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CN102695414A - 作为抗糖尿病化合物的噁二唑β-咔啉衍生物 - Google Patents

作为抗糖尿病化合物的噁二唑β-咔啉衍生物 Download PDF

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CN102695414A
CN102695414A CN201180006206XA CN201180006206A CN102695414A CN 102695414 A CN102695414 A CN 102695414A CN 201180006206X A CN201180006206X A CN 201180006206XA CN 201180006206 A CN201180006206 A CN 201180006206A CN 102695414 A CN102695414 A CN 102695414A
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L.郭
W.K.哈曼
S.何
Z.赖
J.刘
R.P.纳冈德
S.K.沙
Q.T.特隆
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Schering Corp
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Abstract

结构式I的β-咔啉衍生物是生长抑素亚型受体3(SSTR3)的选择性拮抗剂，用于治疗2型糖尿病以及通常与该疾病相关的病症，包括高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖、脂质异常和高血压。该化合物也用于治疗抑郁和焦虑。

Description

作为抗糖尿病化合物的噁二唑β-咔啉衍生物
发明领域
本发明涉及取代的β-咔啉衍生物，它们是生长抑素亚型受体3(SSTR3)的选择性拮抗剂，用于治疗2型糖尿病以及通常与该疾病相关的病症，包括高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖、脂质异常和高血压。该化合物也用于治疗抑郁和焦虑。
发明背景
糖尿病是一种源自多种致病因素的疾病，其表征为在禁食状态或在口服葡萄糖耐量试验期间施用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。广泛承认糖尿病有两种类型。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者几乎不产生胰岛素或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰腺内的胰岛细胞仍产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者抵抗胰岛素对主要胰岛素敏感组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中的葡萄糖和脂代谢的刺激作用。这些患者经常具有正常水平的胰岛素，可能具有高胰岛素血症(增高的血浆胰岛素水平)，因为他们通过分泌增量的胰岛素而弥补胰岛素的降低的效率(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31, 2000)。胰岛中的β细胞最初通过增加胰岛素的输出而弥补胰岛素抵抗。引起胰岛素抵抗的主要原因不是胰岛素受体数量的减少，而是尚未完全了解的胰岛素后受体(post-insulin receptor)的结合缺陷。这种对胰岛素响应的缺乏导致胰岛素介导的肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的活化不足，并导致胰岛素介导的脂肪组织中脂解抑制的不足和肝脏中葡萄糖的产生和分泌不足。最终，患者由于不能适当地弥补胰岛素抵抗而变为糖尿病患者。在人类中，由β细胞量的增加不足(或实际降低)引起的2型糖尿病的发生是由于相对于非糖尿病胰岛素抵抗个体的β细胞凋亡增加而导致的(Butler等 , Diabetes 52:102-110, 2003)。
伴随糖尿病一起出现的持续性或不可控的高血糖症与发病率和死亡率的增加和早现有关。通常异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压，以及脂代谢、脂蛋白代谢和载脂蛋白代谢的变化有直接和间接的关系，与其它代谢疾病和血液动力学疾病也有直接和间接的关系。2型糖尿患者患大血管并发症和微血管并发症的风险明显增加，所述并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂代谢、肥胖和高血压的有效的治疗性控制在糖尿病的临床处理和治疗中极其重要。
患有胰岛素抵抗的患者通常表现数种症状，这些症状统称为X综合症或代谢综合症。根据一种广泛使用的定义，患有代谢综合症的患者表征为具有选自下列5种症状中的三种或更多种的症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)禁食的葡萄糖水平升高，如果患者还是糖尿患者，则禁食的葡萄糖水平可位于2型糖尿病的特征范围内。Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670对这些症状一一进行了临床定义。无论是否患有糖尿病或明显出现糖尿病症状，患有代谢综合症的患者都会增加发生伴随2型糖尿病一起出现的大血管并发症和微血管并发症(例如动脉粥样硬化和冠心病)的风险。
治疗2型糖尿病有数种可用方法，每种方法都有其自身的局限和潜在风险。体育锻炼以及减少饮食中卡路里的摄入量通常可以明显改善糖尿病状况，是2型糖尿病以及与胰岛素抵抗相关的糖尿病前状况的通常推荐的一线疗法。由于极难改变的惯有生活方式以及食物的过度摄入，尤其是包含高量脂肪和碳水化合物的食物，这种疗法的依从性通常很差。药理学治疗主要集中于病理生理学的三个领域：(1)肝脏葡萄糖产生(双胍类)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂)，(3)胰岛素分泌(磺脲类)，(4)肠降血糖素激素类似物(GLP-1衍生物和类似物，如艾塞那肽(exenatide)和luraglitide)和(5)肠降血糖素激素降解抑制剂(DPP-4抑制剂)。
双胍类属于一类广泛用于治疗2型糖尿病的药物。苯乙双胍和二甲双胍是两种最著名的双胍类药物，引起高糖血症的一些修正。双胍类主要通过抑制肝脏葡萄糖产生起作用，它们也被认为适度地改善了胰岛素敏感性。双胍类可以用作单一治疗或与其它抗糖尿病药物如胰岛素或胰岛素促泌剂联合应用，而且不会增加低血糖症的风险。但是，苯乙双胍和二甲双胍会导致乳酸性酸中毒、噁心/呕吐和腹泻。二甲双胍引起副作用的风险比苯乙双胍低，其在治疗2型糖尿病的处方中广泛使用。
格列酮类(例如，5-苯基噻唑烷-2,4-二酮类)是一类能改善高血糖以及其它2型糖尿病症状的化合物。目前市售的格列酮类(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动剂充分提高了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而对升高的血浆葡萄糖水平进行部分或完全修正，而不发生低血糖症。认为PPAR-γ的激动是格列酮类治疗的人类患者中观察到的提高胰岛素敏化的原因。现在开发了新的PPAR激动剂。多种较新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亚型中的一种或多种的激动剂。现在销售的PPAR-γ激动剂对于降低血浆葡萄糖和血红蛋白A1C适度有效。现在销售的化合物不能大幅改善脂代谢，实际上对脂谱(lipid profile)可能产生不利影响。因此，PPAR化合物代表了胰岛素治疗的重要进展。
另一种广泛使用的药物治疗涉及施用胰岛素促泌剂，如磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)。这些药物通过刺激胰腺的β-细胞分泌更多的胰岛素来提高血浆中的胰岛素水平。胰腺β-细胞中胰岛素的分泌在葡萄糖和一批代谢的、神经的和激素的信号的严格调控下。葡萄糖通过其代谢产生ATP和其它信号分子而刺激胰岛素的产生和分泌，而其它细胞外信号通过存在于质膜上的GPCR而作为胰岛素分泌的增效剂或抑制剂。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂通过阻断β-细胞中ATP依赖性K+通道而起作用，其导致细胞而去极化和电压依赖性Ca2+通道的开放而刺激胰岛素的释放。这种机制是非葡萄糖依赖的，因此胰岛素分泌的发生不论周围的葡萄糖水平。即使葡萄糖水平较低，这可以引起胰岛素分泌，导致低血糖，这在严重情况下可以致命。因此，胰岛素促泌剂的施用必须小心控制。胰岛素促泌剂经常被用作治疗2型糖尿病的一线药物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀)为增加对食物消耗响应的胰岛素分泌提供了一条新的途径。在饮食后存在的葡萄糖的增加引起了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平增加，胰高血糖素刺激了胰岛素的产生。存在于许多细胞表面的丝氨酸蛋白酶DPP-4降解GLP-1。DPP-4抑制剂减少GLP-1的降解，因此加强其作用并允许饮食后葡萄糖增加而响应的更高的胰岛素产生。
对葡萄糖依赖性胰岛素分泌控制的基于胰岛的胰岛素分泌有重新的聚焦。这种方法具有稳定和恢复β-细胞功能的潜能。就这一点而言，本申请要求保护作为生长抑素亚型受体3(SSTR3)的拮抗剂的化合物，它作为对食餐导致的葡萄糖增加响应的胰岛素分泌增加的一种方式。这些化合物也可能被用作评价β细胞量和胰岛功能的成像(例如，PET、SPECT)的配体。可以在特定患者的时间期间内确定β-细胞量的降低。
美国专利No. US 6,586,445公开了β-咔啉衍生物作为生长抑素受体拮抗剂和钠通道阻断剂用于治疗多种疾病，包括糖尿病。相关的示例为基于Poitout等 ., J. Med. Chem. 44:2990-3000, 2001提供的化合物的四氢-β-咔啉衍生物。美国专利US 6,861,430公开了β-咔啉衍生物作为SSTR3拮抗剂治疗抑郁、焦虑和躁郁症(bipolar disorder)。PCT申请WO2009/011836公开了β-咔啉衍生物作为SSTR3拮抗剂治疗糖尿病。Bänziger等 , Tetrahedron:Assymetry 14:3469-3477, 2003中公开了作为选择性SSTR3拮抗剂的十氢异喹啉衍生物。
发明概述
本发明涉及结构式I的化合物及其药学可接受的盐：
Figure 56037DEST_PATH_IMAGE001
这些二环β-咔啉衍生物作为SSTR3的拮抗剂起作用。因此，它们用于治疗、控制或预防对SSTR3的拮抗响应的病症，如2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂质异常、肥胖、动脉粥样硬化、代谢综合征、抑郁和焦虑。
本发明也涉及包含本发明的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物而在需要其的个体中治疗、控制或预防对SSTR3的拮抗响应的紊乱、疾病或病症的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物而治疗、控制或预防2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖、脂质异常、动脉粥样硬化和代谢综合征的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物而治疗、控制或预防抑郁和焦虑的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗、控制或预防肥胖的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗、控制或预防2型糖尿病的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗、控制或预防脂质异常的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗代谢综合征的方法。
本发明也涉及通过施用本发明的化合物并联合已知用于治疗病症的治疗有效量的另一种试剂而治疗、控制或预防抑郁和焦虑的方法。
发明详述
本发明涉及用作SSTR3的拮抗剂的β-咔啉衍生物。本发明的化合物如结构式I所示：
Figure 193626DEST_PATH_IMAGE001
和其药学可接受的盐，其中：
R1选自：
(1) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(3) -C3-10环烷基，和
(4) -C3-10环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代；
R2选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(3) -C3-7环烷基和
(4) -C3-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被独立选自Rf的1-3个取代基所取代；
R3选自：
(1) 氢，和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的C1-10烷基；
R4选自：
(1) 氢；和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的C1-8烷基；
R5和R6各自独立地选自：
(1) 氢；和
(2) 吡啶，
其中吡啶未被取代或被1-3个独立选自Ri的取代基所取代，条件是R5和R6中之一是吡啶，另一个是氢；
R7选自：
(1) 氢；和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的C1-10烷基；
R8各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) -NRcS(O)mRe,
(3) 卤素，
(4) -OCF3,
(5) -OCHF2，和
(6) 未被取代或被1-5个氟取代的-C1-10烷基；
R9选自：
(1) 氢；和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的C1-10烷基；
R10和R11各自独立地选自：
(1) 氢；和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的-C1-4烷基；
Ra各自独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -OC1-6烷基，
(3) -OH,
(4) -NRcS(O)mRe,
(5) 卤素，
(6) -S(O)mRe,
(7) -S(O)mNRcRd,
(8) -NRcRd,
(9) -C(O)Re ,
(10) -OC(O)Re ,
(11) 氧代基，
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -NRcC(O)Re,
(16) -NRcC(O)ORe,
(17) -NRcC(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3，和
(20) -OCHF2；
Rc和Rd各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-10烷基，
(3) C2-10烯基，
(4) C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-10环杂烷基，
(7) C3-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-，和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，
其中当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd各自未被取代或被1-3个独立地选自Rg的取代基所取代；
Re各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-10烷基，
(3) C2-10烯基，
(4) C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-10环杂烷基，
(7) C3-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-，和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，
其中当Re不是氢时，Re各自未被取代或被1-3个选自Rh的取代基所取代；
Rf选自：
(1) 氢卤素；和
(2) 未被取代或被1-5个氟取代的-C1-10烷基；
Rg各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) C1-10烷基，
(3) -O-C1-4烷基，
(4) -S(O)m-C1-4烷基，
(5) -CN,
(6) -CF3,
(7) -OCHF2，和
(8) -OCF3；
Rh各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) C1-10烷基，
(3) -O-C1-4烷基，
(4) -S(O)m-C1-4烷基，
(5) -CN,
(6) -CF3,
(7) -OCHF2，和
(8) -OCF3；
Ri各自独立地选自：
(1) -ORe,
(2) -NRcS(O)mRe,
(3) 卤素，
(4) -S(O)mRe,
(5) -S(O)mNRcRd,
(6) -NRcRd,
(7) -C(O)Re ,
(8) -OC(O)Re ,
(9) 氧代基，
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -NRcC(O)Re,
(14) -NRcC(O)ORe,
(15) -NRcC(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2，和
(19) -C1-10烷基；
n为0、1、2、3或4；以及
m为0、1或2。
如下文所概述的，本发明具有多个实施方案。本发明包括式I的化合物，其包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和II的化合物。本发明也包括式I的化合物的药学可接受的盐，包含式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。式I的化合物用于治疗2型糖尿病、高血糖症、肥胖和与2型糖尿病相关的脂质异常。
在本发明的一个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代；在一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1-3个独立选自-ORe的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1-3个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1个独立选自-ORe的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂环基未被取代或被1-2个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代；或其药学可接受的盐。在另一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-10环烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂环基未被取代或被1-2个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代；或其药学可接受的盐。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，以及其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环丁基和环己基被1个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，以及其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环丁基和环己基被1个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1-3个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1-3个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1-3个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1-3个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1个独立选自Ra的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1个独立选自-OH 和-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、四氢吡喃和四氢呋喃，其中环丁基和环己基被1个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R1选自：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C3-10环杂烷基，其中烷基和环杂环基未被取代或被1-2个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代；或其药学可接受的盐。在另一类这个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CD3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3和-CH2-O-CH2CD3，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的另一个亚类中，R1是-CH2-O-CH2CH3 ，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在这类的一个亚类中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3和-CH2-O-CH2CD3。在这类的另一个亚类中，R1是-CH2-O-CH2CH3 。在这类的另一个亚类中，R1是-CH2-O-CH2CD3。
在另一类这个实施方案中，R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-2个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代；或其药学可接受的盐。在这类的一个亚类中，R1是-CH2-O-CH2CH2-O-CH3 ，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在这类的一个亚类中，R1是-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。
在另一类这个实施方案中，R1是-C3-10烷基，其中环烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的另一个亚类中，R1选自：环丁基和环己基，其中环丁基和环己基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的另一个亚类中，R1是环丁基和环己基。
在另一类这个实施方案中，R1是-C3-10烷基，其中环烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环烷基被1个独立选自-OH 和-OC1-6烷基的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自：环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环丁基、环己基和双环[3.1.0]己烷被1个选自-OH 和-OC1-6烷基的取代基所取代。在这类的另一个亚类中，R1选自：环丁基和环己基，其中环丁基和环己基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代，其中环丁基和环己基被1个选自-OH 和-OC1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R1是-C3-10环杂烷基，其中环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在这类的一个亚类中，R1选自四氢吡喃和四氢呋喃，其中四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自：-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基和-C3-6环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自：-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C3-6环杂烷基，其中烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R2选自：-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-O-CH3、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R2选自：-CH3、-C(CH3)3和-CH(CH3)2，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-C1-6烷基。在一类这个实施方案中，R2选自：-CH3、-C(CH3)3和-CH(CH3)2。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R2是-CH2CH2-O-CH3 ，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在本发明的另一类这个实施方案中，R2是-CH2CH2-O-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-C3-6环杂烷基，其中环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R2选自：四氢吡喃和四氢呋喃，其中四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R2选自：四氢吡喃和四氢呋喃。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R3是氢。在另一类这个实施方案中，R3是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R3是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自：氢和-C1-8烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R4是氢。在另一类这个实施方案中，R4是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R4是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5和R6各自独立选自：氢和吡啶，其中吡啶未被取代或被1-3个独立选自Ri的取代基所取代，条件是R5和R6中之一是吡啶，另一个是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R5独立选自：氢和吡啶，其中吡啶未被取代或被1-3个独立选自Ri的取代基所取代，条件是R5和R6中之一是吡啶，另一个是氢。在一类这个实施方案中，R5是吡啶，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R5是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R6独立选自：氢和吡啶，其中吡啶未被取代或被1-3个独立选自Ri的取代基所取代，条件是R5和R6中之一是吡啶，另一个是氢。在一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被1、2或3个独立选自Ri的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶被2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被1个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶，其中吡啶被1个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1、2或3个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被2个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1个独立选自Ri的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被1个独立选自Ri的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1、2或3个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被2个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被2个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被1个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被1个独立选自卤素的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被1个独立选自C1-6烷基的取代基所取代。
在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1、2或3个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被2个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被2个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被氟和-CH3取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被1个独立选自氟和-CH3的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被氟所取代。在另一类这个实施方案中，R6是吡啶-2-基，其中吡啶被-CH3所取代。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自：5-氟-吡啶-2-基和5-氟-6-甲基-吡啶-2-基；或其药学可接受的盐。在一类这个实施方案中，R6是5-氟-吡啶-2-基；或其药学可接受的盐。在另一类这个实施方案中，R6是5-氟-6-甲基-吡啶-2-基；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R7是氢。在另一类这个实施方案中，R7是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R7是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R8各自独立选自：氢、-NRcS(O)mRe、卤素、-OCF3、-OCHF2和-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R8各自独立地选自：氢和卤素。在另一类这个实施方案中，R8是氢。在另一类这个实施方案中，R8是卤素。
在本发明的另一个实施方案中，R9选自：氢和C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在一类这个实施方案中，R9是氢。在另一类这个实施方案中，R9是-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，R9是-C1-10烷基，
在本发明的另一个实施方案中，R10和R11独立地选自：氢和-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R10和R11是氢。在另一类这个实施方案中，R10和R11是-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R10和R11是-C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R10独立选自：氢和-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R10是氢。在另一类这个实施方案中，R10是-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R10是-C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R11独立选自：卤素和-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，R11是氢。在另一类这个实施方案中，R11是-C1-4烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，R11是-C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra各自独立选自：-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-NRcS(O)mRe、卤素、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re 、氧代、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)Ore、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在一类这个实施方案中，Ra各自独立地选自：-OC1-6烷基、-OH、-NRcS(O)mRe、卤素、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re,-OC(O)Re 、氧代、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)Ore、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和-OCHF2。在另一类这个实施方案中，Ra各自独立地选自：-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤素。在另一类这个实施方案中，Ra各自独立地选自：-OC1-6烷基和卤素。在另一类这个实施方案中，Ra是-OC1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Ra是-卤素。在另一类这个实施方案中，Ra是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rc和Rd各自独立选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C3-10 环杂烷基、C3-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd各自未被取代或被1-3个选自Rg的取代基所取代。在一类这个实施方案中，Rc和Rd各自独立选自：卤素和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rc和Rd各自独立选自：氢和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rc和Rd各自是氢。在另一类这个实施方案中，Rc和Rd各自是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rc和Rd各自是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rc独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C3-10 环杂烷基、C3-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Rc不是氢时，Rc各自未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在一类这个实施方案中，Rc独立地选自：卤素和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rc独立地选自：氢和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rc是氢。在另一类这个实施方案中，Rc是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rc是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rd独立选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C3-10 环杂烷基、C3-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Rd不是氢时，Rd各自未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在一类这个实施方案中，Rd独立地选自：卤素和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rd独立地选自：氢和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rd是氢。在另一类这个实施方案中，Rd是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rg的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Rd是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Re各自独立选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-10烷基-、-C3-10 环杂烷基、C3-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Re不是氢时，Re各自未被取代或被选自Rh的1-3个取代基所取代。在一类这个实施方案中，Re各自独立地选自：卤素和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rh的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Re各自独立地选自：氢和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Re是氢。在另一类这个实施方案中，Re是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rh的取代基所取代。在另一类这个实施方案中，Re是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rf选自：卤素和-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在一类这个实施方案中，Rf选自：Br, F, Cl和-CH3，其中-CH3未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，Rf选自：F、Cl和-CH3。在另一类这个实施方案中，Rf选自：F和-CH3。在另一类这个实施方案中，Rf是卤素。在这类的一个亚类中，Rf选自F、Br和Cl。在这类的另一个亚类中，Rf是F。在另一类这个实施方案中，Rf是-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被1-5个氟取代。在另一类这个实施方案中，Rf是-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rf是-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，Rg各自独立选自：卤素、-C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S(O)m-C1-4烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3。在一类这个实施方案中，Rg各自独立地选自：卤素和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rg是卤素。在另一类这个实施方案中，Rg是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Rh各自独立选自：卤素、-C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S(O)m-C1-4烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3。在一类这个实施方案中，Rh各自独立地选自：卤素和-C1-6烷基。在另一类这个实施方案中，Rh是卤素。在另一类这个实施方案中，Rh是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Ri各自独立选自：-ORe、-NRcS(O)mRe、卤素、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re 、-OC(O)Re 、氧代、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)ORe、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Ri各自独立选自：卤素和-C1-6烷基。在一类这个实施方案中，Ri各自独立地选自：F、Br 、Cl和-CH3。在另一类这个实施方案中，Ri各自独立地选自：F和-CH3。在另一类这个实施方案中，Ri各自独立地选自：卤素。在这类的一个亚类中，Ri独立地选自：Br、Cl和F。在这类的另一个亚类中，Ri是Cl 或F。在这类的另一个亚类中，Ri是F。在另一类这个实施方案中，Ri是-C1-6烷基。在这类的另一个亚类中，Ri是-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，m是0、1或2。在一类这个实施方案中，m是1或2。在另一类这个实施方案中，m是0或2。在另一类这个实施方案中，m是0或1。在另一类这个实施方案中，m是0。在另一类这个实施方案中，m是1。在另一类这个实施方案中，m是2。
在本发明的另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在一类这个实施方案中，n是0、1或2。在另一类这个实施方案中，n是0或1。在另一类这个实施方案中，n是1或2。在另一类这个实施方案中，n是0或2。在另一类这个实施方案中，n是0。在另一类这个实施方案中，n是1。在另一类这个实施方案中，n是2。在另一类这个实施方案中，n是3。在另一类这个实施方案中，n是4。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11 各自是氢；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：Ra是-OC1-6烷基；Rf是-C1-6烷基；Ri各自独立选自：卤素和-C1-6烷基；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CO3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被独立选自Ra的1-3个取代基所取代；R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11 各自是氢；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代；R2各自独立地选自：-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C3-6环杂烷基，其中烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CO3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1个独立选自Ra的取代基所取代；R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11 各自是氢；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代；R2各自独立地选自：-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C3-6环杂烷基，其中烷基和环杂烷基未被取代或被1个独立选自Rf的取代基所取代；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自：-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH2CO3、-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被独立选自Ra的1-3个取代基所取代；R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11 各自是氢；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代；R2选自：-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-O-CH3、四氢吡喃和四氢呋喃，其中烷基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代；R2是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代；R2是-C1-6烷基；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I和II的化合物，其中：R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自氟和-CH3的取代基所取代；R2是-CH3 ；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结构式II的化合物，其在用*标记的立体碳原子处具有指明的R立体化学构型：
Figure 76131DEST_PATH_IMAGE002
。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物：
,
或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物：
Figure 308847DEST_PATH_IMAGE004
,
或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物：
Figure 435197DEST_PATH_IMAGE005
,
或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物：
Figure 855814DEST_PATH_IMAGE006
,
或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ie的化合物：
Figure 266066DEST_PATH_IMAGE007
,
或其药学可接受的盐。
可用作SSTR3的拮抗剂的本发明的化合物的说明性但非限制性的示例为下列β-咔啉类：
Figure 379516DEST_PATH_IMAGE008
,
Figure 304747DEST_PATH_IMAGE009
,
Figure 716005DEST_PATH_IMAGE010
,
Figure 777502DEST_PATH_IMAGE011
,
Figure 999536DEST_PATH_IMAGE012
, ,
Figure 128477DEST_PATH_IMAGE014
,
Figure 310060DEST_PATH_IMAGE015
,
Figure 437416DEST_PATH_IMAGE016
,
Figure 337239DEST_PATH_IMAGE017
,
Figure 90300DEST_PATH_IMAGE018
,
Figure 391968DEST_PATH_IMAGE019
,
Figure 752543DEST_PATH_IMAGE020
,
Figure 77345DEST_PATH_IMAGE021
,
Figure 447146DEST_PATH_IMAGE022
,
Figure 20298DEST_PATH_IMAGE023
,
Figure 817353DEST_PATH_IMAGE024
,
Figure 363872DEST_PATH_IMAGE025
,
Figure 537364DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 548045DEST_PATH_IMAGE027
；
及其药学可接受的盐。
此处鉴定的SSTR3是影响胰岛素分泌和评价β-细胞量的目标。发现通过废除SSTR3的表达以及通过使用SSTR3选择性拮抗剂刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌。胰岛素的一个重要的生理作用是降低血糖水平。正如本申请所公开的，靶向SSTR3具有不同的用途，包括治疗作用、阻断应用和潜在治疗的评价。
生长抑素是一种激素，其通过7个跨膜(TM)结构域的G蛋白偶联受体的家族介导行使广泛的生物学效应。(Lahlou等 , Ann. N.Y. Acad. Sci. 1014:121-131, 2004, Reisine等 , Endocrine Review 16 :427-442, 1995.) 生长抑素的主要活性形式是生长抑素-14和生长抑素28。生长抑素-14是环状的十四肽。生长抑素-28是生长抑素-14的扩展形式。
生长抑素亚型受体3(SSTR3)是五种对生长抑素响应的相关的G蛋白受体亚型中的第三种。其他受体是生长抑素受体亚型1(SSTR1)、生长抑素亚型受体2(SSTR2)、生长抑素亚型受体4(SSTR4)和生长抑素亚型受体5(SSTR5)。五种不同的亚型是由不同的染色体上分离的分开的基因编码的。(Patel等 , Neuroendocrinol. 20:157–198, 1999.) 所有五种受体亚型以低纳摩尔亲和力结合生长抑素-14和生长抑素-28。对于生长抑素的配体结合域由第二个胞外回环可能贡献的TM III–VII中的残基组成。生长抑素受体在许多组织中广泛表达，经常多种亚型共存于相同的细胞中。
所有五种不同的生长抑素受体功能上偶联以通过百日咳毒素敏感蛋白(Gα i1-3)抑制腺苷酸环化酶。(Lahlou等 ,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1014:121-131, 2004.) 肽分泌的生长抑素诱导的抑制主要由细胞内Ca2+减少导致。
在广泛的生长抑素效应中，已经鉴定了数种具有不同受体亚型选择性的生物学响应。这些包括SSTR2和SSTR5介导的生长激素(GH)分泌、SSTR1和SSTR5介导的胰岛素分泌、SSTR2介导的胰高血糖素分泌和SSTR2介导的免疫反应。(Patel等 , Neuroendocrinol. 20:157–198, 1999；Crider等 , Expert Opin. Ther. Patents 13:1427-1441, 2003.)。
来自不同生物体的不同生长抑素受体序列是本领域公知的。(见，例如Reisine等 , Endocrine Review 16 :427-442, 1995.) 人、大鼠和小鼠SSTR3序列和编码它们的核酸序列如下：SEQ ID NO：3(人SSTR3 cDNA gi|44890055|ref|NM_001051.2| CDS 526..1782)；SEQ ID NO：4 (人SSTR3 AA gi|4557861|ref|NP_001042.1|)；SEQ ID NO：5 (小鼠SSTR3 cDNA gi|6678040|ref|NM_009218.1| CDS 1..1287)；SEQ ID NO：6 (小鼠SSTR3 AA gi|6678041|ref|NP_033244.1|)；SEQ ID NO：7 (大鼠SSTR3 cDNA gi|19424167|ref|NM_133522.1| CDS 656..1942)；SEQ ID NO：8 (大鼠SSTR3 A gi|19424168|ref|NP_598206.1|)。
SSTR3拮抗剂可以使用SSTR3和编码SSTR3的核酸鉴定。合适的检测包括检测与SSTR3激动剂竞争结合SSTR3的化合物和确定化合物对SSTR3的细胞或生理相关活性的功能影响。SSTR3的细胞活性包括cAMP抑制、磷脂酶C增加、酪氨酸磷酸酶增加、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)减少、K+通道增加、Na+/H+交换减少和ERK减少。(Lahlou等 , Ann. N.Y. Acad. Sci. 1014:121-131, 2004.) 通过表达SSTR3的细胞系并确定化合物对一种或多种SSTR3活性的影响可以确定功能活性。(例如，Poitout等 , J. Med. Chem. 44:2900-3000, 2001；Hocart等 , J. Med. Chem. 41:1146-1154, 1998)。
可以通过标记生长抑素并确定化合物抑制生长抑素结合的活性进行SSTR3结合分析。(Poitout等 , J. Med. Chem. 44:29900-3000, 2001；Hocart等 , J. Med. Chem. 41:1146-1154, 1998.) 测定化合物与受体结合的其它形式是本领域公知的。
SSTR3抑制的生理相关活性是刺激胰岛素分泌。可以在体外或体内评估胰岛素分泌的刺激。
SSTR3拮抗剂可以通过实验或基于获得的信息而鉴定。各种不同的SSTR3拮抗剂是本领域公知的。这种拮抗剂的例子包括肽拮抗剂、β-咔啉衍生物和十氢异喹啉衍生物。(Poitout等 , J. Med. Chem. 44:29900-3000, 2001, Hocart等 , J. Med. Chem. 41:1146-1154, 1998, Reubi等 , PNAS 97:13973-13978, 2000, Bänziger等 , Tetrahedron ： Assymetry 14:3469-3477, 2003, Crider等 ., Expert Opin. Ther. Patents 13:1427-1441, 2003, Troxler 等 , 国际公开 No. WO 02/081471，国际公开日2002年10月17日)。
可以根据它们结合、影响SSTR3活性(IC50)、选择性地结合SSTR3以及选择性影响SSTR3活性的能力而鉴定拮抗剂。优选的拮抗剂强烈并选择性地结合SSTR3并抑制SSTR3活性。
在关于SSTR3结合的不同实施方式中，拮抗剂的Ki (nM)小于600、优选小于100、更优选小于50、甚至更优选小于25或者甚至更优选小于10。可以如Poitout等 , J. Med. Chem. 44:29900-3000, 2001中所述测定Ki，其在此处描述。
选择性SSTR3拮抗剂结合SSTR3，强度比其结合SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5强10倍。在关于选择性SSTR3结合的不同实施方式中，拮抗剂结合SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5中每一个的Ki高于1000，或优选高于2000 nM，和/或它结合SSTR3比它结合SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5高至少40倍、更优选至少100倍或者更优选至少500倍。
在关于SSTR3活性的不同实施方式中，拮抗剂的IC50 (nM)小于600、优选小于100、更优选小于50或者甚至更优选小于10 nM。可以通过测定表达SSTR3的CHO-K1细胞中由于毛喉萜(forskolin)(1 μM)导致的生长抑素-14诱导的cAMP聚集的降低的抑制而确定IC50，正如Poitout等 , J. Med. Chem. 44:29900-3000, 2001中所述。
优选的拮抗剂具有优选的或更优选的Ki，优选的或更优选的IC50，优选的或更优选的选择性。更优选的拮抗剂的Ki (nM)小于25；对于SSTR3比对于SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5的选择性为至少100倍；IC50 (nM) 小于50。
已经发现本发明的β-咔啉化合物(其中噁二唑环系统被R2取代基取代)对钠以及其它离子通道具有低得多的亲和力，因此是选择性更高的SSTR3拮抗剂。预计这种选择性预计降低了本发明的化合物的潜在的心血管和其它副作用。
结构式(I)和(II)中醚侧链、噁二唑和取代的吡啶的组合相比于具有其它取代基的化合物具有对人SSTR3受体的增加结合能力(较低的Ki和/或较低的IC50)的意想不到的益处。此外，结构式(I)和(II)的化合物(其中R1是线性或环醚，或其中R1被醚或烷氧基取代基所取代)具有对hERG钾离子通道的显着减弱能力的意想不到的益处。这种对hERG通道阻塞降低的能力，正如相对于SSTR3受体的MK-499结合的降低所证明的，降低了QT间隔延长的能力，这与导致有时致命的室性心律失常(被称为尖端扭转)相关。对于hERG通道的阻塞和室性心律失常之间的关联性的讨论，见以下最近的综述：M. R. Bowlby等, Curr. Drug Metab. 9:965-970 (2008)；A. Lagrutta等, Curr. Topics Med. Chem. 8:1102-1112 (2008)；A. Dennis等, Biochem. Soc. Trans. 35:1060-1063 (2007)；和M. Recanatini等, Med. Res. Rev. 25:133-166 (2005)。式(I)和(II)的化合物具有与SSTR3受体相关活性的更高的选择性(> 10,000倍选择性)和关于潜在的致命性心律失常的更宽的安全边际的意想不到的益处。
“烷基”以及其他具有前缀“烷(alk)”的基团，如烷氧基、烷酰基，是指可能是直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和类似物。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以为直链或支链或其组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基和类似物。
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以为直链或支链或其组合 炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基和类似物。
“环烷基”是指单或双环或桥连的饱和碳环，其中每个具有3-10个碳原子。该术语还包括融合于芳基的单环基，其中结合点在非芳香族部分。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、二氢茚基和类似物。
“芳基”是指仅包含碳原子的单或双环芳香环。该术语还包括融合于单环环烷基或单环杂环烷基的芳基，其中结合点在芳香族部分。芳基的例子包括苯基、萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢苯并吡喃、1,4 – 苯并二氧烷基和类似物。
“杂芳基”是指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香或部分芳香的杂环。因此“杂芳基”包括融合于其它种类的环如芳基、环烷基和非芳香族的杂环的杂芳基。杂芳基的示例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基(吡啶基)、噁唑基、噁二唑基(尤其是1,3,4-噁二唑-2-基和1,2,4-噁二唑-3-基)、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异唑基、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基(indolizinyl)、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、苯并-1,4-二氧杂环己烷基，喹喔啉基(quinoxalinyl)、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环和杂芳基团，包括包含3-15个原子的环和环系统，形成1-3个环。
“环杂烷基”是指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的单或双环或桥连的饱和环，所述环中每个具有3-10个原子，其中结合点可能是碳或氮。该术语还包括融合于芳基或杂芳基的单环杂环，其中结合点在非芳香族部分。“环杂烷基”的示例包括四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧六环基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃(2,3-b)吡啶、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂环庚三烯基(benzoxazepinyl)、5,6-二氢咪唑并 [2,1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基和类似基团。该术语也包括非芳香族的部分不饱和单环，如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代-(1H, 3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代尿嘧啶)。该术语还包括桥连的环如5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基和氮杂双环[2.2.1] 庚烷基。环杂烷环上的环碳和/或环氮可能被取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“氧代基”是指功能基团"=O"，这是通过双键连接于分子的氧原子，如，例如，(1) 羰基"C=(O)"；(2)亚砜基"S=(O)"；和(3)N-氧化物基团"N=(O)"，如吡啶-N-氧化物。
当任何构成或式I中发生超过一次的任何变量(例如，R1、Ra等)时，每次发生时其定义独立于每次其它发生时的定义。而且，仅仅当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合是允许的。
在贯穿本公开使用的标准术语下，首先描述指定的侧链的末端部分，随后是功能上朝向结合点的由相邻部分。例如，为C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代相当于
Figure 702952DEST_PATH_IMAGE028
。
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认可，选择符合化合物结构连接性和稳定性的公知原则的各种取代基，即R1、R2等。
术语“取代的”应视为包括多重被已知的取代基的取代。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代化合物可以被一种或多种公开或要求保护的取代基部分单独或多重地独立地取代。独立地取代是指(两个或两个以上)取代基可以是相同或不同的。
旋光异构体－非对映异构体－几何异构体－互变异构体
结构式I化合物可以具有一个或多个不对称中心，从而能以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物以及单独的非对映异构体形式存在。本发明旨在包括结构式I化合物的所有上述异构体形式。
可能通过例如，从合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物分步结晶，或通过用旋光性固定相的手性色谱法将结构式I的化合物分离成各自的非对映异构体。通过晶体产物或衍生的晶体中间体，如果有必要，以及包含已知的绝对构型的不对称中心的试剂的X射线晶体技术确定绝对立体化学。
或者，可以通过使用任选的纯初始物质或已知绝对构型的试剂的立体定向合成获得通用结构式I的化合物的任何立体异构体或异构体。
如果需要，可以分开化合物的外消旋混合物以便分离各自的对应异构体。可以用本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构的混合物，随后按标准方法如分步结晶或色谱法分离各自的非对映异构体。偶联反应通常是用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解掉增加的手性残基，非对映异构衍生物可被转换为纯对映体。可以通过应用手性固定相的色谱方法(这是本领域公知的方法)直接分离化合物的外消旋混合物。
此处的一些化合物含有烯属双键，除非另有说明，其旨在包括E和Z两种几何异构体。
此处所述的一些化合物可能以不同的与氢的连接点且伴随一种或多种双键变换的互变异构体存在。例如，酮及其烯醇形式为酮-烯醇互变异构体。本发明的化合物包括单独的互变异构体及其混合物。下面显示了旨在被本发明的化合物包括的互变异构体的示例：
Figure 799084DEST_PATH_IMAGE029
。
结构式I的化合物中，原子可能表现它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可能被人为地富集在一种具有相同原子数个特定的同位素中，但是在自然界中主要发现与原子质量或质量数不同的原子质量或质量数。本发明旨在包括结构式I化合物的所有合适的同位素变异。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，也表示为D)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。氘的富集可能提供特定的治疗优势，如增加体内半衰期或减少剂量要求，或可能提供用作鉴定生物样品的标准的化合物。可以通过本领域技术人员公知的常规技术或用合适的同位素富集的试剂和/或中间体通过与此处的方案和实施例中所述的相类似的方法无需过度实验地制备结构式I内的同位素富集的化合物。
盐：
应理解的是，如此处所用的，结构式I化合物的相关内容也包括药学可接受的盐以及当被用作游离化合物或它们的药学可接受的盐的前体或用于其它合成操作中时不是药学可接受的盐。
本发明的化合物可能以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。术语“药学可接受的盐”涵盖的碱性化合物的盐是指通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的本发明的化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下列：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、hexylresorcinate、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲化物、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N–葡甲胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。而且，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学可接受的盐，包括但不局限于源自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及类似物。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇和类似物的盐。
而且，在羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明的化合物中的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学可接受的酯，如甲基的、乙基的或新戊酰氧甲基的，或醇的酰基衍生物，如O-乙酰基的、O-新戊酰基的、O-苯甲酰基的和O-氨酰基的。包括本领域已知的用于修饰溶解度或水解特征以用作作为缓释或前药制剂的那些酯类和酰基。
本发明中也包括溶剂化物，包括但不限于乙酸乙酯溶剂化物，尤其是结构式I的化合物的水合物。
本发明的示例是实施例和此处公开的化合物的用途。
应用：
此处所述的化合物是生长抑素亚型受体3(SSTR3)的有效且选择性的拮抗剂。该化合物对于SSTR3配体调节的疾病的治疗是有效的，其通常是拮抗剂。许多这些疾病概述如下。
可能通过将治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐施用于需要治疗的患者而治疗以下疾病中的一种或多种。而且，式I的化合物可能被用于制备用于治疗这些疾病中的一种或多种的药物：
(1) 非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)；
(2) 高血糖症；
(3) 代谢综合症；
(4) 肥胖症；
(5) 高胆固醇血症；
(6) 高甘油三酯血症(富含甘油三酯的脂蛋白水平升高)；
(7) 混合的或糖尿病的血脂异常；
(8) 低HDL胆固醇；
(9) 高LDL胆固醇；
(10) 高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapo B lipoproteinemia)；和
(11) 动脉粥样硬化。
该化合物的用途的一个实施方案涉及通过将治疗有效量施用于需要治疗的患者而治疗下列疾病中的一种或多种。该化合物可能被用于制备用于治疗这些疾病中的一种或多种的药物：
(1) 2型糖尿病；
(2) 高血糖症；
(3) 代谢综合症；
(4) 肥胖症；以及
(5) 高胆固醇血症。
预计该化合物可有效降低糖尿病患者和非糖尿病患者(其葡萄糖耐受受损和/或在糖尿病前期状态)的葡萄糖和脂类。该化合物可以通过调节通常发生在糖尿病或糖尿病前期患者中的血糖水平的波动而改善高胰岛素血症，该病通常发生这些患者中。该化合物也可能有效治疗或降低胰岛素抵抗。该化合物可能有效治疗或防止妊娠期糖尿病。
此处所述的化合物、组合物和药物也可能有效降低代谢综合征相关的不良后遗症的风险、降低发生动脉粥样硬化的风险、延缓动脉粥样硬化的发生和/或降低动脉粥样硬化的后遗症的风险。动脉粥样硬化后遗症包括心绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它。
通过保持控制高血糖症，这些化合物也可能有效地延缓或防止血管再狭窄和糖尿病性视网膜病变。
本发明的化合物也可能应用于改善或恢复β细胞功能而使他们可能用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者需要胰岛素治疗。
该化合物通常可能有效治疗或防止下列疾病中的一种或多种：(1)2型糖尿病(也被称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)；(2)高血糖症；(3)葡萄糖耐受性受损；(4)胰岛素抵抗；(5)肥胖症；(6)脂紊乱；(7)血脂障碍；(8)高脂血症；(9)高甘油三酯血症；(10)高胆固醇血症；(11)低HDL水平；(12)高LDL水平；(13)动脉粥样硬化及其后遗症；(14)血管再狭窄；(15)腹部肥胖；(16)视网膜病；(17)代谢综合症；(18)高血压(高血压)和(19) 胰岛素抵抗。
本发明一方面提供一种治疗和控制混合性血脂障碍或糖尿病性血脂障碍、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物施用于需要这种治疗的患者。该化合物可单独使用，或者有利地，可与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，特别与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀(rivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)或ZD-4522)一起使用。有利地，该化合物还可以与其它的降脂药联合使用，所述降脂药的例子为胆固醇吸收抑制剂(例如stanol酯、诸如替奎安等甾醇苷，以及诸如依泽替米贝等氮杂环丁酮)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、CEPT抑制剂(例如托彻普(torcetrapib)和公开的申请WO2005/100298、WO2006/014413和WO2006/014357中所述的那些)、烟酸、烟酸受体激动剂、胆汁酸多价螯合剂、微粒体甘油三酯输送抑制剂以及胆汁酸再吸收抑制剂。这些联合治疗对于治疗或控制一种或多种选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、高LDL和低HDL的相关病症也有效。
给药和剂量范围
任何合适的给药途径均可用来向哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本发明化合物。例如可采用口服给药、直肠给药、局部给药、肠道外给药、眼部给药、肺部给药、鼻腔给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选口服施用式I化合物。
所使用的活性成分的有效剂量可以根据所用的具体化合物、施用方式、所治疗的病症以及所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员可容易地确定此类剂量。
在治疗或控制糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或式I化合物适用(indicated)的其它疾病时，一般当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克-约100毫克的日剂量施用时，可以得到令人满意的结果，优选以单次日剂量给药或以一日2-6次的分剂量给药，或以持续释放的形式给药。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量为约1.0毫克-约1000毫克。对于70 kg成人的情况，每日总剂量通常为约1毫克-约500毫克。对于特别有效的化合物，用于成年人的剂量可以低达0.1mg。在一些情况下，每日剂量可能高于1mg。可能在该范围内，或者甚至在该范围以外调整日剂量方案以产生最佳治疗反应。
通常采用片剂或胶囊进行口服给药。片剂和胶囊的剂量的示例为0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg和750 mg。其它口服形式也可能具有相同或相似的剂量。
药物组合物
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I化合物和药学可接受的载体。本发明药物组合物包含式I化合物或其药学可接受的盐作为活性成分以及药学可接受的载体和未取代的或其它的治疗成分。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。如果施用前药，则药物组合物还可包含前药或其药学可接受的盐。
虽然任何给定的情况下，最合适的给药途径取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质，但是本发明组合物包括适于经口服、直肠、局部、肠道外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼用)、肺部(鼻或颊吸入)或鼻腔施用的组合物。它们可以方便地存在于单位剂型中，并通过制药领域熟知的任何方法制备。
在实际使用时，可按照常规的制药混合技术将作为活性成分的式I化合物与药物载体混合成紧密的混合物。根据例如口服或肠道外(包括静脉内)等施用所需的制剂形式，可使用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质，例如就口服液体制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)而言，可以使用水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者就口服固体制剂(例如粉剂、硬胶囊和软胶囊、片剂)而言，可采用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体。固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于容易服用，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单位形式，这种情况下，显然采用固体药物载体。如果需要，可以用标准的水溶液技术或非水溶液技术对片剂进行包被。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，可以改变这些组合物中活性化合物的百分比，可以便利地为单位重量的约2％-约60％。此类治疗有效组合物中的活性化合物的量为能获得有效剂量的量。活性化合物还可以进行鼻腔给药，例如液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除以上类型的物质外，可含有液体载体，例如脂肪油。
在一些情况下，根据被给药的化合物或盐的溶解度，可能被有利地将化合物或盐配制为油如一种或多种中链脂肪酸的甘油三酯、亲脂性溶剂如三醋精、亲水性溶剂(如丙二醇)或这些的两种或更多的混合物中的溶液，也可以未取代或包括一种或多种离子或非离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯甘油三酯、一种或多种中链脂肪酸的单和/或双甘油酯。含有表面活性剂(尤其是2种或更多的表面活性剂)的溶液将形成与水接触的乳液或微乳液。该化合物也可能被配制在水溶性聚合物中，其中它已通过如热熔挤出和喷雾干燥等方法被作为无定形相，这种聚合物包括醋酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMCS)和聚乙烯吡咯烷酮，包括均聚物和共聚物。
各种其它物质也可以作为包衣存在，或用于调整剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者包被片剂。除了活性成分外，糖浆或酏剂可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及诸如樱桃或桔子香精等调味剂。
还可以经肠道外施用式I化合物。可以在水中与一种表面活性剂或表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚山梨酯80和中链和长链脂肪酸的单和双甘油酯)适当混合可制得这些活性化合物的溶液或悬浮液。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于即时配制无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须是无菌的，且必须具有一定的流动性以保证容易注射。它必须能在制备和贮存条件下保持稳定，且必须能保存而不受到诸如细菌和真菌等微生物作用的污染。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
联合治疗
式I化合物可与其它药物联合使用，所述其它药物也可用于治疗或改善用式I化合物治疗或改善的疾病或病症。这些其它药物可通过常用途径、按常用剂量与式I化合物同时施用或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、代谢综合征和伴随这些疾病的合并症的患者的治疗中，通常施用多于一种药物。本发明的化合物通常可能被给药于已经因这些病症而服用一种或多种其它药物的患者。当患者的血糖水平对治疗没有充分响应时，经常将化合物给药于已经用一种或多种抗糖尿病的化合物，如二甲双胍、磺脲类、和/或PPAR激动剂治疗的患者。
当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这些其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物。但是，联合治疗也包括将式I化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠时间表来施用。还可以预期，当与一种或多种其它活性成分联合施用时，本发明化合物和其它活性成分可按比其各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，除了式I化合物外，本发明药物组合物还含有一种或多种其它活性成分。
可与式I化合物联合施用的其它活性成分(单独施用或在同一组合物中施用)的例子包括但不限于：
(a) PPARγ激动剂及部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818以及WO02/08188、WO2004/020408和WO2004/020409中公开的化合物)；
(b) 双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d) 二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(saxagliptin)；
(e) 胰岛素或胰岛素模拟剂；
(f) 磺酰脲如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和相关的物质；
(g) α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；
(h) 改善患者脂谱的药剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522和其它他汀类)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii) 烟酸受体激动剂、烟醇、烟酸或其盐，(iv) PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，(vii)CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)和(viii)酚类抗氧化剂，如普罗布考；
(i) PPARα/у双重激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、法格列酮(farglitazar)和JT-501；
(j) PPARδ激动剂，例如WO97/28149中公开的那些化合物；
(k) 抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽YY5抑制剂、MC4R激动剂、大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂(例如，利莫那班(rimonabant)和泰伦那班(taranabant))和β3肾上腺素能受体激动剂；
(l) 回肠胆汁酸转运体抑制剂；
(m) 用于炎症的药剂，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和环加氧酶-2(Cox-2)选择性抑制剂；
(n) 胰高血糖素受体拮抗剂；
(o) GLP-1；
(p) GIP-1；
(q) GLP-1类似物和衍生物，如促胰岛素分泌肽(exendins)(例如，依森泰德(exenatide)和liruglatide)和
(r) 11β-羟基类固醇脱氢酶-1 (HSD-1)抑制剂。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，还包括其与两种或更多种其它活性化合物的联合。非限制性的示例包括具有式I结构的化合物与两种或更多种选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DPP-4抑制剂和大麻素受体1(CB-1)逆激动剂/拮抗剂的联合。
生物学测试
生长抑素亚型受体3的产生
可以使用本领域公知的技术制备SSTR3，包括涉及化学合成的那些技术和涉及重组生产的那些技术。(见，例如Vincent, Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Decker, 1990；Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-2002和Sambrook等, Molecular Cloning, A Laboratory Manual,第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)。
用于产生蛋白质的重组核酸技术涉及在细胞中引入或产生编码蛋白质的重组基因并表达蛋白质。从细胞获得纯化的蛋白质。另外，可以评估细胞或细胞提取物中的蛋白质的活性。
重组基因包含编码蛋白质核酸以及蛋白表达的调控元件。重组基因可以存在于细胞基因组中或可以是表达载体的一部分。
可能作为重组基因的部分存在的调控元件包括与蛋白质编码序列天然相关的那些以及和蛋白质编码序列非天然相关的外源调控元件。外源性调控元件如外源启动子可以用于在特定宿主中表达重组基因或增加表达水平。一般来说，存在于重组基因的调控元件包括转录启动子、核糖体结合位点、终止子和未被替代的或存在的操纵子。真核细胞中用于加工的优选元件是多聚腺苷酸化信号。
通过使用表达载体帮助细胞中重组基因的表达。优选地，除了重组基因，表达载体还包含用于宿主细胞中自主复制的复制起点、筛选标记、有限数量的可用的酶切位点和高拷贝数的能力。表达载体的示例是克隆载体、修饰后的克隆载体、特别设计的质粒和病毒。
如果需要，可以通过密码子优化增强特定宿主中的表达。密码子优化包括使用更优选的密码子。不同宿主中密码子优化的技术是本领域公知的。
SSTR3拮抗剂在分离的小鼠胰岛细胞中增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GDIS)：
用胶原酶消化和不连续Ficoll梯度分离这种Lacy和Kostianovsky最初的方法修改的方法从正常C57BL/6J小鼠（Jackson Laboratory, Maine）的胰腺分离Langerhans的胰岛细胞(Lacy等 , Diabetes 16:35-39, 1967)。在GDIS测试前将胰岛在RPMI 1640培养基(11 mM葡萄糖)中培养过夜。
为了测定GDIS，首先将胰岛在含2 mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)缓冲液中预先孵育30分钟(在petri培养皿中)。KRB培养基包含143.5 mM Na+、5.8 mM K+、2.5 mM Ca2+、1.2 mM Mg2+、124.1 mM Cl-、1.2 mM PO4 3-、1.2 mM SO4 2+、25 mM CO3 2-、2 mg/mL牛血清白蛋白(pH 7.4)。然后将胰岛转移至96孔板(一个胰岛/孔)并在含有2或16 mM葡萄糖和其它待测试的试剂如奥曲肽和SST3拮抗剂的200 μl KRB缓冲液中于37℃孵育60分钟。(Zhou等 , J. Biol. Chem. 278:51316-51323, 2003.) 用商业化试剂盒(ALPCO Diagnostics, Windham, NH)以ELISA在等份试样孵化缓冲液中测定胰岛素。
SSTR结合分析：
如以前的报道，在96孔板中用从稳定表达克隆的人类生长抑素受体的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1的细胞分离出的膜进行了所有5种 SSTR亚型的受体-配体结合实验。(Yang等 . PNAS 95:10836-10841, 1998, Birzin等 . Anal. Biochem.307:159-166, 2002.) 通过用Lipofectamine稳定转染所有五种SSTR的DNA开发SSTR1-SSTR5的稳定细胞系。选择新霉素抗性克隆并维持在含有400μg/ mL G418的培养基中(Rohrer等 .Science 282:737–740, 1998)。
SSTR结合过滤分析：
使用作为放射性配体的(3-125I-Tyr11)-SRIF-14(以0.1 nM使用)和Packard Unifilter检测板进行结合实验。测试缓冲液由50 mM TrisHCl (pH 7.8)和1 mM EGTA、5 mM MgCl2、亮肽素(10 μg/mL)、胃蛋白酶抑制剂(10 μg/mL)、杆菌肽(200 μg/mL)以及抑肽酶(0.5 μg/mL)组成。将CHO-K1细胞膜、放射标记的生长抑素和未标记的测试化合物悬浮或稀释于该测试缓冲液中。测试浓度为0.01 nM-10,000 nM范围的未标记的测试化合物。如Cheng和Prusoff Biochem Pharmacol.22:3099–3108 (1973)所述确定化合物的Ki值。
SSTR结合闪烁亲近分析(SPA)：
用从稳定表达克隆的人类生长抑素受体的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1的细胞分离出的膜进行SSTR3的受体-配体结合闪烁亲近分析(SPA)(N. D. Cook. Drug Discovery Today 1 (1996), pp.287 – 294)。用作为SSTR3的放射性配体125I-SS14在384孔平板中进行结合实验。测试缓冲液由50 mM TrisHCl (pH 7.8)和1 mM EGTA、5 mM MgCl2、亮肽素(10 μg/mL)、胃蛋白酶抑制剂(10 μg/mL)、杆菌肽(200 μg/mL)以及抑肽酶(0.5 μg/mL)组成。将CHO-K1细胞膜预先结合于SPA珠并与未标记的测试化合物和放射性标记的生长抑素在缓冲液中孵育。室温5个小时后，测定cpm/孔。在10个点的滴度测定浓度为0.00001 nM-1200 nM范围的测试化合物。用DMSO存在时的结合作为最大获得值测定每个数据点的抑制百分比。用4参数拟合绘制结果，反映最大抑制的50％的拐点表示为IC50。
在SSTR3结合分析中测试本发明的化合物，尤其是实施例1-22的化合物，如表1所示，发现针对SSTR3具有600 nM-0.1 nM的Ki和/或IC50值，针对SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5受体具有大于100 nM 的Ki和/或IC50值。发现本发明的优选化合物在针对SSTR3具有100 nM-0.1 nM的Ki/IC50值，针对SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5受体具有大于100 nM 的Ki/IC50值。
评估SSTR3介导的环AMP产生的抑制的功能分析
通过测量在表达SSTR3的CHO细胞中毛喉萜(Forskolin)(FSK)或FSK与SS-14存在的情况下cAMP产生而评估以各种亲和力结合于人类和鼠SSTR3的化合物对受体的功能活性的影响。FSK激活腺苷酸环化酶而起作用诱导这些细胞中cAMP的产生，而SS-14通过结合SSTR3和随后通过GTP结合蛋白α亚基(Gαi)抑制腺苷酸环化酶而抑制SSTR3稳定细胞中cAMP的产生。
为了测定化合物的激动活性，我们将人或小鼠SSTR3稳定CHO细胞与化合物预先孵育15分钟，随后细胞与3.5μM FSK孵育1小时(在化合物持续存在的情况下)。根据厂商说明书用Lance cAMP分析试剂盒(PerkinElmer, CA)定量孵育期间产生的cAMP的量。本申请中所述的大部分化合物没有显示或显示很少的激动活性。因此，我们用％激活来反映每种化合物的激动活性。用下式计算％激活
％激活= [(FSK － 未知的) / (FSK － SS-14] × 100
为了测定化合物的拮抗活性，我们将人或小鼠SSTR3稳定CHO细胞与化合物预先孵育15分钟，随后细胞与3.5 μM FSK + 100 nM SS-14的混合物孵育1小时(在化合物持续存在的情况下)。也用Lance cAMP分析定量孵育期间产生的cAMP的量。每种化合物的拮抗活性通过％抑制(其阻断SS-14作用的最大能力)和EC50值(其是50%抑制100 nM SS-14作用所需的测试化合物的浓度)反映。用下式计算每种化合物的％抑制
%抑制 = [1 － (未知的cAMP /FSK+SS-14 cAMP)] × 100
在一些情况下，在功能分析的拮抗模式期间在孵育缓冲液中包括20％的人血清以评价效用的血清变化。
在SSTR3功能拮抗剂分析中测试本发明的化合物，尤其是实施例1-22的化合物，如表1所示，发现具有小于2.5微摩尔的EC50值，发现具有高于80 %的抑制。在SSTR3拮抗剂分析中发现本发明的优选化合物具有小于0.5微摩尔的EC50值，具有大于80％的抑制。在SSTR3拮抗剂分析中发现本发明的更优选化合物具有小于0.1微摩尔的EC50值，具有大于85％的抑制。
小鼠中的葡萄糖耐量试验
以10只/笼方式饲养雄性C57BL/6N小鼠(7-12周龄)，允许其自由接触正常的啮齿类食物和水。小鼠被随机分配到治疗组并禁食4至6小时。通过尾部切口血用血糖仪测定基线血糖浓度。然后用溶媒(0.25％甲基纤维素)或测试化合物口服治疗动物。在治疗后规定时间点(T = 0分钟)测定血糖浓度，然后用葡萄糖通过腹膜内(2-3 g/kg)或口服(3-5 g/kg)给予小鼠。一组溶媒处理的小鼠给予盐水作为阴性对照。测定在葡萄糖给予后20、40、60分钟采集的尾巴出血的血糖水平。用从t = 0到t=60分钟的血糖漂移曲线积分每个治疗组的曲线下面积(AUC)。从用盐水给予对照组标准化的AUC数据产生每次治疗的百分比抑制值。可在大鼠中进行类似的实验。在0.1-100 mg/kg的剂量范围内口服后，本发明的化合物是有活性的。
在下面的方案和实施例中使用的缩写：
aq.:水的；API-ES：大气压离子化-电喷雾(质谱术语)；Ac：乙酸盐；AcCN：乙腈；Boc:叔丁氧基羰基；Bu是丁基；BuLi:正丁基锂；CeliteTM：硅藻土；CDI：羰基二咪唑；D：氘；d:天；DCM：二氯甲烷；DEAD:偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA:N,N-二异丙基乙胺(Hunig碱)；DMAP:4-二甲氨基吡啶；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDC:1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；EPA：乙烯聚丙烯酰胺(一种塑料)；eq:当量；Et是乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH:乙醇；g:克；h或hr:小时；Hex:己烷；HOBt:1-羟基苯并三唑；HPLC：高压液相色谱法；HPLC/MS：高压液相色谱/质谱；在真空中:在减压下旋转蒸发；IBX:2-氧碘苯甲酸；iPrOH或IPA：异丙醇；IPAC或IPAc：乙酸异丙酯；KHMDS：六甲基二硅烷重氮钾；L:升；LC：液相色谱；LC-MS：液相色谱-质谱；LDA：二异丙基氨基锂；M:摩尔；Me:甲基；MeCN:甲基氰；MeI：甲基碘；MeOH:甲醇；MHz：兆赫；mg：毫克；min:分钟；ml或mL：毫升；mmol：毫摩尔；MPLC：中压液相色谱；MS或ms：质谱；MTBE：甲基叔丁基醚；N：当量浓度；NaHMDS：六甲基二硅氮烷钠；nm：纳米；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；NMR：核磁共振；NMM:N-甲基吗啉；Ph是苯基；PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure 448371DEST_PATH_IMAGE030
六氟磷酸盐；Pd(PPh3) 2Cl2是双(三苯基膦基)二氯化钯；Rt:保留时间；rt或RT：室温；satd.:饱和的；SFC：超临界流体色谱法；TEA:三乙胺；TFA:三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃；TLC或tlc：薄层色谱法；Tosyl或Ts:对甲苯磺酰基；pTSA和TsOH：对甲苯磺酸。
制备本发明化合物的数种方法在下列方案和实施例中说明。起始材料或商业获得或通过文献中或例举的已知方法制备。本发明进一步提供了用于制备上面定义的结构式I的化合物的方法。在一些情况下，实施前述反应方案的顺序可能变化以帮助反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例仅仅为了说明的目的，但并不解释为对本发明进行限制。除非另有说明，所有温度都是摄氏度。
方案1
Figure 313559DEST_PATH_IMAGE031
本发明的化合物通过与L. Poitout等 ., J. Med. Chem. 2001, 44, 1990中所述方法相类似的方法制备，在方案1中举例说明。取代的吡啶衍生物A在Stille偶联条件下反应以产生乙烯醚中间体A2，其被转化为溴乙酰基吡啶B。在碳酸铯存在的情况下N-Boc-D-色氨酸C与溴甲基酮B反应以产生酮基-酯D。D与乙酸铵的反应实现环化产生取代的咪唑E。通过对甲苯磺酸处理去除保护基团以产生作为双甲苯磺酸盐的胺F。通过下面方案2所示的方法制备酮G。乙酰基肼与原甲酸三甲酯反应产生2-甲基-1,3,4-噁二唑，随后被锂化并与乙氧基乙酸乙酯反应产生酮G。酮G与F通过Picter-Spengler反应的反应产生作为非对映异构体的混合物的四氢-β-咔啉，其随后通过HPLC分离以获得所需的异构体H。
方案2
Figure 452416DEST_PATH_IMAGE032
通过方案2所示的方法制备感兴趣的酮。酰基肼与原甲酸三甲酯反应产生2-取代的1,3,4-噁二唑。用丁基锂进行锂化之后，与乙氧基乙酸乙酯反应产生乙氧甲基(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)酮G。
中间体1
(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐
Figure 724260DEST_PATH_IMAGE033
步骤A：2-氯乙酰基-5-氟吡啶
将200 mL THF中的2-溴-5-氟吡啶(50.0 g, 284 mmol)在室温用25分钟逐滴加入异丙基氯化镁(THF中2 M, 284 mL, 568 mmol)，在室温搅拌混合物2小时。将150 mL THF中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(43.0 g, 313 mmol) 溶液在室温用30分钟逐滴加入反应混合物。混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入含有500 mL 2 N HCl的2000 g冰。将混合物萃取入乙醚，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。获得的残留物溶解于1 L温正己烷并用数克硅胶处理以去除有色杂质。然后过滤获得的混合物，浓缩滤液并在冰浴冷却30分钟。通过过滤分离获得的固体以获得2-氯乙酰基-5-氟吡啶。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 8.53 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.60 (td, 1 H), 5.09 (s, 2 H)。
步骤B：2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1-乙基氨基甲酸叔丁酯
用Gordon, T.等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915；Gordon, T.等, Tetrahedron Lett.1993, 34, 1901；和Poitout, L.et al., J. Med. Chem.2001, 44, 2990中所述的方法将2-氯乙酰基-5-氟吡啶转化为2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1-乙基氨基甲酸叔丁酯。
N-Boc-D-色氨酸(126 g, 415 mmol)和碳酸钾(31.5 g, 228 mmol)的混合物在DMF (700 ml)中室温搅拌10分钟。然后将固体2-氯乙酰基-5-氟吡啶(72 g, 415 mmol)在3分钟分批加入。混合物搅拌过夜。然后将反应物倒入水中(3L)并用2 x 2L EtOAc萃取。合并萃取液，用水洗涤两次，然后用饱和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，通过硅胶板过滤，浓缩获得浅棕色固体，其在~ 1L乙醚中研磨，然后在冰浴中冷却。获得的固体被过滤，用乙醚洗涤，空气干燥以获得奶油色固体的酯中间体，其被用于随后的反应中。
酯中间体(133 g)与乙酸铵(186 g)在对二甲苯(2 L)中混合。将反应混合物用连接的Dean-Stark分水器加热回流2小时。然后将混合物冷却至TR并用2L EtOAc稀释。分层，用另外的1.5L EtOAc萃取水层。合并有机层，用水(2 x 1L)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩至~1L。放置2小时后，过滤所得产物，乙醚洗涤并空气干燥以获得为奶油色粉末的2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1-乙基氨基甲酸叔丁酯。LC-MS：m/e 422.4 (M + H)+ (2.49 min). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ 12.03 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.08-6.92 (m, 4 H), 4.91 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 1.33 (s, 9 H)。
步骤C：2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺
将2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1-乙基氨基甲酸叔丁酯(100 g, 237 mmol)加入CH3CN并搅拌5 min。逐渐加入额外的CH3CN直到总体积为1.6 L，随后加入对甲苯磺酸一水合物(149 g, 783 mmol)。将混合物加热至60oC 1小时，然后冷却至室温。通过过滤分离获得的固体，用CH3CN洗涤，空气干燥以获得2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺。LC-MS：m/e 322.4 (M + H)+ (1.92 min)。1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 8.54 (s, 1 H), 8.05-7.97 (m, 2 H), 7.89 (td, 1 H), 7.69 (d, 4 H), 7.43 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.18 (d, 4 H), 7.10-7.03 (m, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 3.70-3.59 (m, 2 H), 2.32 (s, 6 H)。
中间体2
(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐
步骤A：2-(1-乙氧基-乙烯基)-5-氟-6-甲基-吡啶
将2-溴-5-氟-6-甲基吡啶(25g, 132 mmol)，1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(48.9 ml, 145 mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(4.62 g, 6.58 mmol)的混合物在1,4-二氧杂环己烷(250 ml)中在氮气下加热至100℃过夜。然后反应冷却至室温并在真空中去除溶剂。残留物通过硅胶层析色谱纯化(用乙酸乙酯在正己烷中的混合物进行梯度洗脱)以获得产物2-(1-乙氧基-乙烯基)-5-氟-6-甲基-吡啶，以及未鉴定的杂质。该产物用于下一步骤。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ 7.51 (dd, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 4.31 (d, 1 H), 3.96 (q, 2 H), 2.53 (d, 3 H), 1.43 (t, 3 H)。
步骤B：2-溴乙酰基-5-氟-6-甲基-吡啶。
在室温以N-溴琥珀酰亚胺(12.02 g)处理步骤A 获得的2-(1-乙氧基-乙烯基)-5-氟-6-甲基-吡啶(15.3 g)在THF (200 mL)和水(8 mL)中的溶液。搅拌10分钟后，真空浓缩反应物。获得的残留物通过硅胶层析色谱纯化(用乙酸乙酯在正己烷中的混合物进行梯度洗脱)以获得2-溴乙酰基-5-氟-6-甲基-吡啶，以及未鉴定的杂质。该产物用于下一步骤。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ 7.98 (dd, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 2.57 (d, 3 H)。
步骤C：(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐。
根据上面所述的用于中间体1制备、步骤B和C的方法将2-溴乙酰基-5-氟-6-甲基-吡啶与N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸反应，获得(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐。
N-Boc-D-色氨酸(7.8 g, 25.6 mmol) 溶于DMF (40 ml)中并用K2CO3 (1.948 g, 14.10 mmol)处理。混合物搅拌10分钟，随后加入20 mL DMF中的2-溴乙酰基-5-氟-6-甲基-吡啶(7.24 g, 24.35 mmol)。混合物在室温下搅拌2h。过滤反应物以去除固体。滤液用水处理，获得的混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4) 获得残留物。
通过MPLC 并用己烷中5％-50％的乙酸乙酯洗脱纯化残留物以获得酯中间体。LC-MS：m/e 456.24 (M + H)+ (3.38 min, 7 min方法)。
用乙酸铵(39.5 g, 513 mmol)和对二甲苯(200 ml)处理酯中间体(10 g)并在油浴中加热(160℃)4h。然后将反应混合物冷却至室温。乙酸乙酯萃取水相，随后用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，获得咪唑中间体。用上述用于中间体1步骤C的方法将咪唑中间体转化为(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐。¹H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 8.02 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.68 (d, 4 H), 7.44 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.18 (d, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 6.96 (t, 1 H), 5.02 (t, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 (s, 6 H)；LC-MS：m/e 336.12 (M + H)+ (1.35 min, 4 min方法)。
中间体3
乙氧基甲基5-甲基-1,3,4-噁二唑-4-基酮
步骤A：2-甲基-1,3,4-噁二唑
将对甲苯磺酸一水合物(13.61 g, 71.5 mmol)加入乙酰肼(53.0 g, 715 mmol)在原甲酸三甲酯(395 mL, 3577 mmol)中的混合物中。混合物在125 oC浴中加热。反应物加热过夜(16小时)后，冷却反应物并浓缩至约200 mL。获得的残留物用快速色谱柱(BiotageTM-65)并用0-100%的正己烷/Et2O的梯度纯化以获得期望产物。1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 2.57 (s, 3H), 8.84 (s, 1H)。
步骤B：乙氧基甲基5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基酮
将甲苯中的n-BuLi (23.79 mL, 59.5 mmol)在N2下-78 oC 逐滴加入2-甲基-1,3,4-噁二唑(5.0 g, 59.5 mmol)在THF (100 mL)中的搅拌溶液中。1 h后，加入乙氧基乙酸乙酯(10.22 g, 77 mmol)。然后使反应混合物温热至-40℃，搅拌2 h。然后用65 mL 1.0N HCl处理反应混合物并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。获得的残留物用快速色谱柱(BiotageTM-40M)并用0-100%的正己烷/Et2O的梯度纯化以获得期望产物。1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 1.27 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.88 (s, 2H)。
实施例1和2
将(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺二对甲苯磺酸盐(中间体2, 20.0 g, 29.4 mmol)和四乙氧基甲硅烷(13.18 mL, 58.8 mmol)加入乙氧基甲基5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基酮(中间体3, 5.0 g, 29.4 mmol)在吡啶(50 mL)中的溶液中。混合物在80 oC浴中加热。反应物加热过夜(12小时)后，冷却反应物并用EtOAc稀释。用水(3次)洗涤有机层，然后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。获得的残留物用两个快速色谱柱(BiotageTM-65)并用0-100%的溶剂B/在己烷中的混合物的梯度纯化，其中溶剂B是48:50:2 Et2O/EtOAc/NH4OH，但在*位置的异构体的混合物没有分离。然后在ChiralpakTM AS 柱上通过SFC 并用20% (异丙醇+ 0.2%DEA)分离*位置的异构体的混合物，获得较快洗脱下来的异构体(异构体A)和较慢洗脱下来的异构体(异构体B)。在用20 % (MeOH+0.2%DEA)洗脱的分析SFC ChiralpakTM AS柱上，较快洗脱下来的异构体的Rt = 3.44分钟，较慢洗脱下来的异构体的Rt = 4.25分钟。
异构体A, 实施例1：LCMS m/e = 488.19, 2.53 min；1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 1.16 (t, 3H), 2.53 (s, 6H), 3.09 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 4.18 (1H, dd, J = 9.7 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8 Hz), 4.72 (m, 1H), 7.03-7.74 (m, 7H)。
异构体B, 实施例2：LCMS m/e = 488.22, 2.54 min；1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ 1.17 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 4.11 (1H, dd, J = 9.3 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.2 Hz), 4.52 (m, 1H), 7.03-7.76 (m, 7H)。
根据实施例1和2中的方法通过将中间体1或中间体2与合适的酮反应而制备表1的实施例中所列的化合物。对于实施例3-22，根据实施例1和2中的方法获得并分离一对非对映异构体。
只有活性更高的异构体的数据表示在表1中。
表1
Figure 277415DEST_PATH_IMAGE037
Figure 517772DEST_PATH_IMAGE038
Figure 357552DEST_PATH_IMAGE039
Figure 775895DEST_PATH_IMAGE040
术语"nd"意味着未确定。
OD柱是指用异丙醇/庚烷溶剂系统的ChiralcelTM OD柱。
AD柱是指用异丙醇/庚烷溶剂系统的ChiralcelTM AD柱。
药物制剂的实施例
作为本发明的化合物的口服组合物的具体实施方式，50 mg任意实施例的化合物与足够精细分开的乳糖配制以提供580-590 mg的总量以填充O尺寸的硬明胶胶囊。
作为本发明的化合物的口服组合物的第二种具体实施方式，将10 mg任意实施例的化合物、微晶纤维素(124 mg)、交联羧甲基纤维素钠(8 mg)和无水未研磨磷酸氢钙(124 mg)在搅拌机中充分混合；然后将硬脂酸镁(4 mg)和硬脂富马酸钠(12 mg)加入搅拌机中，混合，将混合物转移到旋转式压片机直接压缩。获得的片剂未被取代或被Opadry® II薄膜包衣用于掩盖气味。
尽管本发明已经通过其具体实施方式描述和说明，本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，其中可以进行各种变化、修改和替换。例如，由于在特定条件下被治疗的人的响应的变化，上面所述的优选剂量之外的有效剂量可能是适用的。同样，观察到的药理学反应可能根据选择的特别活性的化合物或是否存在药学载体以及制剂的类型和采用的给药模式而变化，这种结果的预期的变化或差异是根据本发明的目标和实践可以想象的。因此，发明人认为，本发明只能由随附的权利要求的范围所限制，并且这种权利要求可以被合理地广泛地解读。

Claims (25)

1.结构式I的化合物：
Figure 201180006206X100001DEST_PATH_IMAGE001
和其药学可接受的盐，其中：
R1选自：
(1) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(3) -C3-10环烷基和
(4) -C3-10环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被独立选自Ra的1-3个取代基所取代；
R2选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(3) -C3-7环烷基和
(4) -C3-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被独立选自Rf的1-3个取代基所取代；
R3选自：
(1) 氢；和
(2) C1-10烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
R4选自：
(1) 氢；和
(2) -C1-8烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
R5和R6各自独立地选自：
(1) 氢；和
(2) 吡啶，
其中吡啶未被取代或被独立选自Ri的1-3个取代基所取代，条件是R5和R6中之一是吡啶，另一个是氢；
R7选自：
(1) 氢；和
(2) C1-10烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
R8各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) -NRcS(O)mRe,
(3) 卤素，
(4) -OCF3,
(5) -OCHF2,和
(6) -C1-10烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
R9选自：
(1) 氢；和
(2) C1-10烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
R10和R11各自独立地选自：
(1) 氢；和
(2) -C1-4烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
Ra各自独立地选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -OC1-6烷基，
(3) -OH,
(4) -NRcS(O)mRe,
(5) 卤素，
(6) -S(O)mRe,
(7) -S(O)mNRcRd,
(8) -NRcRd,
(9) -C(O)Re ,
(10) -OC(O)Re ,
(11) 氧代基，
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -NRcC(O)Re,
(16) -NRcC(O)ORe,
(17) -NRcC(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,和
(20) -OCHF2；
Rc和Rd各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-10烷基，
(3) C2-10烯基，
(4) C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-10环杂烷基，
(7) C3-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-，和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，
其中当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd各自未被取代或被独立地选自Rg的1-3个取代基所取代；
Re各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-10烷基，
(3) C2-10烯基，
(4) C3-6环烷基，
(5) C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6) C3-10环杂烷基，
(7) C3-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) 芳基-C1-10烷基-，和
(11) 杂芳基-C1-10烷基-，
其中当Re不是氢时，Re各自未被取代或被选自Rh的1-3个取代基所取代；
Rf选自：
(1) 卤素；和
(2) -C1-10烷基，未被取代或被1-5个氟取代；
Rg各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) C1-10烷基，
(3) -O-C1-4烷基，
(4) -S(O)m-C1-4烷基，
(5) -CN,
(6) -CF3,
(7) –OCHF2,和
(8) -OCF3；
Rh各自独立地选自：
(1) 卤素，
(2) C1-10烷基，
(3) -O-C1-4烷基，
(4) -S(O)m-C1-4烷基，
(5) -CN,
(6) -CF3,
(7) –OCHF2,和
(8) -OCF3；
Ri各自独立地选自：
(1) -ORe,
(2) -NRcS(O)mRe,
(3) 卤素，
(4) -S(O)mRe,
(5) -S(O)mNRcRd,
(6) -NRcRd,
(7) -C(O)Re ,
(8) -OC(O)Re ,
(9) 氧代基，
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -NRcC(O)Re,
(14) -NRcC(O)ORe,
(15) -NRcC(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,和
(19) -C1-10烷基；
n为0、1、2、3或4；以及
m为0、1或2；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R3、R4、R5、R7、R9、R10和R11各自是卤素。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R8独立选自：
(1) 氢；和
(2) 卤素。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自是卤素。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Ra是-OC1-6烷基；Rf是-C1-6烷基；Ri各自独立选自：卤素和-C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是吡啶，其中吡啶未被取代或被1、2或3个独立选自Ri的取代基所取代。
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代。
8.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自卤素和-C1-6烷基的取代基所取代。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中R6选自：
(1) 5-氟-吡啶-2-基，和
(2) 5-氟-6-甲基-吡啶-2-基。
10.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自：
(1) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
(3) -C3-10环烷基和
(4) -C3-10环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂环基未被取代或被1-2个独立选自-O-C1-6烷基的取代基所取代。
11.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自：
(1) -CH2-O-CH2CH3,
(2) -CH2-O-CH2CD3,
(3) -CH2-O-CH2CH2-O-CH3,
(4) 环丁基，
(5) 环己基，
(6) 双环[3.1.0]己烷，
(7) 四氢吡喃，和
(8) 四氢呋喃，
其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
12.权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代。
13.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R2各自独立选自：
(1) -C1-6烷基，
(2) -C1-6烷基-O-C1-6烷基，和
(3) -C3-6环杂烷基，
其中烷基和环杂烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
14.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
15.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1选自：
(1) -CH2-O-CH2CH3,
(2) -CH2-O-CH2CD3,
(3) -CH2-O-CH2CH2-O-CH3,
(4) 环丁基，
(5) 环己基，
(6) 双环[3.1.0]己烷，
(7) 四氢吡喃，和
(8) 四氢呋喃，
其中烷基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代；
R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自是氢；
R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自Ri的取代基所取代；和
R2选自：
(1) -CH3,
(2) -C(CH3)3,
(3) -CH(CH3)2,
(4) -CH2CH2-O-CH3,
(5) 四氢吡喃，和
(6) 四氢呋喃，
其中烷基、四氢吡喃和四氢呋喃未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
16.权利要求15的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1是-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Ra的取代基所取代；
R6是吡啶-2-基，其中吡啶未被取代或被1或2个独立选自卤素和-C1-6烷基的取代基所取代；
R2是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被1-3个独立选自Rf的取代基所取代。
17.具有结构式II的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其在用*标记的立体碳原子处具有指明的R立体化学构型：
Figure 376446DEST_PATH_IMAGE002
。
18.权利要求1的化合物，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE005
,
Figure 135640DEST_PATH_IMAGE006
,
Figure DEST_PATH_IMAGE007
,
Figure 593167DEST_PATH_IMAGE008
,
Figure DEST_PATH_IMAGE009
,
Figure 469856DEST_PATH_IMAGE010
,
Figure DEST_PATH_IMAGE011
,
Figure 873678DEST_PATH_IMAGE012
,
,
Figure 203028DEST_PATH_IMAGE014
,
Figure DEST_PATH_IMAGE015
,
Figure 464245DEST_PATH_IMAGE016
,
,
Figure 195441DEST_PATH_IMAGE018
,
Figure DEST_PATH_IMAGE019
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE021
和 ；
或其药学可接受的盐。
19.权利要求18的化合物，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
；
或其药学可接受的盐。
20.权利要求18的化合物，选自：
Figure 368562DEST_PATH_IMAGE024
；
或其药学可接受的盐。
21.权利要求18的化合物，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
；
或其药学可接受的盐。
22.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
23.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在需要其的哺乳动物中治疗对生长抑素亚型受体3的拮抗响应的紊乱、病症或疾病的用途。
24.权利要求23的化合物的用途，其中所述紊乱、病症或疾病选自：2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、脂质异常、代谢综合征和高血压。
25.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在需要其的哺乳动物中治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、脂质异常、肥胖、代谢综合征和高血压的药物中的用途。
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