CN102675056A - 一种6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，是以1-乙酰氨基-7-萘酚为起始原料经过酚羟基上甲基保护，水解脱去氨基保护，重氮化上氟，脱甲基，然后上溴得到目标化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-溴-8-氟-2-萘酚的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术
6-溴-8-氟-2-萘酚是一种浅黄色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。
6-溴-8-氟-2-萘酚的制备，以 1-乙酰氨基-7-萘酚为起始原料经过酚羟基上甲基保护，水解脱去氨基保护，重氮化上氟，脱甲基，然后上溴得到目标化合物。
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。
本发明提供式（6）化合物 
。
本发明还提供由式（5）化合物
氨化制备式（6）化合物的方法
该方法是由8-氟-2-萘酚滴加溴素，反应溶剂包括但不限于水、冰醋酸、乙醚、氯苯和N,N-二甲基甲酰胺，优选冰醋酸；反应温度-5~118度，优选20~25度；反应时间2-24小时，优选5~6小时。
本发明提供由式（4）化合物
制备式（5）化合物的方法
化合物1-氟-7-甲氧基萘滴加三溴化硼脱甲基，反应溶剂包括但不限于丙酮、乙醚、二氯甲烷和氯仿，优选二氯甲烷；反应温度-20~30度，优选0~5度和室温；反应时间2-16小时，优选2~3小时。
本发明提供由式（3）化合物
制备式（4）化合物的方法
化合物7-甲氧基-1-萘胺经重氮化，加入氟硼酸上氟，所用酸包括但不限于冰醋酸、盐酸和硫酸，优选盐酸；重氮化温度-10~30度，优选5~10度；二苯醚回流时间2~16小时，优选2~3小时。
本发明提供由式（2）化合物
制备式（3）化合物的方法
该方法由N-(7-甲氧基萘-1-基)-乙酰胺与盐酸反应脱氨基保护，所用盐酸浓度0.5N~12N,反应温度，优选1N；反应温度20~120度，优选100度左右；反应时间8~24小时，优选12~16小时。
本发明提供由式（1）化合物
制备式（2）化合物的方法.
化合物1-乙酰氨基-7-萘酚通过碘甲烷上甲基，所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶，优选碳酸钾；反应温度为0~45度，优选40度左右；反应时间5~24小时，优选12~16小时。
具体实施方式
实施例1
在5升的三口瓶中投入260克化合物（1）、920克碘甲烷、360克碳酸钾以及2.5升丙酮，机械搅拌，回流过夜，点板，反应完全，蒸去丙酮，加入2升水，乙酸乙酯萃取，重结晶得200克化合物（2）。
实施例2
在3升的三口瓶中投入200克化合物（2）和1升1N 盐酸，机械搅拌，回流过夜，点板，反应完全。用碳酸钠调pH=8，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得109克化合物（3）。
实施例3
在3升三口瓶中投入109克化合物7-甲氧基-1-萘胺，158毫升浓盐酸和500毫升水，冷却到5～10度。把46克亚硝酸钠溶于250毫升水中，慢慢滴加到反应瓶中，搅拌约0.5小时 ，加入100毫升氟硼酸，析出绿色固体。过滤，固体依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得黄色固体。该黄色固体溶于1.2升二苯醚，回流2～3小时。减压浓缩蒸去二苯醚，用碳酸钠溶液调PH=8，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得40克化合物（4）。
实施例4
在1升三口瓶中投入40克化合物（4）和300毫升干燥的二氯甲烷，氮气保护，冷却至零度。缓慢滴加25毫升三溴化硼。滴加完毕，室温搅拌约3小时，原料消失。反应液冷却至零度，慢慢滴加100毫升水。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得25克化合物（5）。
实施例5
在500毫升三口瓶中投入25克化合物（5），120毫升冰醋酸，滴加30克溴素。滴加完毕，室温搅拌6小时。分批加入碳酸氢钠，至基本不产生气泡为止。加入二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得28克化合物（6）。
Claims (6)
1.一种6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，化合物1-乙酰氨基-7-萘酚溶于丙酮，加入碳酸钾，滴加碘甲烷，反应完毕，得到化合物N-(7-甲氧基萘-1-基)-乙酰胺，加入盐酸反应，碱处理得化合物7-甲氧基-1-萘胺，加入盐酸，冷却，滴加亚硝酸钠溶液，再加入氟硼酸，析出固体，洗涤，固体溶于二苯醚，加热反应完毕，减压浓缩，碱处理，得化合物1-氟-7-甲氧基萘，溶于二氯甲烷，冷却，滴加三溴化硼，处理得化合物8-氟-2-萘酚，溶于冰醋酸，滴加溴素，得目标化合物6-溴-8-氟-2-萘酚。
2.如权利要求1所述6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，其特征在于：化合物1-乙酰氨基-7-萘酚通过碘甲烷上甲基，所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶，反应温度为0~45度，反应时间5~24小时。
3.如权利要求1所述6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，其特征在于：N-(7-甲氧基萘-1-基)-乙酰胺与盐酸反应脱氨基保护，所用盐酸浓度0.5N~12N,反应温度20~120度，反应时间8~24小时。
4.如权利要求1所述6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，其特征在于：7-甲氧基-1-萘胺重氮化，加入氟硼酸上氟，所用酸包括但不限于冰醋酸、盐酸和硫酸，重氮化温度-10~30度，二苯醚回流时间2~16小时。
5.如权利要求1所述6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，其特征在于：1-氟-7-甲氧基萘滴加三溴化硼脱甲基，反应溶剂包括但不限于丙酮、乙醚、二氯甲烷和氯仿，反应温度-20~30度，反应时间2-16小时。
6.如权利要求1所述6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法，其特征在于：8-氟-2-萘酚滴加溴素，反应溶剂包括但不限于水、冰醋酸、乙醚、氯苯和N,N-二甲基甲酰胺，反应温度-5~118度，反应时间2-24小时。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN1738788A (zh) * | 2001-12-13 | 2006-02-22 | 惠氏公司 | 作为雌激素剂的取代的苯基萘 |
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2012
- 2012-05-24 CN CN201210162623XA patent/CN102675056A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《J. Med. Chem.》 20050524 Richard E. Mewshaw et al. ERbeta Ligands. 3. Exploiting Two Binding Orientations of the 2-Phenylnaphthalene Scaffold To Achieve ERbeta Selectivity 第3953-3979页 1-6 第48卷, 第12期 * |
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