CN102688461B - 一种治疗癫痫的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗癫痫的药物及其制剂，其特征在于，原料药材如下：石菖蒲1-50克、郁金2-50克、柴胡2-50克、知母1-50克、胆南星1-50克、白芍2-50克、蒲黄1-50克，通过对石菖蒲、郁金、柴胡、知母、胆南星、白芍、蒲黄等药材的提取制备而成，该药物具有疗效明确，副作用小，服用方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及中医药领域，特别提供了一种治疗癫痫的药物及其制备方法。
背景技术
癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的常见的慢性疾病。按照有关神经元的部位和放电扩散的范围，功能失常可能表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等不同障碍，或混合存在。据世界卫生组织报告，癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0％、6.1‰、7.2％、11.2％，估计全球有约5000万癫痫病人。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23／10万／年左右，而患病率为3.5‰～4.8‰，其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20％左右。按这个概率估算，我国每年将新增癫痫病人约30余万人，估计已有癫痫病人约455万～630万人，至少有约80万～100万癫痫病人需要手术治疗。
现代医学认为癫痫病的发作是在某种病因的作用下，大脑神经元细胞膜的性质或者细胞突触的功能发生改变的结果。其中，前者主要涉及钠、氯、钙等离子通道的变化，而后者主要涉及兴奋性传导的加强和抑制性传导的减弱。
世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。近几年，国外上市了不少新的抗癫痫药物，如非氨酯、加巴喷丁、地西泮、拉莫三嗪和氨己烯酸等。但是由于上述药物或有中枢神经系统症状副作用，如嗜睡、注意力下降等,尚可见疲劳、共济失调、情绪改变等。偶可抑制呼吸，发生过敏反应的风险，骨髓抑制引起的的骨再生障碍性贫血等不良反应，使其应用收到了一定的限制，其中非氨酯因不良反应较大已停止使用。
中医认为癫痫病形成大多是由七情失调、先天因素、脑部外伤、饮食不节、劳累过度、或他病之后所造成的脏腑失调、痰浊阴滞、气机逆乱、风阳内动所致。其病因可概括为与痰、火、风、惊、瘀、气、血和先天等因素，而尤以痰邪作祟更为重要。治疗上采用健脾化痰、补益肝肾、养心安神、豁痰顺气、熄风开窍、定痫作为治疗原则，取得良好疗效。现阶段市场上销售的中药品种主要有：癫痫宁片，癫痫散，癫痫康胶囊，镇痫片，医痫丸，桂芍镇痫片，羊痫疯丸，痫症镇心丸，痫愈胶囊，癫痫平片，小儿抗痫胶囊。上述药品虽然克服了化学药品的副作用，但是，由于其开发研究时间比较早，大多数都是各省地方标准品种，仅有痫愈胶囊、癫痫平片、小儿抗痫胶囊为85年之后研制的新品种，但也存在制备工艺落后、服用剂量大、作用机理不明、质量控制标准单一、患者适应性差等缺点。
因此，开发高效、低毒的抗癫痫现代中药制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗癫痫的药物及其制备方法，以解决以往存在的制备工艺落后、服用剂量大、作用机理不明、质量控制标准单一、患者适应性差等缺点。
本发明提供了一种治疗癫痫的药物，其特征在于：原料药材如下：石菖蒲1-50克、郁金2-50克、柴胡2-50克、知母1-50克、胆南星1-50克、白芍2-50克、蒲黄1-50克。
本发明提供的治疗癫痫的药物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法具体如下：
（1）将石菖蒲、胆南星、郁金、知母、柴胡用水蒸气蒸馏1～3次，每次加4～12倍量水，第一次浸泡0～2小时，每次水蒸气蒸馏2～4小时，收集蒸馏液，药液滤过并保留；合并1～3次蒸馏液，做二次蒸馏或三次蒸馏，收集二次或三次蒸馏液，于20～40℃时边搅拌边加入蒸馏液0.5～2%量的β环糊精，保持温度继续搅拌1～3小时，冰箱冷藏放置12～48小时，抽滤，于30～50℃加压干燥至干，粉碎成细粉；合并二次或三次药液，浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml左右（60℃），放至室温，边搅拌边加入1～3倍量乙醇，继续搅拌10～30分钟，静置12～48h，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml左右（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉A；
（2）将白芍药材饮片或粗粉加入体积分数为30～70%乙醇，加量为4～12倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为20～70%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml左右（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉B；
（3）将蒲黄药材加入体积分数为30～70%乙醇，加入量为6～18倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为30～90%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml左右（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉C；
（4）以上述的细粉A、B、C为主要成分制成治疗癫痫的药物。
其中，步骤（4）中制成治疗癫痫的药物的方法为一般的常规方法，可以制成各种片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释制等口服制剂，其中缓释制剂包括包衣微丸剂、缓释骨架片剂、缓释脉冲缓放片剂、缓释渗透泵片剂、缓释包衣等口服缓释、控释剂型，其中应用的缓释包衣技术包括pH依赖型缓释包衣技术、溶蚀延迟包衣技术、基于结肠酶降解包衣技术等；加入各种辅料的各种片剂、颗粒剂、胶囊剂、辅料如葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、各种高分子辅料等，基于骨架溶蚀原理的缓释片剂含有脉冲释放片心的薄膜包衣缓释片剂，基于渗透原理的包衣片剂的缓释片剂，其中应用的缓释包衣技术包括pH依赖型缓释包衣技术、溶蚀延迟包衣技术、基于结肠酶降解包衣技术等。
本发明提供的治疗癫痫的药物，该处方来源于名老中医史常永主任医师的临床经验方，由石菖蒲、郁金、柴胡、知母、胆南星、白芍、蒲黄等中药组成，具有豁痰息风、活血通络、开窍益智的功效，临床应用该配方治疗癫痫30余年，疗效确切。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来进一步解释本发明，但其并不限制本发明。
实施例1
药物原料药材：石菖蒲15克、郁金15克、柴胡15克、知母15克、胆南星9克、白芍15克、蒲黄15克。
实施例2
药物原料药材：石菖蒲20克、郁金10克、柴胡10克、知母10克、胆南星6克、白芍10克、蒲黄10克。
实施例3
药物原料药材：石菖蒲10克、郁金15克、柴胡20克、知母20克、胆南星9克、白芍20克、蒲黄15克。
实施例1～实施例3中药物的具体制备方法如下：
（1）将石菖蒲、胆南星、郁金、知母、柴胡用水蒸气蒸馏1～3次，每次加4～12倍量水，第一次浸泡0～2小时，每次水蒸气蒸馏2～4小时，收集蒸馏液，药液滤过并保留；合并1～3次蒸馏液，做二次蒸馏或三次蒸馏，收集二次或三次蒸馏液，于20～40℃时边搅拌边加入蒸馏液0.5～2%量的β环糊精，保持温度继续搅拌1～3小时，冰箱冷藏放置12～48小时，抽滤，于30～50℃加压干燥至干，粉碎成细粉；合并二次或三次药液，浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml（60℃），放至室温，边搅拌边加入1～3倍量乙醇，继续搅拌10～30分钟，静置12～48h，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉A；
（2）将白芍药材饮片或粗粉加入体积分数为30～70%乙醇，加量为4～12倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为20～70%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉B；
（3）将蒲黄药材加入体积分数为30～70%乙醇，加入量为6～18倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为30～90%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml（60℃），减压干燥至干，粉碎成细粉C；
（4）以上述的细粉A、B、C为主要成分制成治疗癫痫的药物。
本发明药物浸膏小鼠灌胃给药最大给药量的测定
根据预试验结果,对本发明浸膏进行最大给药量的测定。
1.动物分组和剂量选择：取体重18～22g,昆明SPF级小鼠健康小鼠40只，雌雄各半，随机分成2组，给药组和空白组，每组20只。试验用受试药物用蒸馏水配成浓度15.625g药材/ml（12.5g药材/g浸膏粉），小鼠最大给药容积为40ml/Kg，给药剂量为625g药材/kg，此剂量约为成人每日口服量（99g药材/kg）的379倍(成人体重按60kg计)。
2.给药途径和方法：小鼠按40ml/Kg的容积灌胃给药，空白组同时给予等容积蒸馏水。一日1次灌胃给药,给药剂量为625g药材/kg，观察给药后12小时、7天、14天动物的一般状况。
3.观察和测试指标：精神状态；行为活动；呼吸；皮毛；眼；耳；鼻；流涎；进食；大便；小便。
试验结果见表1。
表1.急性毒性试验结果
给药后动物不爱活动，俯卧,呼吸加快，5小时后动物基本恢复正常状态。动物在观察期结束后，精神状态；行为活动；呼吸；皮毛；眼；耳；鼻；流涎；进食；大便；小便都正常，体重正常增长见表2，进行大体解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器,未见异常改变。
表2.急性毒性试验对小鼠体重的影响
结论：
小鼠灌胃给药，本发明浸膏给药浓度为15.625g药材/ml（12.5g药材/g浸膏粉）、最大给药容积40ml/kg，1日内灌胃给药1次,给药剂量为625g药材/kg，此剂量约为成人每日口服量的379倍(成人每日口服量为99g药材/kg)，动物无死亡，观察14天，未见明显毒性反应。动物在观察期结束后进行大体解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器,未见异常改变。
本发明提供的治疗癫痫的药物具镇静，安神，抗癫痫的作用，主要药效学试验如下：
实施例4
对阈剂量戊巴比妥钠睡眠时间的影响
昆明种小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分为6组，分别为模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明高、中、低剂量组，每组10只。按表3剂量分别灌胃给药，给药体积40ml/Kg，模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日1次，连续3天。给药50分钟后，各组分别腹腔注射戊巴比妥钠45mg/Kg，30分钟内翻正反射消失1分钟以上者表明发生睡眠，记录翻正反射消失、恢复时间，翻正反射消失至恢复时间为睡眠时间。用t检验进行统计学处理，结果见表3。
表3对阈剂量戊巴比妥钠睡眠时间的影响
睡眠潜伏期与模型组比较，▲▲代表p<0.01。睡眠持续时间与模型组比较，★代表p<0.05。
实施例6
对阈下剂量戊巴比妥钠睡眠动物数的影响
昆明种小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分为6组，分别为模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明高、中、低组，每组10只。按表4剂量分别灌胃给药，给药体积40ml/Kg，模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日一次，给药三天。末次给药50分钟后，各组腹腔注射戊巴比妥钠30mg/Kg，30分钟内翻正反射消失1分钟以上者表明发生睡眠，记录发生睡眠的动物数。用卡方检验进行统计学处理，结果见表4。
表4对阈下剂量戊巴比妥钠作用的影响（n=10）
实施例7
对小鼠士的宁惊厥模型的影响
昆明种小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分为6组，分别为模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明4倍、2倍、1倍等效量组，每组10只。按表5剂量分别灌胃给药，给药体积40ml/Kg，模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日1次，连续3天。末次给药50min后，各组皮下注射士的宁注射液1.2mg/Kg，观察并记录小鼠发生惊厥的发生率、潜伏期和死亡例数，用t检验进行统计学处理，结果见表5。
表5对小鼠士的宁惊厥模型的影响
惊厥发生率与模型组比较，★★代表p<0.01。惊厥潜伏期与模型组比较，▲▲代表p<0.01。
惊厥死亡动物数与模型组比较，◆◆代表p<0.01。
实施例8
对小鼠硫代氨基脲惊厥模型的影响
昆明种小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分为6组，分别为模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明4倍、2倍、1倍等效量组，每组10只。各给药组分别灌胃给药，给药体积40ml/Kg，模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日1次，连续3天。末次给药10min后，各组腹腔注射硫代氨基脲200mg/Kg，观察并记录小鼠发生惊厥的潜伏期和死亡例数。用t检验进行统计学处理，结果见表6。
表6.对小鼠硫代氨基脲惊厥模型的影响
惊厥潜伏期与模型组比较，▲▲代表p<0.01。
实施9
对小鼠戊四唑惊厥模型的影响
昆明种小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分为6组，分别为模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明4倍、2倍、1倍等效量组，每组10只。各给药组分别灌胃给药，给药体积40ml/Kg，模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日1次，连续3天。末次给药50min后，各组腹腔注射戊四唑85mg/Kg，观察并记录小鼠发生惊厥发生率、潜伏期、持续时间和死亡例数。用t检验进行统计学处理，结果见表7。
表7对戊四唑引起小鼠惊厥实验的影响
惊厥潜伏期与模型组比较，▲▲代表p<0.01。惊厥持续时间与模型组比较，★★代表p<0.01。
实施例10
对大鼠戊四唑癫痫模型的影响
Wistar大鼠100只，雌雄各半，180～220g。隔日腹腔注射以生理盐水新鲜配制的浓度为1%的戊四唑（PTZ）溶液，给药体积为4ml/Kg，即为40mg/kg的亚惊厥剂量，并在注射PTZ后观察动物的行为变化，记录发作潜伏期、发作分级和发作持续时间。发作分级按照Ono′s的6级分级法：0级:无惊厥；1级：点头或头部抽搐；2级：全身肌阵挛；3级：头部抽搐加前肢阵挛；4级：阵挛惊厥加后肢站立；5级：跌倒；6级：全身强直-阵挛惊厥。连续观察28天，凡连续5次出现2级或以上记录的大鼠，即为点燃模型大鼠。停药一周后，再次用同样方法测试，如仍保持在2级以上发作，则视为点燃成功。
挑选造模成功大鼠70只，随机分为空白组，模型组，苯妥英钠组，癫痫宁组，本发明高、中、低剂量组，每组10只，雌雄各半。按表6剂量分别灌胃给药，给药体积10ml/Kg，空白组及模型组灌胃给予同体积蒸馏水，每日1次，连续30天。末次给药50min后，各组腹腔注射生理盐水新鲜配置的戊四唑40mg/Kg，观察并记录小鼠发生惊厥的发生率、潜伏期、持续时间和死亡例数。用t检验进行统计学处理，结果见表8。
表8对大鼠戊四唑癫痫模型的影响
惊厥潜伏期与模型组比较，▲代表p<0.05，▲▲代表p<0.01。
惊厥持续时间与模型组比较，★代表p<0.05
惊厥发作等级型组比较，◆◆代表p<0.01。
癫痫形态学组织观察结果如下：
光镜下观察大鼠脑海马及皮层的形态变化。
结果：
正常组：大鼠海马组织结构正常，神经细胞排列层次规整，神经细胞大小均匀，神经细胞细胞形态结构清晰，核深染，核膜完整，核仁清晰可见；
模型组：大鼠海马神经细胞数量明显减少，神经细胞细胞层次紊乱，细胞核固缩严重、神经细胞、血管周围和细胞间隙明显增大、结构变形现象明显，并可见大量的炎性细胞侵润，细胞形态发生很大的变化。
苯妥英钠组和癫痫宁组、本发明高、中剂量组大鼠海马组织结构、细胞形态接近正常，与模型组对照比较，神经元细胞数目和胞浆内尼氏体着色明显增多，组织结构基本正常，神经细胞排列层次较规整，神经细胞大小较均匀，神经细胞细胞形态结构较清晰，核固缩变形和组织、细胞水肿现象显著减轻；
本发明低剂量组大鼠海马神经细胞数量有所减少，仍可见细胞核固缩、变形和水肿现象，但与模型对照比较明显减轻。
Claims (2)
1.一种治疗癫痫的药物，其特征在于：原料药材如下：石菖蒲1-50克、郁金2-50克、柴胡2-50克、知母1-50克、胆南星1-50克、白芍2-50克、蒲黄1-50克。
2.一种按照权利要求1所述治疗癫痫的药物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法具体如下：
（1）将石菖蒲、胆南星、郁金、知母、柴胡用水蒸气蒸馏1～3次，每次加4～12倍量水，第一次浸泡0～2小时，每次水蒸气蒸馏2～4小时，收集蒸馏液，药液滤过并保留；合并1～3次蒸馏液，做二次蒸馏或三次蒸馏，收集二次或三次蒸馏液，于20～40℃时边搅拌边加入蒸馏液0.5～2%量的β环糊精，保持温度继续搅拌1～3小时，冰箱冷藏放置12～48小时，抽滤，于30～50℃加压干燥至干，粉碎成细粉；合并二次或三次药液，在60℃浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml，放至室温，边搅拌边加入1～3倍量乙醇，继续搅拌10～30分钟，静置12～48h，取上清液回收乙醇，在60℃浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml，减压干燥至干，粉碎成细粉A；
（2）将白芍药材饮片或粗粉加入体积分数为30～70%乙醇，加量为4～12倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为20～70%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；在60℃浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml，减压干燥至干，粉碎成细粉B；
（3）将蒲黄药材加入体积分数为30～70%乙醇，加入量为6～18倍量，提取1～4小时，提取1～3次，提取液回收乙醇，浓缩至含生药浓度为0.5～2g/ml，上于大孔吸附树脂柱NKA-9、X-5、AB-8、S-8、HPD450、HPD500、HPD600、D101的苯乙烯类大孔吸附树脂上，先用1～5倍量柱体积蒸馏水洗脱，续用2～5倍柱体积、体积分数为30～90%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇；在60℃浓缩至相对密度1.05～1.20g/ml，减压干燥至干，粉碎成细粉C；
（4）以上述的细粉A、B、C为主要成分制成治疗癫痫的药物。
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