C4亚烷基-。
术语“(碳环基烷基)碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-碳环基-亚烷基-。例如，C3-C10碳环基C1-C6烷基C5-C7碳环基C3-C4烷基是指C3-C10碳环基-C1-C6亚烷基-C5-C7碳环基-C3-C4亚烷基-。
术语“碳环基烷氧基杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-O-杂环基-亚烷基-。
术语“碳环基羰基杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-C(O)-杂环基-亚烷基-。
术语“碳环基杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-杂环基-亚烷基-。
术语“碳环基羰基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-C(O)-碳环基-亚烷基-。例如，C3-C10碳环基羰基C4-C8碳环基C1-C6烷基是指C3-C10碳环基-C(O)-C4-C8碳环基-C1-C6亚烷基-。
术语“(碳环基烷基)杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指碳环基-亚烷基-杂环基-亚烷基。
术语“羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-C(O)-，其还可以被描述为：
Figure BSA00000720005200521
术语“羧基”(单独或者与另外的术语组合)是指-C(O)-OH，其还可以被描述为：
术语“羧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
术语“环氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基部分，其中包含至少一个氮环原子，其余环原子为碳以及任选氮或硫。这样的部分的非限制性实例包括哌啶基、哌嗪基以及噻嗪基团。
术语“环烯基”(单独或者与另外的术语组合)是指非芳族的、部分不饱和的碳环基取代基，其具有0个杂原子环单元，以及通常4-18个碳环单元。环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和八氢萘基。
术语“环烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指饱和碳环基，其具有0个杂原子环单元，以及通常3-18个碳环单元。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基和降蒎烷基。
术语“环烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的环烷基。
术语“氰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-CN，其还可以被描述为
Figure BSA00000720005200532
术语“二烷基氨基”(单独或者与另外的术语组合)是指-NRARB，其中RA和RB独立地选自烷基。
术语“二烷基氨基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的二烷基氨基(即N(RARB)-C(O)-，其中RA和RB独立地选自烷基)。
术语“甲酰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-C(O)H。
术语“卤素”或“卤代”(单独或者与另外的术语组合)是指氟(其可以被描述为-F)、氯(其可以被描述为-Cl)、溴(其可以被描述为-Br)或碘(其可以被描述为-I)。
前缀“卤代”是指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素取代。例如，“卤代烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指烷基取代基，其中至少一个氢被卤素替代。卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1，1-三氟乙基。进一步举例说明，“卤代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指烷氧基取代基，其中至少一个氢被卤素替代。卤代烷氧基取代基的非限制性实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(还称为“全氟甲基氧基”)和1，1，1，-三氟乙氧基。应当认识到，如果取代基被一个以上的卤素取代，则卤素可以是相同或不同的(除非另有说明)。
前缀“全卤代”是指该前缀所连接的取代基上的每一个氢都被独立地选择的卤素取代，即该取代基上的每个氢都被卤素取代。如果所有卤素都是相同的，则前缀通常确定卤素。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每一个氢都被氟取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指烷基取代基，其中氟替代了每一个氢。全氟烷基取代基的非限制性实例包括三氟甲基(-CF3)、全异丙基、全氟丁基、全氟癸基和全氟桂基。进一步举例说明，术语“全氟烷氧基”是指烷氧基取代基，其中每个氢被氟替代。全氟烷氧基取代基的非限制性实例包括三氟甲氧基(-O-CF3)、全氟异丙氧基、全氟丁氧基、全氟癸氧基和全氟月桂氧基。
术语“杂环”或“杂环基”或“杂环基的”(单独或者与另外的术语组合)是指饱和(例如“杂环基烷基”)、部分不饱和(例如“杂环烯基”或“杂环炔基”)或全不饱和(例如“杂芳基”)环系，其通常含有3-18个环原子，其中至少一个环原子是杂原子(即氮、氧或硫)，其余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环基可以经由该基团中任何可取代的碳或氮原子与母分子连接，条件是获得稳定的分子。
杂环基可以是但不限于单环，所述单环通常含有3-14个环原子(即M3-M14杂环基)、3-8个环原子(即M3-M8杂环基)、3-6个环原子(即M3-M6杂环基)或5-6个环原子(即M5-M6杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊烯基、
Figure BSA00000720005200551
唑基、异
Figure BSA00000720005200552
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、二唑基(包括1，2，3-
Figure BSA00000720005200555
二唑基、1，2，4-
Figure BSA00000720005200556
二唑基(还称为“azoximyl”)、1，2，5-二唑基(还称为“呋咱基”)和1，3，4-二唑基)、
Figure BSA00000720005200559
三唑基(包括1，2，3，4-
Figure BSA000007200052005510
三唑基和1，2，3，5-
Figure BSA000007200052005511
三唑基)、二
Figure BSA000007200052005512
唑基(包括1，2，3-二
Figure BSA000007200052005513
唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二
Figure BSA000007200052005515
唑基和1，3，4-二
Figure BSA000007200052005516
唑基)、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基和1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(还称为“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(还称为“1，3-二嗪基”)和吡嗪基(还称为“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(还称为“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(还称为1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(还称为“1，2，3-三嗪基”)、
Figure BSA000007200052005517
嗪基(包括1，2，3-
Figure BSA000007200052005518
嗪基，1，3，2-
Figure BSA000007200052005519
嗪基，1，3，6-
Figure BSA000007200052005520
嗪基(还称为“pentoxazolyl”)、1，2，6-
Figure BSA000007200052005521
嗪基和1，4-
Figure BSA000007200052005522
嗪基)、嗪基(包括o-异
Figure BSA000007200052005524
嗪基和p-异
Figure BSA000007200052005525
嗪基)、唑烷基、异唑烷基、
Figure BSA000007200052005528
噻嗪基(包括1，2，5-
Figure BSA000007200052005529
噻嗪基或1，2，6-
Figure BSA000007200052005530
噻嗪基)、
Figure BSA000007200052005531
二嗪基(包括1，4，2-
Figure BSA000007200052005532
二嗪基和1，3，5，2-
Figure BSA000007200052005533
二嗪基)、吗啉基、氮杂
Figure BSA000007200052005534
基、氧杂
Figure BSA000007200052005535
基、硫杂
Figure BSA000007200052005536
基和二氮杂
Figure BSA000007200052005537
基。
杂环基还可以包括但不限于稠合在一起的两个或多个环，例如，二氮杂萘基(包括[1，8]二氮杂萘基和[1，6]二氮杂萘基)、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基和吡啶并[4，3-b]-吡啶基)、吡啶并嘧啶和蝶啶基。稠合环杂环基的其他非限制性实例包括苯并稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、假吲哚基(还称为“假吲哚基”)、异吲唑基(还称为“苯并吡唑基”)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(还称为“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(还称为“2-苯并吖嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(还称为“1，2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(还称为“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“色烯基”和“异色烯基”)、苯并噻喃基(还称为“苯并硫吡喃基”)、苯并
Figure BSA000007200052005538
唑基、吲
Figure BSA000007200052005539
嗪基(indoxazinyl)(还称为“苯并异
Figure BSA000007200052005540
唑基”)、苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并
Figure BSA000007200052005541
二唑基、苯并呋喃基(还称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(还称为“苯并噻吩基”、“硫茚基”和“苯并噻吩基”)、异苯并噻吩基(还称为“异苯并噻吩基”、“异硫茚基”和“异苯并噻吩基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并
Figure BSA00000720005200561
嗪基(包括1，3，2-苯并
Figure BSA00000720005200562
嗪基、1，4，2-苯并
Figure BSA00000720005200563
嗪基，2，3，1-苯并
Figure BSA00000720005200564
嗪基和3，1，4-苯并
Figure BSA00000720005200565
嗪基)、苯并异
Figure BSA00000720005200566
嗪基(包括1，2-苯并异
Figure BSA00000720005200567
嗪基和1，4-苯并异
Figure BSA00000720005200568
嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。
术语“二稠合环”杂环基(单独或者与另外的术语组合)是指含有两个稠合环的饱和、部分饱和或芳族杂环基。二稠合环杂环基的非限制性实例包括二氮杂萘基(包括[1，8]二氮杂萘基和[1，6]二氮杂萘基)、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并
Figure BSA00000720005200569
唑基、吲
Figure BSA000007200052005610
嗪基(indoxazinyl)、苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并
Figure BSA000007200052005611
二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并
Figure BSA000007200052005612
嗪基、苯并异
Figure BSA000007200052005613
嗪基和四氢异喹啉基。
杂环基可以包含一个或多个硫原子作为环单元；在某些情况下，硫原子被氧化成SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以或不可以被季铵化，并且可以或不可以被氧化成N-氧化物。此外，氮杂原子可以或不可以是N-保护的。
如本文中使用的，杂环基部分中环原子的数目可以通过前缀“Mx-My，”表示，其中x是杂环基部分中环原子的最小数目，y是最大数目。
术语“杂环基烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的杂环基烷基。
术语“杂环基烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂环基烷氧基(即杂环基-亚烷基-O-亚烷基-)。
术语“杂环基烷氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂环基烷氧基(即杂环基-亚烷基-O-C(O)-)。
术语“杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂环基(例如杂环基C1-C6烷基)。
术语“杂环基烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂环基烷基(即-C(O)-亚烷基-杂环基)。
术语“杂环基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂环基(即-C(O)-杂环基)。
术语“杂环基氧基”或“(杂环基)氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的杂环基。
术语“(杂环基)氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂环基氧基(即杂环基-O-亚烷基-)。
术语“(杂环基)氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的(杂环基)氧基(即杂环基-O-C(O)-)。
术语“杂环基硫基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由-S-与母分子部分连接的杂环基。
术语“杂环基硫代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-S-。
术语“杂环基硫代烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-S-亚烷基-。
术语“杂环基硫基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂环基硫基(即杂环基-S-亚烷基-)。
术语“杂环基碳环基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由碳环基与母分子部分连接的杂环基(即杂环基-碳环基-)。
术语“杂环基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂环基碳环基(即杂环基-碳环基-亚烷基-)。
术语“(杂环基)烷氧基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-O-碳环基-亚烷基-。
术语“(杂环基)羰基碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-C(O)-碳环基-亚烷基-。
术语“(杂环基)杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-杂环基-亚烷基-。
术语“(杂环基)烷氧基杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-O-杂环基-亚烷基-。
术语“(杂环基)羰基杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-C(O)-杂环基-亚烷基-。
术语“(杂环基烷基)碳环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-碳环基-亚烷基-。
术语“(杂环基烷基)杂环基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂环基-亚烷基-杂环基-亚烷基-。因此，例如，(M3-M10杂环基C1-C6烷基)M5-M6杂环基C1-C3烷基是指M3-M10杂环基-C1-C6亚烷基-M5-M6杂环基-C1-C3亚烷基-。
术语“杂芳基”(单独或者与另外的术语组合)是指通常含有5-18个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环，或两个或多个稠合环。5元杂芳基的非限制性实例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基(或噻吩基或噻吩基)；吡唑基；
Figure BSA00000720005200581
唑基；异唑基；噻唑基；1，2，3-二唑基、1，2，4-二
Figure BSA00000720005200584
唑基、1，2，5-
Figure BSA00000720005200585
二唑基和1，3，4-
Figure BSA00000720005200586
二唑基；以及异噻唑基。6元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基和1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基。6/5-元稠合环杂芳基的非限制性实例包括苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异
Figure BSA00000720005200587
唑基、苯并
Figure BSA00000720005200588
唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)。6/6-元稠合环杂芳基的非限制性实例包括喹啉基；异喹啉基；和苯并嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。
术语“杂芳基烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的杂芳基烷基(即杂芳基-亚烷基-O-)。杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊基氧基。
术语“杂芳基烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂芳基烷氧基(即杂芳基-亚烷基-O-亚烷基-)。杂芳基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)甲基、(3-喹啉-3-基丙氧基)甲基、(1，3-噻唑-5-基甲氧基)甲基和2-(5-吡啶-4-基戊基氧基)乙基。
术语“杂芳基烷氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂芳基烷氧基(即杂芳基-亚烷基-O-C(O)-)。杂芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)羰基、(3-喹啉-3-基丙氧基)羰基、2-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基和(5-吡啶-4-基戊基氧基)羰基。
术语“杂芳基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于3-喹啉基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
术语“杂芳基烷基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂芳基烷基(即杂芳基-亚烷基-C(O)-)。
术语“杂芳基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基羰基、(1，3-噻唑-5-基)羰基和喹啉-3-基羰基。
术语“杂芳氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由氧基与母分子部分连接的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
术语“杂芳氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂芳氧基(即杂芳基-O-亚烷基-)。
术语“杂芳氧基羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由羰基与母分子部分连接的杂芳氧基(即杂芳基-O-C(O)-)。
术语“杂芳基硫基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由-S-与母分子部分连接的杂芳基。
术语“杂芳基硫代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂芳基-亚烷基-S-。
术语“杂芳基硫代烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指杂芳基-亚烷基-S-亚烷基-。
术语“杂芳基硫基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的杂芳基硫基(即杂芳基-S-亚烷基-)。
术语“氢”(单独或者与另外的术语组合)是指氢基团，并且可以描述为-H。
术语“羟基”(单独或者与另外的术语组合)是指-OH。
术语“羟基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指烷基取代基，其中一个或多个氢被-OH替代。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“酮基”(单独或者与另外的术语组合)是指氧代基，并且可以被描述为＝O。
术语“亚氨基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指下式的基团：
Figure BSA00000720005200601
其中H可以任选被烷基或羟基取代，在这种情况下，取代基将分别是烷基亚氨基烷基或羟基亚氨基烷基。
术语“硝基”(单独或者与另外的术语组合)是指-NO2。
术语“氧代基”(单独或者与另外的术语组合)是指＝O部分(即
Figure BSA00000720005200602
)。
术语“氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指-O-。
术语“炔丙基”(单独或者与另外的术语组合)是指被描述为-CH2-CH≡CH的单价基团。
术语“磺酰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-S(O)2-，其还可以被描述为：
Figure BSA00000720005200603
术语“亚磺酰基”(单独或者与另外的术语组合)是指-S(O)-，其还可以被描述为：
Figure BSA00000720005200604
术语“硫基”或“硫杂”(单独或者与另外的术语组合)是指-S-。
术语“硫醇”、“巯基”或“巯基”(单独或者与另外的术语组合)是指巯基取代基(即-SH)。因此，例如，巯基烷基是指烷基取代基，其中一个或多个氢被-SH替代，而烷基硫基是指烷基-S-。
术语“硫代烷氧基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由-S-与母分子部分连接的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和丁基硫基。
术语“硫代烷氧基烷基”(单独或者与另外的术语组合)是指经由亚烷基与母分子部分连接的硫代烷氧基(即烷基-S-亚烷基-)。
术语“硫代羰基”(单独或者与另外的术语组合)是指羰基，其中氧原子已经被硫替代。这样的取代基可以被描述为-C(S)-，并且可以被描述为：
Figure BSA00000720005200611
术语“可药用”作为形容词使用是指修饰的名词适于用作药物产品或药物产品的一部分。
术语“治疗有效量”是指足以表现出有意义的患者益处，例如病毒载量下降的每一活性物质的总量。
术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，其具有可化学或代谢裂解的基团，并且通过溶剂分解或者在生理条件下转变成在体内具有药理活性的本发明化合物。化合物的前药是通过化合物的官能团(例如氨基、羟基或羧基)的反应而以常规方法制备的。前药衍生物形式经常提供以下优点：溶解性、组织相容性或者在哺乳动物生物体中延迟释放(参见，Bungard，H.，DESIGN OF PRODRUGS，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如，通过将母酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过将母酸性化合物与合适的胺反应而制得的酰胺。前药的实例包括但不限于本发明化合物内的醇或胺官能团的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐、苯甲酸酯或盐或其他酰化衍生物。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合体。该物理缔合经常包括氢键。在一些情况下，溶剂化物能够分离出来，例如，当一个或多个溶剂分子掺入到固体结晶的晶格内时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“手性”是指不具有对称平面并因此不能与其镜像重叠的分子。手性分子可以以两种形式存在，一种是右手方向，一种是左手方向。
术语“立体异构体”是指具有以相同顺序连接，但是具有不同三维排列的异构体。术语立体异构体包括例如对映体和非对映体。
术语“顺式-反式异构体”是指在双键或环周围的立体化学不同的立体异构体。顺式-反式异构体也称为几何异构体。
术语“对映体”是指具有镜像关系的手性物质的立体异构体。
术语“非对映体”是指不是对映体或彼此镜像的立体异构体。
术语“外消旋混合物”是指由等份的手性物质的(+)和(-)对映体的混合物。虽然单独的分子是手性的，但是外消旋混合物是没有旋光的。
术语“互变异构体”是指可相互转化的异构体。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为通过用酸或碱处理，他们是可以相互转化的。
术语“位置异构体”是指特定取代基或基团的位置不同的两种或多种组成异构体。官能团可以在碳骨架的结构不同的位置上连接。例如，[1，3]咪唑，描述为
Figure BSA00000720005200621
和[1，4]咪唑，描述为
Figure BSA00000720005200622
是位置异构体。
术语“N-保护基”或“N-保护的”是指能够保护氨基不发生不希望的反应的基团。常用的N-保护基描述于Greene and Wuts，PROTECTINGGROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS(3rd ed.，John Wiley & Sons，NY(1999)中，其全文引入本文以供参考。N-保护基的非限制性实例包括酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；磺酰基例如苯磺酰基或对甲苯磺酰基；烃硫基例如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亚磺酰基例如对甲基苯基亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)；氨基甲酸酯形成基团例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基、二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-乙氧基-羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基或苯硫基羰基；烷基例如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基或苄氧基甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
在下面描述的一般合成方法与实施例中使用下列缩写：
AcOH＝乙酸
atm＝大气压
Boc＝N-叔丁氧基羰基(保护基)
CDI＝1，1’-羰基二咪唑
CH2Cl2＝二氯甲烷(二氯代甲烷)
CuI＝碘化亚酮[碘化铜(I)]
DCE＝1，2-二氯乙烷
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DMA＝N-N-二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDCI＝(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EMME＝2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯
Et3N＝三乙胺
Ether＝乙醚
EtI＝乙基碘
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Fe＝铁
Fe(AcAc)3＝乙酰基丙酮铁(III)
Fmoc氯化物＝氯甲酸9-芴基甲基酯
HOBt＝N-羟基苯并三唑
Hunig’s碱＝N，N-二异丙基乙胺
IPA＝异丙醇
K2CO3＝碳酸钾
KOH＝氢氧化钾
LDA＝二异丙基胺锂
MeOH＝甲醇
MsCl＝甲磺酰氯
NaH＝氢化钠
NH2OH·HCl＝羟基胺盐酸盐
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
Mg2SO4＝硫酸镁
Na2SO4＝硫酸钠
NH3＝氨
NH4Cl＝氯化铵
NH4OH＝氢氧化铵
PG＝保护基例如Boc-或Troc-
POCl3＝三氯氧化磷
R-MgCl＝格式试剂
R-I＝烷基碘或取代的烷基碘
SnCl2＝氯化亚锡(氯化锡(II))
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
三氟甲磺酸酐＝三氟甲烷磺酸酐
Troc＝2，2，2-三氯乙氧基羰基-(保护基)
一般合成方法和实施例
下列合成方法和反应方案举例说明了可制备本发明化合物的一般方法。原料可以由商业来源获得或者使用本领域技术人员众所周知的方法制得。例如，可以使用类似于下面给出的合成途径，以及合成有机化学领域已知的合成方法，或其变型，这是本领域技术人员理解的。
本发明包括包括通过合成方法或代谢过程制备的化合物。代谢过程包括包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的那些。
如果本文描述的取代基与本发明合成方法不相容，可以将取代基用合适的保护基保护，所述取代基在这些方法中使用的反应条件下是稳定的。可以在反应顺序中合适的时间点除去保护基以提供所需中间体或目标化合物。合适的保护基和用于保护或脱保护取代基的方法是本领域众所周知的，其实例可参见上文中的Greene and Wuts。
制备7-取代-4-取代-[1，8]二氮杂萘化合物
下面的反应方案1、2、3和4中显示了制备这些[1，8]二氮杂萘型化合物的代表性方法。
7-取代-4-取代-[1，8]二氮杂萘化合物一般是通过将7-取代-4-氯-[1，8]二氮杂萘化合物8与偶联化合物例如10、11和12(反应方案3)偶联而合成的(反应方案4)。其他4-取代[1，8]二氮杂萘化合物可以使用合适的偶联化合物通过类似方法制得。
制备6-取代-2-氨基吡啶
在反应方案1中描述的典型制备中，在密封的金属反应器中，将2，6-二氯吡啶的溶液用氢氧化铵在约180℃处理约40小时。冷却至室温后，将产物过滤，获得了6-氯-2-氨基吡啶。将该产物和己烷-2，5-二酮在苯中的溶液用乙酸处理约20小时，在回流条件下加热，共沸除去水。将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用稀盐酸和水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了6-氯-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基-吡啶。将化合物1用格式试剂(R-MgX)在无水四氢呋喃(THF)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中于室温和氮气氛下处理，加入乙酰丙酮酸铁(III)[Fe(AcAc)3]，并且将该混合物在室温搅拌约18小时。在反应期间，加入两次格式试剂，并且加入铁催化剂。通过倒入5％乙酸中来中止反应，并且用乙醚萃取。将乙醚层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了6-取代-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶2。可以将化合物2直接转换成6-取代-2-氨基吡啶4，或者可以通过以下方法将其进一步官能化：在二异丙基氨基锂(LDA)存在下，将其与烷基碘或取代的烷基碘反应。在这种情况下，在-30℃，用30分钟将化合物2在无水四氢呋喃中的溶液滴加到二异丙基氨基锂在无水四氢呋喃内的搅拌着的溶液中。然后用约30分钟滴加烷基碘或取代的烷基碘(R-I)在四氢呋喃中的溶液，之后温热至室温。2小时后，通过倒入饱和氯化钠溶液内来中止反应，并且用乙醚萃取。将该乙醚溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了6-取代-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶3。将化合物2或3和羟基胺盐酸盐在乙醇和水中的溶液于约100℃加热约16小时，冷却至室温，并且用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了6-取代-氨基吡啶4，其用于反应方案2中。反应方案1中的6-取代基是如上所述的R7。
反应方案1：制备6-取代-2-氨基吡啶的方法
Figure BSA00000720005200661
制备7-取代-4-氯-[1，8]二氮杂萘
反应方案2中描述的典型制备包括将6-取代的2-氨基吡啶4与2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(EMME)混合，并且在搅拌下于约100℃加热约2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用己烷稀释，将所得固体过滤，并且真空干燥，获得了氨基亚甲基丙二酸酯5。然后将化合物5溶解在二苯基醚中，将所得溶液在250℃加热约30分钟。冷却至室温后，用己烷稀释，过滤出所得固体，并且真空干燥，获得了取代的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯“E”。将化合物6和氢氧化钾(KOH)的溶液在密封的金属反应器中于180℃加热约16小时，冷却至室温，并且用1N盐酸调节至pH 6。过滤出所得沉淀，并且干燥，获得了7-取代[1，8]二氮杂萘-4-醇7。将化合物7的混合物与三氯氧化磷(POCl3)混合，并且在搅拌下于约50℃加热6小时，通过倒入冰内来进行冷却处理。冷却后，使用浓氢氧化铵调节至pH 10，并且用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了7-取代-4-氯-[1，8]二氮杂萘8。化合物8的取代基在反应方案2中作为已经在上面描述的R7显示。
反应方案2：制备取代的4-氯-[1，8]二氮杂萘的方法
Figure BSA00000720005200671
制备氨基苯基偶联剂(10、11和12)
多种不同的氨基苯基偶联剂是可能的。反应方案3中的偶联剂是这些多种偶联剂的实例。
在典型的制备中，在约50℃，将取代的2-氯-硝基苯化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中用苯硫酚钠处理约2小时，冷却，并且用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了取代的2-苯基硫基-硝基苯化合物。然后将该硝基化合物用氯化亚锡(SnCl2)或铁(Fe)在乙醇中还原。用1N氢氧化钠将该反应混合物调节至pH 12，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了取代的2-苯基硫基-氨基苯化合物10。
类似地，将相应的取代的2-羟基-硝基苯化合物溶解在二甲基甲酰胺中，与苯酚钠溶液反应，搅拌并且在100℃加热约5天。将该反应化合物冷却，并且用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了取代的2-苯氧基-硝基苯化合物。然后将该硝基化合物用氯化亚锡(SnCl2)和铁(Fe)在乙醇中还原。使用1N氢氧化钠将该反应混合物调节至pH 12，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了取代的2-苯氧基-氨基苯化合物12。
类似地，可通过使用取代的苄基溴将羟基烷基化来将其中R9是羟基或保护的羟基的化合物10进一步修饰，以生成相应的5-取代-苯氧基-2-取代-苯基硫基-氨基苯化合物11。
反应方案3：制备氨基苯基偶联剂
Figure BSA00000720005200681
R9如上所定义；
X是OH、NH2、NHR、卤素、烷基或烷氧基
R是烷基、烷氧基、溴、氟、氯或氰基
制备7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮杂萘
如反应方案4中所示，将适于合成所需7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮杂萘的偶联剂(化合物10、11、12等)溶解在乙醇中，并且与化合物8在乙醇中于80℃反应约7小时。将该反应混合物真空浓缩，并且从含有几滴甲醇的四氢呋喃中重结晶。过滤，获得了所需7-取代-4-氨基苯基-[1，8]二氮杂萘13、14或15。
反应方案：取代的4-氯-[1，8]二氮杂萘与取代的氨基苯基剂的偶联
Figure BSA00000720005200691
R9如上所定义；
X如上所定义；
R如上所定义
制备7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物
7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的典型制备(反应方案8)包括取代的氨基苯基偶联剂(描述在反应方案3、5和6中)与6-取代-2-脒基-3-氰基吡啶化合物9的偶联反应(反应方案7)。
制备酰胺偶联剂
如反应方案3中所述，多种不同的氨基苯基偶联剂是可能的。在反应方案5中，描述了在3-苯基位置具有酰胺取代的氨基苯基化合物。
将二氯甲烷中的取代的苯胺用4-氯-3-硝基苯甲酰氯和N，N-二异丙基胺处理，并且在室温搅拌约17小时。真空除去溶剂，把残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了N-取代苯基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺16。
可通过置换4-氯基团来进一步修饰化合物16，以生成3-氨基-4-取代苯氧基苯甲酰胺17和3-氨基-4-取代苯基硫基苯甲酰胺18。
化合物17一般可以这样制得：将苯甲酰胺16在无水N，N-二甲基甲酰胺中与4-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯酚(N-Boc-4-羟基苯胺)和碳酸钾于室温反应，然后在约80℃加热约5小时。将该反应冷却至室温，真空除去溶剂，把残余物置于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了4-N-叔丁氧基羰基氨基取代的化合物17。可以通过多种方法除去Boc保护基以生成式17的化合物。
以类似方式，可以将化合物16与4-氨基苯硫酚和无水乙酸钠在无水乙醇中反应，在回流状态下加热约19小时。冷却至室温后，真空除去乙醇，把残余物置于水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯-二氯甲烷研制，获得了化合物18。
反应方案5：制备酰胺偶联剂
酰胺苯基环、苯氧基环和苯基硫基环可以如上所述被取代。某些实例将需要使用保护基，并且随后在合适的时间除去保护基。
R如上所定义。
制备反向酰胺偶联剂
反应方案6中显示了反向酰胺偶联剂的制备。在典型制备中，将4-氟-3-硝基苯胺与取代的苯甲酰氯，Hunig’s碱(N，N-二异丙基乙胺)在四氢呋喃中于搅拌下在室温反应约1小时。向该溶液中加入水，并且通过过滤收集所得固体(化合物19)，在真空烘箱中干燥。
将化合物19、4-羟基苯硫酚和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于约80℃加热约2小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水内，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了4-羟基苯基硫基中间体。将该中间体、铁粉和氯化铵在四氢呋喃和水中的溶液加热回流约3小时。将所得混合物冷却，用甲醇稀释并且过滤。将滤液用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了化合物23的4-羟基类似物。
类似地，可将化合物19与4-氨基苯硫酚和碳酸铯在N，N-二甲基甲酰胺中于约90℃反应约4小时。冷却至室温后，把该混合物倒入冰水内，并且用1N盐酸将其酸化至pH 5。用乙酸乙酯萃取该溶液，把萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了相应的4-氨基苯基硫基-3-硝基酰苯胺。然后将该酰苯胺的二氯甲烷溶液与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和吡啶反应约16小时。将该溶液依次用水和盐水洗涤，然后把萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用己烷和乙酸乙酯研制，获得了相应的Troc-氨基-保护的化合物22。然后将该Troc-保护的氨基化合物溶解在乙醇和四氢呋喃中，并且与铁粉和氯化铵在回流条件下反应约6小时。将所得混合物冷却，用乙醇稀释并过滤。将滤液真空浓缩，获得了Troc-氨基保护的化合物23。
类似地，还可以将化合物19在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与4-叔丁氧基羰基氨基苯酚(N-Boc-4-羟基苯胺)和碳酸钾于室温反应，并且在约80℃加热约5小时。将该反应冷却至室温，真空除去溶剂，把残余物置于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了N-Boc保护的化合物20。然后将化合物20溶解在乙醇、四氢呋喃和水中，与铁粉和氯化铵反应，将该混合物在约90℃加热约2小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤液用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得了偶联剂化合物22。
反应方案6：制备反向酰胺偶联剂
Figure BSA00000720005200731
PG＝保护基例如Boc-、Troc-等
R如上所定义。
制备N，N-二甲基甲脒偶联剂9：
7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备可以通过将N，N-二甲基甲脒基化合物9与多种偶联剂偶联来完成，某些偶联剂描述在反应方案3、5和6中。
N，N-二甲基甲脒化合物9的制备可以如反应方案7中所述来完成。在约0℃将取代的烷基甲基酮和甲酸乙酯加到氢化钠(或金属钠)的乙醚溶液中，进行2小时。加入后，让该反应在室温搅拌过夜。再加入乙醚后，通过真空过滤快速分离出沉淀，在真空干燥器中真空干燥。将该材料溶解在含有2-氰基乙酰胺的水中。加入哌啶乙酸盐溶液，并且将所得溶液加热回流约2小时。将该混合物冷却至室温，用冰醋酸调节至pH 4。通过真空过滤分离出所得固体，用水洗涤，并且干燥，产物鉴定为6-取代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈24。可用三氯氧化磷将化合物24转化成2-氯-吡啶(如反应方案7中所述)或者转化成2-溴吡啶。2-溴吡啶是这样制得的：制备化合物24的甲苯溶液，并且与溴化四丁基溴化铵和五氧化磷在回流条件下反应约5小时。将该反应混合物冷却，加入水，并且将该混合物在室温搅拌约2小时。将该反应混合物用甲苯稀释，分离出有机层，用盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得了2-溴吡啶。将2-氯吡啶或2-溴吡啶的乙醇溶液与液氨在密封的高压容器中于约130℃反应约20小时。将该反应混合物真空浓缩，用水洗涤残余物，干燥，获得了6-取代-2-氨基-烟腈25。将化合物25和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇溶解在甲苯中，并且加热回流约3小时。将所得溶液冷却至室温，并真空浓缩，获得了6-取代-3-氰基-吡啶-2-基-N，N-二甲基甲脒9。
反应方案7：制备N，N-二甲基甲脒偶联剂
Figure BSA00000720005200741
R7如上所定义
制备7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶
如上所述，7-取代-4-氨基苯基-取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备可以通过将如反应方案7中所示的取代的6-取代-3-氰基-吡啶-2-基-N，N-二甲基甲脒9与多种偶联剂偶联来完成，某些偶联剂描述在反应方案3、5和6中。反应方案8中描述了该偶联反应。
在典型的制备中，将化合物与类似于应方案3、5和6中所述的氨基苯基偶联剂溶解在乙酸中，并且在约130℃搅拌约15分钟。将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，通过反相色谱法纯化所得残余物。这时可以通过已知方法来除去任何官能团保护基例如Boc、Troc等以生成终产物。
反应方案8：7-取代-4-氨基苯基-取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶
Figure BSA00000720005200761
酰胺苯基环、苯氧基环和苯基硫基环可以如上所述被取代。某些实例将需要使用保护基，并且随后在合适的时间除去保护基。
反应方案8：续
Figure BSA00000720005200771
R7、R9、X和R如上所定义
制备式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)和I(e)化合物
式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)化合物的合成通常涉及
Figure BSA00000720005200772
的反应，其中W1、W2、W3、W4、A、X、Y、R10、R17、R22、R35和R50具有如在上面的实施方案或实例中给出的含义，并且K是Cl或另外的卤素。如在上面的实施方案或实例中描述的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)化合物的合成还在反应方案9-12中举例说明。
式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)或I(e)的代表性化合物，其中W4是CH，W1、W2和W3是N，且Z是NR41，可以使用如在反应方案9中描述的方法制得。
反应方案9
Figure BSA00000720005200781
可在酸例如但不限于乙酸存在下，于高温(例如约80℃至约150℃)下将其中R41是氢的式(2)的胺用式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物处理，由此生成式(3)的化合物。乙酸可以起溶剂的功能。其他合适的溶剂也可用于该反应。
其中R41是氢的式(2)化合物的N-烷基化生成其中R41是烷基的式(2)和(3)化合物。该方法可以用式R41X1的烷化剂来促进，其中X1是卤素、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，在碱，例如但不限于有机碱例如三乙胺或二异丙基胺，或无机碱例如碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾存在下，在合适的溶剂中，并且于约室温至约100℃温度下进行。
反应方案10
Figure BSA00000720005200782
式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物的制备可以如反应方案10中所述制得。将式(4)的酮和式(5)的酯，在碱例如但不限于氢化钠或氢化钾(或金属钠)存在下，于约0℃，在合适的溶剂例如但不限于乙醚中反应，获得式(6)的盐，其中M是钾或钠。在哌啶乙酸盐存在下，在约回流条件下，将式(6)的的盐用2-氰基乙酰胺处理，生成式(7a)和(7b)的腈。可以在这时或者在合成途径的后期，使用本领域技术人员已知的纯化技术来分离区域异构体(7a)和(7b)。通过用三氯氧化磷处理，可以将式(7a)化合物转化成其中X2是Cl的式(8)化合物，或者，通过用溴化四丁基铵和五氧化磷在合适的溶剂中于回流条件下处理，可以将式(7a)化合物转化成其中X2是Br的式(8)化合物。将其中X2是Cl或Br的式(8)化合物与液氨的溶液在密封的高压容器中于高温下，例如在约130℃反应，获得式(9)化合物。式(9)化合物和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在溶剂例如但不限于甲苯中于回流状态下反应，生成式(1)的N，N-二甲基甲脒化合物。
反应方案11
Figure BSA00000720005200791
其中R41是氢，且X是O或S的式(2)化合物可以根据反应方案11由式(10)化合物经由两步合成制得，其中R101是离去基团例如但不限于卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(氟甲磺酸酯或甲磺酸酯可以使用本领域技术人员已知的方法由相应的醇制得)，所述两步合成是，硝基的还原，然后是R101的置换，或者R101的置换，然后是硝基的还原。
R101用其中X是O或S的R22XH的置换可以在合适的碱例如但不限于碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠或氢化钾存在下，并且任选在18-冠-6存在下，于高温下来促进。该反应通常在溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于约室温至约180℃温度下进行。该反应通常在溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于约室温至约180℃温度下进行。该反应还可以在微波烘箱中进行。应当理解，式(11)化合物还可以通过其中R101是-X-H的式(10)化合物与其中X3是离去基团例如但不限于卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的式R22X3化合物的反应，使用试试反应条件来获得。该置换反应还可以在金属催化剂存在下进行，所述金属催化剂是例如但不限于金属铜，CuI或乙酸钯，任选在配体例如但不限于2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘或三叔丁基膦存在下，以及任选在碱例如但不限于吡啶、三乙胺、叔丁醇钠、碳酸铯或氢化钠存在下。该反应一般在约室温至约180℃温度下，在溶剂例如但不限于甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
硝基的还原可以通过用还原剂例如但不限于铁粉/氯化铵或氯化锡(II)在合适的溶剂中处理硝基化合物来完成。
还应当理解，也可以通过以下方法将式(10)化合物转化成式(2)化合物：使用如上所述的反应条件，首先将硝基官能团还原，然后进行置换反应。
反应方案12
Figure BSA00000720005200801
反应方案12描述了式I化合物的制备，其中W4是CH，W1、W2和W3是N，Z是NR41，且Y是C(O)N(R15)或C(S)N(R15)。
可以将通过把相应的烷基或苄基酯水解或氢化而获得的其中X4是氧，且R102是氢的式(13)的酸转化成式(13a)化合物。这可以通过与合适的胺偶联来完成。标准偶联反应条件是本领域技术人员已知的。一种这样的条件是，首先将该酸转化成活化酯，例如用N-羟基1琥珀酰亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或TBTU，和碱例如但不限于N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，在溶剂例如但不限于二氯甲烷或二甲亚砜中处理该酸，不进行分离，然后用式N(H)(Rw)(R3)或式NR15R50H的胺处理该活化的酯。在反应方案9中，这样的操作还可以在式(2)化合物与式(1)化合物反应之前而应用于式(2)化合物。
其中X4是O的式(13)或(13a)化合物向其中X4是S的式(13)或(13a)化合物的转化可以通过用Lawesson试剂处理来实现。
对于每一单独步骤，最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物以及所用反应物中存在下的取代基而改变。除非另有说明，否则溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。可以以常规方式对反应进行后处理，例如从残余物中除去溶剂，并且根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法。
应当理解，给出上述实施方案和反应方案以及下面的实施例仅是为了举例说明，而不是限制。通过本说明书，在本发明范围内的各种改变和变型对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例1
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-氟-3-甲基苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与4-氟-3-甲基苯胺反应，将反应产物从甲醇中研制之后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(61mg，68％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 10.21(s，1H)，10.19(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.11(t，J＝9.19Hz，1H)，6.96-7.04(m，J＝8.82Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，2.22(d，J＝1.47Hz，3H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+，(ESI-)m/z 552.2(M-H)-。
实施例2
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例1的产物替代实施例138的产物，将实施例1的产物进行反应，获得了残余物，通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(9.6mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：.10.20(s，1H)，10.15(s，1H)，9.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.87(m，1H)，7.65(dd，J＝7.17，2.39Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.10(t，J＝9.19Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝8.82Hz，2H)，3.19-3.27(m，J＝0.74Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z    540.2(M+H)+，(ESI-)m/z 538.2(M-H)-。
实施例3
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用3-(三氟甲基)苯胺代替5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与3-(三氟甲基)苯胺反应，将反应产物从甲醇中研制之后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(73mg，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.54(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.09Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.59(t，J＝8.09Hz，1H)，7.45(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，6.92-7.11(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20-3.31(m，1H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 590.3(M+H)+，(ESI-)m/z 588.1(M-H)-。
实施例4
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例3的产物替代实施例138的产物，将实施例3的产物进行反应，获得了残余物，通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(16.7mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.48(s，1H)，10.21(s，1H)，9.97(s，1H)，8.88(d，J＝9.19Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95-8.10(m，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.62-7.69(m，J＝6.80，2.39Hz，1H)，7.59(t，J＝8.09Hz，1H)，7.44(d，J＝7.35Hz，1H)，7.32(d，J＝8.46Hz，2H)，6.90-6.99(m，1H)，6.86(d，J＝8.46Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z 574.2(M-H)-。
实施例5
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-(三氟甲基)苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与4-(三氟甲基)苯胺反应，将反应产物从甲醇中研制之后，获得了本标题化合物反应，为灰白色固体(62mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.86(s，1H)，10.56(s，1H)，8.92(d，J＝6.99Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.99(d，J＝8.46Hz，2H)，7.84(d，J＝7.72Hz，1H)，7.58-7.78(m，3H)，7.36-7.50(m，2H)，7.23-7.36(m，1H)，6.86-7.14(m，3H)，3.77(s，3H)，3.20-3.29(m，1H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)+，(ESI-)m/z588.2(M-H)-。
实施例6
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例5的产物替代实施例138的产物，将实施例5的产物进行反应，获得了残余物，通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(7.7mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 9.15(d，J＝8.82Hz，1H)，9.01(s，1H)，7.93-8.10(m，5H)，7.71(d，J＝8.82Hz，2H)，7.34(d，J＝8.46Hz，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，3.27-3.44(m，1H)，1.40(d，J＝6.99Hz，6H)[将一滴TFA加到NMR管中以加快拆分-因此没有任何NH或OH峰]；MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z 574.2(M-H)-。
实施例7
N-(3-二甲基氨基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用N，N-二甲基-1，3-苯二胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与N，N-二甲基-1，3-苯二胺反应，将反应产物从甲醇中研制之后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(53mg，58％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 10.33(s，1H)，9.99(s，1H)，8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝6.62Hz，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.09-7.19(m，3H)，6.94-7.05(m，3H)，6.41-6.53(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，2.88(s，6H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z565.3(M+H)+，(ESI-)m/z 563.3(M-H)-。
实施例8
3-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基甲基]-苄腈
实施例8A
4-甲基-3-氧代-戊醛，钠盐
将装配有25-mL加液漏斗的火焰干燥的100-mL烧瓶用氮气吹扫，并且向其中加入无水乙醚(40mL)，然后加入钠薄片(1.65g，0.0725mol)。将该反应混合物冷却至冰/水浴温度，并且在0℃经由1.5小时缓慢地加入甲基异丙基酮(6.244g，0.0725mol)和甲酸乙酯(5.481g，0.0725mol)在无水乙醚(5mL)中的溶液。加入完成后，移去冷却浴，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后再加入乙醚(10mL)以打破所得沉淀，并且通过真空过滤快速分离出固体。将固体用少量乙醚洗涤，然后在真空干燥器中干燥1小时，获得了本标题产物，为灰白色固体(5.35g，54％产率)。该产物不用进一步纯化而用于下一步骤。
实施例8B
6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈
向实施例8A的产物(5.35g，0.0393mol)和2-氰基乙酰胺(3.47g，0.0413mol)在水(35mL)中的溶液于室温搅拌10分钟。向该混合物中加入2.5mL哌啶乙酸盐的贮备液(由9.8mL哌啶、6mL乙酸和10mL水制得)，并且将该溶液加热回流2小时。然后将该混合物冷却至室温，通过加入冰醋酸来调节至pH 4。通过真空过滤来分离出所得浅黄色固体，用水(2×30mL)洗涤，并且真空干燥，获得了本标题产物(4.36g，68％)。
实施例8C
2-溴-6-异丙基-烟腈
将实施例8B的产物(4.35g，0.0269mol)、溴化四丁基铵(10.4g，0.0323mol)和五氧化磷(8.01g，1.05mol)在甲苯(80mL)中的溶液加热回流5小时。然后将该反应混合物冷却至室温，加入水(80mL)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用甲苯(20mL)稀释，并且分离出有机层。将水层用甲苯(50mL)洗涤，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题产物，为黄色油状物(5.64g，93％)。
实施例8D
2-氨基-6-异丙基-烟腈
将实施例8C(21g，0.093mol)和液氨(250mL)在500mL乙醇中的溶液在密封高压容器内于130℃反应20小时。将该反应混合物真空浓缩，并且将残余物研磨至细粉末，然后用水(2×50mL)洗涤，并且在真空烘箱中干燥24小时，获得了本标题化合物，为米色固体(14g，93％)。
实施例8E
N’-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N-N-二甲基-甲脒
将实施例8D的产物(7.1g，0.044mol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(6.44mL，0.0484mol)在甲苯(100mL)中的溶液加热回流3小时。将所得溶液冷却至室温，并真空浓缩，获得了本标题化合物(9.5g，100％)，为浓厚棕色油状物，其在静置时会固化。虽然通过NMR表明该产物是纯的，但是其含有少量高有色杂质。可将其进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)，获得了浅黄色油状物，其在静置时会固化(从色谱纯化中回收了约70％)。
实施例8F
3-(4-氯-3-硝基-苯氧基甲基)-苄腈
按照实施例9C的方法，用3-溴甲基-苄腈替代1-氯甲基-4-甲氧基-苯，制得了本标题化合物(0.813g，98％)。
实施例8G
3-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯氧基甲基]-苄腈
按照实施例9D的方法，用3-(4-氯-3-硝基-苯氧基甲基)-苄腈替代1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯，制得了本标题化合物(1.07g，100％)。
实施例8H
3-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-苄腈
按照实施例9D的方法，用3-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯氧基甲基]-苄腈替代4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚，制得了本标题化合物(0.97g，98％)。
实施例8I
3-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基甲基]-苄腈
将实施例8E的产物(47.4mg，0.219mmol)和实施例8H的产物(76.3mg，0.219mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌15分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化所得残余物，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸在水中的溶液梯度以40mL/分钟的速度洗脱8分钟(10分钟运转时间)，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(14mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.94(s，1H)，9.69(s，1H)，8.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72-7.87(m，3H)，7.62(t，J＝7.72Hz，1H)，7.15-7.28(m，J＝8.82Hz，2H)，7.08-7.15(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，6.61-6.72(m，2H)，5.18(s，2H)，3.19-3.30(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI)m/z  520.3(M+H)+，(ESI-)m/z 518.3(M-H)-。
实施例9
4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
实施例9A
2-氨基-6-甲基-烟腈
将2-氯-6-甲基-烟腈(25g，0.164mol)和液氨(250mL)在500mL乙醇中在密封高压容器内于130℃反应20小时。将该反应混合物真空浓缩，并且将残余物用水(2×50mL)洗涤，然后在真空烘箱中干燥24小时，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(18g，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.30(s，3H)，6.52(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(s，2H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)。
实施例9B
N′-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
将实施例9A的产物(10g，75.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(11mL，82.71mmol)在甲苯(100mL)中的溶液加热回流6小时。冷却至室温后，将该溶液真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(13.78g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(s，3H)，3.06(s，3H)，3.14(s，3H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，1H)。
实施例9C
1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯
将4-氯-3-硝基-苯酚(0.5g，2.88mmol)、1-氯甲基-4-甲氧基-苯(0.496g，3.17mmol)、碳酸钾(1.19g，8.64mmol)和碘化四丁基铵(0.005g，0.0135mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液于室温搅拌16小时。然后将冰水(10mL)加到该溶液中，通过过滤收集所得固体，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题化合物(0.812g，96％)。
实施例9D
4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚
将实施例9C的产物(0.812g，2.76mmol)、4-羟基苯硫酚(0.419，3.32mmol)和碳酸铯(2.16g，6.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液于100℃加热16小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(20mL)内，将所得溶液用1N盐酸酸化。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.06g，100％)。
实施例9E
4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基硫基]-苯酚
将实施例9D的产物(1.06g，2.76mmol)、铁粉(0.63g，11.04mmol)和氯化铵(0.18g，3.31mmol)在甲醇(18mL)、四氢呋喃(18mL)和水(6mL)溶液中的溶液加热回流3小时。将所得混合物用甲醇(50mL)稀释，并经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至10mL，将该溶液用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(0.99g，100％)。
实施例9F
4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
将实施例9B的产物(28.4mg，0.151mmol)和实施例9E的产物(53.3mg，0.151mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌20分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物用甲醇研制，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(26.5mg，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.92(s，1H)，9.63(s，1H)，8.70(d，J＝8.09Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.06-7.18(m，3H)，6.94(d，J＝8.46Hz，3H)，6.61-6.72(m，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，2.66(s，3H)；MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+，(ESI-)m/z 495.3(M-H)-。
实施例10
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例10A
N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺
将4-溴苯胺(2.58g 14.99mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物用4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.60g，17.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.14mL，17.99mmol)处理，并且将所得混合物在室温搅拌17小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(100mL)中，并且用水(2×50mL)和盐水洗涤。用无水硫酸钠将有机萃取液干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了产物，为黄褐色固体(5.132g，14.45mmol，96％)。
实施例10B
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温将实施例10A的产物(5.132g，14.45mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用N-Boc-4-羟基苯胺(3.024g，14.45mmol)和碳酸钾(3.994g，28.90mmol)处理，然后在80°于氮气氛下加热4.5小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于乙酸乙酯(200mL)中，并且用水(4x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩，获得了产物，为暗黄色固体(7.38g，13.97mmol，97％)。
实施例10C
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例10B的产物(7.383g，13.97mmol)、铁粉(4.80g，85.94mmol)和氯化铵(4.896g，91.53mmol)在乙醇(60mL)、四氢呋喃(60mL)和水(30mL)中的溶液在80°加热1.5小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并且用水(4×100mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄褐色固体(6.658g，13.36mmol，96％)。
实施例10D
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(2.89g，13.36mmol)和实施例10C的产物(6.658g，13.36mmol)在乙酸(50mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌20分钟。将该反应冷却至室温，用己烷(250mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物在高度真空下干燥。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为棕色固体(6.48g，72％)。
实施例10E
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温，将实施例10D的产物(2.78g，4.152mmol)用三氟乙酸(25mL)在二氯甲烷(25mL)中处理30分钟。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物置于乙酸乙酯(400mL)内，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将所得固体用3％甲醇/二氯甲烷研制，并真空干燥，获得了本标题化合物，为浅米色固体(1.77g，75％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.31(m，1H)5.03(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.78(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，1H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.85(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.84(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+，MS(ESI-)m/z 567/569(M-H)-。
实施例11
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例11A
{4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10A的方法将4-氯-3-硝基苯甲酰氯与5-溴-吡啶-2-基胺反应，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，使用实施例10B和10C的方法将其依次进行处理，获得了本标题产物。
实施例11B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例10D的方法，用实施例11A的产物替代实施例10C的产物，将实施例11A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例10E的方法进行反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(74mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.30(m，1H)5.04(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.80(d，J＝8.83Hz，2H)6.78(d，J＝8.45Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.95(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)8.06(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.18(d，J＝8.82Hz，1H)8.25(d，J＝1.84Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.62(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)10.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+，(ESI-)m/z 568/570(M-H)-。
实施例12
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例12A
{4-[2-氨基-4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-噻唑-2-基胺反应，制得了N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，使用实施例10B和10C的方法将其依次进行处理，获得了本标题产物。
实施例12B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例8E使用实施例10D的方法，用实施例12A的产物替代实施例10C的产物，将实施例12A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例10E的方法进行反应，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(110mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)5.06(s，2H)6.58(d，J＝8.82Hz，2H)6.79(d，J＝8.82Hz，2H)6.80(d，J＝8.45Hz，1H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.64(s，1H)8.01(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.34(d，J＝2.21Hz，1H)8.64(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)12.83(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576/578(M+H)+。
实施例13
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例13A
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例10A的产物(1.00g，2.816mmol)、4-氨基苯硫酚(529mg，4.224mmol)和无水乙酸钠(1.155g，14.08mmol)在无水乙醇(30mL)中的混合物于氮气氛下加热回流19小时。将该反应冷却至室温，并且通过旋转蒸发除去乙醇。将残余物置于水(50mL)内，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将固体用4％乙酸乙酯/二氯甲烷(25mL)研制，获得了本标题化合物，为黄色固体(1.091g，87％)。
实施例13B
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例13A的产物(1.091g，2.456mmol)和二碳酸二叔丁酯(804mg，3.683mmol)在1，4-二氧杂环己烷(16mL)中的混合物于氮气氛下加热回流5.5小时，这时再加入另外的Boc酸酐(750mg)，并且让该反应再回流15小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将所得固体用2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为橙色固体(1.198g，90％)。
实施例13C
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例13B的产物(1.198g，2.20mmol)、铁粉(756mg，13.53mmol)和氯化铵(771mg，14.41mmol)在水(15mL)和乙醇(30mL)中的悬浮液于90°加热1小时。将该反应冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠将有机相干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(1.08g，95％)。
实施例13D
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(109mg，0.504mmol)和实施例13C的产物(200mg，0.389mmol)在乙酸(10mL)中溶液在预热至140℃的油浴中搅拌15分钟。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且用二氯甲烷/己烷共同蒸发(4×)。将残余物在高度真空下干燥。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(108mg，40％)。
实施例13E
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例13D的产物(106mg，0.1546mmol)用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中处理30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物置于乙酸乙酯(75mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(55mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.31(m，1H)5.60(s，2H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.88(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.78(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.94(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.16(s，1H)10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585/587(M+H)+，MS(ESI-)m/z 583/585(M-H)-。
实施例14
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例13D的方法，用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例13C的产物与实施例9B的产物反应，获得了{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，使用实施例13E的方法将其反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过HPLC纯化，使用乙酸铵洗脱，获得了本标题产物(22mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.68(s，3H)5.59(s，2H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝6.62Hz，1H)7.14(br d，J＝8.46Hz，2H)7.46-7.61(br m，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.69-7.86(br m，1H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.94(br m，1H)8.58(brs，1H)8.82(br s，1H)10.15(br s，1H)10.26(br s，1H)。
实施例15
{4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例15A
{4-[2-氨基-4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-噻唑-2-基胺反应，获得了N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例13A、13B和13C的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例15B
{4-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例13D的方法，用实施例15A的产物替代实施例13C的产物，将实施例15A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(50mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(s，9H)3.16-3.30(m，1H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(m，3H)7.56(d，J＝8.46Hz，2H)7.61-7.71(m，1H)7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.14(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)9.64(s，1H)10.21(s，1H)12.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 692/694(M+H)+。
实施例16
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例13E的方法，将实施例15B的产物与三氟乙酸反应，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(120mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.30(m，1H)5.64(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.64(s，1H)7.92(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.10(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)12.85(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
实施例17
-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例17A
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(22.0g，0.1mol)和2-氨基-5-溴吡啶(17.3g，0.1mol)在甲苯(250mL)中的混合物回流4小时，让HCl气体经由开口水冷却的冷凝器逸出。将该反应混合物冷却至室温，用己烷(200mL)稀释并且过滤，获得了本标题化合物(33.9g，95％)。
实施例17B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例17A的产物(24.2g，0.0678mol)，4-氨基-苯硫酚(12.7g，0.102mol，1.5eq)和乙酸钠三水合物(46.1g，0.339mol，5.0eq)在500mL乙醇中的混合物在氮气下于回流条件下加热回流2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且加入200mL水。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并真空干燥，获得了本标题化合物(29.8g，99％)。
实施例17C
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例17B的产物(68.2g，0.15mol)和吡啶(23.7g，24mL，0.3mol，2eq)在二氯甲烷(1.2L)中的混合物在室温搅拌。用1小时向该混合物中以少量多次方式加入9-芴基甲氧基羰基氯(42.7g，0.165mol，1.1eq)。将该反应混合物在室温搅拌3.5小时，期间沉淀出产物，为黄色固体。将该混合物过滤，并且将滤饼用二氯甲烷洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物(98.6g，98％)，为黄色固体。
实施例17D
{4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向装配有水冷凝器、加热套和高架搅拌器的5升三颈圆底烧瓶中进入冰醋酸(0.75L)和200proof乙醇(0.75L)，然后加入实施例17C的产物(40.0g，60mmol)和铁粉(13.3g，240mmol)。然后将该混合物加热回流6小时，冷却至室温，并且用1.0-1.5L EtOAc稀释，搅拌10-15分钟，并且用1.0L水稀释。将该两相混合物剧烈搅拌5-0分钟，并且分离各层。除去红色水层，并且弃去。将具有悬浮固体的剩余EtOAc层用6×1.0L水洗涤，最终除去所有红色。然后过滤EtOAc层以收集乳色固体，将其用300mL EtOAc洗涤，并且在真空烘箱中干燥至恒重(40℃，室真空，24小时)，获得了本标题化合物(37g，97％)。
实施例17E
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例17D的产物(23.9g，37.4mmol)和N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(9.71g，44.9mmol，1.2eq)在450mL冰醋酸中的混合物在150℃的油浴中加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物真空蒸发，并且把残余物溶解在大约70mL二氯甲烷中。使用Biotage Flash 75M筒，通过硅胶色谱来纯化该材料，首先用1∶4乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱。将所得产物用二氯甲烷研制，并过滤，获得了本标题化合物，为白色固体(17.6g，58％)。
实施例17F
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在氮气下并且装配有加液漏斗和高架搅拌器的3升三颈圆底烧瓶中加入实施例17E的产物(32.35g，40.0mmol)和无水四氢呋喃(0.5L)。向该黄色溶液中以较快滴加速度加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中的溶液，32.0mL，32mmol)。加入完成后，将该红色透明溶液搅拌3小时，用1.0L水和400mL EtOAc稀释，并且搅拌5分钟。分离各层，取出水层并且弃去。将有机层再用1升水洗涤，并且再除去1升水。将该混合物再用1L水和400mL EtOAc水稀释，并且剧烈搅拌5分钟，获得了乳液。通过加入50-100mL饱和盐水来打破乳液，并轻微搅拌。将有机层用4×1L水洗涤，并且按照需要使用盐水，以打破乳液。最终的水洗涤后，加入400mL EtOAc，并且把悬浮液搅拌1小时，通过过滤来收集固体，用400mL EtOAc洗涤，用500mL水洗涤，并且在真空烘箱中干燥至恒重(60℃，室真空，24小时)，获得了本标题化合物(22.6g，96％)，为乳色粉末。
实施例18
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例18A
{4-[2-氨基-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸
叔丁酯
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与4-溴-3-氟-苯基胺反应，生成了N-(4-溴-3-氟-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次按照实施例13A、13B和13C的方法对其进行处理，获得了本标题产物。
实施例18B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例13D的方法，用实施例18A的产物替代实施例13C的产物，将实施例18A的产物与实施例8E反应，获得了{4-[4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例13E的方法进行反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过HPLC纯化，使用乙酸铵洗脱，获得了本标题产物(8mg，7％)。
实施例19
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例19A
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸
A solution of 4-氯-3-硝基苯甲酸(2.00g，10.0mmol)，4-氨基苯硫酚(10.0mmol)和碳酸铯(6.52g，20.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)was heated at 90℃ under a nitrogen atmosphere for 2小时。将该反应冷却至室温and poured into 50mL of ice水and乙酸乙酯(100mL)。将该混合物stirred while adjusting the pH to 2with concentratedhydrochloric acid.分离各层并且将有机相用洗涤水(2×50mL)和盐水(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。将残余物与二氯甲烷/己烷共蒸发and the residue triturated with二氯甲烷，获得了本标题化合物，为暗黄色固体(2.115g，73％)。
实施例19B
4-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯基硫基]-3-硝基-苯甲酸
将实施例19A的产物(1.00g，3.445mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的悬浮液用滴加的N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.77mL，7.234mmol)处理，并且将所得橙色溶液在室温于氮气氛下搅拌30分钟。然后加入无水吡啶(0.557mL，6.89mmol)，之后分三批加入固体9-芴基甲氧基羰基氯(1.114g，4.306mmol)。将该反应搅拌30分钟，然后倒入水(75mL)内，并且用1N盐酸把pH调节至1。在室温搅拌15分钟后，把该混合物转移至分液漏斗中，并且用乙酸乙酯萃取(500mL，然后是2×150mL)。将合并的有机萃取液用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发来浓缩。用二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为黄色固体(1.29g，73％)。
实施例19C
[4-(4-氯羰基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19B的产物(500mg，0.976mmol)在无水二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃(5mL)中的悬浮液用草酰氯(2M在二氯甲烷中的溶液，0.976mL，1.951mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)处理，和将所得溶液在氮气氛下于室温搅拌2小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物在高度真空下干燥，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.571g)。
实施例19D
{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸
9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(471mg，0.861mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液用5-氯-2-氨基吡啶(125mg，0.972mmol)和二异丙基乙胺(0.232mL，1.332mmol)处理，并且在室温于氮气氛下搅拌18小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(250mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为黄色固体(373mg，61％)。
实施例19E
{4-[2-氨基-4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸
9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19D的产物(371mg，0.5954mmol)、氯化铵(208.6mg，3.900mmol)和铁粉(204.5mg，3.662mmol)在水(6mL)、乙醇(12mL)和四氢呋喃(12mL)的混合物中于氮气氛下在90°加热3小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了产物，为灰白色固体(321mg，91％)。
实施例19F
{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基
氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(88mg，0.4063mmol)和实施例19E的产物(241
mg，0.4063mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌1.5小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷，获得了本标题化合物，为黄色固体(168mg，54％)。
实施例19G
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例19F的产物(167mg，0.2185mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(18.3mg，0.437mmol)在水(2mL)中的溶液处理，然后在60℃加热40分钟。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释，用1N盐酸将水相pH调节至6，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(84mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.30(m，1H)5.62(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.77-6.89(m，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)7.95(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.04(s，1H)8.21(d，J＝9.19Hz，1H)8.42(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.92(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
实施例20
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
实施例20A
{4-[2-氨基-4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
使用实施例19D的方法，用4-三氟甲基-噻唑-2-基胺代替5-氯-2-氨基吡啶，将实施例19C的产物的混合物与4-三氟甲基-噻唑-2-基胺反应，然后按照实施例19E的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例20B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用实施例19F的方法，用实施例20A的产物替代实施例19E的产物，将实施例20A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯，使用实施例19G的方法将其反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过用3％甲醇/二氯甲烷研制来纯化，获得了本标题化合物(73mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.32(m，1H)5.65(s，2H)6.66(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.01(s，1H)8.13(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.90(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)13.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
实施例21
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例21A
{4-[2-氨基-4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
使用实施例19D的方法，用3-氟-苯基胺替代5-氯-2-氨基吡啶，将实施例19C的产物的混合物与3-氟-苯基胺反应，然后按照实施例19E的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例21B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例19F的方法，用实施例21A的产物替代实施例19E的产物，将实施例21A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯，将其使用实施例19G的方法进行反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(9mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.13-3.35(m，1H)5.60(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.84-6.98(m，2H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.37(q，J＝7.97Hz，1H)7.53(d，J＝8.09Hz，1H)7.64(dd，J＝8.09，0.74Hz，1H)7.68-7.83(m，2H)7.95(s，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.16(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
实施例22
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例22A
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺
在室温将实施例10A的产物(553mg，1.557mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用4-巯基苯酚(196mg，1.557mmol)和碳酸铯(1.015g，3.114mmol)处理，然后在100℃于氮气氛下加热3小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于H2O(30mL)中，用1N盐酸将pH调节至3。将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并且将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。如下所述纯化残余物：用二氯甲烷研制，并且进行快速硅胶色谱纯化，使用6％-30％乙酸乙酯/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了产物，为暗黄色固体(517mg，75％)。
实施例22B
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
将实施例22A的产物(409.9mg，0.9205mmol)和铁粉(206mg，3.682mmol)在乙酸(7mL)和乙醇(7mL)中的悬浮液在氮气氛下加热回流1小时。将该反应冷却至室温。将该混合物用水(30mL)稀释，用固体碳酸钠将pH调节至6，将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(290mg，0.6983mmol，76％)。
实施例22C
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(21mg，0.0963mmol)和实施例22B的产物(40mg，0.0963mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物在高度真空下再浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(29mg，0.0494mmol，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.18-3.29(m，1H)6.85(d，J＝8.82Hz，2H)6.89-6.97(m，1H)7.31(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝9.19Hz，2H)7.58-7.69(m，1H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.76-7.84(m，1H)7.86-8.07(m，1H)8.59(s，1H)8.76-9.01(m，1H)9.96(s，1H)10.20(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+，MS(ESI-)m/z 584/586(M-H)-。
实施例23
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例23A
3-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-吡啶-2-基胺反应，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例23B
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例23A的产物替代实施例22B的产物，将实施例23A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(42mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.36(m，1H)6.84-6.88(m，2H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)7.86-7.97(m，1H)8.04(s，1H)8.06(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.16(d，J＝8.83Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.75(br s，1H)8.96(d，J＝8.82Hz，1H)10.02(s，1H)10.96(s，1H)；MS(ESI+)m/z 587/589(M+H)+。
实施例24
N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例24A
3-氨基-N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-嘧啶-2-基胺反应，生成了N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例24B
N-(5-溴-嘧啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例24A的产物替代实施例22B的产物，将实施例24A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(34mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.07-3.50(m，1H)6.86(d，J＝8.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.86(d，J＝8.09Hz，2H)7.96(s，1H)8.81(s，1H)8.88(s，2H)8.99(d，J＝9.19Hz，1H)10.03(s，1H)11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 588/590(M+H)+。
实施例25
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例23A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例23A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(41mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.77(s，3H)6.85(d，J＝8.46Hz，2H)6.95(d，J＝8.46Hz，1H)7.32(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.02-8.11(m，2H)8.19(d，J＝9.19Hz，1H)8.51(d，J＝1.84Hz，1H)8.89(s，1H)9.00(d，J＝8.82Hz，1H)10.05(br s，1H)10.99(s，1H)11.73(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 559/561(M+H)+。
实施例26
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例26A
3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与3-溴-苯基胺反应，生成了N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例26B
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例26A的产物替代实施例22B的产物，将实施例26A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(24mg，42％)。MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
实施例27
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例26A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例26A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(22mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.68(s，3H)6.81-6.89(m，2H)6.89-7.01(m，1H)7.22-7.38(m，4H)7.49-7.64(m，1H)7.67-7.89(m，2H)7.92-8.03(m，1H)8.04-8.17(m，1H)8.58(s，1H)8.70-8.91(m，1H)9.96(s，1H)10.20(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
实施例28
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例28A
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
依次使用实施例22A和22B的方法处理实施例10A的产物的溶液，获得了本标题产物。
实施例28B
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例28A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例28A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(24mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.68(s，3H)6.85(d，J＝8.46Hz，2H)6.89-7.00(m，1H)7.31(d，J＝8.82Hz，2H)7.45-7.64(m，3H)7.67-7.88(m，3H)7.97(s，1H)8.58(s，1H)8.70-8.92(m，1H)9.96(s，1H)10.19(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z558/560(M+H)+。
实施例29
4-[4-(3-氟-苄氧基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
实施例29A
N′-(3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
将2-氨基-烟腈(5g，42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(6.13mL，46.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加热回流3小时。冷却至室温后，将该溶液真空浓缩，获得了本标题化合物(7.3g，100％)。
实施例29B
1-氯-4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯
根据实施例9C的方法，用1-溴甲基-3-氟-苯替代1-氯甲基-4-甲氧基-苯，制得了本标题化合物(0.56g，100％)。
实施例29C
4-[4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚
根据实施例9D的方法，用1-氯-4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯替代1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯，制得了本标题化合物(0.57g，77％)。
实施例29D
4-[2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯基硫基]-苯酚
根据实施例9E的方法，用4-[4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚替代4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯基硫基]-苯酚，制得了本标题化合物(0.501g，96％)。
实施例29E
4-[4-(3-氟-苄氧基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
将实施例29A的产物(35mg，0.2mmol)和实施例29D的产物(68mg，0.2mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在油浴中经由15分钟从室温逐渐加热至130℃，然后在130℃加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化(25mm×100mm，7μm粒径)，使用10％-100％乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液以40mL/分钟的速度经由8分钟进行梯度洗脱(10分钟运行时间)，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(28mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：5.14(s，2H)6.65(m，2H)7.14(m，8H)7.49(m，1H)7.66(m，1H)8.61(s，1H)8.88(d，J＝7.47Hz，1H)9.07(s，1H)9.65(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI)m/z  471(M+H)+。
实施例30
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例28A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例28A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(11mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.85(d，J＝8.82Hz，2H)6.88-7.01(br m，1H)7.31(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.61-7.87(br m，2H)7.73(d，J＝9.19Hz，2H)7.92-8.09(brm，1H)8.54-8.72(br m，1H)8.87-9.04(br m，1H)9.03-9.19(br m，1H)9.96(br s，1H)10.31(br d，J＝9.56Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
实施例31
N-(2-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例31A
3-氨基-N-(2-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与2-溴-苄基胺反应，生成了N-(2-溴-苄基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例31B
N-(2-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例31A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例31A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(60mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.68(s，3H)4.48(d，J＝5.52Hz，2H)6.84(d，J＝8.82Hz，2H)6.87-6.96(m，1H)7.16-7.25(m，1H)7.25-7.40(m，4H)7.56(d，J＝8.09Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)7.93(s，1H)8.58(s，1H)8.74-8.85(m，1H)8.94-9.21(m，1H)9.94(s，1H)10.16(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
实施例32
N-(2-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例31A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例31A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(58mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：4.48(d，J＝5.88Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，2H)6.87-7.02(m，1H)7.13-7.44(m，5H)7.58-7.64(m，1H)7.64-7.84(m，2H)7.93(s，1H)8.62(d，J＝1.84Hz，1H)8.82-9.20(m，3H)9.94(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z558/560(M+H)+。
实施例33
N-(4-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例33A
3-氨基-N-(4-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与4-溴-苄基胺反应，生成了N-(4-溴-苄基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例33B
N-(4-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例33A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例33A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(40mg，40％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：2.67(s，3H)4.41(d，J＝6.22Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，2H)6.86-6.95(m，1H)7.25(d，J＝8.30Hz，2H)7.28(d，J＝8.82Hz，2H)7.50(d，J＝8.30Hz，2H)7.52-7.59(m，1H)7.65-7.80(m，1H)7.81-7.98(m，1H)8.49-8.63(m，1H)8.69-8.84(m，1H)8.93-9.07(m，1H)9.83-9.97(m，1H)10.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
实施例34
N-(4-溴-苄基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例33A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例33A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(26mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：4.41(d，J＝5.88Hz，2H)6.76-6.96(m，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，2H)7.20-7.33(m，4H)7.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.58-7.80(m，2H)7.82-7.97(m，1H)8.52-8.69(m，1H)8.86-9.18(m，3H)9.94(s，1H)10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
实施例35
N-苄基-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例35A
3-氨基-N-苄基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与苄基胺反应，生成了N-苄基-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例35B
N-苄基-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例35A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例35A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(50mg，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.67(s，3H)4.45(d，J＝5.88Hz，2H)6.78-6.96(m，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，2H)7.15-7.40(m，7H)7.55(d，J＝7.35Hz，1H)7.73(d，J＝5.88Hz，1H)7.90(s，1H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)9.01(s，1H)9.94(s，1H)10.14(s，1H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+，(ESI-)m/z 492(M-H)-。
实施例36
N-苄基-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例35A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例35A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(39mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：4.45(d，J＝5.88Hz，2H)6.83(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.93(m，1H)7.16-7.44(m，7H)7.56-7.81(m，2H)7.90(br s，1H)8.61(br s，1H)8.79-9.22(brm，3H)9.94(br s，1H)10.28(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
实施例37
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例37A
4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸
将氢醌(3.00g，0.0272mol)和氢氧化钾(2.293g，0.0409mol)在无水二甲亚砜(20mL)中的溶液在120℃于氮气氛下加热30分钟。在120℃用30分钟滴加4-氯-3-硝基苯甲酸(5.49g，0.0272mol)在二甲亚砜(25mL)中的溶液，然后将该反应在相同温度下再搅拌2小时。然后将该反应在冰浴中冷却，倒入100mL冰水中。用浓HCl将该混合物酸化至pH 3，并且用乙醚(3×100mL)萃取。把合并的乙醚萃取液用水(3×150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用含有0.5％乙酸的2％-3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，用二氯甲烷/己烷共蒸发后，获得了产物，为橙色固体(2.432g，32％)。
实施例37B
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例37A的产物(200mg，0.7267mmol)和4-溴苯胺(193.3mg，1.090mmol)在无水甲苯(6mL)中的混合物在50℃于氮气氛下用三氯化磷(0.052mL，0.5814mmol)处理，然后加热回流2小时。将该反应冷却至室温，加入水(30mL)。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取该混合物，然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得了产物，为浅橙色固体(124mg，40％)。
实施例37C
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-苯甲酰胺
将实施例37B的产物(116.6mg，0.2717mmol)和铁粉(60.7mg，1.087mmol)在乙酸(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液在氮气氛下加热回流1小时。然后将该反应冷却至室温。把该混合物用水(20mL)稀释，用固体碳酸钠将pH调节至6，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为米色固体(100mg，92％)。
实施例37D
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(15.4mg，0.0714mmol)和实施例37C的产物(28.5mg，0.0714mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。在高度真空下干燥后，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物(24mg，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.62Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.83-6.98(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.87(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)8.17(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.82Hz，1H)9.39(s，1H)10.02(s，1H)10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+，MS(ESI-)m/z 568/570(M-H)-。
实施例38
N-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例37D的方法，用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例37C的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(42mg，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.66(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.27Hz，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，3H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)8.18(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.00(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
实施例39
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例39A
3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-苯甲酰胺
使用实施例37A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物与氢醌反应，生成了4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照实施例37B的方法将其用3-溴-苯基胺处理，然后按照实施例37C的方法还原，获得了本标题产物。
实施例39B
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例37D的方法，用实施例39A的产物替代实施例37C的产物，将实施例39A与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(27mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.96(m，3H)7.23-7.41(m，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.70-7.81(m，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(s，1H)8.17(s，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.02(s，1H)10.33(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
实施例40
N-(3-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例37D的方法，用实施例39A的产物替代实施例37C的产物，并且使用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例39A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(32mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.67(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.82-6.98(m，3H)7.20-7.38(m，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，1H)7.69-7.81(m，1H)7.87(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.10(s，1H)8.19(d，J＝1.84Hz，1H)8.61(s，1H)8.78(d，J＝8.46Hz，1H)9.39(s，1H)10.01(s，1H)10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
实施例41
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
实施例41A
3-氨基-4-(4-羟基-苯氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
根据实施例37A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物与氢醌反应，生成了4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照实施例37B的方法将其用苯基胺处理，然后按照实施例37C的方法还原，获得了本标题产物。
实施例41B
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例37D的方法，用实施例41A的产物替代实施例37C的产物，将实施例41A的产物与实施例8E的产物反应获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(16mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.62Hz，6H)3.12-3.30(m，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.09Hz，3H)7.09(t，J＝7.35Hz，1H)7.35(t，J＝7.91Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝7.72Hz，2H)7.88(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.38(s，1H)10.02(s，1H)10.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)+。
实施例42
N-苄基-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
实施例42A
3-氨基-N-苄基-4-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
根据实施例37A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酸的混合物与氢醌反应，生成了4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸，按照实施例37B的方法将其用苄基-甲基-胺处理，然后按照实施例37C的方法还原，获得了本标题产物。
实施例42B
N-苄基-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
使用实施例37D的方法，用实施例42A的产物替代实施例37C的产物，将实施例42A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(37mg，45％)。
实施例43
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例43A
4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸
将4-苄氧基-苯酚(2.00g，0.01mol)和氢氧化钾(1.12g，0.02mol)在无水二甲亚砜(20mL)中的溶液在室温于氮气氛下搅拌10分钟。进入4-氯-3-硝基苯甲酸(2.01g，0.01mol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液，并且将该混合物在120℃加热1小时。然后将该反应在冰浴中冷却，并且倒入100mL冰水内。用浓HCl将该混合物酸化至pH 3，然后通过真空过滤收集所得固体，用水洗涤，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题产物(3.5g，96％)。
实施例43B
3-氨基-4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯甲酸
将实施例43A的产物(0.73g，2.0mmol)、铁粉(1.12g，20mmol)和氯化铵(1.08g，20mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(10mL)在中的溶液于80℃加热48小时。冷却至室温后，将该混合物用甲醇(50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(670mg，100％)。
实施例43C
4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
将实施例8E的产物(432mg，2.0mmol)和实施例43B的产物(670mg，2.0mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌30分钟，将该反应冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。在高度真空下干燥后，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物(560mg，55％)。
实施例43D
4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰氯
将实施例43C的产物(224mg，0.443mmol)在亚硫酰氯(2mL)中的溶液回流1小时。将该混合物冷却至室温，加入甲苯(5mL)，并且将该混合物真空浓缩，获得了本标题产物，为固体。
实施例43E
4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(2-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例43D的产物(53mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)、2-氟-苯基胺(0.014mL，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例43F
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例43E的产物和五甲基苯(72mg，0.5mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液于室温搅拌1小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(2×)，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(11mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.77(m，2H)6.93(m，3H)7.26(m，3H)7.58(m，1H)7.88(d，J＝8.82Hz，1H)8.00(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.09Hz，1H)9.47(s，1H)10.13(s，1H)11.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
实施例44
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物和3-甲氧基-苯基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物(12mg，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.29(m，1H)3.75(s，3H)6.68(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(t，J＝8.64Hz，3H)7.24(t，J＝8.09Hz，1H)7.37(d，J＝8.09Hz，1H)7.45(t，J＝2.21Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)8.17(s，1H)8.61(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.38(s，1H)10.01(s，1H)10.15(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
实施例45
N-(3-氨基甲酰基-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与3-氨基-苯甲酰胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(3-氨基甲酰基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(30mg，56％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.94(m，3H)7.40(m，2H)7.60(d，J＝7.72Hz，1H)7.91(m，3H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.22(m，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.48(s，1H)10.37(s，1H)11.50(s，1H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
实施例46
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与吡啶-3-基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(23mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.29(m，1H)6.78(m，2H)6.95(m，3H)7.54(dd，J＝8.27，4.96Hz，1H)7.90(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.29(m，1H)8.39(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)8.94(s，1H)9.04(m，2H)9.48(s，1H)10.59(s，1H)11.59(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
实施例47
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与吡啶-4-基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(30mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.27(m，1H)6.78(m，2H)6.94(m，3H)7.81(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.22(m，3H)8.72(d，J＝6.99Hz，2H)8.83(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.50(s，1H)11.10(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
实施例48
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与吡啶-2-基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(5mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)6.94(m，2H)7.18(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)7.88(m，2H)8.09(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)8.22(d，J＝2.21Hz，1H)8.38(d，J＝2.94Hz，1H)8.94(s，1H)9.03(d，J＝8.82Hz，1H)9.48(s，1H)10.80(s，1H)11.61(s，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
实施例49
N-(2-氨基甲酰基-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与2-氨基-苯甲酰胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(2-氨基甲酰基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(18mg，34％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.76(m，2H)6.96(m，3H)7.18(m，1H)7.57(m，1H)7.85(m，4H)8.10(d，J＝2.21Hz，1H)8.43(s，1H)8.68(d，J＝8.46Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.82Hz，1H)9.48(s，1H)11.50(s，1H)12.99(s，1H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
实施例50
N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与3-氟-苯基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(7mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.78(m，2H)6.93(m，4H)7.39(m，1H)7.55(m，1H)7.74(m，1H)7.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.13(d，J＝1.84Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.42(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
实施例51
N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与4-氟-苯基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(27mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.28(m，1H)6.76(m，2H)6.92(m，3H)7.20(m，2H)7.76(m，2H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)8.13(d，J＝2.21Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.30(s，1H)11.35(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
实施例52
N-(2-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与2-溴-苯基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(2-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(8mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.77(m，2H)6.94(m，3H)7.24(m，1H)7.44(m，1H)7.54(dd，J＝7.74，1.84Hz，1H)7.73(dd，J＝8.09，1.50Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.15(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.06(s，1H)11.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570，572(M+H)+。
实施例53
N-(2-羟基-5-甲基-苯基)-4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与2-氨基-4-甲基-苯酚的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-N-(2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(15mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.22(s，3H)3.29(m，1H)6.79(m，4H)6.92(m，3H)7.47(d，J＝1.32Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.13(d，J＝2.21Hz，1H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.45(m，3H)11.46(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
实施例54
4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
使用实施例43E的方法，将实施例43D的产物与4-甲氧基-苯基胺的溶液反应，获得了4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。然后使用实施例43F的方法将该产物脱保护，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(27mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)3.74(s，3H)6.77(m，2H)6.92(m，5H)7.64(m，2H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.12(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)8.99(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)10.12(s，1H)11.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
实施例55
N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例55A
3-氨基-N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与4-氟-苯基胺反应，生成了4-氯-N-(4-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例55B
N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例55A的产物替代实施例22B的产物，将实施例55A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(47mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.27(m，1H)6.84(m，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.31(m，2H)7.80(m，4H)7.95(s，1H)8.75(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.28(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
实施例56
N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例55A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例55A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)6.83(m，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.31(m，2H)7.76(m，3H)7.86(d，J＝8.09Hz，1H)7.96(s，1H)8.81(s，1H)8.95(d，J＝8.09Hz，1H)10.00(s，1H)10.28(s，1H)11.38(s，1H)；(ESI+)m/z 498(M+H)+。
实施例57
N-(4-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例55A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例55A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.84(m，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(m，2H)7.32(m，2H)7.79(m，4H)7.95(s，1H)8.74(s，1H)9.02(d，J＝8.09Hz，1H)9.12(d，J＝2.82Hz，1H)9.99(s，1H)10.27(s，1H)11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
实施例58
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例58A
3-氨基-N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与2-氟-苯基胺反应，生成了4-氯-N-(2-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例58B
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例58A的产物替代实施例22B的产物，将实施例58A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(43mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.84(m，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(m，5H)7.57(t，J＝7.35Hz，1H)7.87(t，J＝8.09Hz，2H)7.97(s，1H)8.81(s，1H)8.99(d，J＝8.82Hz，1H)10.01(s，1H)10.12(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
实施例59
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例58A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例58A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(45mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)6.84(m，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(m，5H)7.56(m，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.98(s，1H)8.83(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.12(s，1H)11.49(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
实施例60
N-(2-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例58A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例58A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(55mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.84(m，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(m，5H)7.57(m，1H)7.89(m，2H)7.98(s，1H)8.85(s，1H)9.08(d，J＝7.72Hz，1H)9.17(d，J＝2.94Hz，1H)10.02(s，1H)10.13(s，1H)11.58(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
实施例61
N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例61A
3-氨基-N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与3-氟-苯基胺反应，生成了4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例61B
N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
用实施例61A的产物替代实施例22B的产物，获得了本标题化合物的粗产物，将实施例61A的产物与实施例8E的产物反应，使用实施例22C的方法，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(44mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)6.90(m，4H)7.36(m，3H)7.52(m，1H)7.73(m，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，2H)7.95(s，1H)8.78(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.41(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
实施例62
N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例61A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例61A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(56mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.74(s，3H)6.90(m，4H)7.35(m，3H)7.52(d，J＝9.19Hz，1H)7.73(m，2H)7.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(s，1H)8.78(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.40(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
实施例63
N-(3-氟-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例61A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例61A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(54mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.90(m，4H)7.35(m，3H)7.53(d，J＝9.19Hz，1H)7.72(m，1H)7.84(m，2H)7.96(s，1H)8.76(s，1H)9.03(d，J＝8.09Hz，1H)9.14(d，J＝3.31Hz，1H)10.00(s，1H)10.40(s，1H)11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
实施例64
{4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例64A
{4-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10A的方法将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与3-溴-苯基胺反应，生成了N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例13A、13B和13C的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例64B
{4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例13D的方法，用实施例64A的产物替代实施例13C的产物，将实施例64A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过快速硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(32mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)3.22(m，1H)7.01(d，J＝8.09Hz，1H)7.30(m，2H)7.36(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(m，1H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)8.00(s，1H)8.08(s，1H)8.60(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.60(s，1H)10.23(s，1H)10.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 685，687(M+H)+。
实施例65
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例64B的产物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中处理30分钟，真空除去溶剂，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)3.30(m，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.88(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.96(m，2H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)9.07(d，J＝8.46Hz，1H)10.37(s，1H)11.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585，587(M+H)+。
实施例66
{4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例13D的方法，用实施例64A的产物替代实施例13C的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例64A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(27mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.48(s，9H)2.69(s，3H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.34(m，4H)7.54(m，3H)7.72(m，1H)7.81(d，J＝8.09Hz，1H)8.01(s，1H)8.07(s，1H)8.60(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)9.60(s，1H)10.22(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 657，659(M+H)+。
实施例67
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例66的产物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中处理30分钟，真空除去溶剂，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.77(s，3H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.90(m，3H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)9.01(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)11.78(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557，559(M+H)+。
实施例68
{4-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例13D的方法，用实施例64A的产物替代实施例13C的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例64A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(31mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.48(s，9H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.32(m，4H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.71(m，2H)7.82(d，J＝7.72Hz，1H)8.01(s，1H)8.08(s，1H)8.64(s，1H)8.96(d，J＝8.09Hz，1H)9.11(d，J＝2.94Hz，1H)9.61(s，1H)10.35(s，1H)10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 643/645(M+H)+。
实施例69
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例68的产物用三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中处理30分钟，真空除去溶剂，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.65(d，J＝8.82Hz，2H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，2H)7.72(m，1H)7.91(m，3H)8.05(s，1H)8.91(s，1H)9.12(d，J＝8.46Hz，1H)9.19(d，J＝3.68Hz，1H)10.36(s，1H)11.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z543/545(M+H)+。
实施例70
4-[4-(2-氨基-丁酰基氨基)-苯基硫基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例13E的产物(59mg，0.1mmol)和Boc-Abu-OH(22mg，0.11mmol)在四氢呋喃(5ml)内的溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(36mg，0.11mmol)和三乙胺(0.07ml，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸钠溶液内，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。向残余物中加入二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)，然后在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且通过使用NH4OH的HPLC来纯化残余物，获得了本标题化合物(62mg，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.90(t，J＝7.54Hz，3H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(m，1H)1.66(m，1H)1.90(s，3H)3.22(m，2H)7.02(m，2H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(m，5H)7.94(s，1H)8.52(s，1H)8.79(s，1H)10.33(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670，672(M+H)+。
实施例71
吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺
使用实施例70的方法，用(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯替代Boc-Abu-OH，将实施例13E的产物与(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(48mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.95(m，3H)2.37(m，1H)3.28(m，3H)4.32(m，1H)7.14(s，1H)7.45(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，2H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.85(s，2H)8.02(s，1H)8.70(s，2H)8.92(s，1H)9.23(s，1H)10.38(s，1H)10.67(s，1H)11.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
实施例72
4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基硫基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例70的方法，用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代Boc-Abu-OH，将实施例13E的产物与3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，然后用碳酸钠水溶液中和，获得了本标题化合物(15mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)2.41(t，J＝6.25Hz，2H)2.83(t，J＝6.25Hz，2H)3.20(m，1H)6.97(d，J＝8.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(m，3H)7.70(m，5H)7.95(s，1H)8.47(s，1H)8.79(d，J＝8.09Hz，1H)10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
实施例73
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
实施例73A
3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-N-苯基-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与苯基胺反应，生成了4-氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例73B
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例73A的产物替代实施例22B的产物，将实施例73A的产物与实施例8E的产物反应获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(42mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.23-3.35(m，1H)，6.84(d，J＝8.82Hz，2H)，6.98(d，J＝8.46Hz，1H)，7.10(t，J＝7.54Hz，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.73(d，J＝7.72Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.96(s，1H)，8.79(s，1H)，8.98(d，J＝6.62Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.22(s，1H)，11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
实施例74
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例73A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例73A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(44mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)，6.78-6.89(m，2H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.25-7.41(m，4H)，7.73(d，J＝7.72Hz，2H)，7.78(d，J＝8.82Hz，1H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.94(d，J＝9.19Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.22(s，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
实施例75
4-(4-羟基-苯基硫基)-N-苯基-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例73A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例73A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(45mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ6.84ppm：(d，J＝8.82Hz，2H)，6.99(d，J＝8.82Hz，1H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.26-7.42(m，4H)，7.73(d，J＝7.35Hz，2H)，7.84(s，2H)，7.97(s，1H)，8.81(s，1H)，9.06(s，1H)，9.15(s，1H)，9.98(s，1H)，10.21(s，1H)，11.29(s，1H)；MS(ESI+)mz 466(M+H)+。
实施例76
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
实施例76A
3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与噻唑-2-基胺反应，生成了4-氯-3-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，依次使用实施例22A和22B的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例76B
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例76A的产物替代实施例22B的产物，将实施例76A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(38mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.37(d，J＝6.62Hz，6H)，3.23-3.39(m，1H)，6.87(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(d，J＝8.46Hz，1H)，8.10(d，J＝1.84Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.03(d，J＝8.46Hz，1H)，10.07(s，1H)，12.65(s，1H)；MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
实施例77
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例76A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例76A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(28mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.77(s，3H)，6.87(d，J＝8.82Hz，2H)，6.96(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.34(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.85(d，J＝8.82Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.12(d，J＝1.84Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，10.09(s，1H)，12.69(s，1H)；MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
实施例78
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
使用实施例22C的方法，用实施例76A的产物替代实施例22B的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例76A的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(45mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.86(d，J＝8.46Hz，2H)，6.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.28(d，J＝3.31Hz，1H)，7.34(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55(d，J＝3.68Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.13(d，J＝8.09Hz，1H)，9.18-9.23(m，1H)，10.06(s，1H)，11.85(s，1H)，12.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
实施例79
N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例79A
N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺
将N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(来自实施例26A)(0.356g，1.0mmol)、3-羟基苯硫酚(0.126g，1.0mmol)和碳酸铯(0.65g，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液于95℃加热3小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(20mL)内，将所得溶液用1N盐酸酸化。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(0.430g，97％)。
实施例79B
3-氨基-N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
将实施例79A的产物(0.43g，0.97mmol)、铁粉(0.28g，5.0mmol)和氯化铵(0.08g，1.5mmol)在乙醇(18mL)、四氢呋喃(18mL)和水(6mL)溶液中的溶液加热回流3小时。将所得混合物用乙醇(50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至体积为10mL，将该溶液用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(0.41g，98％)。
实施例79C
N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例79B的产物(62.0mg，0.15mmol)和实施例8E的产物(32.0mg，0.15mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌20分钟，将该混合物冷却并真空浓缩。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(32mg，30％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.34(m，1H)，6.70(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，6.75(t，J＝2.02Hz，1H)，6.80(d，J＝7.72Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.71-7.77(m，1H)，7.80(d，J＝8.46Hz，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.73(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.44(s，1H)，11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
实施例80
N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例79B的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(35mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.72(s，3H)，6.71(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，6.75(t，J＝2.02Hz，1H)，6.81(d，J＝8.09Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.68-7.79(m，2H)，7.90(d，J＝7.72Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.85(d，J＝8.09Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.42(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
实施例81
N-(3-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例79B的产物与实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(44mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.70(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.81(d，J＝7.72Hz，1H)，7.14(t，J＝7.91Hz，1H)，7.26-7.38(m，3H)，7.72-7.77(m，1H)，7.79(d，J＝6.62Hz，1H)，7.88(d，J＝6.25Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.71(s，1H)，8.94(s，1H)，9.10(s，1H)，9.71(s，1H)，10.41(s，1H)，11.08(s，1H)：MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
实施例82
4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
实施例82A
3-氨基-4-(3-羟基-苯基硫基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例81A和81B的方法，将得自实施例73A的4-氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺反应，获得了本标题产物。
实施例82B
4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例82A的产物替代实施例79B的产物，将实施例82A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(52mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.21-3.34(m，1H)，6.69(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝1.84Hz，1H)，6.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.12(q，J＝7.60Hz，2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.71-7.83(m，3H)，7.91(d，J＝7.72Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.30(s，1H)，11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
实施例83
4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯基-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例82B的产物替代实施例79B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例82B的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(25mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.74(s，3H)，6.69(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝2.02Hz，1H)，6.79(d，J＝7.72Hz，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.33(d，J＝3.31Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.37(d，J＝4.04Hz，1H)，7.76(t，J＝8.27Hz，3H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.90(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.31(s，1H)，11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
实施例84
N-(4-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例84A
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
使用实施例81A和81B的方法，将得自实施例10A的产物反应，获得了本标题产物。
实施例84B
N-(4-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例84A的产物替代实施例79B的产物，将实施例84A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(33mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.22-3.34(m，1H)，6.69(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，6.74(t，J＝2.02Hz，1H)，6.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.12(t，J＝7.91Hz，1H)，7.34(d，J＝8.09Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.70-7.79(m，2H)，7.84(d，J＝8.46Hz，1H)，7.93(d，J＝8.46Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.78(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.43(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
实施例85
N-(4-溴-苯基)-4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例79C的方法，用实施例84A的产物替代实施例79B的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例84A的产物与实施例9B的产物反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(28mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.73(s，3H)，6.70(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，6.74(t，J＝1.84Hz，1H)，6.80(d，J＝7.72Hz，1H)，7.13(t，J＝7.91Hz，1H)，7.33(d，J＝8.09Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.75(s，1H)，8.88(d，J＝8.09Hz，1H)，9.72(s，1H)，10.42(s，1H)，11.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
实施例86
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
实施例86A
4-氟-3-硝基-苯甲酰氯
向4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(30mL)内的溶液中加入SOCl2(6.42g，54.0mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热16小时。这时将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题产物。
实施例86B
4-氟-3-硝基-N-对甲苯基-苯甲酰胺
向对甲苯基胺(626mg，5.89mmol)和Hunig’s碱(2.054ml，11.8mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中经由10分钟滴加在四氢呋喃(10mL)中的实施例86A的产物(1.20g，5.89mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时，将该反应混合物用水稀释，并且通过过滤收集本标题化合物(1.77g，100％)。
实施例86C
[4-(2-硝基-4-对甲苯基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将实施例86B的产物(1.77g，5.45mmol)、KOH(736mg，12.9mmol)和(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，6.45mmol)溶解在DMSO中，并且在80℃加热2小时。这时将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释。然后通过过滤收集本标题化合物(380mg，12.7％)。
实施例86D
[4-(2-氨基-4-对甲苯基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例10C的方法将实施例86C的产物(380mg，0.819mmol)还原，获得了本标题产物(321mg，90％)。
实施例86E
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-对甲苯基氨基甲酰基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(160.0mg，0.739mmol)和实施例86D的产物(321.0mg，0.739mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴内搅拌10分钟，然后将该混合物冷却至室温，并且真空除去乙酸，获得了本标题产物(305mg，64％)。
实施例86F
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
将实施例86E的产物(305mg，0.504mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)中。将该溶液在室温搅拌1小时，然后真空除去溶剂.通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(35mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.28(qt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.91-6.99(m，3H)，7.16(d，J＝8.46Hz，2H)，7.63(d，J＝8.46Hz，2H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.13(d，J＝2.21Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.98(d，J＝8.46Hz，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z503(M-H-TFA)-。
实施例87
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例87A
{4-[2-氨基-4-(4-氟-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例86B的方法，将实施例86A的产物的混合物与4-氟-3-甲基-苯基胺反应，生成了4-氟-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，依次使用实施例86C和395D的方法将其依次处理，获得了本标题产物。
实施例87B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例86E的方法，用实施例87A的产物替代实施例86D的产物，将实施例87A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例86F的方法进行反应，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(20mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.24(s，3H)，3.21-3.37(m，J＝13.79，7.17，6.99Hz，1H)，6.84-7.00(m，5H)，7.12(t，J＝9.19Hz，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.66(dd，J＝6.80，2.39Hz，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.13(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.98(d，J＝8.46Hz，1H)，10.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z 521(M-H-TFA)-。
实施例88
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
实施例88A
{4-[2-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例86B的方法，将实施例86A的产物的混合物与3-三氟甲基-苯基胺反应，生成了4-氟-3-硝基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，依次使用实施例86C和86D的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例88B
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
使用实施例86E的方法，用实施例88A的产物替代实施例86D的产物，将实施例88A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例86F的方法进行反应，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(55mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.35(m，1H)，6.79-7.11(m，6H)，7.47(d，J＝7.72Hz，1H)，7.61(t，J＝8.09Hz，1H)，7.87(d，J＝8.82Hz，1H)，7.99-8.10(m，2H)，8.17(d，J＝2.21Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)，8.99(d，J＝8.82Hz，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z559(M+H-TFA)+；(ESI-)m/z 557(M-H-TFA)-。
实施例89
N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例89A
5-碘-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在室温将5-碘吲哚(2.00g，8.229mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(2.155g，9.875mmol)和4-二甲基氨基吡啶(201mg，1.646mmol)处理，并且将该溶液在室温搅拌16小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅粉色油状物(2.57g，91％)。
实施例89B
5-三异丙基甲硅烷基硫基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下将实施例89A的产物(200mg，0.583mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液用[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg)处理，并且将该溶液用氮气吹扫几分钟，加入根据Tetrahedron Letters 35(20)3221 1994制备的三异丙基甲硅烷硫醇钾(146.5mg，0.6411mmol)，并且将该反应加热回流15分钟，将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂，获得了本标题化合物，为无色油状物(210mg，89％)。
实施例89C
5-巯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在-20℃于氮气氛下，将实施例89B的产物(203.7mg，0.502mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液用1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(0.552mL，0.552mmol)处理，并且将该反应在-20℃搅拌15分钟，将该反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了黄色油状物。通过快速硅胶色谱纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(42mg，33％)。
实施例89D
5-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在室温于氮气氛下将实施例89C的产物(39.9mg，0.160mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液用实施例10A的产物(56.8mg，0.160mmol)和无水乙酸钠(66mg，0.800mmol)处理，然后加热回流2小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，并且用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为黄色固体(77mg，85％)。
实施例89E
5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将实施例89D的产物(75mg，0.132mmol)、铁粉(45.3mg，0.811mmol)和氯化铵(46mg，0.864mmol)在水(1mL)和乙醇(2mL)中的悬浮液在95℃加热30分钟，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(65mg，92％)。
实施例89F
N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(25mg，0.116mmol)和实施例89E的产物(62.6mg，0.116mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(50mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物真空干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，使用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(11mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.16-3.30(m，1H)6.44-6.53(m，1H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.42-7.46(m，1H)7.46-7.55(m，3H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.69-7.78(m，4H)7.98(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.90(d，J＝8.82Hz，1H)10.22(s，1H)10.29(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 609/611(M+H)+。
实施例90
4-(4-叠氮基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将冷却至0°-5℃的实施例13E的产物(62.4mg，0.1066mmol)在浓盐酸(2mL)中的溶液通过滴加亚硝酸钠(14.7mg，0.2131mmol)在水(1mL)中的溶液处理。在0℃搅拌1小时之后，在0℃滴加叠氮化钠(13.8mg，0.2131mmol)和乙酸钠(72.6mg，0.885mmol)在水(2mL)中的溶液，并且将该反应在0℃搅拌1小时。然后将该反应用水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，使用6N氢氧化钠水溶液把水层pH调节至7-8，分离各层，并且将有机相用洗涤盐水(25mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱纯化，使用30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为黄色固体(21mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.11-3.32(m，1H)7.10(d，J＝8.46Hz，2H)7.21(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，2H)7.81-7.91(m，1H)8.03(d，J＝1.10Hz，1H)8.58(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，1H)10.23(s，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 611/613(M+H)+。
实施例91
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺
实施例91A
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
在室温将实施例10B的产物(250mg，0.4732mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(5mL)处理30分钟。通过真空旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(100mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅橙色固体(197mg，97％)。
实施例91B
N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酰胺
在氮气氛下将实施例91A的产物(195mg，0.4554mmol)溶解在无水吡啶(5mL)中，用甲磺酰氯(0.106mL，1.366mmol)处理，并且在室温搅拌19小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1N盐酸(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅橙色固体(225mg，98％)。
实施例91C
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺
将实施例91B的产物(223mg，0.4404mmol)和铁粉(98mg，1.762mmol)在乙酸(5mL)和乙醇(5mL)中的悬浮液于氮气氛下加热回流30分钟，将该反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，并且用固体碳酸钠处理直至pH为6。用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。将所得油状物与二氯甲烷/己烷共蒸发，获得了本标题化合物，为浅黄褐色固体(195mg，93％)。
实施例91D
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(22.7mg，0.105mmol)和实施例91C的产物(50mg，0.105mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌40分钟，将该反应冷却至室温，用己烷(50mL)稀释，通过真空旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物真空干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为白色固体(42mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.31(d，J＝6.62Hz，6H)2.88(s，3H)3.12-3.28(m，1H)7.00(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.48-7.61(m，3H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.91(dd，J＝8.82，1.10Hz，1H)8.18(s，1H)8.59(s，1H)8.75(d，J＝8.46Hz，1H)9.62(s，1H)10.03(s，1H)10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 647/649(M+H)+。
实施例92
4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例92A
1H-苯并咪唑-5-醇
将5-甲氧基苯并咪唑(500mg，3.374mmol)在48％氢溴酸(10mL)中的溶液回流2小时。将该反应冷却至室温，通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物与甲苯(50mL)共沸，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(701mg，96％)。
实施例92B
5-羟基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
在室温于氮气氛下将实施例92A的产物(200mg，0.930mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(6mL)中的悬浮液用二异丙基乙胺(0.179mL，1.023mmol)和二碳酸二叔丁酯(223mg，1.023mmol)处理，然后将该反应在80℃加热1小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化残余物，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了6-羟基异构体(79mg，36％)和5-羟基标题化合物(79mg，36％)。
实施例92C
5-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
将实施例10A的产物(117.5mg，0.331mmol)和实施例92B的产物(77.5mg，0.331mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，用碳酸钾(91.5mg，0.662mmol)处理，并且在80°于氮气氛下加热30分钟，将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为浅黄色泡沫状物(85mg，46％)。
实施例92D
5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
使用实施例89E的方法将实施例92C的产物进行反应，获得了本标题产物(24mg，30％)。
实施例92E
4-(1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(9.3mg，0.043mmol)和实施例92D的产物(22.6mg，0.043mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌30分钟，将该反应冷却至室温，用己烷(50mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物真空干燥，并且通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(17mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.30(m，1H)7.03(d，J＝8.46Hz，2H)7.28(d，J＝2.21Hz，1H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.61(d，J＝8.82Hz，1H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝1.10Hz，1H)8.47(s，1H)8.69(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)10.55(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 594/596(M+H)+。
实施例93
N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例93A
5-苄氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将5-苄氧基吲哚(500mg，2.24mmol)在无水二氯甲烷中的溶液用二碳酸二叔丁酯(586.5mg，2.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.448mmol)处理，并且将该反应在室温于氮气氛下搅拌15小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物通过快速硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为无色油状物(682mg，94％)。
实施例93B
5-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将实施例93A的产物(680mg，2.103mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用10％披钯碳(68mg)和甲酸铵(265mg，4.205mmol)处理，并且在室温于氮气氛下搅拌1小时。将该反应经由0.45μPTFE膜过滤，并且用甲醇洗涤催化剂。将滤液通过真空旋转蒸发浓缩，将将残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体(475mg，96％)。
实施例93C
5-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将实施例10A的产物(406.5mg，1.145mmol)和实施例93B(267mg，1.145mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，用碳酸钾(316mg，2.289mmol)处理，并且在80°于氮气氛下加热3小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，使用1％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物(519mg，82％)。
实施例93D
5-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将实施例93C的产物(517mg，0.936mmol)、铁粉(322mg，5.76mmol)和氯化铵(328mg，6.13mmol)在水(3mL)和乙醇(6mL)中于90℃加热30分钟，将该热的反应混合物真空过滤，并且将残余物用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液通过真空旋转蒸发浓缩，将残余物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)分配，并且将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为灰白色泡沫状物(325mg，66％)。
实施例93E
N-(4-溴-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(20.7mg，0.0957mmol)和实施例93D的产物(50mg，0.0957mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌30分钟，将该反应冷却至室温，用己烷(50mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物真空干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为灰白色固体(29mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.29(m，1H)6.34-6.45(m，1H)6.81-6.90(m，2H)7.24(d，J＝2.21Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)8.19(d，J＝1.47Hz，1H)8.65(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.30(s，1H)11.16(s，1H)；MS(APCI+)m/z 593/595(M+H)+。
实施例94
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
实施例94A
N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酰胺
在氮气氛下将实施例13A的产物(200mg，0.4501mmol)溶解在无水吡啶(4mL)中，用甲磺酰氯(0.084mL，1.080mmol)处理，并且在室温搅拌19小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用1N盐酸(2×50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(233mg，99％)。
实施例94B
3-氨基-N-(4-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
使用实施例89E的方法将实施例94A的产物的悬浮液反应，获得了本标题产物(201mg，92％)。
实施例94C
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
将施例8E的产物1mg，0.098mmol)和实施例94B的产物8.1mg，0.098mmol)在乙酸(2mL)中的溶液140℃的油浴内搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(50mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4×)。将残余物真空干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(24mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.04(s，3H)3.15-3.30(m，1H)7.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.22(d，J＝8.82Hz，2H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，2H)7.83(dd，J＝9.01，0.92Hz，1H)8.00(s，1H)8.59(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)10.03(s，1H)10.23(s，1H)10.35(s，1H)；MS(APCI+)m/z 663/665(M+H)+。
实施例95
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例95A
4-(3-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(得自实施例26A)(2.13g，6.0mmol)、3-氨基苯硫酚(0.75g，6.0mmol)和碳酸铯(4.0g，12.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液于95℃加热3小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(100mL)内，用1N盐酸将所得溶液调节至pH 6。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(2.87g，99％)。
实施例95B
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例95A的产物(2.8g，6.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8g，12.6mmol)在1，4-二氧杂环己烷(75mL)中的溶液于100℃加热16小时，冷却并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物(2.87g，84％)。
实施例95C
{3-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例95B的产物(2.87g，5.28mmol)、铁粉(1.5g，26.4mmol)和氯化铵(0.43g，8.0mmol)在乙醇(75mL)、四氢呋喃(75mL)和水(25mL)溶液中的溶液加热回流6小时。将所得混合物用乙醇(50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至体积为10mL，将该溶液用水稀释(50mL)和用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色粉末(2.47g，91％)。
实施例95D
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例95C的产物(1.03g，2.0mmol)和实施例8E的产物(0.43mg，2.0mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌20分钟，将该混合物冷却，并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用96∶4二氯甲烷/甲醇洗脱，获得了本标题化合物(0.67g，49％)。
实施例96
4-(3-氨基-苯基硫基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例95D的产物(0.67g，0.98mmol)在二氯甲烷(10mL)内的浆液中滴加三氟乙酸(5mL)。将该溶液搅拌30分钟，并真空浓缩。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(15mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.22-3.33(m，1H)，6.31-6.64(m，3H)，6.97(t，J＝7.91Hz，1H)，7.23-7.41(m，3H)，7.69-7.79(m，1H)，7.83(d，J＝9.56Hz，1H)，7.91(d，J＝11.03Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.79(s，1H)，8.95(d，J＝7.35Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.40(s，1H)。
实施例97
吡咯烷-2-甲酸{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺
实施例97A
2-{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例96的产物(0.080g，0.1mmol)、L-Boc-脯氨酸(0.028g，0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.025g，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.018g，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.039g，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌16小时，倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，其不用纯化直接使用。
实施例97B
吡咯烷-2-甲酸{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺
使用实施例96的方法，将实施例97A的产物用三氟乙酸处理。将残余粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(21mg，23％，两个步骤)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，1.90-2.04(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，3.19-3.35(m，3H)，4.20-4.35(m，1H)，7.16(d，J＝8.09Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.49(d，J＝9.19Hz，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.90(d，J＝8.46Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.08(s，1H)，8.69(d，J＝22.06Hz，2H)，8.90(d，J＝7.35Hz，1H)，9.32(s，1H)，10.45(s，1H)，10.63(s，1H)。
实施例98
N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
将实施例96的产物(0.029g，0.05mmol)和实施例8E的产物(0.011mg，0.05mmol)在乙酸(1.0mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌20分钟，将该混合物冷却并真空浓缩。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(22mg，45％)。
实施例99
4-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基硫基]-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例97A中使用的方法，用叔丁氧基羰基氨基-乙酸替代L-Boc-脯氨酸，和实施例97B，由实施例96的产物制得了本标题化合物。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(9mg，10％，2个步骤)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.35(m，J＝23.16Hz，1H)，3.75(d，J＝5.52Hz，2H)，7.14(d，J＝7.35Hz，1H)，7.29-7.38(m，4H)，7.46(d，J＝7.72Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.72-7.84(m，2H)，7.90(s，1H)，8.01-8.12(m，5H)，8.75(s，1H)，8.91(s，1H)，10.44(s，1H)，10.50(s，1H)。
实施例100
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基1-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
实施例100A
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例10A的产物(3.0g，8.44mmol)、4-氨基苯硫酚(1.06g，8.44mmol)和碳酸铯(5.5g，17.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在90℃加热4小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(100mL)内，用1N盐酸将所得溶液酸化至pH 5。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为橙色固体(3.6g，96％)。
实施例100B
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向实施例100A的产物(3.6g，8.1mmol)在二氯甲烷(100mL)和吡啶(1.3g，16.2mmol)内的浆液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.16g，10.2mmol)。将该溶液搅拌16小时，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物在9：1己烷/乙酸乙酯中研制，获得了本标题化合物，为橙色粉末(4.15g，83％)。
实施例100C
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例100B的产物(1.23g，2.0mmol)、铁粉(0.56g，10.0mmol)和氯化铵(0.16g，3.0)在乙醇(30mL)、四氢呋喃(30mL)和水(10mL)溶液中的溶液加热回流6小时。将所得混合物用乙醇(50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至体积为10mL，将该溶液用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色粉末(1.12g，95％)。
实施例100D
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例100C的产物(1.12g，1.9mmol)和实施例8E的产物(0.41mg，1.9mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌40分钟，将该混合物冷却并真空浓缩。将所得残余物在最小体积的甲醇中研制，并且通过过滤收集，获得了本标题化合物(0.98g，68％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.27(m，1H)，4.96(s，2H)，7.07(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.69(m，5H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.85(d，J＝8.46Hz，1H)，10.24(s，1H)，10.35(s，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 761(M+H)+。
实施例101
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
将实施例13E的产物(0.029g，0.05mmol)和实施例8E的产物(0.011mg，0.05mmol)在乙酸(1.0mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌20分钟，将该混合物冷却并真空浓缩。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，55％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(t，J＝7.35Hz，12H)，3.19-3.34(m，2H)，7.30(d，J＝8.09Hz，1H)，7.49(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68-7.88(m，7H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.74(s，1H)，8.87(s，1H)，8.93(d，J＝7.72Hz，1H)，8.99(d，J＝8.82Hz，1H)，10.42(s，1H)，10.71(s，1H)；MS(ESI+)m/z 756/758(M+H)+。
实施例102
4-(4-乙酰基氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例13E的产物(0.029g，0.05mmol)和乙酸酐(0.0068g，0.066mmol)在乙酸(0.3mL)中的溶液于130℃搅拌20分钟，将该混合物冷却，并真空浓缩。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(20mg，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.06(s，3H)，3.16-3.32(m，1H)，7.09(d，J＝8.09Hz，1H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝8.46Hz，2H)，7.73(d，J＝8.82Hz，2H)，7.77(d，J＝9.93Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.72(s，1H)，8.91(d，J＝7.72Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.37(s，1H)，11.07(s，1H)；MS(ESI+)m/z 627/629(M+H)+。
实施例103
N-(4-溴-苯基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例13E的产物(0.058g，0.1mmol)和37％甲醛水溶液(0.080mL，1.0mmol)在甲酸(0.038mL)中的溶液于105℃搅拌15分钟，将该混合物冷却并真空浓缩。将所得残余物通过使用NH4OH的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为黄色粉末(12mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.94(s，6H)，3.14-3.27(m，1H)，6.75(d，J＝8.82Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.28(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.73(d，J＝9.19Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(s，1H)，10.17(s，1H)，10.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 613/615(M+H)+。
实施例104
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
实施例104A
[4-(2-氨基-4-对甲苯基氨基甲酰基-苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例10A的方法，将4-溴苯胺的混合物与4-氯-3-硝基苯甲酰氯反应，获得了4-氯-3-硝基-N-对甲苯基-苯甲酰胺，按照实施例13A、13B和13C中描述的条件将其反应，获得了本标题产物。
实施例104B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例95D的方法，用实施例104A的产物替代实施例404C的产物，将实施例104A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-对甲苯基氨基甲酰基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，使用实施例96的条件将其脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐(36mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.17-3.39(m，1H)，6.64(d，J＝8.46Hz，2H)，6.94(d，J＝8.46Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.46，2.94Hz，4H)，7.60(d，J＝8.46Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.88(s，1H)，9.04(d，J＝8.82Hz，1H)，10.14(s，1H)，11.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
实施例105
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例105A
{4-[2-氨基-4-(3-氟-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例10A的方法，将3-氟-4-甲基-苯基胺的混合物与4-氯-3-硝基苯甲酰氯反应，获得了4-氯-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，使用实施例100A、100B和100C中描述的条件将其反应，获得了本标题产物。
实施例105B
{4-[4-(3-氟-4-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例105A的产物替代实施例100C的产物，将实施例105A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过将其在二氯甲烷中研制来纯化，获得了粘性黄色固体，其不用纯化直接使用(0.108g，30％)。
实施例105C
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例105B的产物(0.108g，0.15mmol)在四氢呋喃(3mL)和水(3mL)内的溶液中加入1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(20mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，2.19(s，3H)，3.06-3.42(m，1H)，6.64(d，J＝8.82Hz，2H)，6.96(d，J＝8.46Hz，1H)，7.16(d，J＝8.82Hz，2H)，7.24(t，J＝8.82Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.65(dd，J＝12.32，2.02Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.89-7.97(m，2H)，8.90(s，1H)，9.06(d，J＝8.46Hz，1H)，10.32(s，1H)，11.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
实施例106
4-[4-(3，3-二甲基-脲基)-苯基硫基]-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将在四氢呋喃(3mL)中的实施例105B的产物(0.108g，0.15mmol)用DBU(0.023g，0.15mmol)和二甲基胺(2.0M在THF中的溶液，0.75mL，1.5mmol)处理，并且在密封的管中于60℃加热20分钟，冷却，并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱，获得了本标题化合物(0.08g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.93(s，6H)，3.15-3.29(m，1H)，7.01(d，J＝8.46Hz，1H)，7.23(t，J＝8.64Hz，1H)，7.33(d，J＝8.46Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.57(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.80(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.22(s，1H)，10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
实施例107
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例107A
4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将N-(3-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(得自实施例16A)(0.71g，2.0mmol)、3-氨基苯酚(0.22g，2.0mmol)和氢氧化钾粉末(0.23g，4.0mmol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液于100℃加热30分钟，冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(100mL)内，并且用1N盐酸将所得溶液调节至pH 5。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(0.8g，93％)。
实施例107B
{3-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例13B和13C的方法，将实施例107A的产物反应，获得了本标题化合物。
实施例107C
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例95D的方法，用实施例107B的产物替代实施例95C的产物，将实施例107B的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱，获得了本标题化合物，为黄褐色泡沫状物(350mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)，1.45(s，9H)，3.13-3.25(m，1H)，6.60(d，J＝7.35Hz，1H)，7.05(d，J＝8.46Hz，1H)，7.11-7.24(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝2.21Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.77(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.03(s，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
实施例108
{3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
使用实施例95D的方法，用实施例107B的产物替代实施例95C的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例107B的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，将其通过使用NH4OH的HPLC纯化，获得了本标题化合物(28mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.45(s，9H)，2.66(s，3H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.04(d，J＝8.46Hz，1H)，7.11-7.23(m，2H)，7.25-7.39(m，3H)，7.51(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.91(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.09-8.12(m，1H)，8.20(d，J＝1.84Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.73(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.02(s，1H)，10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 641/643(M+H)+。
实施例109
4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例107C的产物施加实施例96的方法处理，用实施例107C的产物替代实施例404D的产物，获得了残余物，通过在二氯甲烷中研制来纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.16-3.41(m，1H)，6.29(d，J＝8.09Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.42(d，J＝8.09Hz，1H)，7.03(t，J＝8.09Hz，1H)，7.13(d，J＝8.46Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.72-7.79(m，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.08-8.11(m，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+。
实施例110
({3-[4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例109的产物(0.068g，0.1mmol)、叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.023g，0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.025g，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.015g，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.029g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌16小时，倒入水内，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化，用96∶4二氯甲烷/甲醇洗脱，获得了本标题化合物(50mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.31(d，J＝6.62Hz，6H)，1.38(s，9H)，3.13-3.27(m，1H)，3.68(d，J＝5.88Hz，2H)，6.63-6.71(m，1H)，7.04(t，J＝6.43Hz，1H)，7.08(d，J＝8.46Hz，1H)，7.24(d，J＝4.78Hz，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.49(s，1H)，7.58(d，J＝8.46Hz，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.92(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.76(d，J＝8.46Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.05(s，1H)，10.39(s，1H)。
实施例111
4-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯氧基]-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例96的方法，将实施例110的产物(0.04g，0.055mmol)用三氟乙酸处理。将粗产物通过在二氯甲烷中研制来纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.046g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.32(m，1H)，3.75(d，J＝5.52Hz，2H)，6.81(d，J＝9.19Hz，1H)，7.14(d，J＝8.82Hz，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.45(s，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.10(s，3H)，8.18(d，J＝1.84Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.45(s，1H)，11.26(s，1H)。
实施例112
4-(3-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例96的方法，将实施例108的产物(0.028g，0.044mmol)用三氟乙酸处理。将粗产物通过在二氯甲烷中研制来纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.025g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)，6.24(d，J＝8.09Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.39(d，J＝7.72Hz，1H)，7.01(t，J＝7.91Hz，1H)，7.12(d，J＝8.82Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.69-7.78(m，1H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.12(dd，J＝17.46，2.02Hz，2H)，8.88-9.00(m，2H)，10.41(s，1H)，11.60(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541/543(M+H)+。
实施例113
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼
实施例113A
(4-{2-氨基-4-[N′-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与(4-溴-苯基)-肼反应，生成了4-氯-3-硝基-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼，依次使用实施例100A、100B和100C的方法将其处理，获得了本标题产物。
实施例113B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸N′-(4-溴-苯基)-酰肼
按照实施例实施例100D的方法，用实施例113A的产物替代实施例409C的产物，将实施例113A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-[N′-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，使用实施例105C的条件将其脱保护，获得了粗产物，将其通过使用NH4OH的HPLC纯化，获得了本标题化合物(10mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)，3.14-3.27(m，1H)，5.60(s，2H)，6.63(d，J＝8.82Hz，2H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，6.84(d，J＝7.35Hz，1H)，7.14(d，J＝8.46Hz，2H)，7.29(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.11(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J＝9.56Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 600/602(M+H)+。
实施例114
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例114A
N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将4-氟-3-硝基-苯胺(2.00g，12.8mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰氯(1.895mL，12.8mmol)、Hunig’s碱(4.463mL，25.6mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液于室温搅拌1小时。然后将水(450mL)加到该溶液中，并且通过过滤收集所得固体，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题化合物(3.311g，97％)。
实施例114B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例114A的产物(2.00g，5.80mmol)、4-羟基苯硫酚(0.732g，5.80mmol)和碳酸钾(1.604g，11.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液于80℃加热2小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水(100mL)内。然后将该溶液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(2.52g，100％)。
实施例114C
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例114B的产物(0.660g，1.52mmol)、铁粉(0.339g，6.07mmol)和氯化铵(0.099g，1.82mmol)、四氢呋喃(18mL)和水(6mL)溶液的溶液加热回流3小时。将所得混合物用甲醇(50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(0.60g，97％)。
实施例114D
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例9B的产物(40.0mg，0.212mmol)和实施例114C的产物(86.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴内搅拌20分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(11mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.74(s，3H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，3H)，7.64(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.79(t，J＝7.72Hz，2H)，7.93-8.07(m，J＝6.62Hz，2H)，8.21-8.30(m，2H)，8.78(s，1H)，8.92(d，J＝7.72Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.67(s，1H)，11.17-11.50(m，1H)MS(ESI+)m/z548.2(M+H)+，(ESI-)m/z 546.2(M-H)-。
实施例115
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(40.0mg，0.212mmol)和实施例114C的产物(75.0mg，0.185mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌20分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(3.2mg，4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，6.71(d，J＝8.82Hz，2H)，7.19(d，J＝8.82Hz，3H)，7.65(d，J＝9.19Hz，1H)，7.75-7.89(m，2H)，7.98(d，J＝7.72Hz，2H)，8.23-8.33(m，3H)，8.76(s，1H)，8.95(d，J＝8.09Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.66(s，1H)MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+，(ESI-)m/z574.3(M-H)-。
实施例116
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例116A
4-溴-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例114A的方法，用4-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯制得的，获得了本标题化合物(1.125g，90％)。
实施例116B
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例114B的方法，用实施例116A的产物替代实施例114A的产物制得的，获得了本标题化合物(0.75g，50％)。
实施例116C
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例114C的方法，用实施例116B的产物替代实施例114B的产物制得的，获得了本标题化合物(0.5g，80％)。
实施例116D
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例29A的产物(40.0mg，0.212mmol)和实施例116C的产物(87.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌20分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(37.2mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.62(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，7.73-7.83(m，3H)，7.85-7.93(m，2H)，8.00(s，1H)，8.73(s，1H)，9.00(d，J＝8.09Hz，1H)，9.13(d，J＝3.31Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.50(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+，(ESI-)m/z 542(M-H)-。
实施例117
4-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例117A
4-溴-N-(3-硝基-苯基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例114A的方法，用3-硝基-苯基胺替代4-氟-3-硝基-苯胺，并且用4-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯制得的，获得了本标题产物(3.373g，90％)。
实施例117B
4-溴-N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例114B的方法，用实施例117A的产物替代实施例114A的产物制得的，获得了本标题产物(1.8g，80％)。
实施例117C
4-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例29A的产物(40.0mg，0.212mmol)和实施例117B的产物(61.0mg，0.212mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌20分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(25.0mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.45(t，J＝8.09Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.74-7.86(m，3H)，7.94(d，J＝8.82Hz，2H)，8.33(t，J＝1.84Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.09-9.17(m，2H)，10.48(s，1H)，10.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+，(ESI-)m/z 417(M-H)-。
实施例118
4-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例118A
N-(3-氨基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用4-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例118B
4-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例118A的产物替代实施例117B的产物，将实施例118A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(21mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.43-7.50(m，J＝8.09，8.09Hz，1H)，7.52-7.61(m，J＝12.69，8.27Hz，2H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81-7.90(m，1H)，8.01(d，J＝8.46Hz，2H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.10-9.19(m，2H)，10.49(s，1H)，11.15(s，1H)；MS ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 374(M-H)-。
实施例119
4-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例119A
N-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用4-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例119B
4-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例119A的产物替代实施例117B的产物，将实施例119A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(15mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：3.85(s，3H)，7.08(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44(t，J＝7.91Hz，1H)，7.50-7.61(m，2H)，7.81-7.88(m，1H)，7.98(d，J＝9.19Hz，2H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.14(d，J＝5.88Hz，2H)，10.26(s，1H)，11.11(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M-H)-。
实施例120
3-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例120A
N-(3-氨基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用3-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例120B
3-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例120A的产物替代实施例117B的产物，将实施例120A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(29mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.46(t，J＝7.91Hz，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.65-7.72(m，1H)，7.84(dt，J＝5.52，3.68Hz，1H)，7.91-7.96(m，J＝7.72Hz，1H)，8.03(t，J＝1.84Hz，1H)，8.33(t，J＝1.84Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.11-9.18(m，2H)，10.52(s，1H)，11.09(s，1H)；ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 373(M-H)-。
实施例121
3-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例121A
N-(3-氨基-苯基)-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用3-溴-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例121B
3-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例121A的产物替代实施例117B的产物，将实施例121A的产物与实施例29A的产物反应获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.47-7.62(m，4H)，7.80-7.91(m，2H)，7.98(d，J＝7.72Hz，1H)，8.16(t，J＝1.65Hz，1H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.12-9.20(m，2H)，10.54(s，1H)，11.33(s，1H)；MS ESI+m/z 420(M+H)+，ESI-m/z 418(M-H)-。
实施例122
2-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例122A
N-(3-氨基-苯基)-2-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用2-氯-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例122B
2-氯-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例122A的产物替代实施例117B的产物，将实施例122A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(18mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.45-7.54(m，4H)，7.56-7.62(m，3H)，7.83-7.90(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.93(s，1H)，9.12-9.18(m，2H)，10.70(s，1H)，11.23(s，1H)；MS ESI+m/z 376(M+H)+，ESI-m/z 374(M-H)-。
实施例123
2-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例123A
N-(3-氨基-苯基)-2-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用2-溴-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例123B
2-溴-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例123A的产物替代实施例117B的产物，将实施例123A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(18mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.44-7.54(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.74(dd，J＝7.91，0.92Hz，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.27(s，1H)，8.92(s，1H)，9.11-9.19(m，2H)，10.68(s，1H)，11.20(s，1H)；MS ESI+m/z 420(M+H)+，ESI-m/z 418(M-H)-。
实施例124
2-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例124A
N-(3-氨基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用2-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例124B
2-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例124A的产物替代实施例117B的产物，将实施例124A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(26mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：3.90(s，3H)，7.08(t，J＝6.99Hz，1H)，7.20(d，J＝8.46Hz，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.62(dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)，7.88(dt，1H)，8.28(s，1H)，8.94(s，1H)，9.12-9.19(m，2H)，10.30(s，1H)，11.30(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M-H)-。
实施例125
3-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例125A
N-(3-氨基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用3-甲氧基-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例125B
3-甲氧基-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例125A的产物替代实施例117B的产物，将实施例125A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(35mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：3.85(s，3H)，7.18(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.53-7.61(m，3H)，7.82(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，8.32(t，J＝1.84Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.09-9.17(m，2H)，10.38(s，1H)，10.99(s，1H)；MS ESI+m/z 372(M+H)+，ESI-m/z 370(M+H)-。
实施例126
3-氟-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例126A
N-(3-氨基-苯基)-3-氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例117A的方法，用3-氟-苯甲酰氯替代4-溴-苯甲酰氯，然后使用实施例114B的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例126B
3-氟-N-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例126A的产物替代实施例117B的产物，将实施例126A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(21mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：7.41-7.53(m，2H)，7.54-7.65(m，3H)，7.77-7.86(m，3H)，8.33(s，1H)，8.89(s，1H)，9.10-9.16(m，2H)，10.48(s，1H)，10.97(s，1H)；MS ESI+m/z 360(M+H)+，ESI-m/z 358(M-H)-。
实施例127
3-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例127A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例114A的方法，用3-溴-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后将产物根据实施例114B和114C的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例127B
3-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例127A的产物替代实施例117B的产物，将实施例127A的产物与实施例29A的产物反应获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(41mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.70(d，J＝8.46Hz，2H)，7.13-7.21(m，3H)，7.51(t，J＝7.91Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.78(s，1H)，9.03(d，J＝8.09Hz，1H)，9.15(d，J＝3.31Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.55(s，1H)；MS ESI+m/z549(M+H)+，ESI+m/z 470(M-73)+，ESI-m/z 544(M-H)-。
实施例128
4-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例128A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例114A的方法，用4-氯-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后将产物根据实施例114B和114C的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例128B
4-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例128A的产物替代实施例117B的产物，将实施例128A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.56-7.68(m，3H)，7.85(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)，7.93-8.05(m，3H)，8.78(s，1H)，9.03(d，J＝7.72Hz，1H)，9.15(d，J＝2.94Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.53(s，1H)；MS ESI+m/z 500(M+H)+，ESI+m/z 426(M-73)+，ESI-m/z 498(M-H)-。
实施例129
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例129A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：按照实施例114A的方法，用4-甲氧基-苯甲酰氯替代3-三氟甲基-苯甲酰氯，然后将产物根据实施例114B和114C的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例129B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
使用实施例117C的方法，用实施例129A的产物替代实施例117B的产物，将实施例129A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(1mg，2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：3.83(s，3H)，6.65-6.73(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.12-7.22(m，3H)，7.64(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.64，3.86Hz，1H)，7.93(t，J＝8.09Hz，2H)，8.03(d，J＝1.47Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.04(d，J＝7.72Hz，1H)，9.15(d，J＝2.94Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.30(s，1H)，11.42(s，1H)；MS ESI+m/z 496(M+H)+，ESI-m/z 494(M-H)-。
实施例130
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将2-氯-5-硝基苯胺(3g，17.4mmole)、4-羟基苯硫酚(2.4g，19.0mmol)、碳酸铯(12.35g，38mmol)在二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液于100℃加热16小时。然后将冰水(200mL)加到该溶液中，并且向所得浆液中加入乙酸乙酯(200ml)。分离各层，并且将有机层用10％碳酸氢钠和10％氯化钠洗涤10％，用无水硫酸钠干燥。过滤出干燥剂，并且真空除去溶剂，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱纯化该油状物，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，获得了黄色固体(4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚)(2.1g，46％)。
将实施例9B的产物(340mg，1.80mmol)和4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚(480mg，1.80mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌30分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，获得了棕色油状物(4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚)(0.65g，89％)。
将4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚(0.19g，0.469mmol)和10％Pd/C(0.025g)在乙酸(3ml)中的浆液置于氢气氛下，在室温搅拌2小时。将该浆液过滤，并且真空除去溶剂，获得了棕色油状物，为4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚的乙酸盐(0.21g，91％)。
将在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(50mg，0.133mmole)、苯甲酰氯(40mg，0.284mmole)的溶液在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，并且将残余物与2N NaOH(1ml)一起搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(27mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.72(s，3H)，6.65-6.76(m，2H)，7.07-7.24(m，3H)，7.44-7.76(m，6H)，7.94(d，J＝6.62Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.69(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.43(s，1H)。
实施例131
呋喃-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
按照实施例130的方法，用2-呋喃甲酰氯替代苯甲酰氯，将4-[4-氨基-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚和2-呋喃甲酰氯反应的溶液反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(17mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)，6.59-6.83(m，3H)，7.16(d，J＝8.46Hz，3H)，7.26-7.36(m，1H)，7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.91-8.04(m，2H)，8.81(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.42(s，1H)，11.52(s，1H)。
实施例132
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯磺酰胺
将实施例9B的产物(340mg，2.31mmol)和4-(2-氨基-4-硝基-苯基硫基)-苯酚(610mg，2.30mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟，然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，获得了棕色油状物(4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚)(0.92g，92％)。
将4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-硝基-苯基硫基]-苯酚(0.7g，1.73mmol)和10％Pd/C(100mg)在乙酸(10ml)和甲醇(10mL)中的浆液置于氢气囊气氛下，在室温搅拌20小时。将该浆液过滤，并且真空除去溶剂，获得了4-[4-氨基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚，为乙酸盐。
将在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(100mg，0.200mmol)、苯磺酰氯(43mg，0.250mmol)的溶液在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(23mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.37(m，1H)，6.57-6.77(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，7.04-7.21(m，2H)，7.21(d，J＝1.47Hz，1H)，7.51-7.71(m，3H)，7.80(d，J＝6.99Hz，2H)，7.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.59(s，1H)，11.50(s，1H)。
实施例133
[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
将在1ml吡啶中含有4-[4-氨基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚(100mg，0.200mmol)、甲氧基羰基氯(25mg，0.250mmol)的溶液在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，并且通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(15mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.23-3.32(m，1H)，3.66(s，3H)，6.54-6.74(m，2H)，7.01-7.24(m，3H)，7.37(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.92(s，1H)，11.41(bs，1H)。
实施例134
[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
根据实施例133的方法，用苄氧基羰基氯替代甲氧基羰基氯，将含有4-[4-氨基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚和苄氧基羰基氯的溶液反应，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(27mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.18-3.40(m，1H)，5.15(s，2H)，6.47-6.74(m，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，1H)，7.30-7.47(m，6H)，7.65(d，J＝1.84Hz，1H)，7.91(d，J＝8.46Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.97(d，J＝8.46Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.07(s，1H)，11.68(s，1H)。
实施例135
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将3，3-二甲基-2-丁酮按照实施例8A-8E中描述的方法进行反应，获得了N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒。
使用实施例13D的方法，用N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒的产物替代实施例8E的产物，将实施例13C的产物与N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒反应，获得了{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其使用实施例13E的方法进行反应，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐(15mg，7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.45(s，9H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(m，1H)，7.93(s，1H)，8.09(m，1H)，8.86(m，1H)，9.05(m，1H)，10.34(s，1H)，11.61(bs，1H)；MS(ESI)+m/z 598/600(M+H)+。
实施例136
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯
实施例136A
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向4-甲氧基苯硫酚(5mL，40.7mmol)和3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯(10.52g，48.8mmol)在DMF(40mL)内的溶液中加入CsCO3(26.5g，81.4mmol)，并且将该反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，将该溶液倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(10.93g，80％)。
实施例136B
3-氨基-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯
将实施例136A的产物、铁粉和氯化铵在甲醇、四氢呋喃和水溶液内的溶液中加热至回流。将所得混合物过滤，并且将滤液浓缩。然后加入乙酸乙酯，搅拌，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(7.16g，90％)。
实施例136C
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯
将实施例136B的产物(1.58g，5.5mmol)和实施例8E的产物(1.18g，5.5mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在140℃加热1小时。然后将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为白色固体(1.16g，46％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.13-3.29(m，1H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，6.89-6.98(m，1H)，7.02(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57-7.67(m，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.85-7.98(m，1H)，8.58(s，1H)，8.84(s，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI)+m/z 461(M+H)+。
实施例137
N-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
实施例137A
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酸
向在四氢呋喃(20mL)内的实施例136C的产物(1.56g，3.4mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)，并且将该反应混合物在50℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温后，用1N盐酸调节至pH为6.5，通过真空过滤除去所形成的沉淀。将产物在高度真空下干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体(643mg，42％)。
实施例137B
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰氯.
将实施例137A的产物(500mg，1.120mmol)在二氯甲烷(10mL)中用草酰氯(0.115mL，1.344mmol)和1滴DMF处理。将所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩，获得了本标题化合物，为棕色固体，其不用进一步处理而直接使用。
实施例137C
N-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
在室温将5-氨基-邻甲酚(20.4mg，0.1655mmol)和得自实施例137B的产物(70mg，0.1655mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用三乙胺(0.025mL，0.1806mmol)处理。将所得溶液搅拌18小时。然后将该反应混合物用水和盐水洗涤，并且将合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物(55mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.07(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，3.77(s，3H)，6.86-7.10(m，5H)，7.30-7.46(m，3H)，7.64(d，J＝7.35Hz，1H)，7.72-7.86(m，1H)，7.95(s，1H)，8.43-8.68(m，1H)，8.77-8.97(m，1H)，9.27-9.46(m，1H)，10.02(s，1H)，10.21-10.40(m，1H)；MS(APCI)m/z 552(M+H)+。
实施例138
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
按照实施例137C的方法，将得自实施例137B的产物(70mg，0.1505mmol)用对甲苯胺(16mg，0.1505mmol)、三乙胺(0.025mL，0.1806mmol)和二氯甲烷(4mL)处理，色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(64mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)2.27(s，3H)3.17-3.30(m，1H)3.78(s，3H)7.00(d，J＝8.82Hz，2H)7.14(d，J＝8.09Hz，2H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，1H)7.99(s，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
实施例139
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-溴苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与4-溴苯胺反应，硅胶色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(109mg，85％)。
实施例140
N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用3-溴苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与3-溴苯胺反应，硅胶色谱后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(50mg，38％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.30(m，1H)，3.77(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.99(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.82Hz，1H)，10.21(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(APCI)m/z 602(M+H)+。
实施例141
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用间甲苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与间甲苯胺反应，硅胶色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(56mg，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.21(s，3H)，3.15-3.29(m，1H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12-7.37(m，4H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.46Hz，1H)，7.84(d，J＝11.40Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
实施例142
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用间甲氧基苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与间甲氧基苯胺反应，硅胶色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(60mg，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.17-3.29(m，1H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，6.68(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，6.99(d，J＝8.82Hz，2H)，7.24(t，J＝8.09Hz，1H)，7.31-7.50(m，5H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.79(d，J＝7.35Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.89(d，J＝8.09Hz，1H)，10.18(s，1H)；MS(APCI)m/z552(M+H)+。
实施例143
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用邻甲氧基苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与邻甲氧基苯胺反应，硅胶色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(120mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.12-3.28(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.92-7.05(m，4H)，7.05-7.12(m，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，9.44(s，1H)，9.44(s，1H)；MS(APCI)m/z 553(M+H)+。
实施例144
3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用邻甲苯胺替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与邻甲苯胺反应，硅胶色谱纯化后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(74mg，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.34(s，3H)，3.18-3.29(m，1H)，3.78(s，3H)，6.91(d，J＝7.35Hz，1H)，7.00(d，J＝8.09Hz，2H)，7.22(t，J＝7.72Hz，1H)，7.40(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.72(m，4H)，7.81(d，J＝8.09Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
实施例145
3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例141的产物替代实施例138的产物，将实施例141的产物反应，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，2.21(s，3H)，3.22-3.41(m，1H)，6.84(d，J＝8.46Hz，2H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.11-7.28(m，2H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.88(t，J＝9.01Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.82(s，1H)，8.99(d，J＝8.09Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.00(s，1H)；MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
实施例146
N-(2-羟基-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例143的产物替代实施例138的产物，将实施例143的产物反应，获得了残余物，通过在甲醇和乙醚中研制来纯化，获得了本标题化合物(26mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)，3.21-3.43(m，1H)，6.83(s，1H)，6.84(d，J＝8.82Hz，2H)，6.92(d，J＝8.09Hz，1H)，7.02(d，J＝8.09Hz，2H)，7.32(d，J＝8.46Hz，2H)，7.63(d，J＝8.09Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.94(s，1H)，9.08(d，J＝8.46Hz，1H)，9.51(s，1H)，9.74(s，1H)，10.02(s，1H)；MS(APCI)m/z 524(M+H)+。
实施例147
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例144的产物替代实施例138的产物，将实施例144的产物反应，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.11(s，3H)，3.21-3.43(m，1H)，6.72(d，J＝7.72Hz，1H)，6.79-6.92(m，3H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，7.24(d，J＝8.46Hz，2H)，7.34(d，J＝6.62Hz，1H)，7.52(d，J＝7.72Hz，1H)，7.63(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.91(d，J＝8.09Hz，1H)，10.04(s，1H)；MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
实施例148
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺
实施例148A
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
根据实施例136C的方法，用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例136B的产物(2.67g，9.23mmol)和实施例9B的产物(1.72g，9.23mmol)反应，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，使用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为白色固体(1.79g，45％)。
实施例148B
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺
向邻甲苯胺(0.208mL，1.94mmol)在甲苯(10mL)内的溶液中加入AlMe3(0.97mL，1.94mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌30分钟。然后一次性加入实施例148A的产物(140mg，0.324mmol)，并且将该反应混合物回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入Rochelle’s盐的快速搅拌着的溶液内。在溶液中于室温搅拌过夜后，将该反应用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用MgSO4干燥，并真空浓缩至残余物，将其通过硅胶色谱纯化，使用甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂，获得了本标题化合物(106mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.11-7.35(m，5H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.84(d，J＝6.99Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.81(d，J＝8.09Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 508(M+H)+。
实施例149
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例148B的产物替代实施例138的产物，将实施例148B的产物反应，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(26mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，6.85(d，J＝8.46Hz，2H)，6.94(d，J＝8.09Hz，1H)，7.07-7.26(m，4H)，7.31(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57(d，J＝8.46Hz，1H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.59(s，1H)，8.82(d，J＝8.46Hz，1H)，9.85(s，1H)，9.96(s，1H)，10.19(s，1H)；MS(APCI)m/z 494(M+H)+。
实施例150
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
将得自实施例138的化合物(50mg，0.0933mmol)与BBr3(0.4mL，0.4mmol)和二氯甲烷(4mL)在室温合并30分钟。将该反应通过加入甲醇(5mL)来处理，然后真空浓缩，获得了油状物。通过使用TFA的HPLC来纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(20mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.17-3.30(m，1H)，3.78(s，3H)，7.00(d，J＝8.82Hz，2H)，7.14(d，J＝8.09Hz，2H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝8.46Hz，1H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
实施例151
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-亚基氨基)-苯甲酰胺
将实施例100的产物(114mg，0.15mmol)、甲基碘(9μL，0.15mmol)和碳酸铯(48mg，0.15mmol)在DMF(3mL)中于室温搅拌16小时。将该混合物加到水内，通过加入1M HCl来把pH调节至3，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物加到四氢呋喃(5mL)和水(5mL)内，然后将氢氧化钠(0.6mL，1N)加入该溶液中。将该混合物在60℃加热1小时，冷却，通过1M HCl把pH调节至3，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶纯化，用1％甲醇在二氯甲烷中的混合物至2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(50mg，56％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.31(d，J＝6.84Hz，6H)3.14(m，1H)3.64(s，3H)5.49(s，2H)6.64(m，3H)7.15(d，J＝8.30Hz，2H)7.39(dd，J＝8.30，1.95Hz，1H)7.44(d，J＝8.30Hz，1H)7.50(m，2H)7.60(d，J＝1.95Hz，1H)7.73(m，2H)8.15(s，1H)8.56(d，J＝7.81Hz，1H)10.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 599601(M+H)+。
实施例152
苯磺酸4-[4-苯基磺酰基氧基-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-环己-1，3-二烯基硫基]-苯基酯
将实施例153C的产物(65mg，0.180mmol)与苯磺酰氯(0.046mL，0.36mmol)和三乙胺(0.066mL，0.468mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中于室温反应2小时。然后将该混合物倒入水(10mL)内，并且将所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，并且通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(19mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：6.92(m，4H)，7.19(m，4H)，7.62(m，6H)，7.81(m，5H)，7.92(m，2H)，9.01(bs，1H)；MS(ESI+)m/z 643(M+H)+。
实施例153
碳酸4-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基酯叔丁酯
实施例153A
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯酚
将4-氯-3-硝基-苯酚(2.0g，11.52mmol)、4-羟基苯硫酚(1.45g，11.52mmol)和碳酸铯(11.26g，34.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液于100℃加热4小时。冷却至室温后，加入1N盐酸(150mL)，将所得溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了本标题产物，为亮橙色固体(1.35g，45％)。
实施例153B
3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯酚
按照实施例9E的方法，将实施例153A的产物(1.34g，5.09mmol)与铁(1.42g，25.48mmol)和氯化铵(409mg，1.5mmol)在20mL EtOH/20mL THF/6mL水中反应，获得了本标题化合物(1.168g，97％)。
实施例153C
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚
使用实施例29E的方法，用实施例153B的产物替代实施例29D的产物，将实施例153B的产物(380mg，1.63mmol)的产物与实施例29A的产物(284mg，1.63mmol)反应，获得了固体，将其用甲醇研制，获得了本标题化合物(209mg，35％)。
实施例153D
碳酸4-(4-叔丁氧基羰基氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基酯叔丁酯
将实施例153C的产物(195mg，0.539mmol)与二碳酸二叔丁酯(234mg，1.078mmol)、三乙胺(0.165mL，1.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)在二氯甲烷(5mL)、四氢呋喃(3mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中于室温反应16小时。然后将该混合物倒入水(10mL)内，并且将所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(256mg，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，9H)，1.49(s，9H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.46(m，1H)，7.63(m，1H)，8.61(m，1H)，8.82(m，1H)，9.08(m，1H)，10.27(s，1H)；MS(ESI+)m/z 563(M+H)+。
实施例154
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺
实施例154A
{4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(290mg，0.546mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(102mg，0.601mmol)和二异丙基乙胺(0.143mL，0.819mmol)处理，在室温于氮气氛下搅拌16小时。将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用二氯甲烷研制，获得了本标题化合物(308mg，85％)。
实施例154B
{4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例154A的产物(307mg，0.463mmol)、氯化铵(162mg，3.03mmol)和铁粉(159mg，2.845mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中的溶液在90℃于氮气氛下加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了产物，为浅黄色固体(224mg，76％)。
实施例154C
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(75.8mg，0.3503mmol)和实施例154B的产物(222mg，0.3503mmol)在乙酸(8mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1.5小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(116mg，41％)。
实施例154D
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺
将实施例154C的产物(114mg，0.1416mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(11.9mg，0.2833mmol)在水(2mL)中的溶液于室温处理，然后在65℃加热30分钟，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，用1N盐酸把水相调节至pH为5-6，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。用3％甲醇/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(57mg，69％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.08-3.51(m，1H)7.25(d，J＝8.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，2H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.94(d，J＝8.82Hz，1H)8.18(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.27(d，J＝1.84Hz，1H)8.99(s，1H)9.10(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+，(ESI-)m/z 581(M-H)-。
实施例155
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺
实施例155A
{4-[4-环戊基氨基甲酰基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯
在氮气氛下，将实施例162b的产物(50mg，0.0824mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并且用环戊基胺(8.4mg，0.0989mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(49.3mg，0.1648mmol)和三乙胺(0.034mL，0.2472mmol)处理。将该反应在室温搅拌16小时，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(41mg，74％)。
实施例155B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-环戊基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例155A的产物(39.9mg，0.0592mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液用氢氧化钠(5.9mg，0.148mmol)在水(1mL)中的溶液处理，然后在60℃加热1小时。将该反应冷却至室温，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀释。用1N盐酸将水层pH调节至5，分离各层，并且将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(19mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.43-1.58(m，4H)1.59-1.75(m，2H)1.78-1.96(m，2H)3.12-3.32(m，1H)4.11-4.26(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.82Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(t，J＝9.01Hz，1H)7.83(s，1H)8.21(d，J＝6.62Hz，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 499(M+H)+，(ESI-)m/z497(M-H)-。
实施例156
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(50μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(48mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.88(s，6H)3.28(m，1H)3.43(m，2H)4.43(t，J＝4.95Hz，2H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，2H)7.98(s，1H)8.78(s，1H)8.95(s，1H)9.62(s，1H)9.99(s，1H)10.38(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 700702(M+H)+。
实施例157
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、2-吗啉-4-基-乙醇(60μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(30mg，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.46(m，11H)4.45(t，J＝4.95Hz，2H)7.07(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.83(m，2H)7.98(s，1H)8.78(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)10.02(s，1H)10.38(s，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 742744(M+H)+。
实施例158
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(68μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(26mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.70(m，1H)1.90(m，3H)2.28(m，2H)2.86(d，J＝4.41Hz，3H)3.10(m，1H)3.30(m，2H)3.56(m，1H)4.19(t，J＝6.43Hz，2H)7.07(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(m，2H)7.98(s，1H)8.81(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.55(s，1H)9.93(s，1H)10.39(s，1H)11.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 740742(M+H)+。
实施例159
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-3-基甲基酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、(1-甲基-哌啶-3-基)-甲醇(65mg，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(36mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：.1.20(m，1H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.78(m，3H)2.14(m，1H)2.79(d，J＝4.04Hz，3H)3.28(m，1H)3.44(m，4H)4.02(m，2H)7.07(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.85(m，2H)7.98(s，1H)8.79(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)9.46(s，1H)9.96(s，1H)10.38(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 740742(M+H)+。
实施例160
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基-丙基酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、3-二甲基氨基-丙-1-醇(59μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(31mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)2.01(m，2H)2.81(d，J＝4.41Hz，6H)3.16(m，2H)3.28(m，1H)4.16(t，J＝6.25Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(m，4H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，2H)7.98(s，1H)8.77(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.47(s，1H)9.93(s，1H)10.38(s，1H)11.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 714716(M+H)+。
实施例161
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例161A
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.336g，6.681mmol)在无水吡啶(30mL)中的溶液用2-氨基-5-叔丁基噻唑(1.044g，6.681mmol)处理，将该反应在室温于氮气氛下搅拌。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物dried on a vacuum pump。将残余物置于乙酸乙酯(100mL)和washedwith水(4×50mL)和盐水(50mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩.通过硅胶色谱纯化eluting with 5％乙酸乙酯/二氯甲烷，获得了本标题化合物(1.76g，78％)。
实施例161B
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例161A的产物(500mg，1.472mmol)、4-氨基苯硫酚(350mg，2.796mmol)和无水乙酸钠(604mg，7.36mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物在氮气氛下加热回流3小时。将该反应冷却至室温，并且通过旋转蒸发除去乙醇。将残余物用水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)分配，并且将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将固体用4％乙酸乙酯/二氯甲烷(25mL)研制，获得了本标题化合物(452mg，72％)。
实施例161C
{4-[4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例161B的产物(226mg，0.5274mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的悬浮液用9-芴基甲氧基羰基氯(164mg，0.6329mmol)和无水吡啶(0.085mL，1.055mmol)处理，并且将所得黄色溶液在氮气氛下于室温搅拌3小时。将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(338mg，98％)。
实施例161D
{4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例161C的产物(336mg，0.516mmol)、氯化铵(181mg，3.382mmol)和铁粉(177mg，3.175mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中在90℃于氮气氛下加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了产物，为浅黄色固体(290mg，90％)。
实施例161E
{4-[4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(100.4mg，0.4643mmol)和实施例161D的产物(288.2mg，0.4643mmol)在乙酸(6mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(125mg，34％)。
实施例161F
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例161E的产物(123.4mg，0.1558mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(13mg，0.3116mmol)在水(2mL)中的溶液处理，然后在65℃加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释，用1N盐酸将水相pH调节至6，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(58mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，9H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.17-3.34(m，1H)5.64(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.80(s，1H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.88-7.98(dd，1H)8.11(s，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)12.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570(M+H)+，(ESI-)m/z 568(M-H)-。
实施例162
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
实施例162a
3-硝基-4-[4-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基氨基)-苯基硫基]-苯甲酸
在室温向4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸(4.0g，13.8mmol)在75mL CH2Cl2内的溶液中经由10分钟滴加二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.73mL，27.6mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。将吡啶(2.23mL，27.6mmol)加到该反应混合物中，然后滴加TROC-氯甲酸酯(2.04mL，15.2mmol)。搅拌2小时后，将该反应混合物真空浓缩，用200mL水稀释，用1N HCl把pH调节至3.0。倾析出水溶液，把残余物置于CH2Cl2中，将所得黄色沉淀过滤，获得了本标题化合物(5.14g，80％)。
实施例162b
[4-(4-氯羰基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162a的产物(2.0g，42.9mmol)在含有1滴二甲基甲酰胺的亚硫酰氯(10mL)中加热回流3小时。冷却并真空浓缩，在高度真空下干燥过夜。本标题化合物不用进一步纯化而直接使用.
实施例162c
(4-{4-[(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(0.25g，0.516mmol)和(4-氟-苯基)-甲基-胺(71mg，0.568mmol)在甲苯(20mL)中加热回流3小时。将该溶液冷却后，将该反应混合物真空浓缩，获得了本标题化合物(295mg，99％产率)，为浅黄色固体。
实施例162d
(4-{2-氨基-4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
按照实施例9E的方法，将实施例162c的产物(295mg，0.516mmol)用Fe和NH4Cl还原，分离出所获得的本标题化合物，为白色固体(205mg，73％产率)。
实施例162e
{4-[4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162d的产物(205.2mg，0.3780mmol)和实施例8E的产物(81.8mg，0.3780mmol)在10mL乙酸中于140℃加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，分离出所获得的本标题化合物，为白色固体(175mg，65％产率)。
实施例162f
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
将实施例162d的产物(70mg，0.0980mmol)在THF(10mL)中与1N NaOH(1mL，1.00mmol)反应，并且将该反应混合物在55℃加热1小时。将该反应混合物冷却，并真空浓缩以除去THF。用1N HCl将pH调节至6.0，通过真空过滤除去所形成的沉淀，并且在高度真空下干燥，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(45mg，85％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.25(m，1H)3.34(s，3H)6.52-6.67(m，3H)6.94-7.11(m，5H)7.10-7.20(m，2H)7.20-7.41(m，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.51(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI)m/z 539(M+H)+。
实施例163
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例162的方法，在实施例162c中用2-氨基-5-甲基-噻唑替代(4-氟-苯基)-甲基-胺制得的。
实施例164
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例162的方法，在实施例162c中用2-氨基-4-甲基-噻唑替代(4-氟-苯基)-甲基-胺制得的。
实施例165
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
实施例165A
(4-{4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
按照实施例162c的方法将实施例162b的化合物(250mg，0.516mmol)与4-氟-苯基胺(71mg，0.568mmol)反应，获得了本标题化合物，其不用进一步处理而直接使用。
实施例165B
(4-{2-氨基-4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例165A的产物(295mg，0.516mmol)按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(205mg，73％产率)。
实施例165C
{4-[4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(48mg，0.221mmol)和实施例165B的产物(120mg，0.221mmol)在乙酸(6mL)中合并，并且如614E中所述方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(83mg，54％)。
实施例165D
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
将实施例165C的产物(83mg，0.1162mmol)与NaOH如实施例162f中所述方法进行反应，获得了本标题化合物617D(46mg，74％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.25(m，1H)3.34(s，3H)6.52-6.67(m，3H)6.94-7.11(m，5H)7.10-7.20(m，2H)7.20-7.41(m，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.51(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)10.10(s，1H)；MS(ESI)m/z 539(m+H)+。
实施例166
{4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
实施例166A
{4-[2-硝基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(300mg，0.6197mmol)与[1，3，4]噻二唑-2-基胺(62mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)如实施例162c中所述方法进行反应，获得了本标题化合物(340mg，100％产率)。
实施例166B
{4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例166A的产物(340mg，0.6197mmol)按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(231mg，72％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：4.94(s，2H)5.59(s，2H)7.14-7.35(m，4H)7.42(s，1H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)9.22(s，1H)10.26(s，1H)；MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
实施例167
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-苯甲酰胺
实施例167A
{4-[4-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(290mg，0.546mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(90.5mg，0.6008mmol)和二异丙基乙胺(0.238mL，1.365mmol)处理，并且在室温于氮气氛下搅拌18小时。将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了本标题化合物(202mg，61％)。
实施例167B
{4-[2-氨基-4-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例167A的产物(200mg，0.328mmol)、氯化铵(115mg，2.152mmol)和铁粉(113mg，2.021mmol)在水(2mL)、乙醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中在90℃于氮气氛下加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了产物，为金色固体(114mg，60％)。
实施例167C
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(42mg，0.1939mmol)和实施例167B的产物(112.2mg，0.1939mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(119mg，82％)。
实施例167D
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-苯甲酰胺
在室温将实施例167C的产物(117mg，0.156mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(13.1mg，0.312mmol)在水(2mL)中的溶液处理，然后在70℃加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀释，用1N盐酸将水层调节至pH为5，并分离各层。将有机相用洗涤水(2×25mL)和盐水(25mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(58.5mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.33(s，3H)3.14-3.30(m，1H)5.63(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.87(s，1H)6.91(d，J＝8.82Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.86(d，J＝7.72Hz，1H)8.03(s，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.09Hz，1H)10.19(s，1H)12.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z528(M+H)+，(ESI-)m/z 526(M-H)-。
实施例168
4-[4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
实施例168a
1-(1-溴-乙基)-4-氟-苯
向1-(3-溴-苯基)-乙醇(7.0g，34.0mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中滴加三溴化磷(77g，34.0mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将该反应倒入冰/水上。用碳酸氢钠将水相碱化。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(7.8g，80％)。
实施例168b
4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-1-氯-2-硝基-苯
向在DMF(50mL)内的实施例168a的产物(7.8g，30mmol)中加入4-氯-3-硝基-苯酚(5.14g，30.0mmol)和K2CO3(8.18g，60mmol)。将该混合物在80℃加热16小时。将该反应冷却并倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥.将有机相减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯90∶10洗脱)，获得了本标题化合物(7.0g，66％)。
实施例168c
4-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-硝基-苯基硫基}-苯酚
向在DMF(50mL)内的实施例168b的产物(5.0g，14.0mmol)中加入4-巯基苯酚(1.7g，14.0mmol)和K2CO3(3.8g，28mmol)。将该混合物在80℃加热16小时。将该反应冷却并倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)，并且将合并的相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯/甲醇75∶15∶5洗脱)，获得了本标题化合物(5.2g，83％)。
实施例168d
4-{2-氨基-4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-苯基硫基}-苯酚
按照实施例9E的方法将实施例168c的产物(5.4g，12.2mmol)用Fe和NH4Cl处理，获得了本标题化合物(3.6g，76％)。
实施例168e
4-[4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯酚
在密封管中将实施例29A的产物(125mg，0.72mmol)与实施例168d的产物(298mg，0.72mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反应5分钟，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸(120mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.54(d，J＝6.25Hz，3H)5.52(q，J＝6.25Hz，1H)6.66(d，J＝8.82Hz，2H)6.85(s，1H)7.07-7.12(m，3H)7.19(s，1H)7.32(t，J＝7.72Hz，1H)7.39-7.49(m，2H)7.61(s，2H)8.57(s，1H)8.80(s，1H)9.06(s，1H)9.65(s，1H)；MS(ESI-)m/z 545(M-H)-。
实施例169
{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例174A的产物替代实施例100C的产物，将实施例174A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(127mg，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.43(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，2H)7.79(dt，J＝8.73，3.13Hz，1H)7.89(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(s，1H)8.20(dd，J＝8.82，3.68Hz，1H)8.39(d，J＝2.94Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.21(s，1H)10.40(s，1H)10.91(s，1H)。
实施例170
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例175A的产物替代实施例100C的产物，将实施例175A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.08-3.29(m，1H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.51-7.70(m，3H)7.92(d，J＝9.56Hz，1H)8.12(s，1H)8.23(dd，J＝9.01，2.02Hz，1H)8.39(d，J＝9.19Hz，1H)8.59(s，1H)8.77(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.22(s，1H)10.41(s，1H)11.26(s，1H)。
实施例171
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例173A的产物替代实施例100C的产物，将实施例173A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.27(s，3H)3.14-3.29(m，J＝9.19Hz，1H)4.97(s，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.43(d，J＝8.46Hz，2H)7.53-7.78(m，J＝8.09，2.21Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(d，J＝7.72Hz，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.10(s，1H)8.20(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.20(s，1H)10.40(s，1H)10.69(s，1H)。
实施例172
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
实施例172a
4-氟-3-硝基-苯甲酰氯
本标题化合物是这样制得的：将4-氟-3-硝基-苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解在二氯乙烷(25mL)中，加入SOCl2(6.427g，54.02mmol)。将该混合物在80℃加热12小时，然后真空除去所有溶剂，所述油状粗产物不用纯化直接进行以后的使用(1.10g，100％)。
实施例172b
4-氟-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：在室温将4-三氟甲基-苯基胺(475mg，2.95mmol)溶解在THF(20ml)中。向该溶液中加入Hunig’s碱(762mg，5.86mmol)，然后经由5分钟滴加实施例172a的产物(600mg，2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入完成后，将该反应混合物在室温搅拌1小时，并且倒入水内，通过过滤收集本标题化合物(900mg，93％)。
实施例172c
{4-[2-硝基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例172b的产物(215mg，0.655mmol)溶解在DMSO(30ml)中，向其中加入KOH(75mg，1.31mmol)和(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.655mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热2小时，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且通过过滤收集本标题化合物(240mg，78％)。
实施例172d
{4-[2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9E的方法将实施例172c的产物与Fe和NH4Cl反应，获得了本标题化合物(204mg，90％)。
实施例172e
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例172d的产物(204mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，在120℃预热的油浴中放置10分钟。在氮气流下除去溶剂，所得油状粗产物不用纯化而直接进行随后的使用。
实施例172f
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
将实施例172e的产物溶解在TFA在DCM内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(85mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.75(d，J＝6.99Hz，6H)，7.21(d，J＝8.09Hz，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.38(d，J＝8.82Hz，1H)，8.14(d，J＝8.82Hz，2H)，8.25(d，J＝8.46Hz，1H)，8.40(d，J＝8.46Hz，3H)，8.56(d，J＝1.84Hz，1H)，9.26(s，1H)，9.37(d，J＝8.82Hz，1H)，10.98(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 557(M+TFA-H)-。
实施例173
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
实施例173A
{4-[2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例10A的方法，将2-氨基-5-甲基吡啶的产物与实施例162e的产物反应，获得了{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，将其依据实施例100C中描述的条件进行反应，获得了本标题产物。
实施例173B
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例173A的产物替代实施例100C的产物，将实施例173A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。
实施例173C
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
向实施例173B的产物在四氢呋喃和水(1∶1)内的溶液中加入1MNaOH(5当量)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.27(s，3H)3.14-3.29(m，1H)5.62(s，2H)6.64(d，J＝8.09Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.09Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，2H)7.87(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)7.97-8.11(m，2H)8.19(s，1H)8.32(s，1H)8.50-8.61(m，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.12(s，1H)10.63(s，1H)。
实施例174
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例174A
{4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例10A的方法，将2-氨基-5-氟吡啶的混合物与实施例162e的产物方便，获得了{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，将其依据实施例100C中描述的条件进行反应，获得了本标题产物。
实施例174B
{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例174A的产物与实施例8E的产物反应，使用实施例100D的方法，用实施例174A的产物替代实施例100C的产物，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(127mg，55％)。
实施例174C
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例174B的产物在四氢呋喃和水(1∶1)内的溶液中加入1MNaOH(5当量)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.29(m，J＝6.89，6.89，6.89，6.89Hz，1H)5.62(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.79(dt，J＝8.64，2.94Hz，1H)7.87(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.04(d，J＝1.84Hz，1H)8.20(dd，J＝9.19，4.04Hz，1H)8.38(d，J＝2.94Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.85(s，1H)。
实施例175
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
实施例175A
{4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例10A的方法，将2-氨基-5-三氟甲基吡啶的混合物与实施例162e的产物反应，获得了{4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，将其依据实施例100C中描述的条件进行反应，获得了本标题产物。
实施例175B
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例175A的产物替代实施例100C的产物，将实施例175A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。
实施例175C
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
向实施例175B的产物在四氢呋喃和水(1∶1)内的溶液中加入1MNaOH(5当量)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.15-3.29(m，1H)5.63(s，2H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝6.99Hz，1H)8.06(s，1H)8.23(dd，J＝8.82，1.47Hz，1H)8.39(d，J＝8.82Hz，1H)8.59(s，1H)8.76(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)11.20(s，1H)。
实施例176
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
本标题化合物是根据实施例174的方法，在实施例174a中用4-甲氧基苯胺替代2-氨基-5-氟吡啶而制得的。
实施例177
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-环己基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例177A
{4-[4-环己基氨基甲酰基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在氮气氛下将实施例162b的产物(50mg，0.0824mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并且用环己基胺(8.2mg，0.0824mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(49.3mg，0.1648mmol)和三乙胺(0.034mL，0.2472mmol)处理。将该反应在室温搅拌16小时，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将该反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用10％碳酸钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(45mg，79％)。
实施例177B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-环己基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例177A的产物(43mg，0.0625mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液用氢氧化钠(6.2mg，0.156mmol)在水(1mL)中的溶液处理，并且在60℃加热30分钟，然后将该反应冷却至室温，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀释。用1N盐酸将水层的pH调节至5，分离各层，并且将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(16mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.00-1.37(m，5H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.50-1.65(m，1H)1.65-1.89(m，4H)3.15-3.31(m，1H)3.64-3.81(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.59-7.71(m，2H)7.82(d，J＝1.84Hz，1H)8.13(d，J＝7.72Hz，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z513(M+H)+，(ESI-)m/z 511(M-H)-。
实施例178
4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例100A-C中的Troc方法，用4-氨基-3-氟苯酚替代4-氨基苯酚而制得的。将粗产物通过硅胶色谱纯化(3％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.11g，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.62Hz，6H)，3.14-3.27(m，1H)，5.04(s，2H)，6.45-6.86(m，3H)，6.94(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.60(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(d，J＝8.82Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.16(d，J＝1.84Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，10.01(s，1H)，10.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 587(M+H)+。
实施例179
[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
实施例179A
{4-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在氮气氛下将实施例162b的产物(75mg，0.1236mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且用顺式-2，6-二甲基吗啉(16.1mg，0.1359mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(74mg，0.2472mmol)和三乙胺(0.052mL，0.3707mmol)处理。将该反应在室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用10％碳酸钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(58mg，67％)。
实施例179B
[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
将实施例179A的产物(56mg，0.0795mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液用氢氧化钠(8mg，0.1988mmol)在水(1mL)中的溶液处理，并且在60℃加热30分钟。然后将该反应冷却至室温，并且用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀释。用1N盐酸将水层的pH调节至5，分离各层，并且将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷，获得了本标题化合物，为灰白色固体(18mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δppm：0.91-1.25(m，6H)1.37(d，J＝6.99Hz，6H)2.70-2.97(m，1H)3.25-3.40(m，1H)3.45-3.64(m，4H)4.20-4.52(m，1H)5.72(s，2H)7.29(d，J＝8.09Hz，1H)7.35(d，J＝8.46Hz，2H)7.48(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)7.50(d，J＝8.45Hz，2H)7.60(d，J＝1.84Hz，1H)7.96(d，J＝8.82Hz，1H)8.97(s，1H)9.07(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+，(ESI-)m/z 527(M-H)-。
实施例180
{4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例181A的产物替代实施例100C的产物，将实施例181A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(160mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(s，9H)4.97(s，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝8.46Hz，2H)7.55-7.71(m，J＝11.40，8.46Hz，3H)7.96(dd，J＝8.09，2.21Hz，1H)8.15(d，J＝1.10Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.23(s，1H)10.42(s，1H)12.89(s，1H)。
实施例181
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例181A
{4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例10A的方法，将5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺的混合物与实施例162e的产物反应，获得了{4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，将其依据实施例100C中描述的条件进行反应，获得了本标题产物。
实施例181B
{4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例100D的方法，用实施例181A的产物替代实施例100C的产物，将实施例181A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(160mg，50％)。
实施例181C
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例181B的产物在四氢呋喃和水(1∶1)内的溶液中加入1MNaOH(5当量)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩.将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.41(s，9H)3.16-3.30(m，1H)5.64(s，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.10(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.15(s，1H)12.85(s，1H)。
实施例182
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-苯乙基氨基甲酰基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向在3mL无水DMF内的实施例162a的产物(60mg，0.1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(13.5mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1mmol)中加入苯乙胺(36mg，0.3mmol)。在室温18小时后，将该反应用水稀释，用1N HCl中和，并且萃取到乙酸乙酯内。将乙酸乙酯相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.82(t，J＝7.35Hz，2H)3.15-3.28(m，1H)3.41-3.53(m，2H)4.96(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.15-7.33(m，6H)7.38(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(dd，J＝15.81，8.82Hz，1H)7.86(s，1H)8.58(s，2H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.18(s，1H)10.37(s，1H)。
实施例183
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基-2-羟基-丙基酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)，3-二甲基氨基-丙-1，2-二醇(59μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(42mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.80(d，J＝4.41Hz，3H)2.84(d，J＝4.41Hz，3H)3.15(m，2H)3.28(m，1H)4.10(m，3H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.54(m，4H)7.72(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(m，2H)7.99(s，1H)8.87(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.33(s，1H)10.01(s，1H)10.40(s，1H)11.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 730732(M+H)+。
实施例184
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸3-氨基-丙基酯
将实施例100的产物(76mg，0.1mmol)、(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(85μL，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中于60℃加热1小时。向该混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物加到二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中，并且在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(56mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.90(m，2H)2.91(m，2H)3.27(m，1H)4.16(t，J＝6.43Hz，2H)7.06(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(m，4H)7.77(m，7H)7.98(s，1H)8.76(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)9.90(s，1H)10.38(s，1H)11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 686688(M+H)+。
实施例185
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例185A
{4-[4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(300mg，0.6197mmol)和4-氯-2，6-二甲基-苯基胺(119mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中合并，并且如实施例162c中所述进行反应，获得了本标题化合物，其不用进一步处理而直接使用。
实施例185B
{4-[2-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
按照实施例9E的方法将实施例185A中的产物用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(253mg，经过步骤640A和640B的产率为71％)，为灰白色固体。
实施例185C
{4-[4-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(67mg，0.3097mmol)和实施例185B的产物(166mg，0.3097mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在实施例162e中所述进行反应，获得了本标题化合物(126mg，55％产率)。
实施例185D
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例162f中描述的方法将实施例185C的产物(126mg，0.309mmol)用NaOH脱保护，获得了本标题化合物(119mg，68％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.15(s，6H)3.09-3.32(m，1H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.82Hz，2H)7.18-7.34(m，3H)7.57-7.76(m，1H)7.84(d，J＝7.35Hz，1H)7.92(s，1H)8.51-8.75(m，1H)8.91(d，J＝7.72Hz，1H)9.77(s，1H)10.62(s，1H)；MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
实施例186
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺
实施例186A
{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(300mg，0.6197mmol)和5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(71mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如在实施例162c中所述进行反应，获得了本标题化合物，为黄色粉末。
实施例186B
{4-[2-氨基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
按照实施例9E的方法将实施例186A中的产物(0.6197mmol)用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(254mg，77％)，为固体。
实施例186C
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(67mg，0.3097mmol)和实施例186B的产物(150mg，0.2815mmol)在乙酸(5mL)中合并，并且如在实施例162e中所述进行反应，获得了本标题化合物(134mg，68％)。
实施例187
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
实施例187A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(68mg，0.3180mmol)和实施例166B的产物(150mg，0.2891mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在实施例162e中所述进行反应，获得了本标题化合物(52mg，26％)。
实施例187B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨
基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
按照实施例162f中描述的方法将实施例187A中的产物(52mg，0.0750mmol)用NaOH脱保护，获得了本标题化合物(28mg，72％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.17-3.30(m，1H)5.66(s，1H)6.66(d，J＝8.46Hz，2H)6.86(d，J＝8.82Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.96(d，J＝6.99Hz，1H)8.08-8.20(m，1H)8.48-8.69(m，1H)8.80-9.01(m，1H)9.21(s，1H)10.05-10.30(m，1H)12.92-13.12(m，1H)；MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
实施例188
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(68mg，0.3180mmol)和实施例166B的产物(150mg，0.2891mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如在实施例162e中所述进行反应，获得了本标题化合物(52mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.29(m，1H)4.97(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.45(d，J＝8.46Hz，2H)7.55-7.77(m，3H)7.99(d，J＝8.46Hz，1H)8.19(s，1H)8.60(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)9.21(s，1H)10.24(s，1H)10.43(s，1H)12.88-13.25(m，1H)；MS(ESI)m/z 691(M+H)+。
实施例189
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(67mg，0.3097mmol)和实施例186B的产物(150mg，0.2815mmol)在乙酸(5mL)中合并，并且如在实施例162e中所述进行反应，获得了本标题化合物(134mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)2.61(s，3H)3.15-3.29(m，1H)4.97(s，2H)6.88-7.10(m，1H)7.44(d，J＝8.46Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，2H)7.88-8.05(m，1H)8.10-8.23(m，1H)8.52-8.64(m，1H)8.79-8.93(m，1H)10.15-10.29(m，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 705，703(M+H)+。
实施例190
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例100A-C的Troc方法，并且与得自实施例9B的甲基脒反应，用3-三氟甲基苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯而制得的。将粗产物通过在1∶1乙酸乙酯/己烷中研制来纯化，获得了本标题化合物(0.12g，69％)，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.68(s，3H)，5.47(s，2H)，6.56(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.08(d，J＝8.46Hz，2H)，7.48-7.68(m，2H)，7.78(t，J＝7.54Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.97(d，J＝7.35Hz，1H)，8.21-8.37(m，2H)，8.57(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，10.06(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 547(M+H)+。
实施例191
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例100A-C的Troc方法，并且与得自实施例9B的甲基脒反应，用3-三氟甲基苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯而制得的。将粗产物通过在1∶1乙酸乙酯/己烷中研制来纯化，获得了本标题化合物(0.15g，79％)，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.15-3.28(m，1H)，5.46(s，2H)，6.56(d，J＝8.46Hz，2H)，6.95(d，J＝8.82Hz，1H)，7.09(d，J＝8.46Hz，2H)，7.56-7.67(m，2H)，7.78(t，J＝7.72Hz，1H)，7.90(d，J＝2.21Hz，1H)，7.97(d，J＝7.72Hz，1H)，8.22-8.32(m，2H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝8.82Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 575(M+H)+。
实施例192
4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例100A-C的Troc方法，并且与得自实施例9B的甲基脒反应，用4-氨基-2-氯苯酚替代4-氨基苯酚而制得的。将粗产物通过硅胶色谱纯化(3％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.09g，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.28(m，1H)，5.37(s，2H)，6.55(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，6.68(d，J＝2.21Hz，1H)，6.72(d，J＝8.82Hz，1H)，6.94(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.16(d，J＝1.84Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.03(s，1H)，10.31(s，1H)；MS(ESI+)m/z 603(M+H)+。
实施例193
3-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例193a
3-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115的方法，用3-氟苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯，获得了本标题化合物(0.48g，57％)。
实施例193b
3-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(60.6mg，0.28mmol)和实施例193a的产物(99mg，0.28mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(35mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.17-3.34(m，1H)6.69(t，J＝9.19Hz，2H)7.08-7.26(m，3H)7.39-7.51(m，1H)7.54-7.69(m，2H)7.70-7.91(m，3H)8.01(s，1H)8.78(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.52(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ESI-)m/z 524(M-H)-。
实施例194
3-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例194a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用3-溴苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的(0.34g，65％)。
实施例194b
3-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(54.4mg，0.25mmol)和实施例194a的产物(100mg，0.25mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且通过使用TFA的HPLC纯化所得残余物，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(32mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.25-1.40(m，6H)3.23-3.35(m，1H)6.70(d，J＝8.82Hz，2H)7.09-7.25(m，3H)7.41-7.59(m，1H)7.56-7.69(m，1H)7.73-7.87(m，2H)7.88-8.06(m，2H)8.08-8.17(m，1H)8.77(s，1H)8.96(d，J＝8.82Hz，1H)9.78(s，1H)10.49-10.60(m，1H)11.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586(M+H)+，(ESI-)m/z 584(M-H)-。
实施例195
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例195a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用4-三氟甲基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，获得了本标题化合物(0.48g，53％)。
实施例195b
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(45mg，0.208mmol)和实施例195a的产物(84.1mg，0.208mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。将含有产物的级份合并，真空浓缩，获得了黄褐色固体，为本标题化合物(39mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.24-1.41(m，6H)3.23(dd，J＝12.50，5.88Hz，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，2H)7.08(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.53-7.66(m，2H)7.84-8.01(m，3H)8.14(d，J＝8.46Hz，2H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.09Hz，1H)9.75(s，1H)10.10(s，1H)10.60(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+，(ESI-)m/z 574(M-H)-。
实施例196
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例196a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用4-溴苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，获得了本标题化合物(0.32g，56％)。
实施例196b
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(41mg，0.187mmol)和实施例196a的产物(77.8mg，0.187mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。将含有产物的级份合并，真空浓缩，获得了黄褐色固体，为本标题化合物(56mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.24-1.38(m，6H)3.26(s，1H)6.74(t，J＝8.27Hz，2H)7.05(s，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.75(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(d，J＝8.46Hz，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝7.72Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 588(M+H)+，(ESI-)m/z 586(M-H)-
实施例197
4-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例197a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用4-氟苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，获得了本标题化合物(0.43g，59％)。
实施例197b
4-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(79mg，0.367mmol)和实施例197a的产物(130mg，0.367mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟.然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。将含有产物的级份合并，真空浓缩，获得了黄褐色固体，为本标题化合物(69mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(t，J＝7.54Hz，6H)3.16-3.30(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.07(d，J＝8.46Hz，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.37(t，J＝8.82Hz，2H)7.61(d，J＝8.46Hz，2H)7.89-8.09(m，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.73(s，1H)10.08(s，1H)10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ESI-)m/z 524(M-H)-。
实施例198
3-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例198a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用3-氯苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，获得了本标题化合物(0.49g，45％)。
实施例198b
3-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(65mg，0.302mmol)和实施例198a的产物(112mg，0.302mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。将含有产物的级份合并，真空浓缩，获得了黄褐色固体，为本标题化合物(45mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.28-1.38(m，6H)3.16-3.28(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.52-7.75(m，4H)7.85-8.07(m，3H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.09Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542(M+H)+，(ESI-)m/z 540(M-H)-。
实施例199
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例199A
4-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺
在氮气氛下，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.00g，4.99mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液用2-氨基-5-氯吡啶(643mg，4.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)处理，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(100mL)内，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为暗黄色固体(660mg，42％)。
实施例199B
{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温将实施例199A的产物(300mg，0.9612mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用N-Boc-4-羟基苯胺(201mg，0.9612mmol)和碳酸钾(266mg，1.922mmol)处理，然后在氮气氛下于80℃加热5小时。将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于乙酸乙酯(100mL)内，并且用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。用5％乙酸乙酯研制，获得了本标题化合物(284mg，61％)。
实施例199C
{4-[2-氨基-4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例199B的产物(282mg，0.5816mmol)、铁粉(200mg，3.577mmol)和氯化铵(204mg，3.809mmol)在乙醇(8mL)和水(4mL)中的悬浮液于80℃加热45分钟，冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为米色固体(250mg，94％)。
实施例199D
{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(118mg，0.5452mmol)和实施例199C的产物(248mg，0.5452mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌20分钟，将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，用2％MeOH/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(164mg，48％)。
实施例199E
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例199D的产物(162.2g，0.2591mmol)用三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液处理30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物置于乙酸乙酯(75mL)内，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(104mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.09-3.30(m，1H)5.04(s，2H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.78(d，J＝8.83Hz，1H)6.79(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.94-7.98(m，2H)8.20-8.27(m，2H)8.43(d，J＝2.94Hz，1H)8.62(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526/528(M+H)+。
实施例200
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照实施例10A-C的方法制得的。然后将产物与实施例8E的产物偶联。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.46(s，9H)3.12-3.29(m，1H)6.94(d，J＝8.45Hz，1H)6.96(d，J＝8.82Hz，2H)7.43(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝2.21Hz，1H)8.60(s，1H)8.79(d，J＝8.46Hz，1H)9.35(s，1H)10.03(s，1H)10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
实施例201
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
实施例201A
{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(290mg，0.546mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用5-氨基-2-甲氧基吡啶(78.5mg，0.601mmol)和二异丙基乙胺(0.143mL，0.819mmol)处理，并且在室温于氮气氛下搅拌18小时。将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用3％甲醇/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为暗黄色固体(202mg，60％)。
实施例201B
{4-[2-氨基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例201A的产物(200mg，0.3233mmol)、氯化铵(113mg，2.118mmol)和铁粉(111mg，1.988mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中在氮气氛下于80℃加热75分钟，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(2×0mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了产物，为浅米色固体(175mg，92％)。
实施例201C
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(64mg，0.2934mmol)和实施例201B的产物(173mg，0.294mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过快速硅胶色谱纯化，用4％甲醇/二氯甲烷，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(123mg，55％)。
实施例201D
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
在室温将实施例201C的产物(121.8mg，0.1603mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(13.5mg，0.3206mmol)在水(1.5mL)中的溶液处理，然后在70℃加热30分钟，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)稀释，用1N盐酸将水相pH调节至6，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用6％甲醇/二氯甲烷，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(66mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.05-3.39(m，1H)3.83(s，3H)5.59(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.82Hz，1H)6.88(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)7.14(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.69(m，1H)7.73-7.85(m，1H)7.89-7.99(m，1H)8.01(dd，J＝9.01，2.76Hz，1H)8.48(d，J＝2.57Hz，1H)8.52-8.66(m，1H)8.83-8.98(m，1H)10.16(s，1H)10.20(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+，560(M+Na)+，(ESI-)m/z 536(M-H)-。
实施例202
N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例202A
N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(1.539g，7.694mmol)在无水吡啶(40mL)中的溶液用2-氨基-5-溴噻唑单氢溴酸盐(2.00g，7.694mmol)处理，并且将该反应在室温于氮气氛下搅拌18小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将油状物在高度真空下干燥。将残余物置于乙酸乙酯(150mL)内，并且用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用6％乙酸乙酯/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为淡粉红-褐色固体(1.92g，69％)。
实施例202B
N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基苯甲酰胺
在室温实施例202A的产物(300mg，0.8274mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液用4-巯基苯酚(104.4mg，0.8274mmol)和碳酸铯(539mg，1.655mmol)处理，然后在氮气氛下于100℃加热2小时。将该反应冷却至室温并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。将残余物置于水(50mL)中，用1N盐酸将pH调节至3。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，并且将有机萃取液用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩，获得了产物，为金棕色固体(416mg，111％)。
实施例202C
3-氨基-N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酰胺
将实施例202B的产物(414mg，0.9153mmol)和铁粉(204.5mg，3.66mmol)在乙酸(7mL)和乙醇(7mL)中的悬浮液在氮气氛下加热回流1小时。将该反应冷却至室温，并且将该混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。用固体碳酸钠将水层pH调节至5，分离各层，并且将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(315mg，90％)。
实施例202D
N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
A solution of the product of实施例8E的产物(92mg，0.4262mmol)和实施例202C的产物(180mg，0.4262mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(151mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.32(m，1H)6.82-6.93(m，3H)7.33(d，J＝8.46Hz，2H)7.60-7.70(m，2H)7.93(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.13(d，J＝1.47Hz，1H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.02(s，1H)10.19(s，1H)12.87(s，1H)；MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
实施例203
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
将实施例13A的产物按照实施例100b的Troc方法进行反应。将反应产物与实施例8E的产物反应。将粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(81mg，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.62Hz，6H)3.32(m，1H)6.56(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(m，3H)7.60(dd，J＝8.64，2.21Hz，1H)7.76(m，2H)7.90(m，3H)8.00(d，J＝2.21Hz，1H)8.88(s，1H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)10.52(s，1H)11.77(s，1H)；MS(ESI+)m/z585 587(M+H)+。
实施例204
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
将实施例66的产物按照实施例100b的Troc方法进行反应。用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯，将反应产物与实施例8耳朵产物反应。将粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(57mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)3.30(m，1H)6.57(d，J＝8.46Hz，2H)7.08(m，3H)7.51(m，1H)7.61(dd，J＝8.64，2.21Hz，1H)7.81(d，J＝6.99Hz，1H)7.93(m，2H)8.00(d，J＝2.21Hz，1H)8.12(m，1H)8.88(s，1H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)10.55(s，1H)11.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 585587(M+H)+。
实施例205
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
将实施例13的产物按照实施例100的Troc方法进行反应。将反应产物与实施例9B的产物反应。将粗产物通过在1∶1乙酸乙酯/己烷中研制来纯化，获得了本标题化合物(86mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.68(s，3H)5.45(s，2H)6.55(d，J＝8.46Hz，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.07(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(m，2H)7.74(d，J＝8.46Hz，2H)7.90(m，3H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557559(M+H)+。
实施例206
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
将实施例66的产物按照实施例100的Troc方法进行反应。用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯，将反应产物与实施例9B的产物反应。将粗产物通过在1∶1乙酸乙酯/己烷中研制来纯化，获得了本标题化合物(71mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.68(s，3H)5.45(s，2H)6.55(d，J＝8.46Hz，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.07(d，J＝8.46Hz，2H)7.53(m，3H)7.80(m，1H)7.93(m，2H)8.13(m，1H)8.56(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 557559(M+H)+。
实施例207
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例207A
{4-[4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(300mg，0.6197mmol)和4-溴-2，6-二甲基-苯基胺(123mg，0.6197mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如实施例162c中所述进行加热，获得了本标题化合物，其不用进一步处理而直接使用。
实施例207B
{4-[2-氨基-4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例207A的产物(0.6197mmol)按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(239mg，62％产率)，为白色固体。
实施例207C
{4-[4-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(62mg，0.2881mmol)和实施例207B的产物(178mg，0.2881mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如614E中所述进行反应，获得了本标题化合物(146mg，65％产率)，为浅色固体。
实施例207D
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例207C的产物(120mg，0.1521mmol)如实施例162f中所述与NaOH反应，获得了本标题化合物(65mg，70％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.15(s，6H)3.09-3.32(m，1H)6.63(d，J＝8.82Hz，2H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)7.14(d，J＝8.82Hz，2H)7.18-7.34(m，3H)7.57-7.76(m，1H)7.84(d，J＝7.35Hz，1H)7.92(s，1H)8.51-8.75(m，1H)8.91(d，J＝7.72Hz，1H)9.77(s，1H)10.62(s，1H)；MS(ESI)m/z 613，615(M+H)+。
实施例208
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-N-异丙基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例208A
(4-{4-[(4-溴-苯基)-异丙基-氨基甲酰基]-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例162b的产物(311mg，0.6428mmol)和(4-溴-苯基)-异丙基-胺(137mg，0.6428mmol)在甲苯(10mL)中的溶液如实施例162c中所述加热，获得了本标题化合物，其不用进一步处理而直接使用。
实施例208B
(4-{2-氨基-4-[(4-溴-苯基)-异丙基-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例208A的产物(0.6428mmol)按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(218mg，53％产率)，为灰白色固体。
实施例208C
{4-[4-[(4-溴-苯基)-异丙基-氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例8E的产物(53mg，0.2469mmol)和实施例208B的产物(156mg，0.2881mmol)在乙酸(10mL)中合并，并且如614E中所述进行反应，获得了本标题化合物(68mg，34％产率)，为浅色固体。
实施例208D
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-N-异丙基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例208C的产物(68mg，0.0847mmol)如实施例162f中所述与NaOH反应，获得了本标题化合物(65mg，79％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.07(d，J＝6.62Hz，6H)1.33(dd，J＝6.99Hz，6H)3.10-3.29(m，1H)4.70-4.92(m，1H)5.55(s，1H)6.59(d，J＝8.46Hz，2H)6.50-6.57(m，1H)6.99-7.05(m，1H)7.08(dd，J＝16.73，8.64Hz，4H)7.16-7.24(m，1H)7.49(d，J＝8.46Hz，2H)7.56(d，J＝8.09Hz，1H)8.48(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.80-10.05(m，1H)；MS(ESI)m/z 629(M+H)+。
实施例209
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
该化合物是按照实施例100A、100B和100C的方法制得的，获得了本标题化合物。
实施例210
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例182的方法，将实施例162a的产物(60mg，0.1mmol)的混合物与甲基苄基胺(36mg，0.33mmol)反应，获得了本标题产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)3.15-3.28(m，1H)4.95(s，2H)5.08-5.25(m，1H)7.04(d，J＝8.46Hz，1H)7.22(d，J＝6.99Hz，1H)7.26-7.41(m，6H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.94(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.82(dd，J＝8.46，3.68Hz，2H)10.20(s，1H)10.36(s，1H)。
实施例211
{4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
使用实施例182的方法，将实施例162a的产物(60mg，0.1mmol)的混合物与甲基-4-溴-苄基胺(60mg，0.33mmol)反应，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.27(m，1H)4.95(s，2H)5.06-5.17(m，1H)7.04(d，J＝8.46Hz，1H)7.22-7.41(m，4H)7.45-7.58(m，3H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(dd，J＝8.64，1.29Hz，1H)7.93(d，J＝1.10Hz，1H)8.02(s，1H)8.58(s，1H)8.82(d，J＝2.21Hz，1H)8.84(s，1H)10.21(s，1H)10.36(s，1H)。
实施例212
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是根据实施例10A-C的Boc方法，在与实施例8E的产物偶联后制得的。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.18g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.14-3.37(m，1H)，6.92(s，4H)，7.03(d，J＝9.19Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)，7.81(t，J＝8.64Hz，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.09(d，J＝2.57Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.83(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.65(s，1H)，11.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
实施例213
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：根据实施例10A-C的Boc方法，在第一个步骤中使用3-三氟甲基苯胺替代4-溴苯胺，然后将产物与实施例9B的产物偶联。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.191g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.72(s，3H)，6.90(s，4H)，7.04(d，J＝8.82Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.81(t，J＝7.91Hz，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.10(d，J＝2.57Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.83(s，1H)，8.86(d，J＝8.46Hz，1H)，10.64(s，1H)，11.26-11.34(m，1H)；MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
实施例214
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
实施例214a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115中描述的方法，用3-三氟甲氧基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的，获得了本标题化合物(0.35g，41％)。
实施例214b
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(64mg，0.294mmol)和实施例214a的产物(124mg，0.294mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩至黄褐色固体，为本标题化合物(28mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)6.74(d，J＝8.82Hz，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.56-7.70(m，4H)7.62-7.73(m，2H)7.83-8.00(m，1H)8.01(d，J＝7.72Hz，1H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.75(s，1H)10.09(s，1H)10.51(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592(M+H)+，(ESI-)m/z 590(M-H)-。
实施例215
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例252的方法，在实施例252a中用4-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺梯度N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺制得的。将最终脱保护的粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物(126mg，32％)，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)6.92(m，4H)7.02(d，J＝8.82Hz，1H)7.68(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.77(d，J＝8.46Hz，2H)7.82(d，J＝8.82Hz，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.82(s，1H)8.91(d，J＝8.82Hz，1H)10.50(s，1H)11.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569，571(M+H)+。
实施例216
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例252的方法，在实施例252a中用3-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺而制得的。将最终脱保护的粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(90mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)3.26(m，1H)6.90(m，4H)7.03(d，J＝8.82Hz，1H)7.52(t，J＝7.91Hz，1H)7.68(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.82(d，J＝8.82Hz，2H)7.96(d，J＝8.46Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.15(m，1H)8.83(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.53(s，1H)11.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569571(M+H)+。
实施例217
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例252的方法，在实施例252a中用4-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺，并且在实施例252c中用实施例9B的产物替代实施例8E的产物而制得的。将最终脱保护的粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(137mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.72(s，3H)6.94(m，4H)7.06(d，J＝8.82Hz，1H)7.69(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.78(m，3H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.11(d，J＝2.57Hz，1H)8.84(m，2H)10.32(s，1H)11.46(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541543(M+H)+。
实施例218
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例252的方法，在实施例252a中用3-溴-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺替代 N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺，并且在实施例252c中用实施例9B的产物替代实施例8E的产物而制得的。将粗产物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(103mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.73(s，3H)6.96(m，4H)7.06(d，J＝8.82Hz，1H)7.52(t，J＝7.91Hz，1H)7.68(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)7.82(m，1H)7.96(d，J＝7.72Hz，1H)8.11(d，J＝2.21Hz，1H)8.14(m，1H)8.82(m，2H)10.54(s，1H)11.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 541543(M+H)+。
实施例219
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在氮气氛下将实施例9B的产物(0.942g，5.0mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中缓慢地滴加加入二异丙基氨基锂溶液(3.0mL 2.0M在甲苯/己烷/庚烷中的溶液，6.0mmol，1.2eq)。加入完成后，将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加甲基碘(1.42g，10.0mmol，2.0eq)。将该反应混合物在-78℃再搅拌1.5小时，期间所有固体溶解。然后把反应烧瓶从冷却浴中取出来，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)和水(25mL)。将该反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用3/2己烷∶乙酸乙酯洗脱，获得了N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.87g，86％产率)，将其根据实施例17E的方法反应，用N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒替代实施例8E的产物。
实施例220
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例220a
N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺
在5℃向4-氟-3-硝基苯胺(2.00g，12.8mmol)和Et3N(1.98mL，14.1mmol)在THF(40mL)内的溶液中滴加加入苯甲酰氯(1.58ml，13.5mmol)。将该混合物在5℃搅拌1小时，温热至室温，然后蒸发。将残余物悬浮在H2O(100ml)中，调节至pH 2，然后用EtOAc萃取。将萃取液用H2O、10％NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，获得了粗产物，将其通过用i-Pr2O洗涤来纯化，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(2.70g，81％)。
实施例220b
N-[4-(4-羟基苯基硫基)-3-硝基苯基]苯甲酰胺
将实施例220a的产物(0.50g，1.9mmol)、4-巯基苯酚(0.28g，2.0mmol)和K2CO3(0.32g，2.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物于90℃加热1小时，然后在搅拌下加入H2O(100ml)。将所得油性晶体用EtOAc萃取。将萃取液用H2O(3次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过用i-Pr2O洗涤来纯化，获得了所需产物，为黄色晶体(0.68g，96％)。
实施例220c
N-[3-氨基-4-(4-羟基苯基硫基)苯基]苯甲酰胺
将实施例220b的产物(0.67g，1.8mmol)和Fe粉(0.31g，5.5mmol)在EtOH(6.7mL)和HOAc(6.7mL)的混合物中的悬浮液逐渐加热至80℃，并且在80℃加热3小时.将该反应混合物蒸发.将残余物在EtOAc与10％NaHCO3之间分配，然后过滤(经由硅藻土)。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过用i-Pr2O洗涤来纯化，获得了所需化合物，为浅棕色晶体(0.53g，86％)。
实施例220d
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(75mg，0.35mmol)与实施例220c的产物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反应5分钟。冷却至室温，并且将乙酸真空除去，获得了将粗产物，将其通过在EtOAc中研制来纯化，获得了本标题化合物，为固体(70mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48-7.60(m，3H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.90-7.99(m，2H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.09(s，1H)，10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+，(ESI-)m/z 506(M-H)-。
实施例221
吡嗪-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例221a
吡嗪-2-甲酸(4-氟-3-硝基苯基)酰胺
在5℃向吡嗪-2-甲酸(2.00g，16.1mmol)和Et3N(2.50ml，17.7mmol)在THF(40mL)内的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.74mL，17.7mmol)，并且将该混合物在5℃搅拌1小时。在5℃向该混合物中加入4-氟-3-硝基苯胺(2.80g，17.7mmol)。将该混合物温热至室温，在室温搅拌4小时，然后蒸发。将残余物悬浮在H2O(100ml)和i-Pr2O(100ml)的混合物中，并且在室温搅拌30分钟。通过过滤收集所得晶体，并且用H2O和i-Pr2O洗涤，获得了所需产物，为浅棕色晶体(2.91g，69％)。
实施例221b
吡嗪-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基苯基]酰胺
实施例221a是按照实施例220中的方法获得的，获得了本标题化合物，为黄色晶体(83％)。
实施例221c
吡嗪-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)苯基]酰胺
将实施例221b的产物按照实施例220c的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(65％)。
实施例221d
吡嗪-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基
氨基)-苯基]-酰胺
将实施例8E的产物(75mg，0.35mmol)与实施例221c的产物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反应6分钟。冷却至室温，并且将乙酸真空除去，获得了将粗产物，将其通过在EtOAc中研制来纯化，获得了本标题化合物，为固体(83mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(br-d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝1.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.82(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，8.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，9.28(d，J＝1.1Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.11(s，1H)，10.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+，(ESI-)m/z 508(M-H)-。
实施例222
吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例222a
吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基苯基)酰胺
本标题化合物是按照实施例221的方法，用吡啶-2-甲酸替代吡嗪-2-甲酸而制得的，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(88％)。
实施例222b
吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基苯基]酰胺
实施例222a的产物是按照实施例220的方法获得的，获得了本标题化合物，为黄色晶体(95％)。
实施例222c
吡啶-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)苯基]酰胺使用实施例222b的产物来制备本标题化合物，为浅棕色晶体(84％)。
实施例222d
吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例8E的产物(75mg，0.35mmol)与实施例222c的产物(117mg，0.35mmol)在2mL冰醋酸中反应5分钟。冷却至室温，并且将乙酸真空除去，获得了将粗产物，将其通过在EtOAc中研制来纯化，获得了本标题化合物，为固体(110mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(ddd，J＝7.7，4.8，1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.07(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.12-8.18(m，2H)，8.56(s，1H)，8.73(br-d，J＝4.8Hz，1H)，8.85(d，J＝8.4Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.11(s，1H)，10.79(s，1H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+，(ESI-)m/z 507(M-H)-。
实施例223
4-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例223A
({4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例100的产物(50mg，0.0878mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(18.5mg，0.1054mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(21.7mg，0.1054mmol)处理，并且在室温搅拌2.5天。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(49.5mg，78％)。
实施例223B
4-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例223A的产物(48.5mg，0.668mmol)用在二氯甲烷(1mL)中的三氟乙酸(1mL)处理40分钟，通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(60mL)内，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过使用AA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为白色固体(12mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.28(m，1H)3.25(s，2H)6.98(d，J＝8.83Hz，1H)7.00(d，J＝9.19Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(d，J＝8.82Hz，1H)7.62(d，J＝9.19Hz，2H)7.76(d，J＝8.82Hz，2H)7.89(dd，J＝8.82，1.10Hz，1H)8.17(s，1H)8.58(s，1H)8.71-8.83(m，1H)10.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
实施例224
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例224A
5-氟-烟酸
将2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲酸(3.00g，0.0143mol)、无水乙酸钠(3.516g，0.0429mol)和10％披钯碳(0.300g)在甲醇(50mL)中的混合物于1大气压氢压力(气囊)下氢化18小时。将该反应经由0.45μPTFE膜真空过滤，并且用甲醇(25mL)充分洗涤。将滤液通过真空旋转蒸发浓缩。将残余物置于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中，用6N盐酸把水层pH调节至3，并且分离各层。将有机相用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。获得了本标题化合物，为白色固体(1.293g，64％)。
实施例224B
(5-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄酯
将实施例224A的产物(1.00g，7.087mmol)和N-甲基吗啉(0.86mL，7.796mmol)在无水1，2-二氯乙烷(30mL)中于氮气氛下于室温搅拌10分钟。然后滴加二苯基磷酰叠氮(1.68mL，7.796mmol)，并且将该反应在相同温度下搅拌30分钟。然后将该反应经由20分钟缓慢地加热至75℃，并且在该温度下保持1小时。进入苄基醇(1.10mL，10.63mmol)和碘化亚铜(20mg)，并且将该反应回流3小时。然后将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为灰白色固体(718mg，41％)。
实施例224C
5-氟-吡啶-3-基胺
将实施例224B的产物(716mg，2.908mmol)在甲醇(17mL)中的溶液通过真/空氮气吹扫顺序来脱气(重复3次)，用10％披钯碳(72mg)和甲酸铵(917mg，14.54mmol)处理，并且在氮气氛下加热回流1.5小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，在多孔玻璃盘漏斗上经由50mL硅胶床(230-400目)过滤，用乙酸乙酯(75mL)洗涤。通过真空旋转蒸发来将滤液浓缩，获得了本标题化合物，为白色结晶固体(283mg，87％)。
实施例224D
{4-[4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(259mg，0.488mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用实施例224C的产物(60.2mg，0.537mmol)和二异丙基乙胺(0.128mL，0.732mmol)处理，在室温于氮气氛下搅拌15小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物置于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用3％甲醇/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为黄色固体(176mg，60％)。
实施例224E
{4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例224D的产物(174mg，0.2868mmol)、氯化铵(100.5mg，1.879mmol)和铁粉(98.5mg，1.764mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中在氮气氛下于80℃加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩，获得了产物，为黄色固体(160mg，97％)。
实施例224F
{4-[4-(5-氟-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将将实施例8E的产物(60mg，0.2743mmol)和实施例224E的产物(158.2mg，0.2743mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1小时。冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，并真空浓缩  将该反应在高度真空下干燥，然后通过硅胶色谱纯化，用2％-4％甲醇/二氯甲烷进行梯度表现，获得了本标题化合物，为灰白色固体(120mg，59％)。
实施例224G
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-氟-吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例224F的产物(118.9mg，0.159mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(13.3mg，0.318mmol)在水(1.5mL)中的溶液处理，然后在70℃加热45分钟，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释，用1N盐酸将水相pH调节至6，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(51mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.10-3.34(m，1H)5.61(s，2H)6.64(d，J＝8.46Hz，2H)6.90(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.81(dd，J＝7.17，1.65Hz，1H)7.97(s，1H)8.13-8.23(m，1H)8.32(d，J＝2.57Hz，1H)8.59(s，1H)8.76(d，J＝1.47Hz，1H)8.89(d，J＝8.09Hz，1H)10.18(s，1H)10.59(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+，(ESI-)m/z 524(M-H)-。
实施例225
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例225a
N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺
本标题化合物是用5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(232mg，1.474mmol)，按照实施例172b的方法合成的，获得了本标题化合物，为固体(400mg，84％)。
实施例225b
{4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是通过在实施例172c的条件下处理实施例225a的产物而制得的，获得了本标题化合物(600mg，72％)。
实施例225c
{4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是使用实施例9E的条件由实施例225b的产物制得的，获得了本标题化合物(157mg，33％)。
实施例225d
{4-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例225c的产物(157mg，0.323mmol)和实施例8E的产物(70mg，0.323mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。真空除去溶剂，该油状粗产物不用纯化而直接使用(212mg，99％)。
实施例225e
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例225d的产物(212mg，0.323mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(9mg，5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.42(s，9H)，3.21-3.36(m，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.94(d，J＝8.82Hz，3H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.28(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.99(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 555(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 553(M+TFA-H)-。
实施例226
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例226a
4-氟-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺
根据实施例172a的方法，将实施例172a的产物与5-氟-吡啶-2-基胺(165mg，1.474mmol)反应，获得了本标题化合物(404mg，98％)。
实施例226b
{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是通过在实施例172c的条件下处理实施例226a的产物而制得的，获得了本标题化合物(568mg，83％)。
实施例226c
{4-[2-氨基-4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是使用实施例9E的条件由实施例226b的产物制得的，获得了本标题化合物(203mg，38％)。
实施例226d
{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例226c的产物(203mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题化合物(282mg，100％)。
实施例226e
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例226d的产物(282mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(t，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.36(m，1H)，6.84-7.00(m，6H)，7.76-7.91(m，2H)，8.09(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14-8.27(m，2H)，8.40(d，J＝2.94Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.93(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 508(M+TFA-H)-。
实施例227
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
实施例227a
4-氟-3-硝基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
根据实施例172b的方法，将实施例172a的产物与5-三氟甲基-吡啶-2-基胺(239mg，1.474mmol)反应，获得了本标题化合物(485mg，100％)。
实施例227b
{4-[2-硝基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例227a的产物是根据实施例172c的方法制得的，获得了本标题化合物(333mg，44％)。
实施例227c
{4-[2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例227b的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(271mg，86％)。
实施例227d
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(120mg，0.555mmol)和实施例227c的产物(271mg，0.555mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题化合物(366mg，100％)。
实施例227e
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
将实施例227d的产物(366mg，0.555mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(47mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.29(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.86-7.00(m，5H)，7.88(d，J＝8.46Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.40(d，J＝8.82Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.90(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，11.28(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 560(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 558(M+TFA-H)-。
实施例228
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
实施例228a
4-氟-3-硝基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
根据实施例172b的方法，将实施例172a的产物与[1，3，4]噻二唑-2-基胺(149mg，1.474mmol)反应，获得了本标题化合物(272mg，67％)。
实施例228b
{4-[2-硝基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例228a的产物通过实施例172c的方法进行处理(272mg，59％)。
实施例228c
{4-[2-氨基-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例228b的产物使用实施例9E的条件用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(217mg，82％)。
实施例228d
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(110mg，0.509mmol)和实施例228c的产物(217mg，0.509mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题化合物(304mg，100％)。
实施例228e
4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
将实施例227d的产物(304mg，0.509mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(47mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，3.29(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.82-6.98(m，5H)，7.87(d，J＝8.82Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.31(d，J＝2.21Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.00(d，J＝8.46Hz，1H)，9.23(s，1H)，13.09(s，1H)；MS(ESI+)m/z 499(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 497(M+TFA-H)-。
实施例229
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例229a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是根据实施例115中描述的方法，用2-三氟甲基苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯制得的，获得了本标题化合物(0.63g，74％)。
实施例229b
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(79mg，0.367mmol)和实施例229a的产物(148mg，0.367mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩至黄褐色固体，为本标题化合物(50mg，24％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.24-1.37(m，6H)3.16-3.29(m，1H)6.63-6.78(m，2H)7.08(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，2H)7.42-7.52(m，1H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)7.71(t，J＝6.62Hz，2H)7.82(dd，J＝18.02，7.35Hz，2H)7.81-7.96(m，1H)8.56(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)9.73(s，1H)10.12(s，1H)10.72(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+，(ESI-)m/z 574(M-H)-。
实施例230
4-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例230a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115的方法，用4-氯苯甲酰氯替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的。获得了本标题化合物(0.19g，100％)。
实施例230b
4-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(54mg，0.248mmol)和实施例230a的产物(91.9mg，0.248mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩至黄褐色固体，为本标题化合物(120mg，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.18(d，J＝8.46Hz，2H)7.53-7.66(m，3H)7.90-8.02(m，4H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.74(s，1H)10.09(s，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 542(M+H)+，(ESI-)m/z 540(M-H)-。
实施例231
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例231A
(5-溴-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄酯
将5-溴烟酸(1.00g，4.95mmol)和N-甲基吗啉(0.60mL，5.445mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在氮气氛下于室温搅拌10分钟。然后滴加二苯基磷酰叠氮(1.17mL，5.445mmol)，并且将该反应在相同温度下搅拌30分钟。然后经由20分钟将该反应缓慢地加热至75℃，并且在该温度下保持1小时。加入苄基醇(0.77mL，7.434mmol)和碘化亚铜(15mg)，并且将该反应回流3小时。然后将该反应冷却至室温，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，用12％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(524mg，34％)。
实施例231B
5-溴-吡啶-3-基胺二氢溴酸盐
将实施例231A的产物(200mg，0.6512mmol)在溴化氢溶液(33重量％HBr在乙酸中的溶液，3mL)中的悬浮液在室温搅拌4小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物与无水甲苯(10mL)共沸，获得了本标题化合物，为浅桃色固体(205mg，94％)。
实施例231C
{4-[4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例19C的产物(259mg，0.488mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液用实施例231B的产物(180mg，0.5366mmol)和二异丙基乙胺(0.34mL，1.951mmol)处理，并且在室温于氮气氛下搅拌16小时。将该反应用乙酸乙酯(150mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。用2％甲醇/二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为黄色固体(148mg，45％)。
实施例231D
{4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例231C的产物(146.5mg，0.2195mmol)、氯化铵(77mg，1.438mmol)和铁粉(75.4mg，1.35mmol)在水(3mL)、乙醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中在氮气氛下于80℃加热1小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(103mg，74％)。
实施例231E
{4-[4-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例8E的产物(34.4mg，0.1592mmol)和实施例231D的产物(101.5mg，0.1592mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在预热至140℃的油浴中搅拌1小时。将该反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过旋转蒸发浓缩，并且与二氯甲烷/己烷共蒸发(4次)。将残余物在高度真空下干燥，然后通过硅胶色谱纯化，用2％至4％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(98mg，76％)。
实施例231F
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例231E的产物(96mg，0.1187mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(10.0mg，0.2374mmol)在水(1mL)中的溶液处理，然后在70℃加热30分钟。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释，用1N盐酸将水层pH调节至5，并分离各层。将有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过真空旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(36mg，2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.12-3.30(m，1H)5.61(s，2H)6.64(d，J＝8.09Hz，2H)6.90(dd，J＝6.43，1.29Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.65(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)7.81(dd，J＝7.91，2.39Hz，1H)7.97(s，1H)8.43(d，J＝1.84Hz，1H)8.48-8.51(m，2H)8.59(s，1H)8.88(d，J＝1.84Hz，1H)10.18(s，1H)10.51(s，1H)；MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
实施例232
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例233
3-二甲基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例233a
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例115的方法，用3-N，N-二甲基苯甲酰氯盐酸盐替代3-三氟甲基苯甲酰氯而制得的，获得了本标题化合物(0.35g，40％)。
实施例233b
3-二甲基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(64mg，0.295mmol)和实施例233a的产物(112mg，0.295mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩至黄褐色固体，为本标题化合物(18mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.28-1.39(m，6H)2.95(s，6H)3.19-3.28(m，1H)6.72(d，J＝8.46Hz，2H)6.88-6.97(m，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(t，J＝8.82Hz，4H)7.31(t，J＝8.09Hz，1H)7.57-7.72(m，2H)7.94(d，J＝1.84Hz，1H)8.56(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.72(s，1H)10.08(s，1H)10.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 551(M+H)+，(ESI-)m/z 549(M-H)-。
实施例234
4-(4-氨基-2，3-二甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：根据实施例10A-C的Boc方法，在步骤320C中用4-氨基-2，3-二甲基苯酚替代4-氨基苯酚。然后将该产物与实施例8E的产物反应。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.06g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，3.13-3.36(m，1H)，6.72(d，J＝8.46Hz，1H)，6.79(d，J＝8.46Hz，1H)，6.89(d，J＝8.46Hz，1H)，7.55(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝9.19Hz，2H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，8.12(d，J＝2.21Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.99(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597(M+H)+。
实施例235
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
根据实施例100中描述的Troc方法制得实施例100的产物，并且将产物与N′-(3-氰基-6-乙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒偶联。将粗产物通过在1∶1乙酸乙酯/己烷中研制来纯化，获得了本标题化合物(30mg，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(t，J＝7.54Hz，3H)2.96(q，J＝7.35Hz，2H)5.45(s，2H)6.55(m，2H)6.94(d，J＝8.46Hz，1H)7.06(m，2H)7.57(m，2H)7.74(m，2H)7.90(m，3H)8.57(s，1H)8.83(d，J＝8.82Hz，1H)10.05(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 571573(M+H)+。
实施例236
4-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例203的产物(200mg，0.34mmol)、甲醛(1mL，37％)和甲酸混合，并且在110℃加热15分钟。将溶剂蒸发，并且将残余物通过使用TFA的反相制备HPLC方法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(44mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.99Hz，6H)2.84(s，6H)3.30(m，1H)6.50(m，2H)7.13(m，2H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.76(m，2H)7.90(m，3H)7.99(d，J＝2.21Hz，1H)8.80(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)10.53(s，1H)11.67(s，1H)；MS(ESI+)m/z 613615(M+H)+。
实施例237
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺
实施例182的产物在四氢呋喃和水(1∶1)内的溶液中加入1MNaOH(5当量)。将该溶液在60℃加热40分钟，冷却，用1N盐酸调节至pH 6，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用4％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)2.82(t，J＝7.17Hz，2H)3.16-3.28(m，1H)3.45(dt，2H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.16-7.33(m，5H)7.58-7.68(m，2H)7.80(d，J＝1.47Hz，1H)8.51(t，J＝5.15Hz，1H)8.57(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。
实施例238
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺
实施例238a
4-氟-苯甲酰氯
向4-氟苯甲酸(5.0g.35.7mmol)在二氯乙烷(50mL)内的溶液中滴加草酰氯(5.6g，44.6mmol)。将该反应搅拌16小时。将过量草酰氯和溶剂减压除去。将残余物用苯处理(chased)，获得了所需产物(5.4g，96％)。
实施例238b
N-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺
向4-氯-3-硝基-苯基胺(3.0g，17.4mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入二异丙基乙胺(4.5g，34.8mmol)。将该溶液冷却至0℃，并且加入实施例238a的产物(2.75g，17.4mmol)。移去冰浴，并且让该反应经由16小时温热至室温。将该反应倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80∶25∶5)洗脱，获得了所需产物(3.5g，63％)。
实施例238c
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺
向实施例238b的产物(2.5g，8.5mmol)在DMF(50mL)内的溶液中加入CsCO3(5.5g，17.0mmol)和4-氨基苯硫酚(1.0g，8.5mmol)。将该混合物在80℃加热16小时。将该反应冷却并倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(60∶30∶10)洗脱，获得了所需产物(1.5g，46％)。
实施例238d
{4-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向实施例238c的产物(0.85g，2.2mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中加入吡啶(0.35g，4.4mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.58g，2.7mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将该反应倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、5％HCl、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用氯仿/甲醇(90∶10)洗脱，获得了所需产物(0.90g，75％)。
实施例238e
{4-[2-氨基-4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
按照实施例9E的方法将实施例238d的产物(0.88g，1.6mmol)与Fe和NH4Cl反应，获得了所需产物(0.50g，60％)。
实施例238f
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺
在密封管内，将实施例8E的产物(80mg，0.37mmol)与实施例238e的产物(195mg，0.37mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反应5分钟，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(15mg，7.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(q，1H)7.00(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，2H)7.30-7.40(m，4H)7.45(d，J＝1.84Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，5.52Hz，2H)8.88(s，1H)9.01(d，J＝8.82Hz，1H)10.22(s，1H)；MS(ESI+)m/z525(M+H)+。
实施例239
{4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯
实施例239a
3-二甲基氨基-苯甲酰氯盐酸盐
向3-(二甲基氨基)苯甲酸(5.0g.30.0mmol)在二氯乙烷(50mL)内的溶液中滴加草酰氯(5.6g，44.6mmol)，然后加入催化量的DMF。将该反应搅拌16小时。将过量草酰氯和溶剂减压除去。将残余物用苯处理(chased)，获得了所需产物(6.1g，92％)。
实施例239b
N-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
向4-氯-3-硝基-苯基胺(5.0g，28.0mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入二异丙基乙胺(7.2g，56.0mmol)。将该溶液冷却至0℃，并且加入实施例239a的产物(5.0g，28.0mmol)。移去冰浴，并且经由16小时让该反应温热至室温。将该反应倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80∶15∶5)洗脱，获得了所需产物(5.0g，53％)。
实施例239c
N-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
向实施例239b的产物(5.0g，15.6mmol)在DMF(50mL)内的溶液中加入K2CO3(4.3g，17.0mmol)和4-氨基苯硫酚(1.9g，8.5mmol)。将该混合物在65℃加热16小时。将该反应冷却并倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(50∶40∶10)洗脱，获得了所需产物(3.4g，53％)。
实施例239d
{4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯
向实施例239c的产物(2.8g，6.8mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中加入吡啶(1.1g，13.7mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.7g，2.8mmol)。将混合物在室温搅拌72小时。将该反应倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80∶15∶5)洗脱，获得了所需产物(2.0g，53％)。
实施例239e
{4-[2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯
将实施例239d的产物(2.0g，3.6mmol)按照实施例9E的方法与Fe和NH4Cl反应，获得了所需产物(1.1g，58％)。
实施例239f
{4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯
在密封管中，将实施例9B的产物(90mg，0.48mmol)与实施例239e的产物(248mg，0.48mmol)在乙酸(10mL)中于125℃反应5分钟，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(40mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.72(s，3H)2.96(s，6H)4.54(d，J＝5.15Hz，2H)6.51(t，J＝5.15Hz，1H)6.95(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)7.18-7.24(m，4H)7.30-7.40(m，4H)7.71(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝2.57Hz，1H)8.87(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.43(s，1H)；MS(ESI+)m/z 662(M+H)+。
实施例240
噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例240a
噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺
本标题化合物是这样合成的：用10分钟向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s碱(3.312g，25.62mmol)中滴加噻吩-2-羰基氯(1.878g，12.81mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，加入水，通过过滤收集本标题化合物，获得了本标题化合物(3.25g，95％)。
实施例240b
噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺
将实施例240a的产物(1.50g，5.63mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.55g，11.27mmol)和4-巯基-苯酚(711mg，5.634mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取以分离出所需化合物(1.66g，79％)。
实施例240c
噻吩-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
将实施例240b的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(800mg，52％)。
实施例240d
噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例240c的产物(158mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟.然后将该反应混合物冷却至室温。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(32mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)，6.70(ddd，J＝9.19，2.94，2.57Hz，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.61(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.94(s，1H)，8.02(d，J＝2.57Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.96(d，J＝8.82Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.43(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 514(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 512(M+TFA-H)-。
实施例241
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例241a
5-溴-噻吩-2-羰基氯
将5-溴-噻吩-2-甲酸(2.00g，10.47mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入草酰氯(1.99g，15.71mmol)和催化量的DMF(100μL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，真空除去溶剂，立即直接用于随后的反应。
实施例241b
5-溴-噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺
将实施例241a的产物(2.178g，10.25mmol)与溶解在THF(25mL)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(1.60g，10.25mmol)和Hunig’s碱(2.484g，19.22mmol)反应。将该反应混合物在室温搅拌1小时，加入水，并且通过过滤收集本标题化合物(2.00g，78％)。
实施例241c
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺
将实施例241b的产物(1.50g，4.34mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.20g，8.69mmol)和4-巯基-苯酚(548mg，4.34mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，然后用乙酸乙酯萃以分离出所需化合物(1.54g，78％)。
实施例241d
5-溴-噻吩-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
将实施例241c的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(550mg，27％)。
实施例241e
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例241d的产物(195mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(35mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，6.65-6.73(m，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.38(d，J＝4.04Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，9.79(s，1H)，10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 590(M+TFA-H)-。
实施例242
N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例242a
N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s碱(3.312g，25.62mmol)中经由10分钟滴加3-三氟甲基-苯甲酰氯(2.672g，12.81mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，并且通过过滤收集本标题化合物(3.11g，97％)。
实施例242b
N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例242a的产物(600mg，1.828mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入K2CO3(505mg，3.656mmol)和4-叔丁基-苯硫酚(304mg，1.828mmol。然后将该反应混合物在80℃加热1hr.这时将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且通过过滤收集本标题化合物(311mg，35％)。
实施例242c
N-[3-氨基-4-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例242b的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(206mg，70％)。
实施例242d
N-[4-(4-叔丁基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例242c的产物(206mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂。将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(20mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.17(m，9H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，7.08-7.18(m，4H)，7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.73-7.85(m，3H)，8.00(d，J＝7.72Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.72(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，10.75(s，1H)；MS(ESI+)m/z 616(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 614(M+TFA-H)-。
实施例243
N-[3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-对甲苯基硫基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例243a
N-(3-硝基-4-对甲苯基硫基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例242b的产物(600mg，1.828mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入K2CO3(505mg，3.656mmol)和4-甲基-苯硫酚(227mg，1.828mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热1小时。这时将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且通过过滤收集本标题化合物(611mg，77％)。
实施例243b
N-(3-氨基-4-对甲苯基硫基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例243a的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(420mg，73％)。
实施例243c
N-[3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-对甲苯基硫基-苯基]-3-
三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例243b的产物(186mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂.将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(10mg，3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.16-2.20(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.80(t，J＝7.91Hz，2H)，7.99(d，J＝8.09Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.22-8.30(m，2H)，8.72(s，1H)，8.89(d，J＝9.56Hz，1H)，10.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 574(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 572(M+TFA-H)-。
实施例244
4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：进行根据实施例10A-C的Boc方法，并且将产物与实施例100的产物偶联。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.09g，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.09(s，3H)，3.12-3.39(m，1H)，6.72-6.90(m，3H)，6.99(d，J＝8.46Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.71-7.78(m，2H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.12(d，J＝1.84Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
实施例245
{4-[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二氯-乙酯
使用3-二甲基氨基苯甲酸替代3-溴苯甲酸，在密封管中将实施例8E的产物(80mg，0.37mmol)与实施例100的产物反应5分钟，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(30mg，10％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)2.96(s，6H)3.26(q，1H)4.53(d，J＝5.15Hz，2H)6.50(t，J＝5.15Hz，1H)6.94(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)7.18-7.23(m，4H)7.29-7.40(m，4H)7.70(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(s，1H)8.77(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)10.05(s，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 690(M+H)+。
实施例246
4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是这样制得的：进行根据实施例10A-C的Boc方法，并且在步骤320C中用4-氨基-2-甲基苯酚替代4-氨基苯酚。然后将产物与实施例8E的产物反应。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.09g，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，2.00(s，3H)，3.15-3.39(m，1H)，6.60-6.73(m，2H)，6.76(d，J＝8.82Hz，1H)，6.85(d，J＝8.46Hz，1H)，7.44-7.65(m，2H)，7.69-7.80(m，2H)，7.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.12(d，J＝2.21Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.00(d，J＝8.82Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
实施例247
N-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
实施例247a
4-溴-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺
将4-氟-3-硝基苯胺(0.5g，3.2mmol)、4-溴苯甲酰氯(0.702g，3.2mmol)、二异丙基乙胺(0.56ml，3.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用10％碳酸氢钠和10％氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.89g，82％)。
实施例247b
N-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
将实施例247a的产物(0.89g，2.63mmol)与碳酸铯(0.85g，2.63mmol)和4-苄氧基苯酚(0.53g，2.63mmol)在DMF(10mL)中混合，并且在室温搅拌总共60小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用2N HCl(20ml)处理。分离出有机层，并且用2N NaOH，2、10％氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥.过滤出干燥剂，并且将溶剂真空蒸发，获得了本标题化合物，为黄色固体(1.18g，86％)。
实施例247c
N-[3-氨基-4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
将实施例247b的产物(1.18g，2.27mmol)、铁粉(0.51g，9.1mmol)和氯化铵(0.14g，2.5mmol)在甲醇(10ml)、THF(10ml)和水(5mL)溶液中加热回流1.5小时。将所得混合物过滤，用热甲醇(50ml)洗涤，并且真空浓缩至油状残余物。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水和10％氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤出干燥剂，并且将真空除去溶剂，获得了本标题化合物(0.81g，73％)。
实施例247d
N-[4-(4-苄氧基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(73.5mg，0.339mmol)和实施例247c的产物(166mg，0.339mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(160mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.24-1.36(m，6H)3.13-3.24(m，1H)4.98(s，2H)6.89(s，4H)6.96(d，J＝9.19Hz，1H)7.30-7.45(m，5H)7.54(d，J＝8.82Hz，1H)7.65(dd，J＝9.01，2.02Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，2H)7.92(d，J＝8.46Hz，2H)8.04(d，J＝1.84Hz，1H)8.56(s，1H)8.74(d，J＝8.46Hz，1H)9.89(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 661(M+H)+，(ESI-)m/z 659(M-H)-。
实施例248
N-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
实施例248a
N-[3-氨基-4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例247a、247b、247c中描述的方法，用3-溴苯甲酰氯替代4-溴苯甲酰氯制得的，获得了本标题化合物(0.62g，66％)。
实施例248b
N-[4-(4-苄氧基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
将实施例8E的产物(63.8mg，0.294mmol)和实施例248a的产物(144mg，0.294mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在预热至130℃的油浴中搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至室温，真空除去乙酸，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，从99∶1 CH2Cl2/MeOH开始至97∶3CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱。合并含有产物的级份，真空浓缩至黄色固体，为本标题化合物(150mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.30(d，J＝6.99Hz，6H)3.11-3.26(m，1H)4.98(s，2H)6.89(s，4H)6.96(d，J＝8.82Hz，1H)7.28-7.46(m，6H)7.46-7.60(m，2H)7.65(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.81(d，J＝6.99Hz，1H)7.97(d，J＝8.09Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(s，1H)8.56(s，1H)8.74(d，J＝8.82Hz，1H)9.89(s，1H)10.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 661(M+H)+，(ESI-)m/z 659(M-H)-。
实施例249
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺
向在二氯甲烷/甲醇(2mL，9∶1)内的实施例10的产物(57mg，0.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)中加入丙醛(7.3μL，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物(10mg，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.93(t，J＝7.35Hz，3H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)2.92(m，2H)3.21(m，1H)5.55(t，J＝5.52Hz，1H)6.55(m，2H)6.84(m，3H)7.52(m，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.76(m，2H)7.85(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 611 613(M+H)+。
实施例250
N-(4-溴-苯基)-4-(4-二丙基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物(6mg，13％)是在纯化得自实施例249的混合物期间获得的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(t，J＝7.35Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(m，4H)3.16(m，5H)6.60(d，J＝9.19Hz，2H)6.89(m，3H)7.53(m，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(m，2H)7.86(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.61(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 653655(M+H)+。
实施例251
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯氧基]-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例101中的方法由实施例246的产物和实施例8E的产物制得的。将粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.02g，7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，2.16(s，3H)，3.19-3.36(m，2H)，6.93(d，J＝8.82Hz，1H)，7.12(d，J＝8.46Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.81-7.92(m，2H)，8.01(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.17(d，J＝1.84Hz，1H)，8.85-8.91(m，2H)，8.97(d，J＝8.82Hz，1H)，9.01(d，J＝8.82Hz，1H)，10.40(s，1H)，11.07(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z 754(M+H)+。
实施例252
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例252a
[4-(4-苯甲酰基氨基-2-硝基苯氧基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(1.00g，3.8mmol)、N-Boc-4-羟基苯胺(0.83g，3.8mmol)和85％KOH(0.51g，7.7mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于80℃加热1小时，然后在搅拌下加入H2O(100ml)。将所得油性晶体用EtOAc萃取。将萃取液用H2O(3次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过用i-Pr2O洗涤来纯化，获得了所需化合物，为黄色晶体(1.59g，92％)。
实施例252b
[4-(2-氨基-4-苯甲酰基氨基苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将实施例252a的产物(1.50g，3.3mmol)、Fe粉(0.78g，13.4mmol)和NH4Cl(0.71g，13.4mmol)在THF(7.5mL)和H2O(3mL)的混合物中逐渐加热至回流，并且回流19小时。将该反应混合物在EtOAc与10％NaHCO3之间分配，然后过滤(经由硅藻土)。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1正己烷/EtOAc洗脱，获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物(1.32g，94％)。
实施例252c
[4-[4-苯甲酰基氨基-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将实施例252b的产物(0.15g，0.7mmol)和实施例8E的产物(0.7mmol)在HOAc(3mL)中在氮气下于120℃加热5分钟。于搅拌下将该反应混合物在i-Pr2O与10％NaHCO3之间分配。通过过滤收集所得晶体，用H2O和i-Pr2O洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(0.50g，100％)。
实施例252d
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
本标题化合物是通过实施例10E的方法，用实施例252c的产物替代实施例10D的产物而制得的。
实施例253
吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例253a
[4-[2-硝基-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照实施例252a的方法，用吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺替代N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺而制得的，获得了本标题化合物，为浅黄色晶体(94％)。
实施例253b
[4-[2-氨基-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将实施例253a的产物按照实施例252b的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(76％)。
实施例253c
[4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将实施例253b的产物按照实施例252c的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅棕色晶体(88％)。
实施例253d
吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例253c的产物(350mg，0.59mmol)与4M HCl/1，4-二氧杂环己烷在室温反应1小时。真空除去溶剂，并且将粗产物用EtOAc洗涤，获得了本标题化合物(150mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝6.7Hz，6H)，3.20(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.91(br-s，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，8.01-8.22(m，3H)，8.59(s，1H)，8.75(d，J＝3.7Hz，1H)，8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，9.90(s，1H)，10.69(s，1H)；MS(ESI-)m/z 490(M-H)-，(ESI+)m/z492(M+H)+。
实施例254
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
实施例254a
3，5-二氯-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺
向4-氟-3-硝基-苯基胺(3.0g，20mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入吡啶(3.2g，40.0mmol)。将该溶液冷却至0℃，并且加入3，5-二氯苯甲酰氯(4.0g，20.0mmol)。移去冰浴，并且让该反应经由18小时温热至室温。将该反应倒入水内，形成了沉淀。收集固体，并且用过量水洗涤。然后将该固体在50℃真空干燥18小时。把该固体置于乙酸乙酯内。将乙酸乙酯用5％HCl、水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(5.8g，92％)。
实施例254b
{4-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基氨基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例254a的产物(2.0g，6.1mmol)在DMSO(50mL)内的溶液中加入KOH(1.4g，24.3mmol)和N-Boc-4-氨基苯酚(1.3g，6.1mmol)。将该混合物在80℃加热4小时。将该反应冷却并倒入水内。将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(80∶10∶10)洗脱，获得了所需产物(1.6g，51％)。
实施例254c
{4-[2-氨基-4-(3，5-二氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例254b的产物(1.1g，2.1mmol)按照实施例9E的方法与Fe和NH4Cl反应，获得了所需产物(0.6g，58.8％)。
实施例254d
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
在密封管中，将实施例8E的产物(70mg，0.32mmol)与实施例254c的产物(162mg，0.32mmol)在乙酸(10mL)中于125℃加热5分钟，获得了本标题化合物的粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(60mg，27％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.27(q，1H)6.96(d，2H)7.01-7.09(m，3H)7.69(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.81-7.92(m，3H)7.99(d，J＝1.84Hz，2H)8.85(s，1H)8.93(d，J＝8.82Hz，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
实施例255
呋喃-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例255a
呋喃-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺
本标题化合物是这样合成的：向溶解在THF(25ml)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s碱(3.312g，25.62mmol)中经由10分钟滴加加入呋喃-2-羰基氯(1.672g，12.81mmol)。该反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，并且通过过滤收集本标题化合物，获得了本标题化合物(2.90g，90％)。
实施例255b
呋喃-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯基]-酰胺
将实施例255a的产物(1.00g，2.89mmol)溶解在DMF中，向其中加入K2CO3(801mg，5.79mmol)和4-巯基-苯酚(366mg，2.89mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取以分离出所需化合物(1.00g，99％)。
实施例255c
呋喃-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
将实施例255b的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(980mg，90％)。
实施例255d
呋喃-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例255c的产物(151mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(93mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，6.64-6.73(m，3H)，7.09-7.20(m，3H)，7.34(d，J＝3.31Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.74-8.80(m，1H)，8.95(d，J＝8.82Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 498(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 496(M+TFA-H)-。
实施例256
噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例256a
噻吩-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺
本标题化合物是这样合成的：向溶解在THF(25mL)中的4-氟-3-硝基-苯基胺(2.00g，12.81mmol)和Hunig’s碱(3.312g，25.62mmol)中经由10分钟滴加加入噻吩-2-羰基氯(1.878g，12.81mmol)。该反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，并且通过过滤收集本标题化合物(3.25g，95％)。
实施例256b
(4-{2-硝基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例256a的产物按照实施例172c的方法进行反应，获得了本标题化合物(2.053g，79％)。
实施例256c
(4-{2-氨基-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例256b的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(1.25g，65％)。
实施例256d
(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例255c的产物(197mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题化合物(276mg，100％)。
实施例256e
噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例256d的产物(276mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物中，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(33mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.27-1.35(m，6H)，6.80-6.91(m，5H)，6.99(d，J＝9.19Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.63(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.87(d，J＝4.04Hz，1H)，8.01-8.03(m，2H)，8.82(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，10.39(s，1H)
MS(ESI+)m/z 497(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 495(M+TFA-H)-。
实施例257
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例257a
(4-{4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-硝基-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例241b的产物(1.50g，4.34mmol)溶解在DMF中，加入KOH(469mg，8.69mmol)和(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(909mg，4.34mmol)。然后将该反应混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，获得了本标题化合物(2.11g，90％)。
实施例257b
(4-{2-氨基-4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例257a的产物按照实施例9E的方法用Fe和NH4Cl还原，获得了本标题化合物(922mg，50％)。
实施例257c
{4-[4-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(100mg，0.462mmol)和实施例257b的产物(233mg，0.462mmol)溶解在HOAc中，并且在预热的120℃油浴中放置10分钟.然后将该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂，获得了本标题化合物(312mg，100％)。
实施例257d
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例257c的产物(mg，0.462mmol)溶解在TFA在CH2Cl2内的1∶1混合物内，并且在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将油状粗产物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了产物，为三氟乙酸盐(16mg，6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(t，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.33(m，1H)，6.82-6.91(m，4H)，6.99(d，J＝9.19Hz，1H)，7.39(d，J＝4.04Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.86(d，J＝4.04Hz，1H)，7.99(d，J＝2.57Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.91(d，J＝8.09Hz，1H)，10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 575(M+TFA+H)+；(ESI-)m/z 573(M+TFA-H)-。
实施例258
2-{4-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-乙亚胺酸甲酯
将N-(4-氰基甲基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺根据实施例150的方法进行反应，获得了残余物，将其通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(15.9mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.13-10.29(m，J＝1.84Hz，2H)，9.95(s，1H)，8.87(d，J＝8.46Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.61-7.73(m，J＝8.46Hz，3H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.22(d，J＝8.46Hz，2H)，6.93(d，J＝9.19Hz，1H)，6.85(d，J＝8.46Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.61(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 580.2(M+H)+，(ESI-)m/z 578.2(M-H)-。
实施例259
N-(4-氰基-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-氨基苄腈替代5-氨基-邻甲酚，将得自实施例137B的产物与4-氨基苄腈反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(20mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.63(s，1H)，8.92(s，1H)，8.69(s，1H)，7.96(d，J＝8.82Hz，2H)，7.66-7.90(m，4H)，7.35-7.46(m，3H)，6.95-7.11(m，3H)，6.55-6.64(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，1.35(d，J＝6.99Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+，(ESI-)m/z545.3(M-H)-。
实施例260
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
实施例260A
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
根据实施例136C的方法，用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例136B的产物和实施例29A的产物反应，获得了本标题化合物。
实施例260B
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰氯
将实施例260A的产物根据实施例137A和137B的方法进行反应，获得了本标题化合物。
实施例260C
4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用3-(三氟甲基)苯胺替代5-氨基-邻甲酚，并且用实施例260B的产物替代得自实施例137B的产物，将实施例260B的产物与3-(三氟甲基)苯胺反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(43mg，47％)。
实施例260D
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例260C的产物替代实施例138的产物，将实施例260C进行反应，获得了残余物，将其通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(33.3mg，90％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：11.74(s，1H)，10.54(s，1H)，10.01(s，1H)，9.19(s，1H)，9.11(d，J＝7.35Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86-8.08(m，4H)，7.60(t，J＝7.91Hz，1H)，7.46(d，J＝7.72Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.03(d，J＝8.46Hz，1H)，6.73-6.91(m，2H)；MS(ESI+)m/z  534.1(M+H)+，(ESI-)m/z 532.2(M-H)-。
实施例261
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例261A
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例260C的方法，用4-氟-3-甲基苯胺替代3-(三氟甲基)苯胺，将实施例260B的产物与4-氟-3-甲基苯胺反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(44mg，52％)。
实施例261B
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例150的方法，用实施例261A的产物替代实施例138的产物，将实施例261A的产物进行反应，获得了残余物，将其通过从甲醇中研制来纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(30.4mg，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.22(s，1H)，10.01(s，1H)，9.20(d，J＝3.68Hz，1H)，9.12(d，J＝8.82Hz，1H)，8.92(s，1H)，7.83-8.00(m，4H)，7.64(dd，J＝7.17，2.39Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.12(t，J＝9.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.46Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，2.23(d，J＝1.84Hz，3H)；MS(ESI+)m/z498.1(M+H)+，(ESI-)m/z  496.1(M-H)-。
实施例262
N-(4-氰基甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-氨基苄基氰化物替代5-氨基-邻甲酚，并且用实施例260B的产物替代得自实施例137B的产物，将实施例260B的产物与4-氨基苄基氰化物反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(54.7mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.60(s，1H)，10.26(s，1H)，9.09(s，1H)，8.95(s，1H)，8.65(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64-7.89(m，J＝8.46Hz，4H)，7.36-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.82Hz，2H)，6.91-7.07(m，3H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z 519.4(M+H)+，(ESI-)m/z 517.1(M-H)-。
实施例263
N-(4-氰基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用4-氨基苄腈替代5-氨基-邻甲酚，并且用实施例260B的产物替代得自实施例137B的产物，将实施例260B的产物与4-氨基苄腈反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(51.5mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：11.11(s，1H)，10.62(s，1H)，9.11(s，1H)，9.00(d，J＝5.51Hz，1H)，8.57-8.80(m，1H)，7.97(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68-7.90(m，J＝8.82Hz，3H)，7.38-7.52(m，2H)，6.88-7.12(m，3H)，6.45-6.71(m，1H)，3.77(s，3H)。
实施例264
N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例137C的方法，用N，N-二甲基-1，3-苯二胺替代5-氨基-邻甲酚，并且用实施例260B的产物替代得自实施例137B的产物，将实施例260B的产物与N，N-二甲基-1，3-苯二胺反应，将反应产物从甲醇中研制后，获得了本标题化合物，为灰白色固体(45mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.33(s，1H)，9.99(s，1H)，9.11(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，8.96(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.01(d，J＝1.84Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.09，4.41Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.10-7.20(m，3H)，6.97-7.04(m，3H)，6.48(td，J＝4.50，2.39Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.88(s，6H)；MS(ESI+)m/z 523.5(M+H)+，(ESI-)m/z 521.2(M-H)-。
实施例265
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺
实施例265A
N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
将5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.475g，2.55mmol)和苯基乙酰氯(0.394g，2.55mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。在冷却下，从该反应混合物中结晶出了固体，通过真空过滤来分离，并且干燥，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.330g，43％)。
实施例265B
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基]-2-苯基-乙酰胺
将实施例265A的产物(0.305g，1.0mmol)、4-巯基苯酚(0.151g，1.2mmol，1.2eq)和碳酸铯(0.782g，2.4mmol，2.4eq)在二甲基甲酰胺(10mL)中于110℃加热2小时，冷却至室温，并且倒入冰水(100mL)内。将该混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.282g，72％)。
实施例265C
N-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺
将实施例265B的产物(0.282g，0.715mmol)、铁粉(0.160g，2.86mmol，4.0eq)和氯化铵(0.0469g，0.858mmol，1.2eq)在四氢呋喃(6mL)、甲醇(6mL)和水(2mL)中加热回流1.5小时，然后冷却至室温。然后将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将硅藻土用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，获得了橙色油状物，将其用二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为黄色粉末(0.246g，94％)。
实施例265D
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-2-苯基-乙酰胺
将实施例265C的产物(0.071g，0.19mmol)和实施例8E的产物(0.0463g，0.21mmol)在冰醋酸(1mL)中的混合物在135℃油浴中加热15分钟。然后将溶剂在氮气流下蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％MeOH)洗脱，获得了本标题化合物，为米色固体(0.0502g，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：9.95(s，1H)，9.77(s，1H)，9.51(s，1H)，8.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.59(d，J＝8.46Hz，1H)，7.20-7.39(m，6H)，7.13-7.20(m，2H)，7.05(s，1H)，6.73(d，J＝8.82Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.14-3.27(m，1H)，2.11(s，3H)，1.32(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+，(ESI-)m/z 534.2(M-H)-。
实施例266
3-溴-N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
实施例266A
3-溴-N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺
将5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.373g，2.00mmol)和4-溴苯甲酰氯(0.439g，2.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热回流1.5小时，并且冷却至室温。在冷却下，从该反应混合物中结晶出了固体，通过真空过滤来分离，并且干燥，获得了本标题化合物，为灰色固体(0.241g，33％)。
实施例266B
3-溴-N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基]-苯甲酰胺
按照实施例265B的方法，用实施例266A的产物替代实施例265A的产物，将实施例266A的产物进行反应，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.204g，71％)。
实施例266C
N-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-3-溴-苯甲酰胺
按照实施例265C的方法，用实施例266B的产物替代实施例265B的产物，将实施例266B的产物进行反应，获得了本标题化合物，为棕色固体(0.164g，86％)。该产物不用通过硅胶色谱纯化而直接使用。
实施例266D
3-溴-N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
按照实施例265D的方法，用实施例266C的产物替代实施例265C的产物，将实施例266C的产物进行反应，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)进行洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.0356g，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.03(s，1H)，10.01(s，1H)，9.76(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，J＝8.09Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)，7.61(d，J＝8.82Hz，1H)，7.48(t，J＝7.91Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.17-7.24(m，2H)，6.97(s，1H)，6.70-6.76(m，J＝8.46Hz，2H)，3.17-3.28(m，1H)，2.19(s，3H)，1.34(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+，602.2(M+H)+，(ESI-)m/z 598.1(M-H)-600.1(M-H)-。
实施例267
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
实施例267A
N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺
将5-氯-2-甲基-4-硝基苯基胺(0.560g，3.00mmol)和苯甲酰氯(0.422g，3.00mmol)在甲苯(15mL)中的混合物加热回流1.5小时，并且冷却至室温。冷却下，从该反应混合物中结晶出了固体，通过真空过滤来分离，并且干燥，获得了本标题化合物，为灰色固体(0.276g，32％)。
实施例267B
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-4-硝基-苯基]-苯甲酰胺
按照实施例265B的方法，用实施例267A的产物替代实施例265A的产物，将实施例267A的产物进行反应，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度(0-50％乙酸乙酯)洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.120g，37％)。
实施例267C
N-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基硫基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
按照实施例265C的方法，用实施例267B的产物替代实施例265B的产物，将实施例267B的产物进行反应，获得了本标题化合物，为棕色固体(0.11g，100％)。该产物不用通过硅胶色谱纯化而直接使用。
实施例267D
N-[5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]-苯甲酰胺
按照实施例265D的方法，用实施例267C的产物替代实施例265C的产物，将实施例267C的产物进行反应，获得了残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(0-5％甲醇)进行洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.0212g，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：10.02(s，1H)，9.90(s，1H)，9.77(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.93(d，J＝6.99Hz，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝7.35Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.99(s，1H)，6.65-6.79(m，2H)，3.14-3.27(m，1H)，2.20(s，3H)，1.33(d，J＝6.62Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)+，(ESI-)m/z 520.2(M-H)-。
实施例268
吗啉-4-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
实施例268A
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例10A的产物(3.55g，10mmol)、4-氨基苯酚(1.09g，10mmol)和氢氧化钾(1.12g，20mmol)的混合物溶解在二甲亚砜(15mL)中，并且在CEM Discover微波炉中于100℃加热25分钟，然后将该混合物冷却至室温，倒入水(300mL)内，用1N盐酸将该溶液的pH调节至6，将所得溶液搅拌30分钟，收集所得固体并且干燥，获得了本标题化合物，为黄色固体(4.2g，98％)。
实施例268B
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向溶解在二氯甲烷(100mL)内的实施例268A的产物(4.2g，9.8mmol)中加入吡啶(1.62mL，20mmol)，然后滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.29g，10.8mmol)。将所得溶液搅拌4小时，然后真空浓缩。然后将该混合物倒入水内(200mL)，用1N盐酸将该溶液的pH调节至5，将所得溶液搅拌30分钟，收集所得固体并且干燥，获得了本标题化合物(6.0g，100％)。
实施例268C
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例268B的产物(6.0g，10mmol)、铁粉(2.8g，50mmol)和氯化铵(0.81g，15mmol)在乙醇(60mL)、四氢呋喃(60mL)和水(20mL)的混合物中加热回流5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且用乙醇(100mL)洗涤滤饼。将滤液减压蒸发，获得了残余物，将其用己烷/乙酸乙酯4/1研制，获得了本标题产物(2.39g，42％)，为黄褐色固体。
实施例268D
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例268C的产物(2.39g，4.2mmol)和实施例8E的产物(0.91g，4.2mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物在130℃油浴中加热15分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂减压蒸发，获得了本标题产物，为棕色粉末。
实施例268E
吗啉-4-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
将实施例268D的产物(74mg，0.1mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(30mg，0.2mmol)和吗啉(87mg，1.0mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物在密封管中于65℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温，真空浓缩，并且将所得残余物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(50mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.19-3.32(m，1H)，3.35-3.44(m，4H)，3.57-3.63(m，4H)，6.95-7.03(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
实施例269
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-甲基-脲基)-苯氧基]-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用甲基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.63(d，J＝4.41Hz，3H)，3.14-3.32(m，1H)，5.99(q，J＝4.78Hz，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.40(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
实施例270
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3，3-二甲基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用二甲基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.91(s，6H)，3.12-3.35(m，1H)，6.93-7.02(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.53-7.56(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.85(s，1H)，8.94(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 640/642(M+H)+。
实施例271
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-乙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用乙胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.04(t，J＝7.17Hz，3H)，1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.01-3.17(m，2H)，3.21-3.32(m，1H)，6.09(t，J＝5.52Hz，1H)，6.93-7.05(m，J＝9.01，3.49Hz，3H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝9.19Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.19(s，1H)；MS(ESI+)m/z640/642(M+H)+。
实施例272
哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
使用实施例268E的方法，用哌啶替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，1.42-1.66(m，6H)，3.22-3.32(m，1H)，3.36-3.43(m，4H)，6.98(t，J＝9.01Hz，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.86(s，1H)，8.95(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
实施例273
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-环戊基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用环戊基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.34-1.43(m，2H)，1.46-1.71(m，4H)，1.74-1.92(m，2H)，3.12-3.31(m，1H)，3.78-4.00(m，1H)，6.14(d，J＝7.35Hz，1H)，6.93-7.02(m，J＝9.01，2.76Hz，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.18(s，1H)；MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
实施例274
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-环丙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用环丙基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.30-0.45(m，2H)，0.57-0.68(m，2H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.15-3.37(m，2H)，6.37(d，J＝2.21Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.01，2.02Hz，3H)，7.41(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.79(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(d，J＝10.66Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.33(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝9.56Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 652/654(M+H)+。
实施例275
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-丁基-3-甲基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用N-丁基甲基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.90(t，J＝7.35Hz，3H)，1.10-1.31(m，2H)，1.33(d，J＝6.62Hz，6H)，1.40-1.53(m，3H)，2.91(s，3H)，3.17-3.32(m，3H)，6.91-7.03(m，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.73-7.83(m，3H)，7.96(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝1.84Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.82(s，1H)，8.93(d，J＝8.46Hz，1H)，10.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
实施例276
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-戊基-脲基)-苯氧基]-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用1-氨基戊烷替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.85-0.90(m，3H)，1.23-1.31(m，4H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38-1.47(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，3.19-3.29(m，1H)，6.09(t，J＝5.52Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.01，3.13Hz，3H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.79(d，J＝8.82Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.43(s，1H)，8.82(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
实施例277
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用2-甲氧基乙胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.20-3.31(m，5H)，3.27(s，3H)，6.17(t，J＝5.88Hz，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝9.19Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.47Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝9.93Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
实施例278
N-(4-溴-苯基)-4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-苯氧基}-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用2-乙氧基乙胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.13(t，J＝6.99Hz，3H)，1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.17-3.27(m，3H)，3.40-3.54(m，4H)，6.15(t，J＝5.70Hz，1H)，6.94-7.03(m，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.71-7.83(m，3H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝1.47Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.80(s，1H)，8.91(d，J＝8.46Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.01(s，1H)；MS(ESI+)m/z 684/686(M+H)+。
实施例279
4-[4-(3-苄基-3-甲基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用N-苄基甲基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，2.91(s，3H)，3.22-3.31(m，1H)，4.54(s，2H)，7.00(dd，J＝9.01，4.23Hz，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.47-7.61(m，4H)，7.72-7.84(m，3H)，7.97(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.19(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
实施例280
4-[4-(3-苄基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用苄基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.35(m，1H)，4.29(d，J＝5.88Hz，2H)，6.61(t，J＝6.07Hz，1H)，6.98(d，J＝8.82Hz，3H)，7.17-7.38(m，5H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 702/704(M+H)+。
实施例281
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3，3-二异丙基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用二异丙基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.24(d，J＝6.62Hz，12H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.22-3.34(m，1H)，3.76-3.87(m，2H)，6.92-7.02(m，3H)，7.46(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.28(s，1H)；MS(ESI+)m/z 696/698(M+H)+。
实施例282
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用(R)-(+)-α-甲基苄基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38(d，J＝6.99Hz，3H)，3.12-3.30(m，1H)，4.73-4.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，6.96(d，J＝9.19Hz，3H)，7.19-7.29(m，1H)，7.31-7.40(m，5H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝8.09Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
实施例283
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
使用实施例268E的方法，用(S)-(-)-α-甲基苄基胺替代吗啉，将实施例268D的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，1.38(d，J＝6.99Hz，3H)，3.12-3.30(m，1H)，4.73-4.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.09Hz，1H)，6.96(d，J＝9.19Hz，3H)，7.19-7.29(m，1H)，7.31-7.40(m，5H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝8.09Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)，8.13(d，J＝1.84Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.93(d，J＝8.09Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
实施例284
N-(4-溴-苯基)-4-(4-乙基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例10的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入乙醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(t，J＝7.17Hz，3H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)2.98(m，2H)3.21(m，1H)5.50(t，J＝5.15Hz，1H)6.55(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.85(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
实施例285
N-(4-溴-苯基)-4-(4-二乙基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是在纯化得自实施例284的混合物期间获得的。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.04(t，J＝6.99Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，5H)6.63(m，2H)6.89(m，3H)7.54(m，2H)7.58(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(m，2H)7.86(m，1H)8.16(s，1H)8.61(s，1H)8.80(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 625/627(M+H)+。
实施例286
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例10的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入三甲基乙醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.94(s，9H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)2.77(d，J＝5.88Hz，2H)3.20(m，1H)5.41(t，J＝5.88Hz，1H)6.63(d，J＝9.19Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.86(m，1H)8.16(d，J＝1.84Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)9.99(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 639/641(M+H)+。
实施例287
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(环丙基甲基-氨基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例10的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入环丙烷甲醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.20(m，2H)0.45(m，2H)1.01(m，1H)1.32(d，J＝6.62Hz，6H)2.84(t，J＝6.07Hz，2H)3.21(m，1H)5.63(t，J＝5.85Hz，1H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(m，3H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.60(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(m，1H)8.16(d，J＝1.47Hz，1H)8.61(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.00(s，1H)10.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 623/625(M+H)+。
实施例288
N-(4-溴-苯基)-4-(4-二甲基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例10的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入过量甲醛(37％wt在水中的溶液)。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.62Hz，6H)2.84(s，6H)3.20(m，1H)6.70(d，J＝9.19Hz，2H)6.88(d，J＝8.46Hz，1H)6.92(d，J＝9.19Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.86(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.16(d，J＝2.21Hz，1H)8.61(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)10.01(s，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
实施例289
N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-哌啶-1-基-苯氧基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例10的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入戊二醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.52(m，2H)1.57(m，4H)3.07(m，4H)3.26(m，1H)6.96(s，4H)7.05(d，J＝8.46Hz，1H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.83(d，J＝8.82Hz，1H)7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.12(s，1H)8.85(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.38(s，1H)11.29(s，1H)；MS(ESI+)m/z 637/639(M+H)+。
实施例290
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例17的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入丙醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2H)2.99(m，2H)3.24(m，1H)6.16(t，J＝5.16Hz，1H)6.64(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.20(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 628/630(M+H)+。
实施例291
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(甲基-丙基-氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例290的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入过量甲醛(37％在水中的溶液)。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.88(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.54(m，2H)2.93(s，3H)3.25(m，3H)6.75(d，J＝9.19Hz，2H)6.85(d，J＝7.72Hz，1H)7.27(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.58(s，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 642/644(M+H)+。
实施例292
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(乙基-丙基-氨基)-苯基硫基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例290的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入过量乙醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.90(t，J＝7.35Hz，3H)1.09(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(m，2H)3.24(m，3H)3.38(q，J＝6.99Hz，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.26(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
实施例293
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二丙基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向在9/1二氯甲烷/甲醇内的实施例17的产物和三乙酰氧基硼氢化钠中加入过量丙醛。将混合物在室温搅拌2小时，并蒸发。将残余物通过使用AA方法的反相制备HPLC纯化，获得了本标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.89(t，J＝7.35Hz，6H)，1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.45-1.69(m，4H)，3.11-3.30(m，5H)，6.70(d，J＝8.82Hz，2H)，6.87(d，J＝8.46Hz，1H)，7.25(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64(d，J＝8.82Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)，8.00-8.09(m，2H)，8.12-8.20(m，1H)，8.49(d，J＝2.57Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.88(d，J＝8.46Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.91(s，1H)；MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
实施例294
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例294A
{4-[2-氨基-4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172b的方法，用3-氟苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺将实施例172a的产物与3-氟苯胺反应，然后根据实施例172c和172d的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例294B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例172e的方法，用实施例294A的产物替代实施例172d的产物，将实施例294A的产物与实施例8E的产物反应，将其使用实施例172f的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.16-3.37(m，1H)6.84-7.04(m，6H)7.34-7.47(m，1H)7.55(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝11.77Hz，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.00(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.14(d，J＝1.84Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 509.3(M+H)+。
实施例295
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例295A
{4-[2-氨基-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172b的方法，用4-溴-3-氟苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺，将实施例172a的产物与4-溴-3-氟苯胺反应，然后根据实施例172c和172d的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例295B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例172e的方法，用实施例295A的产物替代实施例172d的产物，将实施例295A的产物与实施例8E的产物反应，将其使用实施例172f的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.35(m，1H)6.83-7.02(m，5H)7.54(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.69(t，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.91(dd，J＝11.58，2.39Hz，1H)7.99(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.87(s，1H)8.98(d，J＝8.46Hz，1H)10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 589.2(M+H)+。
实施例296
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例296A
{4-[2-氨基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172b的方法，用3-溴苯胺替代4-三氟甲基-苯基胺，将实施例172a的产物与3-溴苯胺反应，然后根据实施例172c和172d的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例296B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(3-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例172e的方法，用实施例296A的产物替代实施例172d的产物，将实施例296A的产物与实施例8E的产物反应，将其使用实施例172f的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.22-3.36(m，1H)6.82-7.02(m，5H)7.27-7.37(m，2H)7.72-7.78(m，1H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)7.99(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.09(s，1H)8.14(d，J＝1.84Hz，1H)8.87(s，1H)8.97(d，J＝8.82Hz，1H)10.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 569.2(M+H)+。
实施例297
{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
实施例297A
{4-[2-氨基-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172b的方法，用5-甲基-噻唑-2-基胺替代4-三氟甲基-苯基胺，将实施例172a的产物与5-甲基-噻唑-2-基胺反应，然后根据实施例172c和172d的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例297B
{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172e的方法，用实施例297A的产物替代实施例172d的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例297A的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.47(s，9H)2.37(s，3H)2.66(s，3H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)6.99(d，J＝9.19Hz，2H)7.21(d，J＝1.10Hz，1H)7.45(d，J＝9.19Hz，2H)7.53(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.34(d，J＝2.21Hz，1H)8.62(s，1H)8.77(d，J＝8.46Hz，1H)9.37(s，1H)10.00(s，1H)12.40(s，1H)。
实施例298
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172e的方法，用实施例297A的产物替代实施例172d的产物，将实施例297A的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.47(s，9H)2.37(s，3H)3.09-3.28(m，1H)6.89(d，J＝8.46Hz，1H)6.99(d，J＝8.82Hz，2H)7.21(s，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝8.46Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，1.84Hz，1H)8.32(s，1H)8.62(s，1H)8.81(d，J＝8.46Hz，1H)9.37(s，1H)10.02(s，1H)12.40(s，1H)。
实施例299
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例299A
{4-[2-氨基-4-(5-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例172b的方法，用5-叔丁基-噻唑-2-基胺替代4-三氟甲基-苯基胺，将实施例172a的产物与5-叔丁基-噻唑-2-基胺反应，然后根据实施例172c和172d的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例299B
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例172e的方法，用实施例299A的产物替代实施例172d的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例299A的产物与实施例9B的产物反应，将其使用实施例172f的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.29(s，9H)2.75(s，3H)4.85(s，2H)6.81(s，1H)6.97(d，J＝8.82Hz，1H)7.03(s，4H)7.83(d，J＝8.82Hz，1H)8.18(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.30(d，J＝2.21Hz，1H)8.94(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)11.66(s，1H)12.57(s，1H)。
实施例300
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(5-叔丁基-噻唑-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例172e的方法，用实施例299A的产物替代实施例172d的产物，将实施例299A的产物与实施例8E的产物反应，将其使用实施例172f的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.29(s，9H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.28(m，1H)5.06(s，2H)6.58(d，J＝8.82Hz，2H)6.73-6.87(m，3H)7.61(d，J＝8.46Hz，1H)8.02(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.33(d，J＝2.21Hz，1H)8.64(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.97(s，1H)12.43(s，1H)。
实施例301
2，3-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例301A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2，3-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2，3-二氟苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例301B
2，3-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例301A的产物替代实施例255c的产物，将实施例301A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(seven，J＝7.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.44-7.68，(m，4H)，7.91(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.83(d，J＝8.5Hz，1H)，9.75(s，1H)，10.10(s，1H)，10.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
实施例302
2，4-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例302A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2，4-二氟苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例302B
2，4-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例302A的产物替代实施例255c的产物，将实施例302A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(气，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.43(td，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.53(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝15.1，8.5Hz，1H)，7.90(br-s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.09(s，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
实施例303
3，5-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例303A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3，5-二氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3，5-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3，5-二氟苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例303B
3，5-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例303A的产物替代实施例255c的产物，将实施例303A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(seven，J＝7.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(br-d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.74(m，5H)，7.94(br-s，1H)，8.56(s，1H)，8.83(br-d，J＝8.1Hz，1H)，9.75(s，1H)，10.09(s，1H)，10.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
实施例304
3-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例304A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例304B
3-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例304A的产物替代实施例255c的产物，将实施例304A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)3.92(s，3H)6.71(d，2H)7.13(d，1H)7.17(d，2H)7.32(t，J＝8.64Hz，1H)7.62(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)7.77(d，1H)7.83(d，2H)7.98(s，1H)8.71(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.77(s，1H)10.33(s，1H)；(ESI+)m/z 556(M+H)+。
实施例305
3，4-二氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例305A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3，4-二氯-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3，4-二氯苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3，4-二氯苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例305B
3，4-二氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例305A的产物替代实施例255c的产物，将实施例305A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)6.71(d，2H)7.08-7.21(m，3H)7.61(dd，J＝8.46Hz，1H)7.80(d，J＝9.19Hz，2H)7.94(dd，1H)7.97(s，1H)8.20(s，1H)8.72(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.58(s，1H)；MS(ESI+)m/z 576(M+H)+。
实施例306
2，5-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例306A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2，5-二氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2，5-二氟苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例306B
2，5-二氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例306A的产物替代实施例255c的产物，将实施例306A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，然后中和，并且加入盐酸，获得了本标题产物，为盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.31(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.60(m，4H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.16(d，J＝8.8Hz，1H)，9.83(br-s，1H)，10.79(s，1H)，12.12(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
实施例307
2-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例307A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2-氟苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2-氟苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例307B
2-氟-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例307A的产物替代实施例255c的产物，将实施例307A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.48-7.70(m，4H)，7.92(s，1H)，8.56(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.12(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
实施例308
1H-吡咯-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例308A
1H-吡咯-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用1H-吡咯-2-羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与1H-吡咯-2-羰基氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例308B
1H-吡咯-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例308A的产物替代实施例255c的产物，将实施例308A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，6.09-6.19(m，1H)，6.68(d，J＝8.82Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.06(s，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.61-7.67(m，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.79(s，1H)，8.96(d，J＝9.56Hz，1H)，9.74(s，1H)，9.95(s，1H)，11.65(d，J＝1.47Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 497(M+H)+。
实施例309
4-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例309A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-羟基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-羟基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-羟基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例309B
4-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例309A的产物替代实施例255c的产物，将实施例309A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.27-3.34(m，1H)6.68(d，2H)6.85(d，2H)7.18(m，3H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(m，3H)8.02(s，1H)8.79(s，1H)8.98(d，1H)9.76(s，1H，)10.15(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
实施例310
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
实施例310A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：将4-氟-3-硝基-苯基胺与2-甲氧基苯甲酰氯反应，根据实施例255a的方法，用2-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例310B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例310A的产物替代实施例255c的产物，将实施例310A的产物与实施例8E的产物反应，获得了本标题产物，为乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.23(dd，J＝12.87，6.62Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.72(d，J＝8.46Hz，2H)，7.05(t，J＝7.91Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.64，2.39Hz，3H)，7.47-7.62(m，4H)，7.93(s，1H)，8.55(s，1H)，8.82(d，J＝8.09Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.09(s，1H)，10.25(s，1H)。
实施例311
3-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例311A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-羟基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-羟基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-羟基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例311B
3-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例311A的产物替代实施例255c的产物，将实施例311A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，然后中和，并且加入氢溴酸，获得了本标题产物，为氢溴酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.39(d，J＝6.62Hz，6H)，3.29-3.38(m，1H)，6.69(d，J＝8.46Hz，2H)，6.96-7.04(m，1H)，7.17(d，J＝8.46Hz，2H)，7.25(d，J＝8.82Hz，1H)，7.29-7.41(m，3H)，7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.96(d，J＝8.82Hz，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.93(s，1H)，9.09(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
实施例312
4-乙酰基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例312A
4-乙酰基氨基-N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-乙酰基氨基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-乙酰基氨基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例312B
4-乙酰基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例312A的产物替代实施例255c的产物，将实施例312A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.08(s，3H)3.24-3.34(m，1H)6.67(d，2H)7.18(m，3H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.71(d，J＝9.19Hz，2H)7.91(m，3H)8.02(s，1H)8.80(s，1H)8.98(d，1H)9.97(s，1H)10.23(s，1H)，10.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 556(M+H)+。
实施例313
2-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例313A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2-氯-4-三氟甲基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2-氯-4-三氟甲基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例313B
2-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例313A的产物替代实施例255c的产物，将实施例313A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)6.70(d，2H)7.18(m，3H)7.53(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)7.82-7.91(m，3H)7.98(s，1H)8.04(s，1H)8.84(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.80(s，1H)10.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
实施例314
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例314A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-甲氧基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例314B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例314A的产物替代实施例255c的产物，将实施例314A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.16(d，J＝6.99Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)2.76-2.89(m，1H)3.22-3.37(m，1H)3.83(s，3H)6.55(d，J＝7.72Hz，1H)6.68(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝9.19Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.20(s，1H)7.65(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.77(d，J＝7.72Hz，1H)7.90(s，1H)7.95(d，J＝9.19Hz，2H)8.04(d，J＝2.21Hz，1H)8.84(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.33(s，1H)11.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
实施例315
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例314A的产物替代实施例255c的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例314A的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.73(s，3H)3.83(s，3H)6.69(d，J＝8.82Hz，2H)7.06(d，J＝9.19Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.82Hz，2H)8.02(d，J＝1.47Hz，1H)8.73(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)9.75(s，1H)10.28(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
实施例316
N-[4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例316A
N-[3-氨基-4-(3-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-甲氧基苯甲酰氯反应，然后根据实施例255b的方法，用3-巯基-苯酚替代4-巯基-苯酚，以及根据实施例255c的方法，将所得产物反应，获得了本标题产物。
实施例316B
N-[4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例316A的产物替代实施例255c的产物，将实施例316A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.22-3.35(m，1H)3.84(s，3H)6.45-6.60(m，3H)6.94(t，J＝7.91Hz，1H)7.08(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，1H)7.76(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(d，J＝9.19Hz，2H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.51(s，1H)10.42(s，1H)11.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
实施例317
N-[4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例316A的产物替代实施例255c的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，将实施例316A的产物与实施例29A的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：3.84(s，3H)6.42-6.64(m，3H)6.95(t，J＝7.91Hz，1H)7.08(d，J＝8.82Hz，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，1H)7.75(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(dd，J＝8.27，4.60Hz，1H)7.97(d，J＝8.82Hz，2H)8.15(d，J＝1.84Hz，1H)8.77(s，1H)8.98(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)9.14(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)9.52(s，1H)10.41(s，1H)11.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
实施例318
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例318A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-甲氧基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例318B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例318A的产物替代实施例255c的产物，将实施例318A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.22-3.36(m，1H)3.83(s，3H)6.70(d，J＝8.82Hz，2H)7.12-7.21(m，4H)7.40-7.55(m，3H)7.64(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)8.01(d，J＝2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.78(s，1H)10.43(s，1H)11.35(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
实施例319
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例318A的产物替代实施例255c的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例318A的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.75(s，3H)3.83(s，3H)6.69(d，J＝8.46Hz，2H)7.12-7.21(m，4H)7.41-7.54(m，3H)7.64(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.80(d，J＝8.46Hz，1H)8.03(d，J＝1.84Hz，1H)8.80(s，1H)8.93(d，J＝8.09Hz，1H)9.77(s，1H)10.43(s，1H)11.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
实施例320
N-[4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例320A
N-[3-氨基-4-(3-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-甲氧基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b的方法进行反应，用3-巯基-苯酚替代4-巯基-苯酚，并且根据实施例255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例320B
N-[4-(3-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例320A的产物替代实施例255c的产物，将实施例320A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.16(d，J＝6.99Hz，2H)1.35(d，J＝6.62Hz，4H)2.75-2.87(m，1H)3.22-3.36(m，1H)3.84(s，3H)6.46-6.61(m，3H)6.95(t，J＝7.91Hz，1H)7.16-7.23(m，1H)7.42-7.57(m，3H)7.74-7.80(m，1H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.14(d，J＝2.21Hz，1H)8.80(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)10.56(s，1H)11.65(s，1H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
实施例321
5-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
实施例321A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例321B
5-氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例321A的产物替代实施例255c的产物，将施例321A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(t，J＝6.07Hz，6H)3.20-3.35(m，1H)3.86(s，3H)6.65-6.72(m，2H)7.07-7.29(m，4H)7.51-7.59(m，3H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.97(s，1H)8.78(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)9.77(s，1H)10.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 572(M+H)+。
实施例322
3-羟基-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例322A
3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-羟基-吡啶-2-羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-羟基-吡啶-2-羰基氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例322B
3-羟基-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例322A的产物替代实施例255c的产物，将实施例322A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.23-3.34(m，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(d，J＝8.82Hz，1H)7.21(d，J＝8.82Hz，2H)7.49(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.59(d，J＝4.41Hz，1H)7.62(d，J＝4.41Hz，1H)7.73(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(s，1H)8.26(d，J＝3.31Hz，1H)8.79(s，1H)8.97(d，J＝8.46Hz，1H)9.83(s，1H)11.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
实施例323
2-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-烟酰胺
实施例323A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-2-羟基-烟酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用2-羟基-烟酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2-羟基-烟酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例323B
2-羟基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-烟酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例323A的产物替代实施例255c的产物，将实施例323A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.23-3.40(m，1H)6.58(t，J＝6.25Hz，1H)6.66-6.74(m，2H)7.14-7.22(m，3H)7.56(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.79-7.86(m，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(d，J＝2.21Hz，1H)8.43(dd，J＝6.99，2.21Hz，1H)8.85(s，1H)9.00(d，J＝8.46Hz，1H)9.80(d，1H)11.71(d，1H)12.34(s，1H)12.79(d，J＝6.62Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
实施例324
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
实施例324A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用3-甲基苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-甲基苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例324B
N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例324A的产物替代实施例255c的产物，将实施例324A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
实施例325
4-二甲基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例325A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-二甲基氨基-苯甲酰氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-二甲基氨基-苯甲酰氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例325B
4-二甲基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例325A的产物替代实施例255c的产物，将实施例325A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.00(s，6H)3.24-3.37(m，1H)6.67(d，2H)6.75(d，J＝9.19Hz，2H)7.13(d，2H)7.21(d，J＝8.46Hz，1H)7.65(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)7.85(d，J＝9.19Hz，2H)7.91(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.83(s，1H)9.01(d，J＝8.82Hz，1H)10.10(s，1H)。(ESI+)m/z 551(M+H)+。
实施例326
4-二甲基氨基-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例325A的产物替代实施例255c的产物，并且用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例325A的产物与实施例9B的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.73(s，3H)2.94(s，6H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.70(d，J＝9.19Hz，2H)7.08(d，J＝8.46Hz，2H)7.16(d，J＝8.82Hz，1H)7.60(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.79(m，4H)8.01(d，J＝1.84Hz，1H)8.78(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)；MS(ESI-)m/z522(M-H)-。
实施例327
3，4-二氯-N-[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将根据实施例255d的方法，用实施例305A的产物替代实施例255c的产物，并且用实施例29A的产物替代实施例8E的产物，获得了粗产物，实施例305A的产物与实施例29A的产物反应，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：6.69(d，2H)7.16-7.20(m，3H)7.62(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.82(d，1H)7.89-7.94(m，J＝8.36，1.88，1.88Hz，2H)8.03(s，1H)8.21(s，1H)8.84(s，1H)9.05(d，1H)9.17(d，1H)10.61(s，1H)。)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
实施例328
4-溴-N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例43F的方法，用实施例247d的产物替代实施例43F的产物，将实施例247d的产物与五甲基苯在三氟乙酸中反应，获得了粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.24-1.40(m，6H)3.17-3.28(m，1H)6.60-6.72(m，2H)6.75-6.88(m，2H)6.91(d，J＝8.82Hz，1H)7.62(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.71-7.83(m，3H)7.91(d，J＝8.46Hz，2H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.77(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)9.26(s，1H)10.44(s，1H)，10.94(bs，1H)；MS(ESI+)m/z570/572(M+H)+。
实施例329
3-溴-N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将实施例248b的产物与五甲基苯在三氟乙酸中反应，根据实施例43F的方法，用实施例248b的产物替代实施例43F的产物，获得了粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.31(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.26(m，1H)6.59-6.74(m，2H)6.75-6.85(m，2H)6.83-6.94(m，1H)7.51(t，J＝7.91Hz，1H)7.57-7.69(m，2H)7.79(s，1H)7.96(d，J＝8.09Hz，1H)8.03(s，1H)8.15(s，1H)8.61(s，1H)8.79(d，J＝8.82Hz，1H)9.21(s，1H)10.07(s，1H)10.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
实施例330
N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例330A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将氢醌的溶液在氮气氛下加热。滴加实施例114A的产物的溶液。然后将该混合物搅拌，冷却，倒入水内，并且调节pH。将该混合物萃取，洗涤，并且浓缩，获得了N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，将其还原，获得了本标题产物。
实施例330B
N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例330A的产物替代实施例255c的产物，将实施例330A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.28(dt，J＝13.70，6.94Hz，1H)，6.66-6.74(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.95(d，J＝8.82Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.99(d，J＝7.72Hz，1H)，8.08(d，J＝2.57Hz，1H)，8.24-8.31(m，2H)，8.89(s，1H)，8.96(d，J＝8.46Hz，1H)，9.32(s，1H)，10.63(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI+)m/z 560(M+H)+。
实施例331
N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例331A
N-[3-氨基-4-(4-羟基-苯氧基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例330A的方法，将N-(4-氟-3-硝基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(得自实施例314A)与氢醌反应，获得了N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-硝基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，将其还原，获得了本标题产物。
实施例331B
N-[4-(4-羟基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例255d的方法，用实施例331A的产物替代实施例255c的产物，将实施例331A的产物与实施例8E的产物反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.21-3.34(m，1H)3.84(s，3H)6.67(d，J＝9.19Hz，2H)6.82(d，J＝9.19Hz，2H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.07(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.81(d，J＝8.82Hz，1H)7.96(d，J＝8.82Hz，2H)8.06(d，J＝2.57Hz，1H)8.83(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)9.27(s，1H)10.23(s，1H)11.23(s，1H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
实施例332
将实施例17B的产物与二-(氨基甲酸叔丁酯)-硫脲、氯化汞和三乙胺在二甲基甲酰胺中反应，获得了将粗产物，将其通过快速硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了本标题产物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(s，9H)1.51(s，9H)3.16-3.29(m，1H)7.10(d，J＝8.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，3H)7.92(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.02-8.10(m，1H)8.12(d，J＝1.84Hz，1H)8.15-8.22(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.59(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)10.23(s，1H)11.00(s，1H)11.30(s，1H)。
实施例333
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-胍基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
在室温将实施例332的产物与50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液反应2小时。真空除去溶剂后，通过快速硅胶色谱纯化残余物，使用甲醇/氯仿作为洗脱剂，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.18-3.30(m，1H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(d，J＝8.46Hz，2H)7.46(d，J＝8.46Hz，2H)7.58(s，4H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.92(dd，J＝8.46，1.10Hz，1H)8.07(dd，1H)8.13-8.24(m，2H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.91(s，1H)10.27(s，1H)11.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z 628(M+H)+。
实施例334
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
实施例334A
{4-[2-氨基-4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用3-甲基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-甲基苯甲酰氯反应，获得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例334B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例334A的产物替代实施例256c的产物，将实施例334A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，2.40(s，3H)，3.19-3.34(m，1H)，6.89-6.99(m，4H)，7.03(d，J＝8.82Hz，1H)，7.42(d，J＝5.52Hz，2H)，7.67-7.78(m，3H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，8.10(d，J＝2.57Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.92(d，J＝8.46Hz，1H)，10.40(s，1H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H)+。
实施例335
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
实施例335A
{4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-甲氧基苯甲酰氯反应，获得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例335B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例335A的产物替代实施例256c的产物，将实施例335A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.33(m，1H)3.84(s，3H)6.91-6.97(m，2H)7.02(d，J＝7.35Hz，1H)7.08(d，J＝9.19Hz，2H)7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.97(d，J＝9.19Hz，2H)8.10(d，J＝2.57Hz，1H)8.85(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.30(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
实施例336
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例336A
{4-[2-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-甲氧基苯甲酰氯反应，获得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例336B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例336A的产物替代实施例256c的产物，将实施例336A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.21-3.34(m，1H)3.84(s，3H)6.90-7.22(m，6H)7.38-7.58(m，4H)7.70(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)8.09(d，J＝2.57Hz，1H)8.24(dd，J＝21.69，2.57Hz，1H)8.84(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.41(s，1H)11.44(s，1H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
实施例337
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺
实施例337A
{4-[2-氨基-4-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用2，5-二氟苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2，5-二氟苯甲酰氯反应，获得了2，5-二氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例337B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2，5-二氟-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例337A的产物替代实施例256c的产物，将实施例337A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，获得了本标题产物，为盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.28(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.19(d，J＝8.8Hz，1H)，10.80(s，1H)，12.16(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
实施例338
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺
实施例338A
{4-[2-氨基-4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用2-氟苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与2-氟苯甲酰氯反应，获得2-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例338B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例338A的产物替代实施例256c的产物，将实施例338A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，获得了本标题产物，为盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.27(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.55-7.73(m，3H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.11(d，J＝8.5Hz，1H)，10.69(s，1H)，11.97(br-s，1H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
实施例339
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例339A
{4-[2-氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯反应，获得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例339B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例339A的产物替代实施例256c的产物，将实施例339A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(br-s，1H)，8.60(s，1H)，8.62(br-s，2H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.88(s，1H)，10.70(s，1H)；MS(ESI+)m/z 627(M+H)+。
实施例340
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例340A
{4-[2-氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例256a的方法，用3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯替代噻吩-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯反应，获得了N-(4-氟-3-硝基-苯基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺，将其根据实施例256b和256c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例340B
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例256d的方法，用实施例340A的产物替代实施例256c的产物，将实施例340A的产物与实施例8E的产物反应，获得了{4-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其根据实施例256e的方法脱保护，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.20(，七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.98(br-d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，8.13(br-d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.88(s，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。
实施例341
4，4′-(4，4′-羰基二(氮烷二基)二(4，1-亚苯基)二(硫烷二基))二(N-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺)
将实施例17B的产物(1当量)与三光气[二(三氯甲基)碳酸酯，0.33当量]在THF中于60℃加热3小时。然后真空除去溶剂，获得了所得异氰酸酯粗产物，将其溶解在THF中，并且加入实施例17B的产物(1当量)。将所得溶液在60℃加热3小时，然后真空除去溶剂。将残余物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题产物，为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，12H)，3.19-3.34(m，J＝6.99Hz，2H)，7.03(d，J＝7.72Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，4H)，7.52-7.59(m，4H)，7.83(d，J＝8.09Hz，2H)，7.95(d，J＝7.72Hz，2H)，8.04-8.10(m，4H)，8.12-8.21(m，2H)，8.51(d，J＝2.57Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.97(d，J＝5.88Hz，2H)，9.12(s，2H)，10.99(s，2H)，11.29(s，2H)；MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+。
实施例342
哌啶-1-甲酸{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺
实施例342A
{4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-吡啶-2-基胺反应，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，根据实施例10A的方法，将其依次使用实施例13A、268B和268C的方法处理，获得了本标题产物。
实施例342B
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例342A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热15分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了本标题产物。
实施例342C
哌啶-1-甲酸{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-酰胺
将实施例342B的产物(1当量)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2当量)和哌啶(10当量)在四氢呋喃(2ml)中的混合物在密封管中于65℃加热2小时。然后将该混合物冷却至室温，真空浓缩，并且将所得残余物通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)，1.43-1.64(m，6H)，3.22-3.37(m，5H)，6.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝9.56Hz，1H)，7.93(d，J＝9.19Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.82，2.57Hz，2H)，8.14-8.18(m，1H)，8.50(d，J＝2.21Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.78(s，1H)，8.96(d，J＝8.82Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.24(s，1H)；MS(ESI+)m/z 697(M+H)+。
实施例343
-[4-(3-苄基-脲基)-苯基硫基]-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例342C的方法，用苄基胺替代哌啶，将实施例342B的产物进行反应，获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)，3.18-3.38(m，1H)，4.31(d，J＝5.88Hz，2H)，6.75(t，J＝5.88Hz，1H)，6.96(d，J＝8.09Hz，1H)，7.20-7.40(m，7H)，7.52(d，J＝8.82Hz，2H)，7.84(d，J＝8.46Hz，1H)，7.93(d，J＝8.82Hz，1H)，8.05(d，J＝2.57Hz，1H)，8.08(d，J＝2.57Hz，1H)，8.14-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.88(s，1H)，8.97(d，J＝9.19Hz，1H)，10.99(s，1H)，11.36(s，1H)；MS(ESI+)m/z 719/721(M+H)+。
实施例344
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-戊基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
根据实施例342C的方法，用1-氨基戊烷替代哌啶，将实施例342B的产物进行反应获得了粗产物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.83-0.92(m，3H)，1.21-1.32(m，4H)，1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，1.39-1.51(m，2H)，3.08(q，J＝6.62Hz，2H)，3.20-3.35(m，1H)，6.24(t，J＝5.70Hz，1H)，6.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.82(d，J＝8.09Hz，1H)，7.93(d，J＝8.82Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.01，2.39Hz，2H)，8.13-8.19(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.77(s，1H)，8.96(d，J＝9.19Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z 699/701(M+H)+。
实施例345
N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
实施例345A
N-[3-氨基-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例114B的方法，用4-二甲基氨基-苯硫酚替代4-羟基苯硫酚，将实施例114A的产物进行反应，然后根据实施例114C的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例345B
N-[4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将实施例345A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热15分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，2.88(s，6H)，3.17-3.28(m，1H)，6.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.02(d，J＝8.82Hz，1H)，7.20(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.82Hz，2H)，7.78(t，J＝7.72Hz，1H)，7.91(d，J＝2.21Hz，1H)，7.97(d，J＝6.99Hz，1H)，8.18-8.33(m，2H)，8.55(s，1H)，8.84(d，J＝8.46Hz，1H)，10.05(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(ESI+)m/z699/701(M+H)+。
实施例346
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例346A
3-氨基-N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
根据实施例10A的方法，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯的混合物与5-溴-吡啶-2-基胺反应，生成了N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺，然后根据实施例114B的方法，用4-二甲基氨基-苯硫酚替代4-羟基苯硫酚进行反应，之后根据实施例114C的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例346B
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(4-二甲基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将实施例346A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热15分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)2.95(s，6H)3.24(m，1H)6.77(d，J＝9.19Hz，2H)6.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.29(d，J＝8.82Hz，2H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H)7.88(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(m，3H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.54(s，1H)8.89(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)10.92(s，1H)；MS(ESI+)m/z 614/616(M+H)+。
实施例347
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
将实施例17B的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热15分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.26Hz，6H)1.34(d，J＝6.98Hz，6H)3.10-3.32(m，2H)7.02-7.15(m，1H)7.37-7.44(m，1H)7.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.66(d，J＝8.46Hz，2H)7.93(dd，J＝7.17，1.65Hz，1H)8.01(d，J＝8.82Hz，2H)8.06(dd，J＝9.19，2.20Hz，1H)8.12(s，1H)8.18(d，J＝8.82Hz，2H)8.50(d，J＝2.21Hz，1H)8.54-8.66(m，1H)8.76(s，1H)8.83-8.91(m，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)10.07(s，1H)10.24(s，1H)10.99(s，1H)；MS(ESI+)m/z757/759(M+H)+。
实施例348
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-吡咯-1-基-苯基硫基)-苯甲酰胺
将实施例17B的产物(1当量)和丁二醛(40％水溶液)(3当量)在甲苯/甲醇1/1混合物内的混合物中加入
Figure BSA00000720005203341
分子筛和乙酸(0.05当量)。将该混合物在75℃加热30小时，然后在真空下除去
Figure BSA00000720005203342
分子筛和溶剂，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，3.24(m，1H)，6.29(t，J＝2.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝2.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(m，1H)，8.09(m，2H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.80(bs，1H)，8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，11.04(s，1H)；MS(ESI+)m/z 636/638(M+H)+。
实施例349
4-[6-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-噻唑-2-基-苯并
Figure BSA00000720005203343
唑-5-基硫基]-苯酚
实施例349A
5-氯-6-硝基-2-噻唑-2-基-苯并
Figure BSA00000720005203344
唑
向装配有vigreux柱的烧瓶中加入2-氨基-4-氯-5-硝基-苯酚、噻唑-2-甲醛、Darco KB和二甲苯。然后将该混合物回流过夜，并且将该混合物冷却，过滤，并且真空除去溶剂。将所得固体从Et2O中重结晶，获得了4.76g(63％)黄色固体。
实施例349B
4-(6-氨基-2-噻唑-2-基-苯并
Figure BSA00000720005203345
唑-5-基硫基)-苯酚
向装配有磁性搅拌棒和vigreux柱的烧瓶内加入实施例349A的产物、4-巯基苯酚、碳酸钾和乙醇。将该混合物回流2小时，然后加入二氯化锡，然后加入二氯化锡，同时将该混合物保持在70℃。加热过夜后，然后将该混合物冷却，并经由二氧化硅过滤，用10％CH3OH/CHCl3洗脱。然后将有机层真空浓缩，并且经由反相(C-18)柱色谱(3％至100％CH3CN/含有0.1％TFA的H2O)纯化，获得了本标题产物。
实施例349C
4-[6-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-噻唑-2-基-苯并唑-5-基硫基]-苯酚
将实施例349B的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热5分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.18(d，J＝6.99Hz，6H)2.79-2.91(m，1H)6.58(d，J＝7.72Hz，2H)6.79(d，J＝8.82Hz，1H)7.29(d，J＝8.82Hz，1H)7.47(s，1H)7.80(d，J＝8.09Hz，2H)7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(s，1H)8.22(s，1H)8.90(s，1H)9.09(d，J＝8.46Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 513(M+H)+。
实施例350
4-[6-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-苯并
Figure BSA00000720005203352
唑-5-基硫基]-苯酚
实施例350A
4-(6-氨基-2-苯基-苯并
Figure BSA00000720005203353
唑-5-基硫基)-苯酚
向装配有vigreux柱的烧瓶中加入2-氨基-4-氯-5-硝基-苯酚、苯甲醛、Darco KB和二甲苯。然后将该混合物回流过夜，并且将该混合物冷却，过滤，并且真空除去溶剂。将所得固体从Et2O中重结晶，获得了5-氯-6-硝基-2-苯基-苯并
Figure BSA00000720005203354
唑，将其施以实施例349B的方法，用5-氯-6-硝基-2-苯基-苯并
Figure BSA00000720005203355
唑替代实施例349A的产物，获得了本标题产物。
实施例350B
4-[6-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-苯并
Figure BSA00000720005203356
唑-5-基硫基]-苯酚
将实施例350A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在130℃油浴中加热5分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.20-3.30(m，1H)6.80(d，J＝8.82Hz，2H)7.28(d，J＝8.46Hz，2H)7.58-7.68(m，5H)7.75(d，J＝7.35Hz，1H)7.95(s，1H)8.18(dd，J＝7.72，1.84Hz，2H)8.66(s，1H)8.91(s，1H)9.89(s，1H)；MS(ESI+)m/z 506(M+H)+。
实施例351
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
实施例351A
5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸乙酯
将发烟硝酸溶液(75mL)冷却至10℃，然后加入5-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(15g，78.7mmol)。将所得混合物在10℃搅拌30分钟，然后加入冰水。将该溶液用乙酸乙酯萃取，并且干燥，然后真空浓缩，并且通过使用硅胶的柱色谱纯化，获得了10.29g(55％)本标题产物。
实施例351B
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸乙酯
将实施例351A的产物(1当量)和4-巯基苯酚(1当量)溶解在二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(5当量)。将所得混合物在80℃搅拌2.5小时，冷却至室温，并且加入水。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥并真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例351C
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸
将实施例351B的产物(1当量)溶解在甲醇/水3/1混合物中，然后加入氢氧化锂(5当量)。所得溶液在室温搅拌24小时，然后加入1N盐酸直至溶液的pH为2。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥并真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例351D
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例351C的产物溶解在二氯甲烷中，然后加入草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺的溶液。将该溶液在室温搅拌3小时，然后加入3-溴苯胺和吡啶。所得溶液在室温搅拌20小时，然后加入水，并且将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥并真空浓缩，获得了粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，获得了本标题产物。
实施例351E
4-氨基-5-(4-羟基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例351D的产物(1当量)、铁粉(5当量)和氯化铵(3当量)在四氢呋喃、水和乙醇的混合物内的溶液中加热回流3小时。将该混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤，将其用乙醇洗涤，并且将所得滤液真空浓缩。然后将残余物溶解在水中，并且用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例351F
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例351E的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在预热的130℃油浴中加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(qq，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.23-7.42(m，4H)7.61-7.72(m，J＝2.94Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.96-8.01(m，1H)8.10(s，1H)8.85(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.93(s，1H)10.42(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
实施例352
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例351E的产物和实施例9B的产物在冰醋酸中的混合物在预热的130℃油浴中加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.72(s，3H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.25-7.37(m，4H)7.62-7.76(m，2H)8.00(s，1H)8.12(s，1H)8.78(s，1H)8.86(d，J＝8.09Hz，1H)9.91(s，1H)10.38(s，1H)10.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。
实施例353
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺
实施例353A
4-氨基-5-(4-羟基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺
根据实施例351D的方法，用苯胺替代3-溴苯胺，将实施例351C的产物与苯胺反应，然后根据实施例351E的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例353B
5-(4-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺
将实施例353A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在预热的130℃油浴中加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(qq，1H)6.75(d，J＝8.82Hz，2H)7.23-7.42(m，4H)7.61-7.72(m，J＝2.94Hz，1H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.96-8.01(m，1H)8.10(s，1H)8.85(s，1H)8.94(d，J＝8.46Hz，1H)9.93(s，1H)10.42(s，1H)11.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
实施例354
4-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸苯基酰胺
将实施例353A的产物与实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物从室温缓慢地加热(经过20分钟)至130℃油浴，然后在该温度下保持20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.56(s，6H)6.75(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(t，J＝7.35Hz，1H)7.26-7.44(m，4H)7.68(d，J＝7.72Hz，2H)8.10(s，1H)8.15(d，J＝8.46Hz，1H)8.88(s，1H)9.02(d，J＝8.82Hz，1H)9.93(s，1H)10.30(s，1H)11.26(s，1H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
实施例355
5-(3-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
实施例355A
4-氨基-5-(3-羟基-苯基硫基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
根据实施例351C的方法，用3-巯基苯酚替代4-巯基苯酚，将实施例351B的产物与3-巯基苯酚反应，然后根据实施例351D和828E的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例355B
5-(3-羟基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例355A的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在预热的130℃油浴中加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)6.66(m，3H)7.08(t，J＝7.91Hz，1H)7.32(m，2H)7.72(m，2H)8.02(s，1H)8.24(s，1H)8.76(s，1H)8.85(d，j＝8.46Hz，1H)9.67(s，1H)10.50(s，1H)10.82(s，1H)；MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
实施例356
{4-[5-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
实施例356A
5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸
将实施例351A的产物(1当量)溶解在甲醇/水3/1混合物中，然后加入氢氧化锂(5当量)。所得溶液在室温搅拌24小时，然后加入1N盐酸直至溶液的pH为2。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥并真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例356B
5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例356A的产物溶解在二氯甲烷中，然后加入亚硫酰氯和催化量的二甲基甲酰胺。将该溶液在室温搅拌3小时，然后真空除去溶剂。然后将残余物溶解在甲苯中，并且加入3-溴苯胺。将所得溶液加热回流2小时，然后加入己烷，并且经由滤纸过滤，然后将滤液真空浓缩，获得了本标题产物。
实施例356C
5-(4-氨基-苯基硫基)-4-硝基-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例356B的产物溶解在二甲基甲酰胺中，加入4-氨基苯酚，然后加入碳酸铯。所得溶液搅拌3小时，然后将该溶液用水稀释，之后加入1N盐酸直至该溶液的pH为3。通过过滤收集所形成的固体，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题产物。
实施例356D
{4-[3-氨基-5-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向溶解在二氯甲烷内的实施例356C的产物中加入吡啶，然后滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯。将所得溶液搅拌4小时，然后真空浓缩。然后将该混合物倒入水内，用1N盐酸将该溶液的pH调节至5，将所得溶液搅拌30分钟，收集所得固体并且干燥，然后根据实施例356E中描述的方法将硝基还原，获得了本标题产物。
实施例356E
{4-[5-(3-溴-苯基氨基甲酰基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例356D的产物和实施例8E的产物在冰醋酸中的混合物在预热的130℃油浴中加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且将溶剂真空蒸发，获得了本标题化合物，为乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)3.13-3.28(m，1H)4.93(s，2H)7.35(d，J＝8.82Hz，2H)7.32(d，J＝6.25Hz，2H)7.47(d，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(dt，J＝4.50，2.39Hz，1H)8.02(s，1H)8.23(s，1H)8.67(s，1H)8.83(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)10.28(s，1H)10.42(s，1H)11.96(s，2H)。
实施例357
5-(4-氨基-苯基硫基)-4-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
将实施例356E的产物(1当量)溶解在THF/水中，然后加入1N氢氧化钠水溶液(3当量)，将该混合物在60℃加热2小时，然后加入水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，并真空浓缩，获得了残余物，通过使用TFA的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)3.30(dq，J＝6.89Hz，1H)6.57(d，J＝8.82Hz，2H)7.20(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.37(m，2H)7.67(dt，J＝4.32，2.39Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.99(s，1H)8.05(s，1H)8.92(s，1H)8.99(d，J＝8.82Hz，1H)10.39(s，1H)11.39(s，1H)。
实施例358
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[4-(3，7，12-三羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酰基氨基]-苯基硫基}-苯甲酰胺
实施例358A
4-(3，7，12-三甲酰氧基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸
依据JACS57 1393(1935)中的方法进行制备。将胆酸(5.00g，12.24mmol)在96％甲酸(10mL)中的溶液于55℃加热5小时，然后通过在55℃旋转蒸发来蒸发至干。将该白色泡沫置于煮沸着的95％乙醇(50mL)中，并且用水(60mL)以保持溶液的速度处理。将该溶液磁搅拌，同时让其冷却至室温，然后将该混合物静置过夜。通过真空过滤收集该白色固体，并且用95％乙醇(10mL)和水(8.3mL)的混合物洗涤；将洗涤重复一次。在真空烘箱中于80℃干燥2小时，获得了本标题化合物(4.683g，9.51mmol，78％)。
实施例358B
甲酸17-(3-{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲酰基}-1-甲基-丙基)-3，7-二甲酰氧基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-12-基酯
在氮气下将实施例358A的产物(200mg，0.406mmol)在无水苯(4mL)中的溶液用滴加的草酰氯(0.40mL，4.588mmol)处理，并且将该反应在室温搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂，与二氯甲烷共蒸发，并真空干燥，获得了白色泡沫状物。将该酰氯在无水四氢呋喃(2.5mL)中的溶液加到实施例17B的产物(158.7mg，0.2706mmol)和吡啶(0.20mL，2.47mmol)在四氢呋喃(2.5mL)内的悬浮液中。将该溶液在氮气下于室温搅拌3小时，然后通过旋转蒸发来蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，用3％至4％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(167mg，0.157mmol，58％)。
实施例358C
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[4-(3，7，12-三羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酰基氨基]-苯基硫基}-苯甲酰胺
将实施例358B的产物(162mg，0.1527mmol)悬浮在甲醇(2mL)中，并且用10％氢氧化钠在甲醇中的溶液(2mL)处理，短暂超声处理以促进溶解，并且在室温搅拌1小时。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并且将残余物置于乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中。用1N盐酸将水层pH调节至5，并且分离各层。将有机相用洗涤水(50mL)和盐水(50mL)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用8％至10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(137mg，0.140mmol，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.60(s，3H)0.81(s，3H)0.98(d，J＝5.88Hz，3H)1.12-2.52(m，24H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.12-3.31(m，2H)3.55-3.69(m，1H)3.75-3.87(m，1H)4.02(d，J＝3.31Hz，1H)4.13(d，J＝3.68Hz，1H)4.32(d，J＝4.41Hz，1H)6.89-7.05(m，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.66(m，1H)7.68(d，J＝8.46Hz，2H)7.81-7.95(m，1H)8.01-8.12(m，2H)8.16(d，J＝8.82Hz，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.53-8.67(m，1H)8.76-8.96(m，1H)10.09(s，1H)10.21(br s，1H)10.97(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 977/979(M+H)+。
实施例359
4-(3-{4-[-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基氨基甲酰基氧基}-7，12-二羟基-10，13-二甲基
-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸甲酯
在氮气氛下，将实施例17B的产物(100mg，0.1705mmol)在无水四氢呋喃(2.5mL)中的悬浮液用无水吡啶(0.041mL，0.512mmol)和7α，12α-二羟基-3α-氯羰基氧基-5α-胆烷酸-(24)-甲基酯(124mg，0.256mmol，根据JACS 119(4)640(1997)中的方法制得的)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液处理。将该反应在室温搅拌16小时，并且通过真空旋转蒸发除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化，用3％至4％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(108mg，0.104mmol，61％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.60(s，3H)0.86(s，3H)0.92(d，J＝6.25Hz，3H)0.96-2.64(m，24H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.15-3.32(m，1H)3.57(s，3H)3.61-3.68(m，1H)3.76-3.88(m，1H)4.12(d，J＝3.31Hz，1H)4.16(d，J＝3.31Hz，1H)4.35-4.55(m，1H)6.94(d，J＝8.09Hz，1H)7.34-7.44(m，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.02-8.11(m，2H)8.13-8.22(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)9.82(s，1H)10.20(s，1H)10.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z1035/1037(M+H)+。
实施例360
4-三氟甲基-环己烷甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例360A
4-三氟甲基-环己烷甲酸[3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯基]-酰胺
本标题化合物是这样合成的：根据实施例255a的方法，用4-三氟甲基-环己烷羰基氯替代呋喃-2-羰基氯，将4-氟-3-硝基-苯基胺与4-三氟甲基-环己烷羰基氯反应，然后将所得产物根据实施例255b和255c的方法进行反应，获得了本标题产物。
实施例360B
4-三氟甲基-环己烷甲酸[4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
将实施例360A的产物与实施例8E的产物反应，根据实施例255d的方法，用实施例360A的产物替代实施例255c的产物，获得了粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.51-1.80(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.20-2.41(m，1H)，2.64(br-t，J＝4.0Hz，1H)，3.21(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，9.69(s，1H)，9.97(s，1H)，10.04(s，1H)；MS(ESI+)m/z582(M+H)+。
实施例361
哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
实施例361C
4-(4-氨基-苯氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
将4-(4-氨基苯氧基)-N-(4-溴苯基)-3-硝基苯甲酰胺(3.55g，0.01mol)、4-氨基苯酚(1.09g，0.01mol)、氢氧化钾(1.12g，0.02mol)和10mL DMSO的混合物在密封的微波管中通过微波于100℃加热25分钟，然后将该反应混合物冷却，倒入300mL水内，用1M HCl调节至pH为6。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并且将收集的固体真空干燥，获得了本标题化合物(4.2g，98％)。
实施例361D
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向实施例361C的产物(4.2g，9.8mmol)和吡啶(1.6g，1.62mL，20mmol)在二氯甲烷(100mL)内的混合物中经由30分钟滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(2.29g，10.8mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，浓缩，并且将残余物倒入200mL水内，用1M HCl调节至pH为5。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并且将收集的固体真空干燥，获得了本标题化合物(6.0g，98％)。
实施例361E
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例361D的产物(6.0g，10.0mmol)、铁粉(2.8g，50mmol，5equiv.，得自Acros，电解还原，试剂，粉末)和氯化铵(0.81g，15.0mmol，1.5当量)在四氢呋喃/乙醇/水(60/60/20mL)中的混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，并经由硅藻土过滤，用50mL乙醇洗涤硅藻土垫。将所得滤液减压蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压蒸发，获得了本标题化合物(4.71g，83％)，为黄褐色固体。
实施例361F
{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例361E的产物(2.39g，4.2mmol)和实施例8E的产物(N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒)(0.91g，4.2mmol)在10mL冰醋酸中的混合物在140℃预热的油浴中加热45分钟。将该反应混合物冷却，真空蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯(250mL)与水(100mL)之间分配。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压蒸发。将所得残余物用甲醇研制，过滤，并真空干燥，获得了本标题化合物(2.0g，64％)，为米色固体。MS(ESI+)m/z 743/745(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.31(d，J＝6.62Hz，6H)，3.10-3.27(m，1H)，4.93(s，2H)，6.93-7.05(m，3H)，7.39-7.62(m，5H)，7.77(d，J＝8.82Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.78(d，J＝8.09Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.16(s，1H)，10.35(s，2H)。
实施例361G
哌啶-1-甲酸{4-[4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
将在四氢呋喃(1mL)中的实施例361F的产物(74mg，0.1mmol)用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(30μL，0.2mmol)和哌啶(85mg，1.0mmol)处理，并且在密封管中于60℃加热1小时。将该反应混合物冷却，浓缩并且将粗产物通过在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱。获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(0.04g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，1.42-1.66(m，6H)，3.22-3.32(m，1H)，3.36-3.43(m，4H)，6.98(t，J＝9.01Hz，3H)，7.47(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.86(s，1H)，8.95(d，J＝8.46Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.30(s，1H)；(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
实施例362
N-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-环戊基-脲基)-苯氧基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例361G中的方法，用环戊基胺(85mg，1.0mmol)替代哌啶而制得的，获得了三氟乙酸盐(42mg，62％)。(ESI+)m/z 680/682(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，1.34-1.43(m，2H)，1.46-1.71(m，4H)，1.74-1.92(m，2H)，3.12-3.31(m，1H)，3.78-4.00(m，1H)，6.14(d，J＝7.35Hz，1H)，6.93-7.02(m，J＝9.01，2.76Hz，3H)，7.38(d，J＝9.19Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝9.19Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例363
4-[4-(3-苄基-脲基)-苯氧基]-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例361G中的方法，用苄基胺(107mg，1.0mmol)替代哌啶而制得的，获得了三氟乙酸盐(45mg，64％)。(ESI+)m/z 702/704(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)，3.18-3.35(m，1H)，4.29(d，J＝5.88Hz，2H)，6.61(t，J＝6.07Hz，1H)，6.98(d，J＝8.82Hz，3H)，7.17-7.38(m，5H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.75(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)，8.14(d，J＝2.21Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.94(d，J＝8.82Hz，1H)，10.37(s，1H)，11.21(s，1H)。
实施例364
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
实施例364A
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(22.0g，0.1mol)和2-氨基-5-溴吡啶(17.3g，0.1mol)在甲苯(250mL)中的混合物回流4小时，让HCl气体经由开口水冷却的冷凝器从反应容器中逸出。将该反应混合物冷却至室温，用己烷(200mL)稀释并且过滤，获得了本标题化合物(33.9g，95％)。
实施例364B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-硝基-苯甲酰胺
将实施例364A的产物(24.2g，0.0678mol)、4-氨基-苯硫酚(12.7g，0.102mol，1.5当量)和乙酸钠三水合物(46.1g，0.339mol，5.0当量)在500mL乙醇中的混合物在搅拌下于氮气下加热回流2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且加入200mL水。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并真空干燥，获得了本标题化合物(29.8g，99％)。
实施例364C
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例364B的产物(27.5g，0.0618mol)和吡啶(7.73g，7.50mL，0.0927mol，1.5当量)在二氯甲烷(500mL)中的混合物在室温搅拌。向该混合物中经由30分钟缓慢地滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(17.0g，10.8mL，0.0803mol，1.3当量)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，期间沉淀出产物，为黄色固体。将该混合物过滤，并且将将滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤，真空干燥，获得了本标题化合物(35.3g，92％)，为黄色固体。
实施例364D
{4-[2-氨基-4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例364C的产物(1.63g，2.63mmol)、铁粉(0.737g，13.1mmol，5equiv.，得自Acros，电解还原，试剂，粉末)和氯化铵(0.211g，3.94mmol，1.5当量)在四氢呋喃/乙醇/水(30/30/10mL)中的混合物加热回流2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并经由硅藻土过滤，用50mL乙醇洗涤硅藻土垫。将所得滤液减压蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压蒸发，获得了本标题化合物(1.48g，95％)，为淡黄色固体。
实施例364E
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将实施例364D的产物(3.05g，5.16mmol)和实施例8E的产物(N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒)(1.34g，6.20mmol，1.2当量)在25mL冰醋酸中的混合物在140℃预热的油浴中加热45分钟。将该反应混合物冷却，真空蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯(250mL)与水(100mL)之间分配。然后将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压蒸发。将所得残余物用甲醇研制，过滤，并真空干燥，获得了本标题化合物(3.10g，79％)，为米色固体。MS(ESI+)m/z 762/764(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)，3.16-3.26(m，1H)，4.97(s，2H)，6.96(s，1H)，7.43(d，J＝8.82Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.86(s，1H)，8.01-8.10(m，3H)，8.15-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.84(s，1H)，10.23(s，1H)，10.40(s，1H)，10.94(s，1H)。
实施例365
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-苯甲酰胺
将实施例364E的产物(152mg，0.2mmol)在四氢呋喃(2mL)用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(60μL，0.4mml)和(R)-(+)-α-甲基苄基胺(121mg，1.0mmol)处理，并且在密封管中于60℃加热1小时。将该反应混合物冷却，浓缩，并且将残余物通过在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7μm粒径)上进行的制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/乙酸铵水溶液(10mM)经由12分钟(15分钟运行时间)以70mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物(21mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.40(d，J＝6.62Hz，3H)3.22(m，1H)4.82(m，1H)6.73(d，J＝8.09Hz，1H)6.90(s，br，1H)7.24(m，1H)7.35(m，6H)7.48(m，2H)7.63(s，br，1H)7.86(s，br，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.60(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，br，1H)10.28(s，1H)10.95(s，1H)；(ESI+)m/z 733735(M+H)+。
实施例366
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-{4-[3-((S)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用(S)-(-)-α-甲基苄基胺(121mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的，获得了黄色固体(29mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.40(d，J＝6.99Hz，3H)3.22(m，1H)4.82(m，1H)6.72(d，J＝7.72Hz，1H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.25(m，1H)7.34(m，6H)7.48(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.66(s，1H)8.87(d，J＝8.09Hz，1H)10.20(s，1H)10.95(s，1H)；(ESI+)m/z 733，735(M+H)+。
实施例367
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-噻吩-2-基甲基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用2-噻吩甲基胺(113mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的，获得了黄色固体(57mg，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.21(m，1H)4.47(d，J＝5.88Hz，2H)6.78(t，J＝6.07Hz，1H)6.95(m，3H)7.37(m，3H)7.52(d，J＝8.82Hz，2H)7.64(d，J＝7.35Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.86(m，2H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 725，727(M+H)+。
实施例368
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(3-噻吩-3-基甲基-脲基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用3-噻吩甲基胺(113mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的，获得了黄色固体(31mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.29(d，J＝5.52Hz，2H)6.66(t，J＝5.70Hz，1H)6.93(d，J＝8，82Hz，1H)7.07(dd，J＝4.80Hz，1.47Hz，1H)7.35(m，3H)7.50(m，3H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.87(d，J＝8.82Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.80(s，1H)8.88(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 725727(M+H)+。
实施例369
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯基硫基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用2-糠胺(97mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的，获得了黄色固体(19mg，13％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.30(d，J＝5.52Hz，2H)6.26(d，J＝2.57Hz，1H)6.40(dd，J＝3.31，1.84Hz，1H)6.65(t，J＝5.70Hz，1H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.50(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(dd，J＝1.84Hz，0.99Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.89(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.21Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.21Hz，1H)8.59(s，1H)8.80(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 709，711(M+H)+。
实施例370
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(3-呋喃-3-基甲基-脲基)-苯基硫基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用3-糠胺(97mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的，获得了黄色固体(58mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.22(m，1H)4.13(d，J＝5.52Hz，2H)6.46(m，1H)6.52(t，J＝5.88Hz，1H)6.90(d，J＝8.46Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.51(d，J＝8.82Hz，2H)7.61(m，3H)7.87(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.76(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.19(s，1H)10.96(s，1H)；(ESI+)m/z 709，711(M+H)+。
实施例371
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-苯基硫基}-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例365的方法，用2-乙氧基-乙胺(89mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(60mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.14(t，J＝6.99Hz，3H)1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，3H)3.46(m，4H)6.29(t，J＝5.52Hz，1H)6.96(d，J＝8.46Hz，1H)7.35(d，J＝8.82Hz，2H)7.48(d，J＝8.82Hz，2H)7.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.78(s，1H)8.84(s，1H)8.97(d，J＝8.82Hz，1H)10.99(s，1H)11.34(s，1H)；(ESI+)m/z 701，703(M+H)+。
实施例372
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
本标题化合物是按照实施例365的方法，用苄基醇(108mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(26mg，16％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)5.17(s，2H)6.99(d，J＝8.46Hz，1H)7.40(m，7H)7.54(m，2H)7.79(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.74(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.04(s，1H)10.98(s，1H)11.16(s，1H)；(ESI+)m/z 720，722(M+H)+。
实施例373
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯
本标题化合物是按照实施例365的方法，用2-噻吩甲醇(114mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(33mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)5.34(s，2H)7.04(m，2H)7.22(m，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.53(d，J＝8.82Hz，2H)7.58(dd，J＝5.13，1.83Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.51(d，J＝2.57Hz，1H)8.83(s，1H)8.96(d，J＝8.46Hz，1H)10.03(s，1H)11.01(s，1H)11.50(s，1H)；(ESI+)m/z 726，728(M+H)+。
实施例374
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸丁酯
本标题化合物是按照实施例365的方法，用1-丁醇(74mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在Waters SymmetryC8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(42mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.37(m，8H)1.61(m，2H)3.26(m，1H)4.10(t，J＝6.62Hz，2H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.92(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.74(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)9.87(s，1H)10.99(s，1H)11.20(s，1H)；(ESI+)m/z 686，688(M+H)+。
实施例375
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲基酯
本标题化合物是按照实施例365的方法，用四氢呋喃-2-基-甲醇(101mg，1.0mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(89mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)1.60(m，1H)1.82(m，2H)1.94(m，1H)3.26(m，1H)3.66(m，1H)3.77(m，1H)4.05(m，3H)6.99(d，J＝8.09Hz，1H)7.40(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.46Hz，2H)7.78(d，J＝8.82Hz，1H)7.90(d，J＝8.82Hz，1H)8.05(d，J＝2.21Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.72(s，1H)8.91(d，J＝8.46Hz，1H)9.98(s，1H)10.98(s，1H)；(ESI+)m/z 714，716(M+H)+。
实施例376
{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯
本标题化合物是按照实施例365的方法，用2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇(72mg，0.6mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(38mg，45％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.13-3.27(m，1H)，3.25(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，4.19-4.24(m，2H)，6.94(d，J＝8.09Hz，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，7.67(d，J＝8.46Hz，1H)，7.87(d，J＝6.25Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.19，2.57Hz，2H)，8.12-8.20(m，1H)，8.50(d，J＝1.84Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.86(d，J＝7.72Hz，1H)，10.02(s，1H)，10.56(s，1H)，10.96(s，1H)；MS(ESI+)m/z 732，734(M+H)。
实施例377
4，4′-(4，4′-羰基二(氮烷二基)二(4，1-亚苯基)二(硫烷二基))二(N-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺)
本标题化合物是按照实施例365的方法，用实施例17的产物(120mg，0.2mmol)替代(R)-(+)-α-甲基苄基胺而制得的。将粗产物通过在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上进行的反相制备HPLC纯化，使用10％至100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速梯度洗脱，获得了本标题化合物，为二-三氟乙酸盐(30mg，45％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，12H)，3.19-3.34(m，J＝6.99Hz，2H)，7.03(d，J＝7.72Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，4H)，7.52-7.59(m，4H)，7.83(d，J＝8.09Hz，2H)，7.95(d，J＝7.72Hz，2H)，8.04-8.10(m，4H)，8.12-8.21(m，2H)，8.51(d，J＝2.57Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.97(d，J＝5.88Hz，2H)，9.12(s，2H)，10.99(s，2H)，11.29(s，2H)；MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+。
实施例378
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-丙基氨基-苯基硫基)-苯甲酰胺
向在二氯甲烷/甲醇(50mL，9∶1)内的实施例17B的产物(586mg，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(844mg，4.0mmol)中加入丙醛(218μL，3.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2天，并蒸发。将残余物在饱和碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱，获得了本标题化合物(207mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2H)2.99(m，2H)3.24(m，1H)6.16(t，J＝5.16Hz，1H)6.64(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.20(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.49(d，J＝2.57Hz，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；(ESI+)m/z628，630(M+H)+。
实施例379
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(乙基-丙基-氨基)-苯基硫基]-苯甲酰胺
向在二氯甲烷/甲醇(5mL，9∶1)内的实施例378的产物(31mg，0.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(414mg，2.0mmol)中加入乙醛(112μL，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，并蒸发。将残余物在饱和碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱，获得了本标题化合物(25mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：0.90(t，J＝7.35Hz，3H)1.09(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(m，2H)3.24(m，3H)3.38(q，J＝6.99Hz，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.26(d，J＝8.82Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(d，J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.58(s，1H)8.89(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)10.91(s，1H)；(ESI+)m/z656，658(M+H)+。
实施例380
4-[4-苯甲酰基氨基-苯基硫基]-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
向实施例17B的产物(117mg，0.2mmol)和苯甲酸(28mg，0.22mmol)在四氢呋喃(4ml)内的溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(72mg，0.22mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸钠溶液内，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在WatersSymmetry C8柱上通过色谱纯化，用0.1％三氟乙酸的水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙酸的水溶液/甲醇(5/95)洗脱，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(24mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.29(m，1H)7.16(d，J＝8.09Hz，1H)7.46(d，J＝8.82Hz，2H)7.57(m，3H)7.84(d，J＝8.82Hz，2H)7.94(m，3H)8.01(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.06(d，J＝2.57Hz，1H)8.09(d，J＝2.21Hz，1H)8.17(m，1H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.89(s，1H)9.01(d，J＝8.46Hz，1H)10.41(s，1H)11.04(s，1H)11.74(s，1H)；ESI+)m/z 690，692(M+H)+。
实施例381
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[4-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-苯基硫基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例380的方法，用乙氧基乙酸(23mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，获得了三氟乙酸盐(40mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.19(t，J＝6.99Hz，3H)1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.28(m，1H)3.57(q，J＝6.99Hz，2H)4.04(s，2H)7.04(d，J＝8.09Hz，1H)7.42(d，J＝8.82Hz，2H)7.73(d，J＝8.82Hz，2H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(m，2H)8.16(m，1H)8.51(d，J＝2.21Hz，1H)8.76(s，1H)8.95(d，J＝8.46Hz，1H)9.92(s，1H)11.00(s，1H)11.25(s，1H)；(ESI+)m/z 672，674(M+H)+。
实施例382
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基硫基}-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例380的方法，用2，4-二甲氧基苯基乙酸(43mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，获得了三氟乙酸盐(21mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)3.26(m，1H)3.56(s，2H)3.75(s，3H)3.76(s，3H)6.49(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)6.55(d，J＝2.21Hz，1H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.69(d，J＝8.82Hz，2H)7.77(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.21Hz，1H)8.18(m，1H)8.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.71(s，1H)8.93(d，J＝8.46Hz，1H)10.21(s，1H)10.98(s，1H)；(ESI+)m/z764766(M+H)+。
实施例383
N-(5-溴-吡啶-2-基)-4-{4-[2-(4-羟基甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基硫基}-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
本标题化合物是按照实施例380的方法，用4-羟基甲基苯基乙酸(37mg，0.22mmol)替代苯甲酸而制得的，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(19mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.99Hz，6H)3.26(m，1H)3.63(s，2H)4.47(s，2H)7.01(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(m，4H)7.41(d，J＝8.82Hz，2H)7.68(d，J＝8.46Hz，2H)7.79(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝2.57Hz，1H)8.08(d，J＝2.57Hz，1H)8.16(m，1H)8.50(d，J＝2.57Hz，1H)8.75(s，1H)8.92(d，J＝8.46Hz，1H)10.36(s，1H)10.99(s，1H)；(ESI+)m/z 734，736(M+H)+。
实施例384
5-溴-吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
实施例384A
5-溴-吡啶-2-羰基氯
向5-溴-吡啶-2-甲酸(1.5g，7.42mmol)在THF(20mL)在内的溶液中加入cat.DMF(2滴加)和草酰氯(0.64mL，8.16mmol)。将该反应混合物搅拌0.5小时，然后回流0.5小时。将该反应冷却，并且将溶剂减压除去，获得了酰氯盐酸盐(1.85g，97％)。将酰氯盐酸盐不用进一步纯化而直接使用。
实施例384B
5-溴-吡啶-2-甲酸(4-氟-3-硝基-苯基)-酰胺
向4-氟-3-硝基-苯基胺(0.82g，5.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5g，12.0mmol)在DMF(25mL)内的溶液中一次性加入实施例384A的产物(1.0g，5.23mmol)。将该溶液在40℃搅拌过夜。将该反应倒入水内，并且通过过滤收集该黄色沉淀。将沉淀用水洗涤(2×)，并且在60℃真空干燥过夜，获得了所需产物(1.0，68％)。
实施例384C
(4-{4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-硝基-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在室温，在在圆底烧瓶中，将得自前面实施例384B的产物(0.42gm，0.95mmol)悬浮在THF(12ml)中，向其中加入吡啶(0.24mL，2.85mmol)。向其中一次性加入9-芴基甲氧基羰基氯(0.304gm，117mmol)，并且用橡胶隔膜把烧瓶塞上。将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过用乙醚稀释来分离产物(50mL)和真空过滤。将滤饼用另外的乙醚洗涤，然后真空干燥，获得了本标题化合物(0.526gm，82％)。
实施例384D
(4-{2-氨基-4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例384C的产物(0.20gm，0.30mmol)悬浮在4/1v-v冰醋酸和乙醇的混合物(8ml)中。向该剧烈搅拌着的悬浮液中一次性加入铁粉(0.215gm，3.85mmol)，并且在100℃油浴中将所得混合物在氮气下加热。19.5小时后，将该反应混合物冷却，然后真空浓缩至糊状物，将其悬浮在水中，并且通过真空过滤收集固体产物.将滤饼用水洗涤，然后在室温真空干燥(0.204gm，定量产率)。
实施例384E
{4-[4-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将实施例384D的产物(0.10gm，0.157mmol)与实施例8E的产物(0.045gm，0.21mmol)在冰醋酸(2ml)中合并，将该混合物在120℃的油浴内，在密封管中加热35分钟。加入第二等份试样的脒(0.055gm，0.25mmol)，并且再加热22分钟，这时测定发现胺原料已消耗完。将该反应混合物冷却，然后把这两批类似反应合并，并且将其真空浓缩。将残余物用水与二氯甲烷分配，并且将所得水相用二氯甲烷(总共100ml)反复萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后真空浓缩，获得了绿色泡沫状物。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并且分批施加到Biotage KPSil samplet(25mm)上，在样本施加之间在真空烘箱中于室温干燥。将样本与25mm柱偶联，用乙酸乙酯-己烷(1/10-1/1v-v)洗脱，然后用二氯甲烷-甲醇(95/5v-v)洗脱，以洗脱出产物(0.15gm，47％)。
实施例384F
5-溴-吡啶-2-甲酸[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-酰胺
在室温将实施例384E中描述的产物(0.179gm，0.22mmol)溶解在THF(12ml)中。经由注射器向该溶液中滴加1.0M氟化四正丁基铵在THF中的溶液(0.225ml，0.225mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯与水分配。将有机相用水洗涤(3×)，然后浓缩至小体积，并且通过与苯共沸来干燥。然后除去挥发物，并且将残余物悬浮在乙醚中，通过真空过滤收集所得固体。1H NMR表明存在季铵物质，因此将滤饼再溶解在最少量的THF中，用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤8次(洗涤的总体积为140ml)。将所得有机相浓缩，干燥，获得了如上面所指出的产物(0.077gm，60％)浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)3.15-3.29(m，1H)5.46(s，2H)6.56(d，J＝8.46Hz，2H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.08(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.68(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)8.00-8.11(m，2H)8.32(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)8.56(s，1H)8.81-8.91(m，2H)10.07(s，1H)10.77(s，1H)。
实施例385
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例385A
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，68mmol)、4-氨基苯硫酚(8.8g，68mmol)和K2CO3(11.8g，85mmol)在DMF(150mL)中的混合物于90℃加热1.5小时，冷却至室温，然后在搅拌下加入H2O(450mL)。将该含水混合物用AcOEt(400mL)萃取。将萃取液用H2O(3次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，获得了粗产物，为橙色晶体。将粗产物悬浮在150mL i-Pr2O中，并且在室温搅拌1小时。通过过滤收集晶体，用i-Pr2O洗涤，并且在60℃减压干燥3天，获得了纯化的本标题化合物，为橙色晶体(18.6g，90％)。
实施例385B
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
将4-(4-氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(18.5g，61mmol)和Boc2O(26.8g，122mmol)在对二氧杂环己烷(280mL)中的溶液于90℃加热3小时。再加入Boc2O(26.8g，122mmol)，并且将该混合物在90℃加热3小时。加入第二部分Boc2O(13.4g，61mmol)，并且将该混合物在90℃加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后蒸发。将残余物用i-Pr2O(250mL)稀释，并且将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集所得晶体，用i-Pr2O洗涤，在60℃减压干燥过夜，获得了本标题化合物，为黄色晶体(22.8g，93％)。
实施例385C
3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯
将4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(22.8g，56mmol)、Fe粉(16.4g，282mmol)和NH4Cl(15.1g，282mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(228mL)和H2O(228mL)制得]中的悬浮液逐渐加热至回流，并且轻微回流2小时.将该反应混合物冷却至室温，并经由硅藻土垫过滤。将滤液蒸发。将含水残余物在AcOEt与H2O之间分配，用K2CO3碱化至pH 9，然后过滤(经由硅藻土垫)。分离出有机层，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将油状残余物通过用i-Pr2O(200mL)处理来结晶，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集所得晶体，用i-Pr2O洗涤，并且在60℃减压干燥过夜，获得了本标题化合物，为无色晶体(13.9g，66％)。
实施例385D
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(2.00g，9.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(3.46g，9.3mmol)在AcOH(40mL)中的悬浮液在氮气下于120℃加热20分钟。冷却至室温后，将该反应混合物在AcOEt(150mL)与H2O(200mL)之间分配，然后在搅拌下用K2CO3碱化至pH 9.分离出有机层，用10％NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，获得了浅棕色油状物。通过硅胶柱色谱(AcOEt/n-己烷＝5/1)纯化该油状残余物，获得了黄色晶体。通过用冷的AcOEt(15mL)洗涤来进一步纯化，获得了本标题化合物，为浅黄色晶体(3.27g，65％)。
实施例385E
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
在室温向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(3.25g，6.0mmol)在THF(32.5mL)内的溶液中滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(1.02g，24mmol)和H2O(10mL)制得]。将混合物在室温搅拌26小时，然后蒸发。将该含水混合物用100mL H2O稀释，用AcOEt(50mL)洗涤，然后在5℃于搅拌下用10％HCl小心地酸化至pH 4-5。通过过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并且在60℃减压干燥过夜，获得了本标题化合物，为浅黄色晶体(3.09g，98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.16(s，1H)，12.98(br-s，1H)。
实施例385F
(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温，于氮气下向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(100mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](68mg，0.21mmol)在DMSO(1mL)内的悬浮液中滴加S-(-)-α-甲基苄基胺(25μL，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(67μL，0.38mmol)。将混合物在室温于氮气下搅拌1稀释，然后在搅拌下加入H2O(20mL)。将所得沉淀用AcOEt (20mL)萃取。将有机层用H2O(3次)和10％NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，获得了黄色无定形物。通过硅胶柱色谱(AcOEt/n-己烷＝10/1)分离该油状残余物，获得了浅黄色无定形物，将其通过用i-Pr2O处理来固化。通过过滤收集所得固体，用i-Pr2O洗涤，并且在40℃减压干燥3天，获得了本标题化合物，为浅黄色晶体(92mg，77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，9H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.16(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.19(s，1H)MS ESI+m/z：635(M+H)。
实施例385G
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
在室温向(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg)在二氯甲烷(1.6mL)内的溶液中滴加三氟乙酸[TFA](0.40mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物在AcOEt与K2CO3水溶液之间分配。分离出有机层，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发，获得了浅黄色无定形物，将其通过在i-Pr2O中研制来固化。通过过滤收集所得固体，用i-Pr2O洗涤，并且在40℃减压干燥过夜，获得了本标题化合物，为黄色晶体(57mg，85％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MSESI+m/z：535(M+H)。
实施例386
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例386A
(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和R-(+)-α-甲基苄基胺制得了本标题化合物：产率72％。
实施例386B
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例386A中制备的)制得了本标题化合物：产率81％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.26-7.39(m，4H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS ESI+m/z：535(M+H)ESI-m/z：533(M-H)。
实施例387
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例387A
(S)-{4-[4-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(4-氟苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率95％。
实施例387B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例387A中制备的)制得了本标题化合物：产率87％.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.44(d，J＝7.35Hz，3H)3.15-3.28(m，1H)5.09-5.21(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.07-7.18(m，4H)7.34-7.44(m，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.87(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.74(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS  ESI+m/z 553(M+H)。
实施例388
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例388A
(S)-{4-[4-[1-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(4-氯苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率76％。
实施例388B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例388A中制备的)制得了本标题化合物：产率85％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)3.18-3.27(m，1H)5.06-5.18(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.32-7.41(m，4H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(d，J＝8.46Hz，1H)7.87(s，1H)8.58(s，1H)8.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)10.17(s，1H)MS  ESI+m/z：569(M+H)。
实施例389
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例389A
(S)-{4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(4-溴苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率95％。
实施例389B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例389A中制备的)制得了本标题化合物：产率93％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.28(m，1H)5.04-5.15(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.31(d，J＝8.09Hz，2H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.70(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.86(d，J＝1.80Hz，1H)8.57(s，1H)8.77(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z：613，615(M+H)。
实施例390
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例390A
(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-对甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-α，4-二甲基苄基胺制得了本标题化合物：产率84％。
实施例390B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-对甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例390A中制备的)制得了本标题化合物：产率89％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.23(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.11(dq，J＝8.1，7.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：549(M+H)ESI-m/z：547(M-H)。
实施例391
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
实施例391A
(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率96％。
实施例391B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，使用(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例391A中制备的)制得了本标题化合物：产率52％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，5.03-5.18(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)  MS
ESI+m/z：565(M+H)ESI-m/z：565(M-H)。
实施例392
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
实施例392A
(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率85％。
实施例392B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例392A中制备的)制得了本标题化合物：产率96％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(d，J＝7.3Hz，3H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.22(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.75(m，5H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z：603(M+H)ESI-m/z：601(M-H)。
实施例393
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
实施例393A
(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率85％。
实施例393B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例393A中制备的)制得了本标题化合物：产率85％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.02-5.21(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.72(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS  ESI+m/z：565(M+H)ESI-m/z：563(M-H)。
实施例394
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例394A
(S)-1-(1-叠氮基乙基)-2-溴苯
向(R)-(+)-2-溴-α-甲基苄基醇(402mg，2.0mmol)和二苯基磷酰叠氮(0.692ml，3.2mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.466ml，3.2mmol)。将该混合物在50℃加热过夜，用H2O与AcOEt分配，然后通过加入1M HCl来调节至pH 7。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化[用正己烷/AcOEt＝95/5洗脱]，获得了本标题化合物(381mg，84％)。
实施例394B
(S)-(-)-1-(2-溴苯基)乙基胺
向(S)-1-(1-叠氮基乙基)-2-溴苯(45mg，0.2mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)内的加入中加入NH4Cl(108mg，2.0mmol)和铟(91mg，0.8mmol)。将该混合物回流过夜。将该反应混合物过滤，用EtOH洗涤，并蒸发。将残余物用AcOEt研制并过滤。将滤液蒸发，获得了本标题化合物(35mg，88％)。
实施例394C
(S)-{4-[4-[1-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(2-溴苯基)乙胺(在实施例394B中制备的)制得了本标题化合物：产率30％。
实施例394D
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[4-[1-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例394C中制备的)制得了本标题化合物：产率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.41(d，J＝6.99Hz，3H)3.16-3.28(m，1H)5.31-5.41(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.08-7.20(m，3H)7.35(t，J＝7.35Hz，1H)7.48(dd，J＝7.71Hz，1.47Hz，1H)7.57(d，J＝8.09Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.90(d，J＝1.47Hz，1H)8.58(s，1H)8.78-9.00(m，2H)10.14(s，1H)MS ESI+m/z：613，615(M+H)。
实施例395
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
实施例395A
(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-(2-三氟甲基苯基)乙基胺制得了本标题化合物：产率68％。
实施例395B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例395A中制备的)制得了本标题化合物：产率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J＝6.99Hz，3H)3.14-3.28(m，1H)5.38-5.49(m，1H)5.59(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.43(t，J＝7.54Hz，1H)7.61-7.73(m，4H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(s，1H)8.58(s，1H)8.77-8.99(m，2H)10.13(s，1H)MSESI+m/z：603(M+H)。
实施例396
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-萘-2-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例396A
(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和S-(-)-1-萘-2-基-乙基胺制得了本标题化合物：产率72％。
实施例396B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-萘-2-基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例396A中制备的)制得了本标题化合物：产率64％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.62Hz，6H)1.59(d，J＝6.99Hz，3H)3.12-3.30(m，1H)5.58(s，2H)5.89-6.01(m，1H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.43-7.65(m，5H)7.70-7.77(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.82(d，J＝8.09Hz，1H)7.88-7.98(m，2H)8.18(d，J＝8.09Hz，1H)8.56(s，1H)8.85(d，J＝8.46Hz，1H)8.90(d，J＝7.72Hz，1H)10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：585(M+H)。
实施例397
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例397A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和(RS)-1-噻吩-2-基-乙基胺制得了本标题化合物：产率92％。
实施例397B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例397A中制备的)制得了本标题化合物，为二-三氟乙酸盐：产率31％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(d，J＝6.99Hz，3H)3.23-3.41(m，1H)4.03(s，2H)5.31-5.56(m，1H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.85-7.06(m，3H)7.13(d，J＝8.46Hz，2H)7.33-7.42(m，1H)7.80(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.88(s，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.87-8.94(m，2H)9.03(d，J＝8.46Hz，1H)11.72(s，1H)MS ESI+m/z：541(M+H)
实施例398
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例398A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和(RS)-1-吡啶-2-基-乙基胺制得了本标题化合物：产率93％。
实施例398B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例398A中制备的)制得了本标题化合物：产率95％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(d，J＝7.35Hz，3H)3.12-3.28(m，1H)5.17(qt，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.24(dd，J＝6.62，4.78Hz，1H)7.37(d，J＝8.09Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.69-7.83(m，2H)7.91(s，1H)8.50(d，J＝4.04Hz，1H)8.57(s，1H)8.78(d，J＝7.72Hz，1H)8.87(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z：536(M+H)。
实施例399
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例399A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和(RS)-1-吡啶-3-基-乙基胺制得了本标题化合物：产率79％。
实施例399B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例399A中制备的)制得了本标题化合物：产率98％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(d，J＝6.99Hz，3H)3.14-3.27(m，1H)5.12-5.28(m，1H)5.58(s，2H)6.61(d，J＝8.82Hz，2H)6.80-6.86(m，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.82Hz，2H)7.34(dd，J＝7.91，4.23Hz，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.68-7.78(m，2H)7.87(d，J＝1.47Hz，1H)8.43(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)8.55-8.59(m，2H)8.82(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：536(M+H)。
实施例400
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例400A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例385F中的方法，使用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制备的)和(RS)-1-吡啶-4-基-乙基胺制得了本标题化合物：产率41％。
实施例400B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
根据实施例385G中的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例400A中制备的)制得了本标题化合物：产率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)3.13-3.27(m，1H)5.02-5.23(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.09Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.34(d，J＝6.25Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.72(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.49(d，J＝5.88Hz，2H)8.58(s，1H)8.85(t，J＝8.27Hz，2H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z：536(M+H)。
实施例401
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(1-环己基-乙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例401A
(S)-{4-[4-(1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和S-(+)-1-环己基乙基胺，制得本标题化合物：产率73％。
实施例401B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(1-环己基-乙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例401A中制得的)，制得本标题化合物：产率90％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.86-0.97(m，2H)1.04-1.16(m，6H)1.28-1.40(m，7H)1.54-1.76(m，5H)3.16-3.28(m，1H)3.77-3.86(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.57-7.72(m，2H)7.83(d，J＝1.47Hz，1H)8.05(d，J＝8.46Hz，1H)8.57(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：541(M+H)。
实施例402
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-茚满-1-基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例402A
(S)-{4-[4-(茚满-1-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和S-(+)-1-氨基茚满，制得本标题化合物：产率71％。
实施例402B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-茚满-1-基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(茚满-1-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例402A中制得的)，制得本标题化合物：产率92％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.88-1.98(m，1H)2.37-2.46(m，1H)2.76-2.88(m，1H)2.90-3.02(m，1H)3.16-3.27(m，1H)5.47-5.66(m，3H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.09Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.16-7.28(m，4H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.90(s，1H)8.57(s，1H)8.72(d，J＝8.46Hz，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：547(M+H)。
实施例403
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
实施例403A
(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和S-(-)-1-苯基丙基胺，制得本标题化合物：产率90％。
实施例403B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例403A中制得的)，制得本标题化合物：产率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.90(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z：549(M+H)ESI-m/z：547(M-H)。
实施例404
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
实施例404A
(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和R-(+)-1-苯基丙基胺，制得本标题化合物：产率88％。
实施例404B
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例404A中制得的)，制得本标题化合物：产率89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.67-1.92(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS  ESI+m/z：549(M+H)ESI-m/z：547(M-H)。
实施例405
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例405A
(R)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和R-(-)-2-苯基甘氨醇，制得本标题化合物：产率70％。
实施例405B
(R)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(R)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，制得本标题化合物(在实施例405A中制得的)：产率59％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52-3.75(m，2H)，4.92(t，J＝5.1Hz，1H)，4.98-5.13(m，1H)，5.64(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(br-d，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(br-d，1H)，7.90(br-s，1H)，8.58(br-s，1H)，8.65(br-d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(br-d，J＝8.5Hz，1H)，10.19(br-s，1H)MS  ESI+m/z：551(M+H) ESI-m/z：549(M-H)。
实施例406
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-羟基-1-苯基-丙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例406A
(S)-{4-[4-(3-羟基-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(S)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇，制得本标题化合物：产率81％。
实施例406B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(3-羟基-1-苯基-丙基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[4-(3-羟基-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例406A中制得的)，制得本标题化合物：产率80％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.78-2.08(m，2H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.33-3.48(m，2H)，4.55(t，J＝4.8Hz，1H)，5.05-5.22(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.42(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)MS ESI+m/z：565(M+H)ESI-m/z：563(M-H)。
实施例407
(R)-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯基-乙酸甲酯
实施例407A
(R)-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯基-乙酸甲酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和R-(-)-2-苯基甘氨酸甲甲酯(盐酸盐)，制得本标题化合物：产率91％。
实施例407B
(R)-[4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯基-乙酸甲酯
按照实施例385G的方法，由(R)-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯基-乙酸甲酯(在实施例407A中制得的)，制得本标题化合物：产率80％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，5.59(s，2H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.49(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，9.13(d，J＝7.0Hz，1H)，10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：579(M+H)ESI-m/z：577(M-H)。
实施例408
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例408A
(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(S)-N，α-二甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率54％。
实施例408B
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的(S)-(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例408A中制得的)，制得本标题化合物：产率67％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(d，J＝6.99Hz，6H)1.55(d，J＝6.99Hz，3H)2.62(s，3H)3.15-3.38(m，1H)3.20-3.80(m，4H)6.63(d，J＝8.46Hz，2H)6.91(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.45(m，5H)7.50(s，1H)7.93(d，J＝8.46Hz，1H)8.86(s，1H)9.03(d，J＝8.82Hz，1H)MS  ESI+m/z：549(M+H)。
实施例409
(S)-N-烯丙基-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例409A
(S)-{4-[4-[烯丙基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(S)-N-烯丙基-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率36％。
实施例409B
(S)-N-烯丙基-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由实施例409A中制备的(S)-{4-[4-[烯丙基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，制得本标题化合物：产率88％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(d，J＝6.99Hz，3H)3.11-3.28(m，1H)3.39-3.53(m，1H)3.93-4.03(m，1H)4.85-5.15(m，3H)5.48-5.73(m，3H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.09Hz，1H)7.13(d，J＝8.09Hz，2H)7.22-7.38(m，6H)7.47(s，1H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)8.52(s，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.04(s，1H)MS  ESI+m/z：575(M+H)
实施例410
(S)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例410A
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.00g，18mmol)和4-巯基苯酚(2.37g，18mmol)在丙酮(60mL)中的溶液内于室温加入Cs2CO3(5.93g，18mmol)，然后将化合物回流30分钟。冷却至室温后，将化合物过滤，并将滤液蒸发。残余物用AcOEt(30mL)稀释，用H2O(3次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得褐色油状物。该油状残余物通过硅胶柱色谱法分离(正己烷/AcOEt＝4/3)，获得本标题化合物，为黄色非晶型物(5.60g)。
实施例410B
3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯
将4-(4-羟基-苯基硫基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.60g，18mmol)、铁粉(5.34g，92mmol)和NH4Cl(4.91g，92mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(50mL)和H2O(50mL)制得的]中的悬浮液逐渐加热至回流并回流45分钟。将反应混合物用AcOEt(50mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发，并将含水残余物在AcOEt和10％NaHCO3之间分配。将有机层分离，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得浅黄色固体。所得固体用i-Pr2O洗涤，并于40℃减压干燥3天，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(4.50g，90％通过2步)。
实施例410C
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.75g，3.5mmol)和3-氨基-4-(4-羟基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(0.96g，3.5mmol)在AcOH (15mL)中的悬浮液在氮气下于120℃加热10分钟。将反应混合物在AcOEt(10mL)和H2O(150mL)之间分配，并在搅拌下用K2CO3碱化至pH 9。过滤收集所得固体，用H2O和AcOEt洗涤，并于50℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为浅褐色晶体(1.27g，82％)。
实施例410D
4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
向4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(0.50g，1.1mmol)在THF(5mL)在中的悬浮液内于室温滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.15g)和H2O(1.5mL)制得的]。将混合物在室温搅拌24小时。于室温再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.15g)和H2O(1.5mL)]。将混合物在室温搅拌23小时，然后蒸发。将含水混合物用50mL H2O稀释，用AcOEt洗涤，并用活性炭处理。将化合物过滤，并将滤液小心地在搅拌下用10％HCl酸化至pH 4-5。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并于40℃减压干燥3天，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(0.35g，73％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.81-6.90(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，10.14(s，1H)。
实施例410E
(S)-4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385F的方法，用4-(4-羟基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例410D中制得的)和S-(-)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物产率39％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.4Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.40(m，5H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，9.93(s，1H)，10.16(s，1H)MS  ESI+m/z：536(M+H)ESI-m/z：534(M-H)。
实施例411
(S)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例411A
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，68mmol)、(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.7g，68mmol)和K2CO3(18.9g，136mmol)在DMF(300mL)中的混合物于110℃在氮气下加热1小时，冷却至室温，然后在搅拌下倒入冰-H2O(1200mL)中。将含水混合物用AcOEt(600mL)萃取。将萃取液用H2O(3次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得浅褐色晶体，将其通过用i-Pr2O洗涤进行纯化，并于40℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(18.5g，70％)。
实施例411B
3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
将4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(18.0g，46mmol)、铁粉(13.5g，232mmol)和NH4Cl(12.4g，232mmol)在EtOH水溶液[由EtOH(180mL)和H2O(180mL)制备的]中的悬浮液逐渐加热至回流并回流1.5小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发。该含水残余物在AcOEt和5％NaHCO3之间分配，然后通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4并蒸发，获得浅褐色油状物，将其用i-Pr2O(100mL)稀释，并于室温搅拌1小时。过滤收集所得晶体，用i-Pr2O洗涤，并于40℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为无色晶体(10.5g，63％)。
实施例411C
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(2.00g，9.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(3.31g，9.3mmol)在AcOH(40mL)中的悬浮液于120℃在氮气下加热10分钟。反应混合物在AcOEt(30mL)和H2O(250mL)之间分配，并在搅拌下用K2CO3碱化至pH 9。过滤收集所得固体，用冷的AcOEt洗涤，并于40℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(4.31g，88％)。
实施例411D
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(4.30g，8.1mmol)在THF(43mL)中的悬浮液内于室温滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(1.08g)和H2O(11mL)制得的]。将混合物在室温搅拌21小时。于室温再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.70g)和H2O(7mL)制备的]。该混合物于35℃搅拌6小时，然后蒸发。该含水混合物用150mL H2O稀释，用AcOEt洗涤，并用活性炭处理。将化合物过滤，并将滤液小心地在搅拌下用1N HCl酸化至pH 4-5。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并于40℃减压干燥1天，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(4.06g，97％)。
实施例411E
(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例411D中制得的)和S-(-)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率75％。
实施例411F
(S)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例411E中制备的)，制得本标题化合物：产率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(d，J＝7.3Hz，3H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，5.17(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，2H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.96(s，1H)MS ESI+m/z：519(M+H)ESI-m/z：517(M-H)。
实施例412
(R)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例412A
(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例411D中制得的)和R-(+)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率84％。
实施例412B
(R)-4-(4-氨基-苯氧基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(R)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例412A中制得的)，制得本标题化合物：产率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(d，J＝7.3Hz，3H)，3.20(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，5.17(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，2H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，9.96(s，1H)。
实施例413
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例413A
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将N′-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(1.00g，5.3mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(在实施例385C中制得的)(1.99g，5.3mmol)在AcOH(20mL)中的悬浮液在氮气下于120℃加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在AcOEt(250mL)和H2O(200mL)之间分配，然后在搅拌下用K2CO3碱化至pH 9。将有机层分离，用10％NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得浅褐色油状物。将该油状残余物通过硅胶柱色谱法纯化(AcOEt)，获得黄色非晶形物，将其通过用i-Pr2O处理进行固化。过滤收集所得固体，用i-Pr2O洗涤，并于40℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(1.70g，62％)。
实施例413B
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(1.50g，2.9mmol)在THF(15mL)中的悬浮液内于室温滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.39g，9.0mmol)和H2O(3.9mL)制备的]。将混合物在室温搅拌21小时。于室温再加入LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.25g)和H2O(2.5mL)制备的]。将混合物在室温搅拌24小时，然后蒸发。将含水混合物用50mL H2O稀释，用AcOEt洗涤，并用活性炭处理。将化合物过滤，并将滤液小心地在搅拌下用1N HCl酸化至pH 4-5。将混合物(包括油状沉淀物)超声波处理1小时，并于室温搅拌1小时，获得浅黄色固体。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并于60℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(1.36g，93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.48(s，9H)，2.68(s，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，9.62(s，1H)，10.15(s，1H)，12.97(br-s，1H)
实施例413C
(S)-{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例413B中制得的)和S-(-)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率88％。
实施例413D
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例413C中制得的)，制得本标题化合物：产率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，2.68(s，3H)，5.15(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.26-7.39(m，4H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.5Hz，1H)，10.11(s，1H)MS  ESI+m/z：507(M+H)。
实施例414
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例414A
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将N′-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(0.46g，2.0mmol)和3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯[在实施例385C中制得的](0.75g，2.0mmol)在AcOH(10mL)中的悬浮液于120℃在氮气下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在AcOEt和H2O之间分配，然后在搅拌下用K2CO3碱化至pH 9。将有机层分离，用10％NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得浅褐色油状物。将该油状残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH＝98/2)进行分离，获得本标题化合物，为灰白色粉末(0.53g，47％)。
实施例414B
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(0.53g，0.1mmol)在THF(9mL)和MeOH(3mL)的混合物中的溶液内于室温滴加LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.21g，5.0mmol)和H2O(3mL)制得的]。将混合物于50℃搅拌，然后蒸发。将该含水混合物用H2O稀释，用AcOEt洗涤，然后于5℃在搅拌小心地用10％HCl酸化至pH 4-5。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并于60℃减压干燥过夜，获得本标题化合物，为黄色粉末(0.53g，99％)。
实施例414C
(S)-{4-[2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例414B中制得的)和S-(-)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率99％。
实施例414D
(S)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(S)-{4-[2-(7-叔丁基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例414C中制得的)，制得本标题化合物：率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，9H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)5.09-5.21(m，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.09Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.17-7.39(m，5H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H)7.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.88(s，1H)8.57(s，1H)8.75(d，J＝8.09Hz，1H)8.88(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MS ESI+m/z：549(M+H)。
实施例415
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-苄基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例415A
{4-[4-苄基氨基甲酰基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和苄基胺，制得本标题化合物：产率79％。
实施例415B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-苄基-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由{4-[4-苄基氨基甲酰基-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例415A中制得的)，制得本标题化合物：产率79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.35(m，5H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.00(t，J＝5.9Hz，1H)，10.11(s，1H)MS  ESI+m/z：521(M+H)ESI-m/z：519(M-H)。
实施例416
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-溴-苄基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例416A
{4-[4-(2-溴-苄基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和邻-溴苄基胺，制得本标题化合物。
实施例416B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(2-溴-苄基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[4-(2-溴-苄基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例416A中制得的)，制得本标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6-71Hz，6H)3-27-3.38(m，1H)4.50(s，2H)6.64-6.74(m，2H)7.01(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.20(m，2H)7.21-7.26(m，1H)7.29-7.34(m，1H)7.34-7.41(m，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.84(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS  ESI+m/z：599，601(M+H)。
实施例417
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苄基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例417A
{4-[4-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和p-溴苄基胺，制得本标题化合物。
实施例417B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苄基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[4-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例417A制备的)，制得本标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.00Hz，1H)3.28-3.39(m，1H)4.42(s，2H)6.64-6.76(m，2H)6.99(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.21(m，2H)7.27(d，J＝8.54Hz，2H)7.49-7.56(m，2H)7.80(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)7.87(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.85(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS  ESI+m/z：599，601(M+H)
实施例418
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-苄基)-苯甲酰胺
实施例418A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和邻-甲基苄基胺，制得本标题化合物。
实施例418B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-苄基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例418A中制得的)，制得本标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.24(m，4H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.8Hz，1H)MSESI+m/z：535(M+H)ESI-m/z：533(M-H)。
实施例419
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺
实施例419A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和间-甲基苄基胺，制得本标题化合物。
实施例419B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例419A中制得的)，制得本标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.13(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.5Hz，1H)MS  ESI+m/z：535(M+H)ESI-m/z：533(M-H)。
实施例420
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-苄基)-苯甲酰胺
实施例420A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和对-甲基苄基胺，制得本标题化合物。
实施例420B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-苄基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例420A中制得的)，制得本标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.01(d，J＝8.5Hz，1H)MS  ESI+m/z：535(M+H)ESI-m/z：533(M-H)。
实施例421
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
实施例421A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(间-三氟甲基)苄基胺，制得本标题化合物：产率64％。
实施例421B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例421A中制得的)，制得本标题化合物：产率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.54(d，J＝5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.67(m，5H)，7.72(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.9Hz，1H)，9.09(t，J＝5.9Hz，1H)，10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：589(M+H)ESI-m/z：587(M-H)
实施例422
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
实施例422A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(p-三氟甲基)苄基胺，制得本标题化合物。
实施例422B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例422A中制得的)，制得本标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝7.02Hz，6H)3.25-3.39(m，1H)4.54(s，2H)6.60-6.77(m，2H)7.01(d，J＝8.24Hz，1H)7.14-7.22(m，2H)7.52(d，J＝7.93Hz，2H)7.69(d，J＝7.93Hz，2H)7.82(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)7.88(d，J＝2.14Hz，1H)7.94(d，J＝8.54Hz，1H)8.82-8.89(m，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z：589(M+H)。
实施例423
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺
实施例423A
(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和2-噻吩基甲基胺，制得本标题化合物。
实施例423B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的(4-{2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在实施例423A中制得的)，制得本标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.71Hz，6H)3.27-3.39(m，1H)4.50(s，2H)6.61-6.75(m，2H)7.01(d，J＝8.54Hz，1H)7.14-7.21(m，2H)7.21-7.27(m，1H)7.29-7.33(m，1H)7.37(t，J＝7.48Hz，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.84(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS  ESI+m/z：527(M+H)。
实施例424
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-间甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例424A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-间甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和2-(间甲苯基)乙基胺，制得本标题化合物。
实施例424B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-间甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-间甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例424A中制得的)，制得本标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(t，J＝7.32Hz，6H)2.26(s，3H)2.76-2.84(m，2H)3.28-3.38(m，1H)3.42-3.52(m，2H)6.62-6.76(m，2H)6.96(d，J＝8.24Hz，1H)7.00-7.08(m，3H)7.11-7.24(m，3H)7.72(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)7.81(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)8.85(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MS ESI+m/z：549(M+H)。
实施例425
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例425A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-对甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和2-(对甲苯基)乙基胺，制得本标题化合物。
实施例425B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由作为二-三氟乙酸盐的{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-对甲苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例425A中制得的)，制得本标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.71Hz，6H)2.25(s，3H)2.74-2.83(m，2H)3.28-3.37(m，1H)3.45(t，J＝7.48Hz，2H)6.61-6.71(m，2H)6.96(d，J＝8.54Hz，1H)7.06-7.14(m，4H)7.14-7.21(m，2H)7.71(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)7.81(d，J＝1.83Hz，1H)7.93(d，J＝8.54Hz，1H)8.86(s，1H)9.01(d，J＝8.54Hz，1H)MSESI+m/z：549(M+H)。
实施例426
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例426A
{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和枯基胺，制得本标题化合物产率81％。
实施例426B
4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例426A中制得的)，制得本标题化合物：产率26％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.64(s，6H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.84(d，J＝0.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：549(M+H)ESI-m/z：547(M-H)
实施例427
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
实施例427A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(RS)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物：产率78％。
实施例427B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例427A中制得的)，制得本标题化合物：产率70％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.4Hz，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.15(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)MS  ESI+m/z：535(M+H)ESI-m/z：533(M-H)
实施例428
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
实施例428A
(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(RS)-1-苯基丙基胺，制得本标题化合物：产率90％。
实施例428B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(RS)-{4-[2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例428A中制得的)，制得本标题化合物：产率88％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.91(m，2H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.89(dt，J＝8.1，7.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.63(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(br-s，1H)，8.56(br-s，1H)，8.67(br-d，J＝8.1Hz，1H)，8.86(br-d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(br-s，1H)MS  ESI+m/z：549(M+H)  ESI-m/z：547(M-H)。
实施例429
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
实施例429A
(RS)-{4-[4-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例385F的方法，用4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(在实施例385E中制得的)和(RS)-1-(2-氟苯基)乙基胺，制得本标题化合物：产率84％。
实施例429B
(RS)-4-(4-氨基-苯基硫基)-N-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
按照实施例385G的方法，由(RS)-{4-[4-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(在实施例429A中制得的)，制得本标题化合物：产率88％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.44(d，J＝7.35Hz，3H)3.11-3.28(m，1H)5.37(t，J＝7.17Hz，1H)5.58(s，2H)6.62(d，J＝8.82Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.09-7.19(m，4H)7.23-7.33(m，1H)7.36-7.46(m，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.71(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.57(s，1H)8.81(d，J＝7.72Hz，1H)8.86(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H)MSESI+m/z：553(M+H)
实施例430
(S)-5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例430A
5-氯-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯
向在冰浴中冷却至5°的发烟硝酸(50mL)内，以使反应温度保持在10°以下的速度滴加纯5-氯-2-噻吩-2-甲酸乙酯(10g，0.0524mol)。将反应于5-10°搅拌30分钟，然后加入冰(200g)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液通过旋转浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用10∶90乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物，为晶状浅黄色固体(7.6g，0.0322mol，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(t，J＝7.17Hz，3H)4.35(q，J＝7.23Hz，2H)8.17(s，1H)。
实施例430B
5-(4-氨基苯基硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯
将实施例430A的产物(1.0g，4.244mmol)、4-氨基苯硫酚(0.797g，6.366mmol)和无水乙酸钠(1.74g，21.22mmol)在无水乙醇(40mL)中在氮气下在回流下加热30分钟。把反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)分配，将层分离，并将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得固体用乙醚(2×30mL)研制，获得了本标题化合物，为鲜黄色固体(1.167g，3.598mmol，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.24(t，J＝7.17Hz，3H)4.24(q，J＝7.23Hz，2H)5.94(s，2H)6.71(d，J＝8.82Hz，2H)7.35(d，J＝8.46Hz，2H)8.08(s，1H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)+，MS(ESI-)m/z 323(M-H)-。
实施例430C
5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯
将实施例430B的产物(0.500g，1.541mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯(0.478g，1.849mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液在氮气氛下用吡啶(0.25mL，3.083mmol)处理，并将所得溶液于室温搅拌18小时。该反应用二氯甲烷(50mL)稀释，并用1N HCl水溶液(50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为鲜黄色固体(0.842g，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.23(t，J＝7.17Hz，3H)4.24(q，J＝7.23Hz，2H)4.35(t，J＝6.43Hz，1H)4.57(d，J＝6.25Hz，2H)7.29-7.50(m，4H)7.69(s，4H)7.77(d，J＝7.35Hz，2H)7.92(d，J＝7.35Hz，2H)8.11(s，1H)10.15(s，1H)；MS(ESI+)m/z 564(M+NH4)+，569(M+Na)+。
实施例430D
5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯
将实施例430C的产物(0.918g，1.679mmol)在乙醇(14mL)和四氢呋喃(14mL)中的溶液用铁粉(0.577g，10.33mmol)和氯化铵(0.588g，10.99mmol)在水(7mL)中的溶液处理，然后回流1小时。将反应冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.698g，1.351mmol，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.27(t，J＝6.99Hz，3H)4.19-4.36(m，3H)4.48(d，J＝6.62Hz，2H)5.56(s，2H)7.10(d，J＝8.09Hz，2H)7.28-7.55(m，7H)7.74(d，J＝7.35Hz，2H)7.90(d，J＝7.35Hz，2H)9.73(s，1H)；MS(ESI+)m/z 517(M+H)+，539(M+Na)+。
实施例430E
5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯基硫基)-4-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸乙酯
将实施例8E的产物(0.105g，0.484mmol)和实施例430D的产物(0.250g，0.484mmol)的产物在乙酸(5mL)中在氮气氛下在预加热的140°油浴中反应30分钟。将反应冷却，并通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物与二氯甲烷/己烷(1∶1v/v)共同浓缩四次，并将所得固体在高真空下干燥。通过硅胶快速色谱法纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(0.247g，0.359mmol，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.27(t，J＝6.99Hz，3H)1.32(d，J＝6.99Hz，6H)3.13-3.26(m，1H)4.18-4.38(m，3H)4.50(d，J＝6.25Hz，2H)7.29-7.50(m，8H)7.62(d，J＝8.82Hz，1H)7.74(d，J＝7.35Hz，2H)7.90(d，J＝7.72Hz，2H)7.92(d，J＝2.21Hz，1H)8.65(s，1H)8.79(d，J＝8.46Hz，1H)9.85(s，1H)10.07(s，1H)；MS(ESI+)m/z 688(M+H)+。
实施例430F
5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸
将实施例430E的产物(0.245g，0.356mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)中用氢氧化锂一水合物(0.0747g，1.78mmol)在水(1.5mL)中的溶液于室温处理，将所得混合物在60°加热25分钟。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，用1N HCl水溶液调节pH至3。将粗产物用少量1，4-二氧杂环己烷洗涤，获得了本标题化合物(0.113g，0.258mmol，72％)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+，MS(ESI-)m/z 436(M-H)。
实施例430G
(S)-5-(4-氨基苯基硫基)-4-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-甲酰胺
将实施例430F的产物(62mg，0.142mmol)在二甲亚砜(2mL)中在氮气氛下于室温用(S)-(-)-β-甲基苯乙胺(23mg，0.170mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.123mL，0.708mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(55mg，0.170mmol)处理20小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取液依次用水(3×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用4∶96甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(67mg，0.121mmol，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.19(d，J＝6.99Hz，3H)1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.91-3.07(m，1H)3.14-3.29(m，1H)5.50(s，2H)6.51(d，J＝8.46Hz，2H)7.12(d，J＝8.82Hz，2H)7.16-7.34(m，5H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(s，1H)8.50(t，J＝5.88Hz，1H)8.62(s，1H)8.82(d，J＝8.82Hz，1H)9.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z 555(M+H)+，1109(2M+H)+，MS(ESI-)m/z 553(M-H)-。
实施例431
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
实施例431A
1-溴-4-异丙基-2-硝基苯
向冷却至5°的发烟硝酸(5mL)内，以使反应温度保持在10°以下的速度滴加纯4-溴异丙基苯(1.0g，5.023mmol)。将反应于5-10°搅拌2小时，用冰(50g)中止，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将有机萃取液用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(1.03g，4.22mmol，84％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.27(d，J＝6.99Hz，6H)2.75-3.23(m，1H)7.29(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.69(d，J＝2.21Hz，1H)；MS(DCI)m/z 261/263(M+NH4)+。
实施例431B
4-异丙基-2-硝基苄腈
将实施例431A的产物(0.581g，2.380mmol)和氰化铜(I)(0.426g，4.760mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中在氮气下在160°油浴中加热1.5小时。将反应混合物冷却，用氯化铁(III)六水合物(2.48g)在水(3.72mL)中的溶和浓盐酸(0.62mL)处理，然后于65°加热20分钟。将冷的反应混合物用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的乙醚萃取液依次用1NHCl水溶液(25mL)、3N氢氧化钠水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用20∶80乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色液体(0.351g，1.845mmol，58％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.82-3.47(m，1H)7.66(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)7.83(d，J＝7.72Hz，1H)8.18(d，J＝1.47Hz，1H)；MS(DCI)m/z 208(M+NH4)+。
实施例431C
4-异丙基-2-硝基苯甲酸
将溶解在水/乙酸/浓硫酸(24mL)的2∶1∶1v/v/v混合物中的实施例431B的产物(1.746g，9.1798mmol)加热回流3天。将反应冷却，到在冰水(80mL)上，并用6N氢氧化钠水溶液调节至pH 12。将反应用乙醚(3×50mL)洗涤。将水相用浓盐酸酸化至pH 2，并用乙醚(2×75mL)萃取。将乙醚萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与二氯甲烷(5mL)/己烷(100mL)共同浓缩三次，并在高真空下干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体(1.402g，6.702mmol，73％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.23(d，J＝6.62Hz，6H)2.88-3.23(m，1H)7.66(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)7.80(d，J＝7.72Hz，1H)7.83(d，J＝1.47Hz，1H)13.70(br s，1H)。
实施例431D
2-氨基-4-异丙基苯甲酸
将实施例431C的产物(0.697g，3.332mmol)在甲醇(30mL)中用10％披钯碳(70mg)在1个氢气压力下(气囊)氢化2小时。将反应通过0.45微米PTFE膜过滤，并将催化剂用甲醇彻底洗涤。将滤液通过旋转蒸发浓缩，获得本标题化合物(0.585g，3.264mmol，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.15(d，J＝6.62Hz，6H)2.61-2.92(m，1H)6.41(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)6.58(d，J＝1.84Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)8.46(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 180(M+H)+。
实施例431E
7-异丙基喹唑啉-4(3H)-酮
将实施例431D的产物(0.579g，3.231mmol)与甲酰胺(1.3mL)在氮气氛下在微波(Personal Chemistry Emrys Creator，300W)中于150℃反应30分钟。该冷的反应产生固体，将其从纯乙醇(2mL)中再结晶，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.208g，1.105mmol，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.26(d，J＝6.99Hz，6H)2.91-3.21(m，1H)7.44(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.50(d，J＝1.84Hz，1H)8.02-8.07(m，2H)12.15(s，1H)；MS(APCI)m/z 189(M+H)+，211(M+Na)+。
实施例431F
4-氯-7-异丙基喹唑啉
将实施例431E的产物(100mg，0.5313mmol)在三氯氧化磷(2mL)中在氮气氛下在回流下加热1小时。将反应冷却，并通过旋转蒸发浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物(107mg，0.5177mmol，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.33(d，J＝6.99Hz，6H)3.14-3.29(m，1H)7.86(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)7.93(s，1H)8.22(d，J＝8.46Hz，1H)9.07(s，1H)。
实施例431G
(S)-4-(2-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(2-氨基-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)-苯基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1078mmol)和实施例431F的产物(24.5mg，0.1186mmol)在回流下在无水乙醇(2mL)中在氮气氛下加热1小时。将反应冷却，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为灰白色固体(51mg，0.0805mmol，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)1.47(s，9H)3.03-3.21(m，1H)5.01-5.29(m，1H)6.96(d，J＝8.46Hz，1H)7.16-7.25(m，1H)7.26-7.43(m，3H)7.32(d，J＝8.09Hz，2H)7.51(d，J＝8.82Hz，2H)7.55-7.63(m，2H)7.72(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.94(d，J＝1.47Hz，1H)8.41(d，J＝8.82Hz，1H)8.44(s，1H)8.80(d，J＝8.09Hz，1H)9.58(s，1H)9.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 634(M+H)+；MS(ESI-)m/z 632(M-H)-。
实施例431H
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
将实施例431G的产物(36mg，0.0568mmol)用1∶1v/v二氯甲烷/三氟乙酸(3mL)于室温处理1小时，然后通过旋转蒸发浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(22mg，0.0412mmol，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝7.35Hz，3H)3.01-3.20(m，1H)5.07-5.26(m，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.82Hz，2H)7.17-7.43(m，5H)7.54-7.64(m，2H)7.69(dd，J＝8.46，1.10Hz，1H)7.89(d，J＝1.47Hz，1H)8.43(t，J＝4.23Hz，2H)8.74(d，J＝7.72Hz，1H)9.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z 534(M+H)+，1067(2M+H)+；MS(ESI-)m/z 532(M-H)-。
实施例432
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例432A
4-(4-氨基苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，4.638mmol)在无水乙醇(40mL)中的溶液用4-氨基苯硫酚(0.813g，6.494mmol)和无水乙酸钠(1.90g，23.19mmol)于室温在氮气氛下处理，然后回流2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得橙色固体用乙醚/己烷(1∶1v/v，3×30mL)研制，并在真空中干燥，获得了本标题化合物(1.36g，4.469mmol，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.87(s，3H)5.80(s，2H)6.70(d，J＝8.46Hz，2H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.23(d，J＝8.46Hz，2H)8.05(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)8.64(d，J＝1.84Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
实施例432B
4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将432A的产物(1.36g，4.469mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)中在氮气氛下于室温用二碳酸二叔丁酯(1.46g，6.703mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液处理，然后回流3.5小时。将反应混合物冷却，再加入二碳酸二叔丁酯(1.46g)，并再回流3.5小时。将反应再冷却，用二碳酸二叔丁酯(1.46g)处理，并回流16小时。将反应冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩，然后干燥。将残余物用乙酸乙酯(30mL)研制，并真空过滤，获得本标题化合物，为黄色固体(1.56g，(3.857mmol，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.50(s，9H)3.87(s，3H)6.95(d，J＝8.46Hz，1H)7.47-7.57(d，J＝8.82Hz，2H)7.67(d，J＝8.82Hz，2H)8.05(dd，J＝8.64，2.02Hz，1H)8.66(d，J＝1.84Hz，1H)9.77(s，1H)。MS(ESI+)m/z 422(M+NH4)+，427(M+Na)+。
实施例432C
3-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯
将实施例432B的产物(1.56g，3.857mmol)在乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中用铁粉(1.32g，23.72mmol)和氯化铵(1.351g，25.26mmol)在水(10mL)中的溶液处理，然后于80°加热小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.920g，2.46mmol，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.46(s，9H)3.80(s，3H)5.53(s，2H)7.05-7.14(m，2H)7.19(d，J＝8.82Hz，2H)7.36(d，J＝1.84Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)9.46(s，1H)。MS(ESI-)m/z 373(M-H)-。
实施例432D
4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸甲酯
将实施例431F的产物(0.572g，2.768mmol)和3-氨基-4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯实施例385C或实施例432C的产物(0.902g，2.409mmol)在无水乙醇(25mL)中在氮气氛下在回流下反应30分钟。将反应混合物冷却，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(0.505g，0.927mmol，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)2.99-3.21(m，1H)3.83(s，3H)6.93(d，J＝8.46Hz，1H)7.37(d，J＝8.82Hz，2H)7.55(d，J＝8.82Hz，2H)7.55-7.64(m，2H)7.75(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.91(d，J＝1.84Hz，1H)8.41(d，J＝8.46Hz，1H)8.45(s，1H)9.62(s，1H)9.92(s，1H)。MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
实施例432E
4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酸
把实施例432D的产物(0.505g，0.927mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(6mL)中，用氢氧化锂一水合物(0.078g，1.85mmol)在水(3mL)的溶液于室温处理，然后于50°加热1小时。将反应用水(25mL)稀释，用1N HCl水溶液调节至pH 1，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取液用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩获得了本标题化合物，为浅黄色固体(0.433g，0.816mmol，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.48(s，9H)2.98-3.23(m，1H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.36(d，J＝8.46Hz，2H)7.54(d，J＝8.82Hz，2H)7.59(d，J＝11.77Hz，1H)7.73(d，J＝8.09Hz，1H)7.89(s，1H)8.34-8.49(m，2H)9.61(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
实施例432F
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺
把实施例432E的产物(45mg，0.0848mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，于室温用三氟乙酸(2mL)处理1小时。将反应通过旋转蒸发浓缩，并再从二氯甲烷/己烷(25mL，1∶1v/v)中共沸。在高真空下干燥，获得了脱保护的化合物，为黄色粉末，将其在氮气氛下溶解在二甲亚砜(2mL)，并用(R)-(-)-1-氨基茚满(13.6mg，0.102mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.074mL，0.424mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(32.7mg，0.102mmol)于室温处理2小时。将反应用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将有机萃取液用水(3×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用4∶96甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(22mg，0.0403mmol，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.85-2.09(m，1H)2.35-2.47(m，1H)2.75-3.03(m，2H)3.04-3.18(m，1H)5.50-5.60(m，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.15-7.29(m，4H)7.57(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.60(s，1H)7.73(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.91(d，J＝1.84Hz，1H)8.42(t，J＝4.41Hz，2H)8.72(d，J＝8.09Hz，1H)9.83(s，1H)。MS(ESI+)m/z 546(M+H)+，1091(2M+H)+。
实施例433
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
在氮气氛下把实施例454的产物(205mg，0.3104mmol)溶解在二甲亚砜(4mL)，并于室温与2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐(70mg，0.3725mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.552mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(120mg，0.3725mmol)反应15小时。将反应用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，然后用水(3×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(69mg，0.122mmol，39％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.69(s，3H)3.13-3.29(m，1H)3.51(dd，J＝11.03，6.25Hz，1H)3.73(dd，J＝10.85，5.70Hz，1H)5.09(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.09Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.12-7.37(m，5H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H)7.64-7.69(m，1H)7.84(d，J＝1.47Hz，1H)8.03(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)。MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。MS(ESI-)m/z 563(M-H)-。
实施例434
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例434A
1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸乙酯
把亚硫酰氯(0.617mL，8.465mmol)滴加到冷却至-30°的无水乙醇(6mL)中，继之加入1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸(0.300g，1.693mmol)，然后将反应回流4小时。将反应通过旋转蒸发浓缩，用水(5mL)稀释，并用6N氢氧化钠水溶液调节pH至9。将溶液用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，并将有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(0.293g，1.43mmol，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.12(t，J＝7.17Hz，3H)1.85-2.07(m，1H)2.31(s，2H)2.51-2.66(m，1H)2.93(t，J＝6.99Hz，2H)3.90-4.21(m，2H)7.13-7.34(m，4H)。MS(DCI)m/z206(M+H)+，223(M+NH4)+。
实施例434B
(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇
将实施例434A的产物(0.292g，1.423mmol)和硼氢化钠(0.275g，7.113mmol)在1∶3v/v水/乙醇(7mL)中在回流下反应4小时。将反应通过旋转蒸发浓缩，并在水(5mL)、乙醚(20mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.712mL)之间分配。加入固体氯化钠以饱和水相，并将相分离。将水相用乙醚(2×25mL)萃取。合并的乙醚萃取液用盐水(25mL)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物(0.197g，1.209mmol，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.64-1.80(m，1H)1.85(s，2H)2.16-2.31(m，1H)2.63-2.91(m，2H)3.30(d，J＝5.52Hz，2H)4.74(t，J＝5.52Hz，1H)6.80-7.63(m，4H)。MS(DCI)m/z 164(M+H)+，181(M+NH4)+。
实施例434C
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
将实施例454的产物(57mg，0.0865mmol)与实施例434B的产物(16.9mg，0.104mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(33mg，0.104mmol)在二甲亚砜(2mL)中在氮气氛下于室温反应1小时。将反应用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取液相继水(3×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(28mg，0.0486mmol，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)2.19-2.38(m，1H)2.49-2.63(m，1H)2.76-2.90(m，1H)2.91-3.07(m，1H)3.16-3.28(m，1H)3.53(dd，J＝11.03，5.88Hz，1H)3.73(dd，J＝11.03，5.88Hz，1H)5.09(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.09Hz，1H)7.05-7.22(m，3H)7.10(d，J＝8.46Hz，2H)7.27(d，J＝7.35Hz，1H)7.55-7.71(m，2H)7.80(d，J＝1.84Hz，1H)7.94(s，1H)8.56(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。MS(ESI-)m/z 575(M-H)-。
实施例435
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例435A
2-氨基-2-苯基丁-1-醇
将2-氨基-2-苯基丁酸乙酯(0.162g，0.782mmol)在1∶3v/v水/乙醇(4mL)中的溶液与硼氢化钠(0.151g，3.908mmol)在回流下反应小时。将反应浓缩，用水(5mL)、乙醚(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.39mL)分配。加入固体氯化钠以饱和水相，并将相分离。将水相分离，并用乙醚(2×20mL)再萃取。将合并的乙醚萃取液用盐水(25mL)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(0.116g，0.702mmol，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.59(t，J＝7.54Hz，3H)1.49-1.80(m，4H)3.44(d，J＝5.15Hz，2H)4.63(t，J＝5.52Hz，1H)6.89-7.76(m，5H)。MS(DCI)m/z 166(M+H)+。
实施例435B
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
将实施例454的产物(58mg，0.0884mmol)与实施例435A的产物(17.5mg，0.106mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.442mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(34mg，0.106mmol)在二甲亚砜(2mL)在氮气氛下于60°反应1小时。将反应稀释到水(10mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将有机萃取液相继用水(2×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(11mg，0.019mmol，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.74(t，J＝7.17Hz，3H)1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.93-2.28(m，2H)3.13-3.28(m，1H)3.71-4.03(m，2H)4.90(t，J＝5.70Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.08-7.21(m，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.21-7.34(m，4H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.67(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.81-7.90(m，2H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)。MS(ESI+)m/z 579(M+H)+，1157(2M+H)+，1179(2M+Na)+。MS(ESI-)m/z 577(M-H)-。
实施例436
(S)-2-(4-(4-(2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基硫基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸钠
实施例436A
4，4，5，7-四甲基苯并二氢吡喃-2-酮
把3，5-二甲基苯酚(5.00g，0.0409mol)和3，3-二甲基丙烯酸甲酯(5.14g，0.045mol)于室温加到甲磺酸(5mL)中，然后于70°加热17小时。将反应混合物冷却，用水(750mL)稀释，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为米色固体(7.73g，0.0378mol，92％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)2.27(s，3H)2.46(s，3H)2.59(s，2H)6.74(s，2H)。MS(DCI)m/z 205(M+H)+，222(M+NH4)+。
实施例436B
2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯酚
把在四氢呋喃(75mL)中的实施例436A的产物(4.00g，0.0196mol)于室温用30分钟滴加到氢化铝锂(1.0M在四氢呋喃中的溶液，20.6mL，0.0206mol)在四氢呋喃(105mL)中的溶液内，然后于室温搅拌1小时。15分钟后，将搅拌的反应通过滴加饱和氯化铵水溶液(5mL)中止反应，真空过滤除去沉淀物。将滤液通过旋转蒸发浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用4∶96甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(2.94g，0.014mol，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.44(s，6H)2.00-2.07(m，2H)2.08(s，3H)2.36(s，3H)3.11-3.28(m，2H)4.09(t，J＝4.78Hz，1H)6.29(s，1H)6.42(s，1H)8.95(s，1H)。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+，226(M+NH4)+。
实施例436C
2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯酚
将实施例436B的产物(2.938g，0.0141mol)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.63g，0.0169mol)和咪唑(2.40g，0.0353mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中在氮气氛下于室温处理2小时。在高真空下通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用30∶70乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(4.295g，0.0133mol，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm-0.07(s，6H)0.80(s，9H)1.45(s，6H)2.00-2.17(m，5H)2.37(s，3H)3.34-3.44(m，2H)6.30(s，1H)6.43(s，1H)9.00(s，1H)。MS(DCI)m/z 323(M+H)+，340(M+NH4)+。
实施例436D
2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸二苄酯
将实施例436C的产物(1.70g，5.272mmol)用固体叔丁醇钠(0.685g，5.799mmol)在四氢呋喃(90mL)中于60°处理5分钟，然后再用焦磷酸四苄酯(3.123g，5.799mmol)处理1小时。将所得浓稠白色反应混合物冷却后，用己烷(125mL)稀释，真空过滤并将滤液通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用20∶80乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(3.07g，5.27mmol，定量)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm-0.07(s，6H)0.82(s，9H)1.51(s，6H)2.07(t，J＝7.35Hz 2H)2.16(s，3H)2.49(s，3H)3.47(t，J＝7.35Hz，2H)5.10(d，J＝8.09Hz，4H)6.70(s，1H)7.08(s，1H)7.27-7.38(m，10H)。MS(ESI+)m/z 583(M+H)+，605(M+Na)+。
实施例436E
3-(2-二(苄氧基)磷酰基氧基)-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸
将实施例436D的产物(0.732g，1.256mmol)与氟化钾(0.0803g，1.382mmol)在丙酮(10mL)中于0°反应，然后用20分钟滴加Jones试剂(1.04mL，按照Fieser和Fieser 1，p.142制得的)。2小时后，再加入Jones试剂(0.50mL)，然后用异丙基醇(1mL)处理20分钟。将反应混合物通过旋转蒸发浓缩，溶解在水(25mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥。将滤液过滤通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(0.544g，1.127mmol，90％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.61(s，6H)2.12(s，3H)2.51(s，3H)2.84(s，2H)5.11(d，J＝8.09Hz，4H)6.73(s，1H)6.97(s，1H)7.28-7.42(m，10H)。MS(ESI+)m/z 483(M+H)+，505(M+Na)+。MS(ESI-)m/z 481(M-H)-。
实施例436F
(S)-2-(4-(2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸二苄酯
将实施例436E的产物(0.235g，0.4863mmol)与N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.129g，0.6733mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.056mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.7mL)在氮气氛下于0°处理15分钟，然后用实施例385G的产物(0.200g，0.374mmol)于0°-室温处理20小时。将反应在高真空下通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用3∶97甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.151g，0.151mmol，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.45(d，J＝6.99Hz，3H)1.56(s，6H)2.10(s，3H)2.48(s，3H)2.89(s，2H)3.14-3.27(m，1H)5.14(d，J＝8.09Hz，4H)6.73(s，1H)6.92(s，1H)6.97(d，J＝8.82Hz，1H)7.15-7.43(m，17H)7.53(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.09Hz，1H)7.71(d，J＝8.46Hz，1H)7.93(s，1H)8.58(s，1H)8.81(t，J＝8.46Hz，2H)9.89(s，1H)10.23(s，1H)。MS(ESI+)m/z 999(M+H)+。MS(ESI-)m/z997(M-H)-。
实施例436G
(S)-2-(4-(4-(2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4.-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基硫基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯基磷酸钠
于室温将实施例436F的产物(0.149g，0.1491mmol)在乙腈(3mL)在氮气氛下用碘化钠(0.0894g，0.5965mmol)处理，然后滴加氯三甲基甲硅烷(0.076mL，0.5965mmol)。3小时后，用水(3mL)中止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，加入水直到溶液浑浊为止，然后加入足够的甲醇以使重新获得澄清的溶液。把溶液注射到C18 HPLC柱(Biotage 40S cartridge)上，并用水(5分钟)洗脱，然后用0％-100％甲醇经由25分钟梯度洗脱。将含有在21-26分钟洗脱出的级分的产物合并通过旋转蒸发浓缩，并用甲醇、二氯甲烷和己烷共同蒸发。在高真空下干燥过夜，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.055g，0.0637mmol，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.28(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(d，J＝6.99Hz，3H)1.63(s，6H)2.07(s，3H)2.33(s，3H)2.80(s，2H)2.98-3.13(m，1H)5.02-5.23(m，1H)6.36(s，1H)7.09-7.47(m，10H)7.58(d，J＝8.82Hz，2H)7.93(s，1H)8.59(br s，2H)11.70(s，1H)。MS(ESI+)m/z 819(M+H)+，862(M+2Na)+。MS(ESI-)m/z 817(M-H)-。
实施例437
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-(噻吩-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例437A
2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
于0°把亚硫酰氯(1mL，14.6mmol)滴加到悬浮在无水乙醇(10mL)中的2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙酸(0.500g，2.92mmol)内，然后将反应加热回流22小时。将反应通过旋转蒸发浓缩，用水(5mL)稀释，用6N氢氧化钠水溶液调节pH至9，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(0.498g，2.499mmol，86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.17(t，J＝7.17Hz，3H)1.60(s，3H)2.53(s，2H)4.11(q，J＝7.23Hz，2H)6.91-6.98(m，1H)7.00(dd，J＝3.68，1.10Hz，1H)7.37(dd，J＝5.15，1.10Hz，1H)。MS(DCI)m/z200(M+H)+，217(M+NH4)+。
实施例437B
2-氨基-2-(噻吩-2-基)丙-1-醇
将实施例437A的产物(0.497g，2.494mmol)在1∶3v/v水/乙醇(12mL)中与硼氢化钠(0.481g，12.47mmol)在回流下反应4小时。将反应通过旋转蒸发浓缩，在水(5mL)、乙醚(25mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.25mL)之间分配。把固体氯化钠加到饱和的分离的相中。将水相用乙醚(25mL)再萃取。将合并的乙醚萃取液用盐水(25mL)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(0.330g，2.099mmol，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.35(s，3H)1.96(s，2H)3.33-3.42(m，2H)4.91(t，J＝5.70Hz，1H)6.89-6.95(m，2H)7.28(dd，J＝3.49，2.76Hz，1H)。MS(DCI)m/z 158(M+H)+。
实施例437C
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-(噻吩-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
将实施例454的产物(1.00g，1.5199mmol)与实施例437B的产物(0.287g，1.824mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.32mL，7.599mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(0.586g，1.824mmol)在二甲亚砜(15mL)中在氮气氛下于室温反应15小时。把反应稀释到水(75mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机萃取液用水(3×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(0.464g，0.813mmol，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.73(s，3H)3.12-3.27(m，1H)3.56(dd，J＝11.03，6.62Hz，1H)3.86(dd，J＝11.21，6.07Hz，1H)5.19(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)6.91(d，J＝3.31Hz，2H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.25-7.33(m，1H)7.63(d，J＝8.46Hz，2H)7.81(s，1H)8.08(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.13(s，1H)。MS(ESI+)m/z 571(M+H)+，1141(2M+H)+。MS(ESI-)m/z 569(M-H)-，1139(2M-H)-。
实施例438
2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸钠
实施例438A
1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄酯
将2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.0g，11.2mmol)、三乙胺(1.7mL，12.2mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(3.1g，12.4mmol)在THF(100mL)中于0℃反应0.5小时，然后再于室温反应1小时。将反应浓缩，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机萃取液依次用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-20％)中的溶液梯度洗脱，获得本标题化合物，为无色油状物(2.5g，定量)。
实施例438B
1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄酯
将实施例438A的产物(0.80g，3.8mmol)、二乙基磷酰胺酸二叔丁酯(di-tert-butyl diethylphosphoramidite)(1.07mL，3.8mmol)和1-H-四唑(0.63g，8.99mmol)在THF(35mL)中于室温反应12小时。将反应用二氯甲烷(35mL)稀释，冷却至-45℃，用mCPBA(0.90g，4.0mmol)处理0.5小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机物用10％Na2CO3(2×)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(0-25％)梯度洗脱，获得本标题化合物，为无色油状物(0.926g，62％)。
实施例438C
磷酸2-氨基-2-甲基丙基酯二叔丁基酯
将实施例438B的产物(0.40g，0.96mmol)和20％氢氧化钯以碳为载体的氢氧化钯(0.21g)在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(1mL)中在氢气氛下搅拌0.5小时。将反应通过硅藻土垫过滤并浓缩，获得了本标题产物(0.256g)。
实施例438D
4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
向实施例385E(100mg，0.19mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](72mg，0.22mmol)、实施例438C的产物(65mg，0.23mmol)在DMSO(1mL)中的溶液内于室温在氮气下滴加N，N-二异丙基乙胺(0.065mL，0.37mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌12小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将水层依次用水(3×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-100％)中的溶液洗脱，获得本标题化合物(93mg，62％)。
实施例438E
2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸钠
将实施例438D的产物(90mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中与逐滴加入的三氟乙酸[TFA](0.5mL)于室温反应，然后搅拌1小时。将反应浓缩，并再溶解在甲醇和水中，向其中加入碳酸氢钠(0.10g，1.19mmol)。将残余物在反相C18柱上纯化，用甲醇在水(0-100％)中的混合物梯度洗脱，本标题化合物，为黄色固体(62.5mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.29(d，J＝6.99Hz，6H)1.32(s，6H)3.03-3.20(m，1H)3.54(d，J＝11.40Hz，2H)5.45(s，2H)6.50-6.53(m，1H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.34(s，1H)7.60(s，1H)7.87(s，1H)8.29(s，1H)8.74(s，1H)9.82(s，1H)。
实施例439
4-(4-(1-羟基-2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯
向实施例441D的产物(30mg，0.061mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](25mg，0.078mmol)和2-氨基-2-苯基丙-1-醇(11mg，0.073mmol)在DMSO(0.3mL)中的溶液内于室温在氮气下滴加N，N-二异丙基乙胺(0.020mL，0.115mmol)。将混合物于室温在氮气下搅拌0.25小时。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层相继用水(3×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-100％)中的溶液梯度洗脱，获得本标题化合物(15.6mg，41％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.70(s，3H)3.15-3.28(m，1H)3.52(dd，J＝10.66，5.88Hz，1H)3.67(s，3H)3.70-3.78(m，1H)5.10(t，J＝6.07Hz，1H)7.02(d，J＝8.46Hz，1H)7.14-7.39(m，8H)7.50(d，J＝8.46Hz，2H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.70(d，J＝8.09Hz，1H)7.90(s，1H)8.10(s，1H)8.58(s，1H)8.84(d，J＝8.46Hz，1H)9.86(s，1H)10.20(s，1H)。
实施例440
(S)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲基磺酰胺o)苯基硫基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
将实施例385G的产物(50mg，0.094mmol)和三乙胺(0.030mL，0.215mmol)在THF(1.0mL)中于0℃在氮气下用滴加甲磺酰氯(0.008mL，0.103mmol)处理，然后于室温反应1小时。将反应冷却至0℃，然后再滴加甲磺酰氯(0.004mL，0.052mmol)并于室温反应0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，先用二氯甲烷后用乙酸乙酯(25mg，44％)梯度洗脱。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.46(d，J＝6.99Hz，3H)3.03(s，3H)3.15-3.28(m，1H)5.04-5.31(m，1H)7.09(d，J＝8.09Hz，2H)7.13-7.27(m，3H)7.26-7.45(m，7H)7.62(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.95(s，1H)8.57(s，1H)8.82(d，J＝8.46Hz，2H)10.00(s，1H)10.20(s，1H)。
实施例441
2-(3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸钠
实施例441A
4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将实施例385A的产物(5.0g.，16.4mmol)、吡啶(2.7ml.，32.8mmol)和氯甲酸甲酯(1.3ml.，16.4mmol)在CH2Cl2(130ml.)中于室温反应1小时。将反应用CH2Cl2(500ml.)稀释，并相继用饱和NaHCO3(100ml.)、1N HCl(100ml.)和盐水(100ml.)洗涤。将有机相用MgSO4干燥并浓缩，获得本标题化合物(6g.，100％)。
实施例441B
3-氨基-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯
通过实施例385C的方法，用实施例441A的产物替代实施例385B的产物，制得本标题化合物。将反应通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/CHCl3＝1/9)，获得本标题化合物(产率88％)。
实施例441C
3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸
通过实施例385D的方法，用实施例441B的产物替代实施例385C的产物，制得本标题化合物(产率88％)。
实施例441D
3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸
通过实施例385E的方法，用实施例441C的产物替代实施例385D的产物，制得本标题化合物(产率92％)。
实施例441E
4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯
向实施例441D的产物(200mg，0.41mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](187mg，0.57mmol)在DMSO(2mL)中的悬浮液内加入实施例438C的产物(178mg，0.57mmol)，然后于室温在氮气下滴加N，N-二异丙基乙胺(0.220mL，1.10mmol)。2小时后，将反应水(20mL)中止，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将有机层相继用水(3×)和饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物，为浅黄色非晶形固体(245mg.，79％)。
实施例441F
2-(3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙基磷酸钠
将实施例441E的产物(240mg.，0.32mmol)在CH2Cl2(1.6ml.)中与TFA(1.6ml.)于室温反应30分钟。将反应浓缩，再溶解在水(4mL)中，并在搅拌下用固体NaHCO3(270mg.，3.2mmol)处理。将溶液在C-18柱上纯化，用甲醇在水(0-100％)中的混合物梯度洗脱。获得本标题化合物(202mg.，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.17-1.40(m，12H)2.98-3.11(m，1H)3.66(s，3H)6.65(s，1H)7.18-7.27(m，1H)7.32(d，J＝8.09Hz，2H)7.48(d，J＝8.09Hz，2H)7.51-7.62(m，1H)7.94(s，1H)8.18-8.29(s，1H)8.77(s，1H)9.84(s，1H)。
实施例442
2-(3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基硫酸钠
实施例442A
1-羟基-2-苯基丙-2-基氨基甲酸苄酯
将2-氨基-2-苯基丙-1-醇盐酸盐(0.5g，2.7mmol)与N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(0.73g，2.9mmol)和三乙胺(0.82mL，5.9mmol)在THF(25mL)中于0℃反应1.0小时，然后于室温反应1小时。将反应浓缩，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将萃取液用水(2×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得粗制本标题化合物并在不进一步纯化的情况下使用。
实施例442B
1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-苯基丙-2-基氨基甲酸苄酯
将实施例442A的产物(2.7mmol)、二乙基磷酰胺酸二叔丁酯(di-tert-butyl diethylphosphoramidite)(0.80mL，2.7mmol)和1-H-四唑(0.50g，6.8mmol)在THF(25mL)中于室温反应12小时。然后将反应用二氯甲烷(25mL)稀释，冷却至-45℃，然后用间氯过氧苯甲酸(0.66g，3.0mmol)处理0.5小时。将反应用乙酸乙酯(70mL)萃取，并将有机萃取液用10％碳酸钠(2×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷(0-25％)中的溶液梯度洗脱，获得本标题化合物，为无色油状物(0.99g，78％)。
实施例442C
磷酸2-氨基-2-苯基丙基酯二叔丁基酯
将实施例442B的产物(0.10g，0.21mmol)和20％以碳为载体的氢氧化钯(0.02g)在乙酸乙酯(1mL)和甲醇(1mL)在氢气氛下搅拌18小时。将反应通过硅藻土垫过滤并浓缩，获得本标题化合物，将其不用进一步纯化使用(0.073g)。
实施例442D
4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸甲酯
通过实施例441E的方法，用实施例442C的产物替代实施例441D的产物，制得本标题化合物(产率43％)。
实施例442E
2-(3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基氨基)苯基硫基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基磷酸钠
通过实施例441F的方法，用实施例442D的产物替代实施例441E的产物，制得本标题化合物(产率76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.25(d，J＝6.99Hz，6H)1.77(s，3H)2.93-3.08(m，1H)3.68(s，3H)3.71-3.82(m，1H)6.48(s，1H)6.98-7.33(m，6H)7.39(d，J＝8.09Hz，2H)7.52(d，J＝8.09Hz，2H)7.56-7.68(m，1H)7.92-8.10(m，2H)8.56(s，1H)9.82(s，1H)10.42(s，1H)。
实施例443
2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙基磷酸钠
实施例443A
4-(4-(1-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)-2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将实施例385E的产物(100mg，0.19mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](79mg，0.24mmol)和实施例442C的产物(90mg.，0.26mmol)在DMSO(1.0mL)中于室温逐滴用N，N-二异丙基乙胺(100μL，0.57mmol)处理，并在氮气下搅拌2小时。将反应在搅拌下用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL)萃取所得沉淀物。将有机层用水(3×)饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1)获得本标题化合物，为浅黄色非晶形固体(112mg，69％)。
实施例443B
磷酸2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环己-1，5-二烯甲酰胺基)-2-苯基丙基酯
通过实施例441F的方法，用实施例443A的产物替代实施例441E的产物，制得本标题化合物(产率74％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.26(d，J＝6.84Hz，6H)1.75(s，3H)3.00-3.11(m，1H)3.73-3.85(m，2H)5.39(s，2H)6.55-6.63(m，3H)7.00-7.34(m，8H)7.58-7.70(m，1H)7.91(s，1H)8.81(s，1H)。
实施例444
2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯
实施例444A
2-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯
将实施例385E的产物(90mg，0.17mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](60mg，0.19mmol)和2-氨基-2-苯基丙酸乙酯(39mg，0.20mmol)在DMSO(0.9mL)中与逐滴加入的N，N-二异丙基乙胺(0.060mL，0.34mmol)反应，然后于室温在氮气下搅拌18小时。在搅拌下把混合物倒入水(10mL)中。将所得沉淀物用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将有机层用水(3×)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶氯仿4∶1)获得本标题化合物，为浅黄色非晶形固体(93mg，78％)。
实施例444B
2-(4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺基)-2-苯基丙酸乙酯
将实施例444A的产物(93mg)与三氟乙酸[TFA](0.60mL)在逐滴加入的二氯甲烷(0.60mL)中于室温反应，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在C-18 HPLC柱上纯化，用乙腈在0.1％TFA水(0-100％)中的溶液梯度洗脱。将所需级分合并，浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得浅黄色非晶形固体(67mg，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.07(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)1.84(s，3H)3.15-3.29(m，1H)4.03(q，J＝7.35Hz，2H)5.59(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.84(d，J＝8.46Hz，1H)7.12(d，J＝8.46Hz，2H)7.24-7.41(m，4H)7.52(d，J＝7.35Hz，2H)7.63(d，J＝8.46Hz，1H)7.73(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.90(d，J＝1.84Hz，1H)8.57(s，1H)8.83(s，1H)8.86(d，J＝8.46Hz，2H)10.13(s，1H)。
实施例445
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例445A
(RS)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸
将(RS)-2-氨基-2-苯基丙酸(20g，0.12mol)在88％甲酸(220mL)中与以使内部温度保持在60-65℃的速度加入的乙酸酐(100mL)反应。加入完成后，将反应搅拌直到内部温度降至35℃为止，然后浓缩。将固体残余物通过与甲苯共沸干燥。把固体残余物溶解在热乙醇(70mL)中，用活性炭(0.5g)处理，并过滤。在搅拌下把热水(210mL)加到热的滤液中。将混合物在冰箱中冷却3天。过滤收集所得晶体，用冷的EtOH/水(1∶3)洗涤，并于60℃干燥4小时，获得本标题化合物，为无色晶体(17.8g，76％)。
实施例445B
(S)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸
通过J.Chem.Soc.，1912，101，390中描述的手性拆分方法，制得本标题化合物。
实施例445C
(S)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯
将实施例445B的产物(1.25g，7.6mmol))在1N HCl(12.5mL)中回流1小时。将反应混合物浓缩，并于40℃在真空下干燥过夜，获得(S)-2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐，为浅褐色晶体(1.53g)。把中间体氨基酸(1.5g.7.5mmol)溶解在EtOH(30mL)中，并与逐滴加入的亚硫酰氯(2.7ml.，37.5mmol)于室温反应，然后回流23小时。将反应浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水(3×15mL)和10％NaHCO3水溶液(1×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，获得本标题化合物(1.28g，90％)。
实施例445D
(S)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇
将实施例445C的产物(1.28g，6.6mmol，在实施例445C中制备的)与硼氢化钠(1.25g，33mmol)在75％含水EtOH(32mL)中在回流下反应1小时。将反应浓缩，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层用10％NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩获得本标题化合物，为无色粘性油状物(1.09g.，100％)。
实施例445E
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
将实施例454的产物(50mg.，0.12mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](42mg，0.13mmol)和实施例445D的产物(21mg.，0.13mmol)在DMSO(0.6mL)中与逐滴加入的N，N-二异丙基乙胺(0.040mL，0.24mmol)于室温在氮气下反应2小时，然后在搅拌下倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(40mL)萃取所得沉淀物。将有机层用水(3×)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在C-18柱上纯化，用乙腈在0.1％TFA水(0-100％)中的溶液梯度洗脱。将含有产物的级分合并，浓缩并再溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得本标题化合物(13mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，J＝6.99Hz，6H)1.69(s，3H)3.13-3.27(m，1H)3.51(dd，J＝10.85，6.43Hz，1H)3.73(dd，J＝10.85，6.07Hz，1H)5.10(t，J＝6.07Hz，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.85(d，J＝8.46Hz，1H)7.07-7.22(m，3H)7.22-7.37(m，4H)7.57-7.72(m，2H)7.85(d，J＝1.84Hz，1H)8.04(s，1H)8.58(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.14(s，1H)。
实施例446
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例446A
(R)-4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
用的实施例385F方法，通过将实施例385E的产物与R-(-)-1-氨基茚满反应，制得本标题化合物(产率84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝6.6Hz，6H)，1.48(s，9H)，1.87-2.04(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，2.75-3.04(m，2H)，3.13-3.28(m，1H)，5.55(q，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.78(d，J＝8.5Hz，1H)，8.83(d，J＝8.5Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.17(s，1H)。MS ESI+m/z：647(M+H)，ESI-m/z：645(M-H)。
实施例446B
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
通过实施例385G的方法，用实施例446A的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(产率89％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.86-2.04(m，1H)，2.33-2.53(m，1H)，2.74-3.03(m，2H)，3.22(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.48-5.62(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.28(m，4H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，10.11(s，1H)。MS ESI+m/z：547(M+H)，ESI-m/z：545(M-H)。
实施例447
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)苯甲酰胺
实施例447A
(R)-1-苯基-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)乙胺
将2，2，2-三氟乙酰苯(7.0g，40mmol)、R-(+)-α-甲基苄基胺(7.75mL，60mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.77g，4.0mmol)在甲苯(40mL)中的溶液用迪安斯达克榻分水器回流18小时。冷却后，将反应混合物用甲苯(50mL)稀释，用5％NaOH(1×50mL)、饱和NH4Cl(4×30mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并于室温在真空中干燥，获得本标题化合物，为浅黄色液体(11.1g)。
实施例447B
(R)-2，2，2-三氟-1-苯基-N-((R)-1-苯基乙基)乙胺
将实施例447A的产物(11.1g，40mmol)在THF(60mL)中用逐滴加入的氰基硼氢化钠(5.3g，80mmol)在THF(30mL)中的溶液于5℃处理15分钟，然后于5℃处理3小时，并于室温处理3天。用1N HCl(至pH 1)中止反应，并于室温搅拌3小时，用K2CO3调节至pH 11，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(3×50mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并于室温在真空中干燥，获得粗产物(10.2g)，为无色液体。将获得的粗产物用i-PrOH(71mL)稀释，用对甲苯磺酸一水合物(7.05g，37mmol)处理，然后将混合物加热至回流。把正己烷(71mL)加到热溶液中，然后将溶液逐渐冷却至室温，并于室温搅拌2小时。过滤收集所得晶体，用i-PrOH和正己烷(1∶1)的混合物洗涤，并于40℃真空干燥过夜，获得本标题化合物，为甲苯磺酸盐(无色晶体，9.3g)：从2，2，2-三氟乙酰苯开始产率52％。
实施例447C
R-(-)-2，2，2-三氟-1-苯基乙胺
将(R)-2，2，2-三氟-1-苯基-N-((R)-1-苯基乙基)乙胺甲苯磺酸盐(10.2g，23mmol，在实施例447B中制备的)、环己烯(11.6mL，113mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.31g)在EtOH(204mL)中的混合物回流8小时。冷却后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，获得无色固体。将残余物用水(50mL)稀释，用K2CO3调节至pH 11，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，获得浅褐色液体(3.9g)。将残余物减压蒸馏，获得本标题化合物，为无色液体(3.2g)：产率81％。B.p.106-108℃/37mmHg  [α]D 23：-23.1°(c＝0.97，EtOH)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.78(br-s，2H)，4.40(q，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.47(m，5H)。MS ESI+m/z：176(M+H)。
实施例447D
(R)-4-(2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
向4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基硫基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(120mg，0.23mmol，在实施例385E中制得的)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU](97mg，0.25mmol)在DMSO(1.2mL)中的悬浮液内，于室温在氮气下滴加R-(-)2，2，2-三氟-1-苯基乙胺(42mg，0.24mmol，在实施例447C中制备的)和N，N-二异丙基乙胺(0.079mL，0.45mmol)。将混合物于室温在氮气下搅拌过夜，然后在搅拌下倒入水(20mL)中。将所得沉淀物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用水(3×15mL)和10％NaHCO3(1×15mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得黄色非晶形物。将该油状残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)进行分离，获得浅黄色非晶形物，将其通过用i-Pr2O处理进行固化。过滤收集所得固体，用i-Pr2O洗涤，并在真空中于60℃干燥5小时，获得本标题化合物，为黄色晶体(93mg，60％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.05(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.8Hz，1H)，9.49(d，J＝9.2Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.22(s，1H)。MS ESI+m/z：689(M+H)，ESI-m/z：687(M-H)。
实施例447E
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)苯甲酰胺
通过实施例385G的方法，用实施例447D的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(产率88％)。
通过实施例385G的方法，用实施例447D的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(产率88％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.60(br-s，2H)，6.05(五重峰，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.47(m，3H)，7.60-7.71(m，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(d，J＝9.5Hz，1H)，10.16(s，1H)。MS ESI+m/z：589(M+H)。
实施例448
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例448A
(R)-2-氟-1-苯基乙胺
通过实施例447A-C的方法，在实施例447A中用2-氟乙酰苯(J.Fluorine Chem.2001，112，357)替代2，2，2-三氟乙酰苯，制得本标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.83(br-s，2H)，4.22-4.61(m，3H)，7.24-7.42(m，5H)MS ESI+m/z：140(M+H)。
实施例448B
(R)-4-(4-(2-氟-1-苯基乙基氨基甲酰基)-2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
通过实施例447D的方法，用实施例448A的产物替代实施例447C的产物，制得本标题化合物(产率63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.50-4.80(m，2H)，5.33-5.50(m，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.40(m，3H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(br-d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.84(d，J＝8.4Hz，1H)，9.06(d，J＝8.1Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.21(s，1H)。MS ESI+m/z：653(M+H)，ESI-m/z：651(M+H)。
实施例448C
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
通过实施例385G的方法，用实施例448B的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(产率71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.48-4.79(m，2H)，5.32-5.49(m，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(br-d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(br-s，1H)，8.61(br-s，1H)，8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，9.00(d，J＝8.1Hz，1H)，10.45(br-s，1H)。MS ESI+m/z：553(M+H)，ESI-m/z：551(M+H)。
实施例449
(RS)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例449A
4-氨基-3-氟苯硫酚盐酸盐
将2-氟苯胺(9.8mL，0.1mol)和硫氰酸钠(24.9g，0.3mol)在MeOH(55mL)中用溴(5.7mL，0.11mol)在饱和NaBr-MeOH(50mL)溶液中的冷溶液于-5-0℃处理2小时。加入后，在搅拌下把反应混合物倒入冷水(200mL)中，用NaHCO3(10g)调节至pH 8-9，并于5℃搅拌30分钟。过滤收集所得晶体，用冷水洗涤，并于室温真空干燥过夜，获得粗产物2-氟-4-硫氰酰苯胺(14.5g)，为浅褐色晶体。将粗2-氟-4-硫氰酰苯胺(14.5g)和浓盐酸(58mL)在EtOH(15mL)中的混合物回流8小时。将反应混合物冷却并于室温搅拌过夜。过滤收集所得晶体，用冷的EtOH和i-Pr2O洗涤，于室温真空干燥过夜，获得本标题化合物，为盐酸盐(浅黄色晶体，10.1g，56％)。
实施例449B
4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，14mmol)、实施例449A的产物(2.8g，16mmol，)和Cs2CO3(8.9g，27mmol)在DMF(30mL)中的混合物于90℃加热3小时。把反应混合物冷却，在搅拌下倒入水(90mL)中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机萃取液用水(3×40mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得粗产物，为黄色晶体。将晶状残余物悬浮在30mL i-Pr2O中，并于室温搅拌30分钟。过滤收集晶体，用i-Pr2O洗涤，并于40℃真空干燥过夜，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(3.6g，82％)。
实施例449C
4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将施例449B的产物(2.0g，6.2mmol)和吡啶(0.55mL，6.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中与逐滴加入的氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.92mL，6.5mmol)于5℃反应。将混合物于5℃搅拌30分钟并浓缩。将残余物水(50mL)稀释。过滤所得晶体，用水和i-Pr2O洗涤，并于室温真空干燥过夜，获得本标题化合物，为黄色晶体(2.9g，93％)。
实施例449D
3-氨基-4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)苯甲酸甲酯
将实施例449C的产物(2.8g，5.6mmol)、铁粉(1.6g，28mmol)和NH4Cl(1.5g，28mmol)在EtOH(28mL)，THF(14mL)和水(28mL)中的混合物内缓和地回流1小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。把含水残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并用NaHCO3调节至pH 8-9。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将油状残余物通过柱色谱法分离(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(1.3g，48％)。
实施例449E
4-(3-氟-4-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基)苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
将实施例8E的产物(0.50g，2.3mmol)和实施例449D的产物在AcOH(10mL)中的悬浮液于120℃在氮气下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，并在搅拌下用K2CO3调节至pH 9-10。将有机层用水(1×30mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将油状残余物通过柱色谱法分离(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝1/3)，将含有级分的产物用i-Pr2O处理进行固化。过滤收集所得固体，用i-Pr2O洗涤，并于40℃真空干燥过夜，获得本标题化合物，为黄色晶体(1.26g，85％)。
实施例449F
4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸
将实施例449E的产物(1.25g，2.0mmol)在THF(12.5mL)中与逐滴加入的LiOH水溶液[由LiOH一水合物(0.42g，10mmol)和水(8.4mL)制得]于室温搅拌。将混合物于40℃搅拌16小时，然后浓缩。将含水混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯(1×40mL)洗涤，然后在搅拌下小心地用1N HCl酸化至pH 5-6。30分钟后，过滤收集所得沉淀物，用冷水洗涤，并于40℃真空干燥3天，获得本标题化合物，为浅褐色晶体(0.77g，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.67(s，2H)，7.15-7.30(m，2H)，6.81(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，10.12(s，1H)。MS ESI+m/z：450(M+H)，ESI-m/z：448(M-H)。
实施例449G
(RS)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯
本标题化合物是通过J.Med.Chem.，1995，38，4446中描述的方法由2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐制备的。
实施例449H
(RS)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇
将实施例449G的产物(0.58g，3.2mmol)和硼氢化钠(0.12g，3.2mmol)在75％含水EtOH(7.6mL)中回流1.5小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用水(15mL)洗涤，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用水(2×10mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，获得本标题化合物，为无色粘性油状物，其在稍后结晶(0.27g，55％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.46(s，3H)，1.86(br-s，2H)，3.59(d，J＝10.7Hz，1H)，3.65(d，J＝10.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)。MS ESI+m/z：152(M+H)。
实施例449I
(RS)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
向实施例449F的产物(150mg，0.31mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU](132mg，0.21mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物内加入实施例449H的产物(49mg，0.32mmol)，并于室温在氮气下滴加N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.61mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在搅拌下倒入水(30mL)中。将所得沉淀物用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。将有机层用水(3×15mL)和10％NaHCO3(1×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝98/2-95/5梯度洗脱)，获得黄色固体。将含有级分的产物用乙酸乙酯研制，获得本标题化合物，为浅黄色晶体(86mg，48％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.0，5.9Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.3，5.9Hz，1H)，5.61(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，10.17(s，1H)。MS ESI+m/z：583(M+H)，ESI-m/z：581(M-H)。
实施例450
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例450A
(R)-2-甲酰胺基-2-苯基丙酸
本标题化合物是通过J.Chem.S℃.，1912，101，390中描述的方法由实施例445A的产物制备的。
实施例450B
(R)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯
通过实施例445C的方法，用实施例450A的产物替代实施例445B的产物，制得本标题化合物(1.12g，76％)。
实施例450C
(R)-2-氨基-2-苯基丙-1-醇
通过实施例445D的方法，用实施例450B的产物替代实施例445C的产物，制备本标题化合物，获得无色粘性油状物(0.57g，67％)。[α]D 23：-13.8°(c＝1.05，EtOH)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，3H)，1.76(br-s，2H)，3.39(d，J＝5.2Hz，2H)，4.72(t，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.44-7.54(m，2H)。MS ESI+m/z：152(M+H)。
实施例450D
(R)-4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
通过实施例445E的方法，用实施例450C的产物替代实施例445D的产物，制备本标题化合物(产率58％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.0，6.3Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.3，5.8Hz，1H)，5.57(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.58(s，1H)，8.87(d，J＝8.9Hz，1H)，10.13(s，1H)。MS ESI+m/z：565(M+H)，ESI-m/z：563(M-H)。
实施例451
(RS)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
实施例451A
N′-(3-氰基-5-氟-6-异丙基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲亚胺酰胺
向N′-(3-氰基-6-异丙基-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(3.0g，14mmol)在无水CH3CN(139mL)中的溶液内，于室温加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮
Figure BSA00000720005204411
双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[SELECTFLUORTM](5.4g，15mmol)。将混合物在室温在氮气下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(5×40mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将油状残余物酮柱色谱法纯化(SiO2，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)获得本标题化合物，为无色晶体(0.63g，19％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，3.15(s，3H)，3.16(s，3H)，3.29(七重峰-d，J＝7.0，1.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)。MS ESI+m/z：235(M+H)。
实施例451B
4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
通过实施例385D的方法，用实施例451A的产物替代实施例8E的产物，制得本标题化合物(产率62％)。
实施例451C
4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸
通过实施例385E的方法，用实施例451B的产物替代实施例385D的产物，制得本标题化合物(产率84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(s，9H)，3.43-3.58(m，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.71(d，J＝10.3Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.11(s，1H)，12.99(br-s，1H)。MS ESI+m/z：550(M+H)ESI-m/z：548(M-H)。
实施例451D
4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸
将实施例451C的产物(0.23g，0.4mmo)在CH2Cl2(4.6mL)中用逐滴加入的三氟乙酸[TFA](1.15mL)于室温处理，然后搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物用水稀释，用K2CO3碱化，于室温搅拌过夜。用1N HCl将pH调节至pH 5-6，于室温搅拌1小时，过滤收集所得沉淀物，用水和i-Pr2O洗涤，并于40℃真空干燥过夜，获得本标题化合物，为黄色晶体(0.13g，71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.42-3.60(m，1H)，5.64(br-s，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(br-d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.65-8.80(m，1H)，10.10(s，1H)，12.91(br-s，1H)。MS ESI+m/z：450(M+H)，ESI-m/z：448(M-H)。
实施例451E
(RS)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
通过实施例449I的方法，用实施例451D的产物替代实施例449H的产物，制得本标题化合物(产率30％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.43-3.58(m，2H)，3.74(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，5.09(t，J＝5.9Hz，1H)，5.57(br-s，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.76(d，J＝10.3Hz，1H)，10.10(s，1H)。MS ESI+m/z：583(M+H)，ESI-m/z：581(M-H)。
实施例452
(R)-4-(4-氨基-3-氟苯基硫基)-N-(1-羟基-2-苯基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
通过实施例449I的方法，用实施例450C的产物替代实施例449H的产物，制得本标题化合物(产率61％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.69(s，3H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，5.09(dd，J＝6.2，5.5Hz，1H)，5.61(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.17(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(br-d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(br-s，1H)，8.07(br-s，1H)，8.58(s，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，10.18(s，1H)。MS ESI+m/z：583(M+H)，ESI-m/z：581(M-H)。
实施例453
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
实施例453A
(S)-4-(2-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
通过实施例385F的方法，用实施例451C的产物替代实施例385E的产物，制得本标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，9H)，3.42-3.57(m，1H)，5.07-5.22(m，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.70(d，J＝10.3Hz，1H)，8.81(d，J＝8.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.13(s，1H)。MS  ESI+m/z：653(M+H)，ESI-m/z：651(M-H)。
实施例453B
(S)-4-(4-氨基苯基硫基)-3-(6-氟-7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
通过实施例385G的方法，用实施例453A的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，3.43-3.58(m，1H)，5.07-5.22(m，1H)，5.58(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(br-t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.36(br-d，J＝7.0Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.75(d，J＝10.0Hz，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，1H)，10.08(s，1H)。MS  ESI+m/z：553(M+H)，ESI-m/z：551(M-H)。
实施例454
4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸二-三氟乙酸盐
把实施例385E的产物(808mg，1.52mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，用三氟乙酸(8mL)处理，并于室温搅拌1小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将油状残余物溶解在二氯甲烷/己烷(25mL，1∶1v/v)中并再浓缩。在高真空下干燥，获得了本标题化合物，为黑黄色粉末(1.01g，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.37(d，J＝6.62Hz，6H)3.21-3.43(m，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.09Hz，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，2H)7.83(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.90(d，J＝1.84Hz，1H)7.95(d，J＝8.46Hz，1H)8.92(s，1H)9.05(d，J＝8.82Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+，MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。
实施例455
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
向在DMSO(4ml)中的实施例454的产物((0.238g，0.55mmol)内，加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.059g，0.66mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(Hunigs碱)(0.192ml，1.10mmol)，最后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](0.195g，0.606mmol)，并在氮气下于室温将所得混合物搅拌2小时。加入第二个等份的TBTU(0.184g，0.572mmol)和Hunigs碱(0.190ml，1.10mmol)，并再继续搅拌30分钟，此时将反应在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次，并将有机萃取液合并，并用水洗涤3次，然后用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷-甲醇)，然后用制备(C18)HPLC(甲醇在0.1％TFA/水的溶液梯度洗脱)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，并用5％碳酸氢钠溶液稀释。将所得沉淀物通过真空过滤分离，用水洗涤，并真空干燥，获得所需产物(0.0766g，28％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.28(s，6H)1.34(d，J＝6.62Hz，6H)3.16-3.29(m，1H)3.48(d，J＝5.88Hz，2H)4.88(t，J＝5.88Hz，1H)5.57(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.81(d，J＝8.46Hz，1H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.47(s，1H)7.61-7.64(m，2H)7.79(s，1H)8.57(s，1H)8.87(d，J＝8.46Hz，1H)10.10(s，1H)。(ESI+)m/z 503.3(M+H)+(ESI-)m/z 501.3(M-H)-。
实施例456
4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基)苯甲酰胺
实施例456A
4-(2-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-4-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基氨基甲酰基)苯基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯
通过实施例385F的方法，用按照JACS，73，2584(1951)中所描述制备的2-甲基-1-苯氧基丙-2-胺盐酸盐替代S-(-)-α-甲基苄基胺，制得本标题化合物(产率100％)。
实施例456B
4-(4-氨基苯基硫基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-1-苯氧基丙-2-基)苯甲酰胺
通过实施例385G的方法，用实施例456B的产物替代实施例385F的产物，制得本标题化合物(产率100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(d，J＝6.99Hz，6H)1.43(s，6H)3.16(s，1H)4.15(s，2H)5.53(s，2H)6.61(d，J＝8.46Hz，2H)6.65-6.72(m，1H)6.90(t，J＝7.35Hz，3H)7.11(d，J＝8.46Hz，2H)7.17-7.36(m，2H)7.46(s，2H)7.70(s，1H)7.82(s，1H)8.38(s，1H)8.75(s，1H)10.05-10.32(m，1H)。(ESI+)m/z 579.4(M+H)+，(ESI-)m/z 577.4(M-H)-。
实施例457
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(4-羟基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例457A
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-酮
将4-羟基丁-2-酮(1.0g，11.35mmol)、咪唑(1.16g，17mmol)在DMF(15ml)中与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.7g，11.35mmol)于室温反应3小时。把反应用乙醚和水分配。将水相用乙醚萃取几次。将合并的有机物用水洗涤几次，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，获得本标题化合物，为澄清油状物(2.16g，94％)。
实施例457B
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-苯基丁-2-醇
将实施例457A的产物(2.0g，9.88mmol)在无水THF(50ml)中于0℃在氮气下与经由注射器滴加的溴化苯镁在乙醚(5.0ml，15mmol)中的0.3M溶液反应并搅拌1小时。将反应通过滴加饱和氯化铵溶液中止，并将反应用乙醚和水分配。将合并的有机物用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得所需产物，为澄清油状物(2.71g，定量)。
实施例457C
3-苯基丁-1，3-二醇
将实施例457B的产物(2.71g，9.66mmol)在THF(50ml)中与氟化四-正丁基铵(TBAF)在THF(10.6ml，10.6mmol)中的1.0M溶液反应并搅拌0.5小时。将反应用乙酸乙酯和盐水分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，获得所需二醇，为澄清油状物(1.38g，86％)。
实施例457D
2，4-二甲基-4-苯基-5，6-二氢-4H-1，3-
Figure BSA00000720005204461
嗪
在氮气下，在快速搅拌和冷却下，以使内部温度保持在6℃或以下的速度，把在乙腈(2.6ml，50mmol)中的实施例457C的产物(0.994，5.98mmol)滴加到浓硫酸(7ml)中。加入后，将反应混合物于0°再搅拌45分钟，然后通过倒在冰上中止反应。将所得溶液用二氯甲烷萃取3次。将水相用冰冷却，用NaOH碱化，并用乙醚萃取。将合并的萃取液用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得所需产物，为澄清油状物(0.886g，78％)。
实施例457E
3-氨基-3-苯基丁-1-醇
将实施例457D的产物(0.886g，4.68mmol)在甲醇(15ml)于室温与6N NaOH(15ml)反应，并将所得混合物在氮气下于80℃加热过夜。将甲醇真空蒸发，并将含水残余物通过用二氯甲烷萃取进行分离。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得本标题化合物(0.717g，93％)，为浅黄色固体，将其在不用进一步纯化的情况下使用。
实施例457F
4-(4-氨基苯基硫基)-N-(4-羟基-2-苯基丁-2-基)-3-(7-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺
向在DMSO(800ul)中的实施例454的产物(0.050g，0.117mmol)内，加入3-氨基-3-苯基丁-1-醇(0.023g，0.140mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(Hunigs碱)(41ul，0.233mmol)，最后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](0.045g，0.142mmol)，并将所得混合物在氮气下于室温搅拌1小时。将反应用乙酸乙酯和水分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将有机物合并，并用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产物通过制备(C18)HPLC纯化(甲醇-0.1％TFA/水)。将含有产物的级分真空浓缩，用5％碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，并真空浓缩至干。将所得黄色固体用乙醚研制，并通过真空过滤收集，获得所需产物(0.0112g，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(d，J＝6.99Hz，6H)1.77(s，3H)1.90-2.16(m，2H)3.14-3.28(m，1H)3.46-3.57(m，J＝5.88Hz，1H)4.98(t，J＝4.23Hz，1H)5.57(s，2H)6.62(d，J＝8.46Hz，2H)6.82(d，1H)7.06-7.22(m，3H)7.22-7.35(m，5H)7.56-7.67(m，2H)7.76(s，1H)8.57(s，1H)8.72(s，1H)8.85(d，1H)10.12(s，1H)。(ESI+)m/z 579.3(M+H)+，(ESI-)m/z 577.3(M-H)-。
实施例458
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
实施例458A
N-(4-溴-苯基)-4-氯-3-硝基-苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(2.561g，10mmol)在乙酸(20mL)中的溶液用4-溴苯胺(1.72g，10mmol)和无水乙酸钠(1.23g，15mmol)处理，然后于100°加热30分钟。将反应冷却至室温，并在真空下通过旋转蒸发除去乙酸。把残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，将该油状物二氯甲烷/己烷共同蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为黄色固体(2.038g，52％)。
实施例458B
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺
将实施例458A的产物(500mg，1.277mmol)、4-氨基苯硫酚(240mg，1.915mmol)和无水乙酸钠(524mg，6.384mmol)在无水乙醇(9mL)中的混合物在氮气氛下在回流下加热1小时。将反应冷却至室温，并在真空下通过旋转蒸发除去乙醇。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，将该油状物用二氯甲烷/己烷共同蒸发，获得本标题化合物，为橙色泡沫状物(613mg，100％)。
实施例458C
{4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-硝基-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例458B的产物(613mg，1.277mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(418mg，1.92mmol)于室温处理，然后将反应在氮气氛下在回流下加热3小时。将反应冷却至室温，再加入二碳酸二叔丁酯(500mg)，并将反应回流17小时。将反应冷却至室温，并在真空下通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为黄色固体(512mg，69％)。
实施例458D
{4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基氨磺酰)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例458C的产物(510mg，0.879mmol)、铁粉(302mg，5.40mmol)和氯化铵(308mg，5.76mmol)在水(4mL)和乙醇(8mL)中于80°加热40分钟。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过真空旋转蒸发来浓缩，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物(436mg，90％)。
实施例458E
{4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例8E的产物(59mg，0.2725mmol)和实施例458D的产物(150mg，0.2725mmol)在乙酸(4mL)中的溶液在预热至140℃的油浴内搅拌25分钟。将反应冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，通过真空旋转蒸发来浓缩，并用二氯甲烷/己烷(4×)共同蒸发。将残余物真空干燥，然后通过硅胶色谱法纯化，4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为棕色固体(67mg，34％)。
实施例458F
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
将实施例458E的产物(44mg，0.061mmol)用三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中于室温处理30分钟。通过真空旋转蒸发除去溶剂，并将残余油状物在高度真空下干燥。通过硅胶色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐(25mg，48％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.35(d，J＝6.62Hz，6H)，3.13-3.38(m，1H)，6.63(d，J＝8.46Hz，2H)，6.87(d，J＝7.72Hz，1H)，7.01-7.09(d，J＝8.82Hz，2H)，7.12(d，J＝8.46Hz，2H)，7.44(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.81(dd，J＝6.62，1.47Hz，1H)，8.66-8.80(m，1H)，8.90(d，J＝6.99Hz，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 621/623(M+H)+。
实施例459
4-(4-氨基-苯基硫基)-N-(4-溴-苯基)-3-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
使用实施例458E中描述的方法，用实施例9B的产物替代实施例8E的产物，将实施例458D的产物与实施例9B的产物反应，获得{4-[4-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-(7-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基硫基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其按照实施例458F中描述的方法脱保护，然后通过硅胶色谱法纯化，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.74(s，3H)，6.64(d，J＝8.46Hz，2H)，6.89(d，J＝8.09Hz，1H)，7.05(d，J＝9.19Hz，2H)，7.12(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44(d，J＝8.82Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.72，0.74Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.79(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.70-8.83(m，1H)，8.88(d，J＝8.09Hz，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
生物学评估
根据下面描述的测定方法来分析本发明的代表性化合物。
使用下列首字母缩略字：
IC50  50％抑制浓度
TC50  50％中毒浓度
DMEM  Dulbecco 改进的必需培养基TM
RNA     核糖核酸
RT-PCR  逆转录酶聚合酶链反应
SEAP      分泌的碱性磷酸酶
丙型肝炎病毒基因组编码大的多蛋白，在加工后，多蛋白产生合成子代RNA所必需的功能成分。产生高且持续水平的亚基因组HCVRNA(复制子)的可选细胞系已经衍生自人肝细胞瘤细胞(Huh7)，如Ikeda等人，J.VIROLOGY，76(6)：2997-3006(2002)和Blight等人，SCIENCE，290：1972-1974(2000)中所述。细胞系中RNA复制的机制被认为与感染的肝细胞中全长HCV的复制相同。本发明化合物是下述复制子测定系统中的HCV RNA复制抑制剂。
HCV复制子中HCV抑制剂的评估
评估本发明的代表性化合物对于HCV基因型1a和1b复制子的抑制作用。还通过MTT测定评估了本发明的代表性化合物对于宿主细胞的细胞毒性。通过Yi等人，VIROLOGY，304(2)：197-210(2002)中描述的方法来保持细胞系。
A.RNA测定和SEAP测定
这些测定的目的是评估化合物在体外抑制HCV基因型1a和1b复制的效力。
将基因型1a和/或1b复制子细胞在含有5％胎牛血清的DMEM培养基中以3-5×103个细胞/孔铺在96-孔平板中。第二天，取出培养基，并且用含有8个系列稀释的化合物的新鲜培养基替换。将未处理的对照培养物以相同方式处理，但是不向培养基中加入抑制剂。将平板在CO2培养箱中于37℃培养。在第4天，取出培养基后，向每个孔中加入100μl裂解缓冲液(RTL)(Qiagen)。根据生产商的介绍(QiagenRNAeasy)来纯化RNA，并且在200μl水中洗脱。通过实时RT-PCR方法，从一部分(200μl当中的5μl)纯化RNA来定量测定HCV RNA水平。引物和探针源自5’-未翻译区域(5’UTR)中的特异性序列。RT-PCR反应在48℃进行30分钟，然后进行40个如下的周期设定：95℃，15s；54℃，30s；和72℃，40s。或者，与化合物培养4天后，按照生产商的说明书来测定每一培养物上清液中SEAP的活性。计算HCVRNA或SEAP在化合物存在下的减少百分比，使用Prism program(4.0版本，GraphPad软件，San Diego，CA)，通过非线性回归分析计算50％抑制浓度(IC50)。
当使用上述方法测定时，本发明代表性化合物以约0.3nM至约100μM的IC50值抑制HCV复制子的复制。
B.细胞毒性测定
该测定的目的是确定化合物在体外对于病毒宿主细胞的毒性。
在复制子细胞中使用基于线粒体酶的细胞增殖/存活力来测定化合物的细胞毒性。简言之，将HCV复制子细胞在含有5％FCS的DMEM培养基中以3-5×103个细胞/孔铺在96-孔平板中。在第1天，取出培养基，并且用含有8个系列稀释的化合物的新鲜培养基替换。将未处理的对照培养物以相同方式处理，但是不向培养基中加入抑制剂。将平板在CO2培养箱中于37℃培养。在第4天，以25μl/孔向每个孔中加入四唑
Figure BSA00000720005204521
盐MTT的贮备液(4mg/ml在PBS中的溶液，Sigma cat.#M2128)。将平板进一步培养4小时，用20％SDS加0.02N HCl以50μl/孔处理以裂解细胞。培养过夜后，通过在570/650nm波长读取平板来测定光密度。计算形成的甲
Figure BSA00000720005204522
蓝色相对于对照的降低百分比，并且使用Prism program(4.0版本，GraphPad软件，San Diego，CA)，通过非线性回归分析计算50％毒性浓度(TC50)。
当使用上述方法测定时，本发明代表性化合物的TC50值大于这些化合物的相应的IC50值。
药物组合物和应用
本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物。作为非限制性实例，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物，其中每一化合物独立地选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物。优选地，每一种化合物独立地选自实施例1-457的化合物。
本发明还涉及包含本发明化合物的可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。可药用盐可以是两性离子或者可以衍生自可药用无机或有机酸或碱。优选地，本发明化合物的可药用盐保留游离酸或碱形式的化合物的生物有效性，同时没有不适当的毒性、刺激性或过敏反应，具有合理的利/险比，对于其目的应用是有效的，并且没有不利的生物影响或其他不希望的影响。可药用盐的非限制性实例包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(伊西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。碱性含氮基团还可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物或碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基或二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基或硬脂基氯化物、溴化物或碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基或苯乙基溴化物)。可用于本发明的其他盐包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁形成的盐，或者与有机碱形成的盐。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸或其他合适的无机或有机酸。
本发明还涉及包含本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)与另一治疗剂的药物组合物。在非限制性实例中，本发明药物组合物包含一种、两种、三种或更多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)与一种、两种、三种或更多种其他治疗剂。例如但不限于，这些其他治疗剂可以选自抗病毒剂(例如抗-HIV剂或其他抗-HCV剂)、免疫调节剂、抗癌剂或化疗剂或抗炎剂。这些其他治疗剂的具体实例包括但不限于利巴韦林；干扰素(例如IFNα2a或2b)；蛋白酶抑制剂；免疫抑制剂；抗体(例如治疗性单克隆抗体或嵌合抗体)；反义或siRNA；HIV抑制剂；乙型肝炎(HBV)抑制剂；用于治疗肝硬化和肝脏炎症的药物；OmegaIFN(BioMedicines Inc.，Emeryville，CA)；BILN-2061丝氨酸蛋白酶抑制剂(Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany)；Summetrel抗病毒剂(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA)；Roferon A IFN-α2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys PEGylated IFN-α2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys和利巴韦林PEGylated IFN-α2a/利巴韦林(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制剂(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Wellferonlymphoblastoid IFN-αn1(Glaxo SmithKline plc，Uxbridge，UK)；Albuferon-α白蛋白IFN-α2b(Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD)；Levovirin利巴韦林(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA)；IDN-6556caspase抑制剂(Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；IP-501抗纤维变性剂(Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA)；Actimmune INF-γ(InterMune Inc.，Brisbane，CA)；Infergen A IFNalfacon-1(InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA)；ISIS 14803反义(ISIS Pharmaceuticals Inc.，Carlsbad，CA/Elan Pharmaceuticals Inc.，New York，NY)；JTK-003RdRp抑制剂(Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan)；Pegasys和Ceplene PEGylated IFN-α2a/免疫调节剂(MaximPharmaceuticals inc.，San Diego，CA)；Ceplene免疫调节剂(MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制剂(NabiBiopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL)；Intron A和Zadaxin IFN-α2b/α1-胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Levovirin IMPDH抑制剂(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Viramidine IMPDH抑制剂(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Heptazyme核酶(RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO)；Intron A IFN-α2b(Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron PEGylated IFN-α2b(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Rebetron IFN-α2b/利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron/利巴韦林PEGylated IFN-α 2b/利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Zadazim免疫调节剂(SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Rebif IFN-β1a(Serono，Geneva，Switzerland)；IFN-β和EMZ701 IFN-β和EMZ701(Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada)；T67β-微管蛋白抑制剂(Tularik Inc.，South San Francisco，CA)；VX-497 IMPDH抑制剂(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA)；VX-950/LY-570310丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.，Inc.，Indianapolis，IN)；Omniferon天然IFN-α(Viragen Inc.，Plantation，FL)；XTL-002单克隆抗体(XTLBiopharmaceuticals)；
Figure BSA00000720005204551
(下文中的化合物VX-950，Vertex Pharmaceuticals Inc.)；
Figure BSA00000720005204552
(下文中的化合物SCH503034，Schering-Plough Co.)；和
Figure BSA00000720005204553
(下文中的化合物GS9137，Gilead Sciences，Inc.，Foster City，CA)。
本发明的药物组合物中还可以包含任何其他所需治疗剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和一种或多种其他抗病毒剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和一种或多种其他抗-HCV剂。在一个实例中，每一种本发明化合物独立地选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物，并且每一其他抗-HCV剂独立地选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(例如核苷类或非核苷型聚合酶抑制剂)、HCV蛋白酶抑制剂或HCV解旋酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和两种或多种其他抗-HCV剂。优选地，每一种本发明化合物独立地选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。其他抗-HCV抑制剂可以选自相同的抑制剂类别(例如所有他们都是选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂或选自HCV蛋白酶抑制剂)或者选自不同的抑制剂类别(例如一种或多种选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，其他的选自HCV蛋白酶抑制剂)。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和至少一种HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。优选地，每一种本发明化合物独立地选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和至少一种HCV蛋白酶抑制剂。优选地，每一种本发明化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)、至少一种HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂和至少一种HCV蛋白酶抑制剂。优选地，本发明化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和两种或多种抗-HCV剂，每一所述抗-HCV剂独立地选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂。优选地，本发明化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和三种或多种其他抗-HCV剂，每一所述其他抗-HCV剂独立地选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂。优选地，本发明化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物。
HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的非限制性实例包括在WO0190121(A2)、US6348587B1、WO0160315、WO0132153、EP1162196A1和WO0204425中描述的那些。HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括BILN-2061、VX-950和SCH503034。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和一种或多种其他抗病毒剂例如抗-HBV或抗-HIV剂。抗-HBV剂的非限制性实例包括阿德福韦、拉米夫定和tenofovir。抗-HIV药物的非限制性实例包括利托那韦、lopinavir、吲哚那韦、奈非那韦、沙喹那韦、安泼那韦、atazanavir、替普那韦、TMC-114、fosamprenavir、齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、司他夫定、tenofovir、扎西他宾、阿波卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉韦定、TMC-125、L-870812、S-1360、enfuvirtide、T-1249，以及其他HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶或融合抑制剂。如本领域技术人员所理解的，本发明药物组合物中还可以包含其他所需的抗病毒剂。
在一个实施方案中，本发明药物组合物包含至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药与至少一种抗-HBV剂。在另一个实施方案中，本发明药物组合物包含至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药与至少一种抗-HIV剂。在另一个实施方案中，本发明药物组合物包含至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药与至少一种抗甲型肝炎(hepatitis A)剂、抗丁型肝炎(hepatitis D)剂、抗戊型肝炎(hepatitis E)剂或抗庚型肝炎(hepatitis G)剂。
在另一个实施方案中，本发明药物组合物包含至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药与至少一种至少一种适于治疗肝脏炎症的药物。
本发明药物组合物通常包含可药用载体或赋形剂。合适的可药用载体/赋形剂的非限制性实例包括糖(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、纤维素或其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或醋酸纤维素)、油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油或大豆油)、二醇类(例如丙二醇)、缓冲剂(例如氢氧化镁或氢氧化铝)、琼脂、藻酸、黄蓍胶粉末、麦芽、明胶、滑石粉、可可油、不含热原的水、等渗盐水、林格溶液、乙醇或磷酸盐缓冲液。如本领域技术人员所理解，本发明药物组合物还可以包含润滑剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂或香料、防腐剂或抗氧化剂。
本发明药物组合物可以经由多种途径，例如口服、胃肠外、舌下、直肠、局部或引入喷雾来对有此需要的患者给药。局部给药可以包括使用经皮给药例如经皮贴剂或离子电渗疗法装置。胃肠外给药包括但不限于皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射，和输注技术。
本发明的药物组合物可以基于其给药途径，使用本领域众所周知的方法来进行配制。例如，可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂将无菌注射制剂制成无菌可注射水或油悬浮液的形式。用于直肠给药的栓剂可以这样制得：将药物与合适的非刺激性赋形剂例如可可油或聚乙二醇混合，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度是液体，由此将在直肠内熔化并且释放药物。用于口服给药的固体剂型可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂或粒剂。在这样的固体剂型中I，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。处理惰性稀释剂以外，固体剂型还可以包含其他物质例如润滑剂。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂也可以用肠溶衣包衣。用于口服给药的液体剂型可以包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂或酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂。液体剂型还可以包含润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂或香料物质。本发明药物组合物还可以以如在U.S.专利6,703,403中描述的脂质体形式给药。应用于本发明的药物制剂一般在例如Hoover，John E.，REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.，Easton，PA：1975)，and Lachman，L，eds.，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(MarcelDecker，New York，N.Y.，1980)中讨论。
本发明还涉及使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)来抑制HCV复制的方法。在一个实施方案中，本发明方法包括将HCV病毒与有效量的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)接触，由此抑制HCV病毒的复制。在另一个实施方案中，本发明方法包括将感染了HCV病毒的细胞与有效量的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。在另一个实施方案中，本发明方法包括将HCV病毒或感染的细胞与有效量的两种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)接触，由此抑制HCV病毒的复制。本文所用的“抑制”是指显著降低或消除被抑制的活性(例如病毒复制)。在很多情况下，本发明的代表性化合物可以将HCV病毒的复制(例如在如上所述的HCV复制子测定中)降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多。
本发明化合物可以抑制所有HCV亚型。可通过本发明抑制的HCV亚型的实例包括但不限于HCV亚型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c或3a。在一个实施方案中，使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)来抑制HCV基因型1a的复制。在另一个实施方案中，使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)来抑制HCV基因型1b的复制。在另一个实施方案中，使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)来抑制HCV基因型1a和1b的复制。
本发明还涉及使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)来治疗HCV感染的方法。这些方法通常包括给HCV患者施用治疗有效量的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，以由此降低患者血液或肝脏中的HCV病毒水平。本文所用术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所针对的疾病或病症或疾病或病症的一个或多个症状，抑制疾病或病症或疾病或病症的一个或多个症状的进展，或者预防疾病或病症或疾病或病症的一个或多个症状。术语“治疗”是指治疗作用。在一个实施方案中，在一个实施方案中，这些方法包括给HCV患者施用治疗有效量的两种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，以由此降低患者血液或肝脏中的HCV病毒水平。优选地，这些方法中使用的化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457的化合物，或者是其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面，本发明涉及使用本发明药物组合物来治疗HCV感染的方法。本文中描述的任何药物组合物都可以针对该目的使用。这些方法通常包括给HCV患者施用治疗有效量的本发明药物组合物，以由此降低患者血液或肝脏中的HCV病毒水平。当药物组合物包含其他治疗剂时，其还可以治疗患者中的其他疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，施用的药物组合物包含至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药，与至少一种其他抗-HCV剂，所述其他抗-HCV剂选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂或HCV解旋酶抑制剂。在另一个实施方案中，施用的药物组合物包含至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药，与一种、两种或多种HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(例如WO0190121(A2)、US6348587B1、WO0160315、WO0132153、EP1162196A1和WO0204425中描述的那些)。在另一个实施方案中，施用的药物组合物包含至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药，与一种、两种或多种HCV蛋白酶抑制剂(例如BILN-2061、VX-950和SCH503034)。
在另一个实施方案中，施用的药物组合物包含至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的本发明化合物或其盐、溶剂化物或前药与至少一种选自下列的抗病毒剂：抗-HIV剂、抗-HBV剂、抗甲型肝炎剂、抗丁型肝炎剂、抗戊型肝炎剂或抗庚型肝炎剂。
在另一个方面，本发明提供了使用本发明化合物和另外的治疗剂来治疗HCV感染的方法。这些方法包括给HCV患者施用治疗有效量的本发明化合物和另外的治疗剂，以由此降低患者血液或肝脏中的HCV病毒水平。每一本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)与其他治疗剂可以在单一制剂中合并，并且对患者同时给药。他们还可以在不同制剂中同时给药。此外，他们可以顺序给药。
在一个实施方案中，施用的本发明化合物包括一种或多种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的化合物或其盐、溶剂化物或前药，并且施用的其他治疗剂包括一种或多种选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂或HCV解旋酶抑制剂的活性剂。在另一个实施方案中，施用的本发明化合物包括一种或多种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的化合物或其盐、溶剂化物或前药，并且施用的其他治疗剂包括两种或多种选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂或HCV解旋酶抑制剂的活性剂。在另一个实施方案中，施用的本发明化合物包括一种或多种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的化合物或其盐、溶剂化物或前药，并且施用的其他治疗剂包括一种、两种或多种HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(例如WO0190121(A2)、US6348587B1、WO0160315、WO0132153、EP1162196A1和WO0204425中描述的那些)。在另一个实施方案中，施用的本发明化合物包括一种或多种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或实施例1-457化合物的化合物或其盐、溶剂化物或前药，并且施用的其他治疗剂包括一种、两种或多种HCV蛋白酶抑制剂(例如BILN-2061、VX-950和SCH503034)。
本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)还可以与其他所需药物例如抗-HIV剂、抗-HBV剂、抗甲型肝炎剂、抗丁型肝炎剂、抗戊型肝炎剂或抗庚型肝炎剂或其他抗病毒药物联合给药。
本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)可以以单剂量或分开的剂量对患者给药。典型的日剂量可以为但不限于0.1-200mg/kg体重，例如0.25-100mg/kg体重。单剂量组合物可以含有这些量或其多个亚量来构成日剂量。优选地，每一剂量含有能有效降低患者血液或肝脏中HCV病毒负载的足量的本发明化合物。制备单剂型的活性组分或合并的活性组分的量可以根据所治疗的宿主以及t特定给药途径而变。应当理解，对于任何具体患者，具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、分泌速度、药物组合以及进行治疗的特定疾病的严重程度。
在另一个方面，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体可以作为单独的药物活性剂给药，或者与一种或多种其他活性剂联合使用，以治疗与含有RNA的其他病毒有关的感染或症状。
治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染可以通过联合治疗来提供，所述联合治疗包括治疗有效量的由一种或多种式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其盐提供的第一抗病毒剂，和治疗有效量的由一种或多种选自下列的化合物提供的第二活性剂：另外的抗病毒剂；宿主免疫调节剂；干扰素衍生物，例如干扰素-α、聚乙二醇化(pegylated)-干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ；细胞因子；疫苗；核苷类似物；导致HCV功能障碍的关键酶的抑制剂，这样的酶的实例是HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)和HCV解旋酶；病毒颗粒蛋白例如HCV NS4B蛋白和HCV NS5a蛋白的抑制剂；和抑制HCV功能例如HCV进入、HCV装配和HCV外出的活性剂。还包括疫苗，所述疫苗包含HCV抗原或抗HCV的抗原佐剂组合。还包括与宿主细胞成分相互作用以阻断病毒蛋白合成的活性剂，所述活性剂通过抑制内核糖体进入位点(IRES)启动的HCV病毒复制的翻译步骤而起作用，或者阻断病毒颗粒成熟，并且与靶向膜蛋白家族的viroporin家族例如HCV P7的物质一起释放。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合的治疗剂与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化(pegylated)-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原与佐剂的疫苗以及第二抗病毒剂或其组合的治疗剂，与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用一种或多种选自宿主免疫调节剂和通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能来抑制HCV复制的第二抗病毒剂或其组合的治疗剂与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用能治疗或减轻HCV感染的症状，包括肝硬化和肝脏炎症的治疗剂或治疗剂组合，与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用一种或多种能治疗患者中由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病的治疗剂，与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防由含有RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者联合施用一种或多种能治疗患者中由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的治疗剂，与治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其可药用盐。
术语“联合治疗”(或“组合治疗”)意欲包括在治疗方案中以顺序方式施用每一治疗剂，以提供药物组合的有益效果，还包括以基本上同时的方式联合施用这些治疗剂，例如口服摄取具有固定比例的这些治疗剂的单一胶囊或每一治疗剂的分隔的胶囊。“联合治疗”还包括通过口服、静脉内、肌内或其他胃肠外途径来同时或顺序施用到体内，包括如在窦通道中存在的经由粘膜组织直接吸收。顺序给药还包括药物组合，其中各治疗剂可以在不同时间和/或通过不同途径来给药，但是联合作用以提供有益效果，例如通过每一治疗剂的药动学或药代学作用的联合作用而达到效果。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗HCV或其他病毒感染的药物中的应用。在一个实施方案中，本发明涉及选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物或其盐、溶剂化物或前药的本发明化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及两种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用，其中所述两种或多种化合物的每一种都独立地选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和至少一种另外的治疗剂在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。优选地，本发明化合物选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物，并且另外的治疗剂可选自但不限于抗病毒剂(例如抗-HIV剂或其他抗-HCV剂)、免疫调节剂、抗癌剂或化疗剂以及抗炎剂。另外的治疗剂的具体实例包括但不限于利巴韦林；干扰素(例如IFNα2a或2b)；蛋白酶抑制剂；免疫抑制剂；抗体抗体(例如治疗性单克隆抗体或嵌合抗体)；反义或siRNA；HIV抑制剂；乙型肝炎(HBV)抑制剂；用于治疗肝硬化和肝脏炎症的药物；Omega IFN(BioMedicines Inc.，Emeryville，CA)；BILN-2061丝氨酸蛋白酶抑制剂(Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany)；Summetrel抗病毒剂(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA)；Roferon A IFN-α2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys PEGylated IFN-α2a(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Pegasys和利巴韦林PEGylated IFN-α2a/利巴韦林(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制剂(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；Wellferonlymphoblastoid IFN-αn1(Glaxo SmithKline plc，Uxbridge，UK)；Albuferon-α白蛋白IFN-α2b(Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD)；Levovirin利巴韦林(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA)；IDN-6556caspase抑制剂(Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；IP-501抗纤维变性剂(Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA)；Actimmune INF-γ(InterMune Inc.，Brisbane，CA)；Infergen A IFNalfacon-1(InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA)；ISIS 14803反义(ISIS Pharmaceuticals Inc.，Carlsbad，CA/Elan Pharmaceuticals Inc.，New York，NY)；JTK-003 RdRp抑制剂(Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan)；Pegasys和Ceplene PEGylated IFN-α2a/免疫调节剂(MaximPharmaceuticals inc.，San Diego，CA)；Ceplene免疫调节剂(MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制剂(NabiBiopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL)；Intron A和Zadaxin IFN-α2b/α 1-胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Levovirin IMPDH抑制剂(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Viramidine IMPDH抑制剂(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Heptazyme核酶(RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO)；Intron A IFN-α2b(Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron PEGylated IFN-α 2b(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Rebetron IFN-α2b/利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；PEG-Intron/利巴韦林PEGylated IFN-α 2b/利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Zadazim免疫调节剂(SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；Rebif IFN-β1a(Serono，Geneva，Switzerland)；IFN-β和EMZ701 IFN-β和EMZ701(Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada)；T67β-微管蛋白抑制剂(Tularik Inc.，South San Francisco，CA)；VX-497 IMPDH抑制剂(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA)；VX-950/LY-570310丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.，Inc.，Indianapolis，IN)；Omniferon天然IFN-α(Viragen Inc.，Plantation，FL)；XTL-002单克隆抗体(XTLBiopharmaceuticals)；化合物VX-950(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；化合物SCH503034(Schering-Plough Co.)；和化合物GS9137(GileadSciences，Inc.，Foster City，CA)。
在另一个实施方案中，本发明涉及至少一种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和至少一种另外的抗病毒剂在制备用于治疗病毒感染的药物中的应用。优选地，本发明化合物选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物，并且所述另外的抗病毒剂可以选自但不限于抗-HCV或抗-HIV剂。在一个实例中，本发明涉及至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的本发明化合物和至少一种另外的抗-HCV剂在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。抗-HCV剂的非限制性实例包括HCVRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(例如核苷或非核苷型聚合酶抑制剂)或HCV蛋白酶抑制剂。在另一个实例中，涉及至少一种选自式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的本发明化合物和至少两种或多种另外的抗-HCV剂在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。每一种所述另外的抗-HCV剂可以独立地选自HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的本发明化合物和至少一种抗-HIV剂在制备用于治疗HIV或HCV感染的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的本发明化合物和至少一种抗甲型肝炎剂、抗乙型肝炎剂、抗丁型肝炎剂、抗戊型肝炎剂或抗庚型肝炎剂在制备用于治疗病毒性肝炎的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及至少一种选自式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)或I(h)化合物(或其盐、溶剂化物或前药)的本发明化合物和至少一种肝脏炎症治疗剂在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的应用。
本发明的上面描述提供了举例说明和描述，但不是穷举或将本发明限于所公开的内容。根据上面的教导，改变和变型是可能的，或者可以从本发明的实施中获得。因此，需要注意，本发明的范围由权利要求书及其等同内容限定。

Claims (20)

1.化合物、化合物的互变异构体或者化合物或互变异构体的可药用盐，其中所述化合物具有式I，
Figure FSA00000720005100011
其中：
W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)；
Z是一个键、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41’分别独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基；
A是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，其中R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；R10、R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(碳环基)和-LE-Q-LE’-(杂环基)；
X选自一个键、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R26取代，其中R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；或者R22是烷基、链烯基或炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢；
Y选自一个键、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出现时分别独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基；
R50是-L1-A1，其中A1选自碳环基、杂环基、烷基、链烯基和炔基，并且L1选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基，其中A1任选被一个或多个R30取代，并且R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷基、链烯基、炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)，并且其中L1任选被一个或多个R38取代，且R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷氧基、硫代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；
RS、RS’和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R18、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、叠氮基、磷酸酯、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基和烷氧基羰基氨基烷基。
2.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中：W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)；
Z是一个键、-CR41R41’-或-NR41-，其中R41和R41”分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
A是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，其中R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R10、R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环基、M3-M6杂环基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
X选自一个键、-LS-O-、-LS-S-、-LS-C(O)-、-LS-N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)-、-LS-C(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)O-、-LS-OC(O)N(RS)-、-LS-N(RS)C(O)N(RS’)-、-LS-C(＝NRS)N(RS’)-、-LS-N(RS’)C(＝NRS)-、-LS-S(O)-、-LS-SO2-、-LS-C(O)O-和-LS-OC(O)-；
R22是碳环基或杂环基、并且任选被一个或多个R26取代，其中R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；或者R22是C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢；
Y选自一个键、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)O-、-N(R15)C(O)O-、-C(O)N(R15)N(R15’)-、-S-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)N(R15)-、-N(R15)-、-N(R15)C(S)-、-N(R15)S(O)-、-N(R15)S(O)2-、-S(O)2N(R15)-、-S(O)N(R15)-、-C(S)N(R15)O-和-C(S)N(R15)N(R15’)-，其中R15和R15’在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中A1选自碳环基、杂环基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，且L1选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中A1任选被一个或多个R30取代，并且R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)，并且其中L1任选被一个或多个R38取代，R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
RS、RS和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41’在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；并且
-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
3.权利要求1-2任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中：
W1、W2和W3是N；
W4是C(R33)；
Z是-NR41-；
R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
R10是氢；
R17是C1-C6烷基；
A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是
Figure FSA00000720005100071
其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基，且R22任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，并且A1是二环，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
4.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式I(a)、I(b)、I(c)和I(d)的结构式
Figure FSA00000720005100081
其中：
R17、R33和R35分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-、其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；
L1是一个键，并且A1是二环，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
RS、RS’和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0、1、2或3；且
U是-CH2-或-CH2-CH2-，并且任选被一个或多个R18取代。
5.权利要求1-4任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中：
R22是
Figure FSA00000720005100111
并且任选被一个或多个R26取代，其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代。
6.权利要求3或5的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48是氨基，并且任选被至少一个R26取代。
7.权利要求3或5-6任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48被至少一个R26取代，R26选自-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中所述-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基中的C3-C18碳环基和所述-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基中的M3-M18杂环基是取代的或未被取代的，并且任选被至少一个磷酸酯取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R17是C1-C6烷基，R41、R33和R35独立地为氢或卤素，Y是-C(O)N(R15)-，且A1是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R30取代。
9.权利要求8的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48被至少一个R26取代，R26选自-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中所述-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基中的C3-C18碳环基和所述中的-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基M3-M18杂环基是取代的或未被取代的，并且任选被至少一个磷酸酯取代。
10.权利要求1-9任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中：
R22是
Figure FSA00000720005100121
并且任选被一个或多个R26取代，其中R48是羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基或C1-C6烷基羰基氧基；
Y是-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；且
R50是-A1，其中A1是二环，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
11.权利要求10的化合物、互变异构体或可药用盐，其中A1是具有9-11个环原子的二环，并且任选被一个或多个R30取代，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，Y是-C(O)N(R15)-，R17是C1-C6烷基，并且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。
12.权利要求1-9任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中：
R17是C1-C6烷基；
R33和R35是氢；
R41是氢；
R22是
Figure FSA00000720005100131
其中R48是氨基，且R22任选被一个或多个R26取代；
Y是-C(O)N(R15)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；且
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，其中A1是苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡嗪基、环丁基、环己基或萘基，并且任选被一个或多个R30取代，或者L1是一个键，且A1是二环，所述二环具有9-11个环原子，并且任选被一个或多个R30取代。
13.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式I(e)的结构式
Figure FSA00000720005100141
其中：
W1、W2、W3和W4分别独立地选自N或C(R33)；
R17、R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R41选自氢或C1-C6烷基；
A是C5-C12碳环基或M5-M12杂环基，并且任选被一个或多个R18取代；
X是-S-或-O-；
R22是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R26取代；
Y是一个键、-C(O)N(R15)-或-N(R15)C(O)-，其中R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
R50是-L1-A1，其中：
L1是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个R38取代，A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，并且A1是C4-C12碳环基或M4-M12杂环基，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是一个键，并且A1是二环，所述二环具有6-12个环原子，并且任选被一个或多个R30取代；或者
L1是任选被一个或多个R38取代的C1-C6亚烷基，并且A1是氢或任选被一个或多个R30取代的C1-C6烷基；
R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)和-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)；
R26在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N＝C(NRSRS’)(NRSRS’)、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R30在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
R38在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、-LS-O-RS、-LS-S-RS、-LS-C(O)RS、-LS-OC(O)RS、-LS-C(O)ORS、-LS-N(RSRS’)、-LS-C(＝NRS)RS’、-LS-S(O)RS、-LS-SO2RS、-LS-C(O)N(RSRS’)、-LS-N(RS)C(O)RS’、-LS-C(＝NRS)N(RS’RS”)、-LS-N(RS’)C(＝NRS)RS”、-LS-N(RS)C(O)N(RS’RS”)、-LS-N(RS)SO2RS’、-LS-SO2N(RSRS’)、-LS-N(RS)SO2N(RS’RS”)、碳环基、杂环基、碳环基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)；
LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
RS、RS’和RS”在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基；
LE和LE’在每次出现时分别独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基；
Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-、-N(RS)-、-N(RS)C(O)-、-C(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)O-、-OC(O)N(RS)-、-N(RS)C(O)N(RS’)-、-C(＝NRS)N(RS’)-、-N(RS’)C(＝NRS)-、-S(O)-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S(O)-、-S(O)-O-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R15、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38和R41在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；-LE-Q-LE’-(C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE’-(M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
14.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式I(f)的结构式
Figure FSA00000720005100171
其中：
X选自O和S；
R50选自
Figure FSA00000720005100172
其中HET是任选被R30取代的杂环基；
R30是一个或多个独立地选自下列的取代基：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、烷氧基亚氨基烷基、氰基、烷基氨基、卤代烷基环烷基和氨基羰基；
R20选自氢和烷基；
m是选自0和1的整数；
或者R50和R15与他们所结合的氮一起形成含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的5-12元单环杂环；其中所述杂环任选被至少一个烷基取代；或者R15选自氢和烷基；
R17选自氢和烷基；
R22选自芳基和杂环；其中R22任选被一个或多个独立地选自R26的取代基取代；
R26选自氢、羟基、杂芳基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基、杂环基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、卤素、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基氨基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基烷氧基羰基、吗啉代烷氧基羰基氨基、烷基杂芳基烷氧基羰基氨基、烷基氨基烷氧基羰基氨基、烷基氨基羟基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、氨基亚氨基、[2-(烷基杂芳基氨基)-4-(卤代杂芳基氨基羰基)]-(芳基硫基)芳基脲基、杂芳基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、杂芳基烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、杂芳基烷氧基羰基氨基、杂环基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基丙基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基芳基烷基羰基氨基、羟基烷基芳基烷基羰基氨基、
Figure FSA00000720005100181
Figure FSA00000720005100191
叠氮基、烷基氨基烷基、吗啉代羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基和环烷基烷基氨基。
15.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式I(g)的结构式
Figure FSA00000720005100192
其中：
R27选自氢和烷基；
R32选自芳基硫基和芳氧基；其中R32任选被一个或多个独立地选自R36的取代基取代；
R36选自氢、羟基、氨基、二烷基氨基、卤代烷氧基羰基氨基、烷基和芳基烷氧基；
R60选自芳基和杂环基；其中R60任选被R40取代；
R40选自氢、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、二烷基氨基、单烷基氨基、羟基、烷基羰基氨基和烷基。
16.权利要求1的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式I(h)的结构式
Figure FSA00000720005100201
其中：
R57选自烷基和羟基烷基；
R74选自氢和羟基；
R86选自氢、羟基、卤代烷氧基羰基氨基和氨基；
R90选自卤代芳基和芳基。
17.包含权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐的药物组合物。
18.权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐在制备用于抑制HCV病毒复制的药物中的应用。
19.权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。
20.制备权利要求1-16任一项的化合物的方法，所述方法包括在反应方案1-12中的一个中描述的步骤。
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