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CN102671220B - 一种放射性阴离子树脂微球及其制备方法 - Google Patents

一种放射性阴离子树脂微球及其制备方法 Download PDF

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CN102671220B CN2011100587229A CN201110058722A CN102671220B CN 102671220 B CN102671220 B CN 102671220B CN 2011100587229 A CN2011100587229 A CN 2011100587229A CN 201110058722 A CN201110058722 A CN 201110058722A CN 102671220 B CN102671220 B CN 102671220B
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Abstract

本发明公开了一种放射性阴离子树脂微球及其制备方法，属于医药技术领域。本发明的放射性阴离子树脂微球是以沉淀形式将阴离子放射性核素固化于直径为5μm～200μm、交联度为1％～20％的阴离子树脂内部形成的，其制备方法包括将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂上，再使阴离子树脂内部的放射性核素与溶液中金属阳离子沉淀剂反应在树脂内部形成沉淀，进一步将放射性核素固化在树脂内部，制备成P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子树脂微球。本发明提供的一类使用阴离子树脂微球为载体的新型放射性树脂微球，具有放射性核素释放率低、安全性高、制备工艺简单等特点。本发明的放射性阴离子树脂微球可以用于治疗肝癌、肺癌、舌癌等恶性肿瘤。

Description

一种放射性阴离子树脂微球及其制备方法
技术领域
本发明公开了一种放射性树脂微球及其制备方法，具体涉及一种含有放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子树脂微球及其制备方法。本发明的放射性阴离子树脂微球主要用于肝癌、肺癌、口腔癌、宫颈癌或舌癌等恶性肿瘤的内放射介入治疗。 
背景技术
恶性肿瘤是人类健康的头号杀手，例如肝癌，不仅发病率高，而且凶险难治，死亡率高。恶性肿瘤靠单一治疗手段难以达到理想效果，往往需要采用多学科的综合治疗，如采用外科手术、化疗、放疗等手段。其中放射性治疗主要是利用放射性核素发出的射线和电离辐射，以抑制和破坏肿瘤组织、达到治疗目的。 
恶性肿瘤的放射治疗法可分为放射性外照射治疗法和放射性内照射治疗法。放射性外照射是指将放射源与病人身体保持一定距离进行照射，射线从病人体表穿透进人体内一定深度，达到治疗肿瘤的目的，这种照射在杀死肿瘤细胞的同时，对正常组织的损伤也很大；放射性内照射治疗法(SIRT)是将含有放射性同位素的药物注入体内或将器械贴近或插入到靶组织进行放射治疗，放射性物质是被有选择性地输送到肿瘤组织中，对肿瘤组织的辐射剂量很大，而周围组织中进入的放射性物质的量很少，对正常组织的损害很小。 
SIRT根据方法不同可分为普通放射性核素治疗、放射性核素靶向治疗与放射性核素介入治疗。其中放射性介入治疗包括放射性核素腔内介入治疗、放射性核素组织间植入治疗及动脉血管内灌注治疗等，这种方法几乎可以针对所有的实体瘤，放射性核素直接植入肿瘤部位，射线近距离的杀死肿瘤细胞，对正 常细胞的损害小，是放射性内照射技术中一种非常有临床价值的技术。根据不同的载体，放射性核素介入治疗可以分为放射性支架、放射性籽源和放射性微球及其他可以直接植入到肿瘤组织中的形态。其中，放射性微球是将释放β或低能γ射线的适合于治疗的放射性核素与玻璃、树脂等基体制成的直径为5μm～200μm的微球。目前已发现的适合于制备放射性微球的核素有Y-90、P-32、I-125、I-131、Ho-166、Re-188和Sr-89等(见表1)。其中，Y-90(T1/2＝64h，平均能量2.27MeV)，为纯β发射放射性核素，由于具有较适合于治疗的半衰期和能量，是临床常用的治疗核素。而P-32(T1/2＝14.3d)与Y-90相比具有半衰期长的优点，方便于长途运输，适用于远离放射性生产地使用，在同等剂量下，其累积辐射剂量大，也广泛用于恶性肿瘤的治疗。 
表1适合治疗和显像的放射性核素 
  核素   半衰期/h   衰变类型   平均射程/mm   用途
  90Y   64.08h   β-   3.78   治疗
  32P   343.2   β-   4.00   治疗
  125I   1443.4   γ、EC   ＜0.02   治疗
  131I   192.96   γ、β-   0.36   治疗、显像
  89Sr   1214.4   β-   2.40   治疗
  186Re   90.64   γ、β   0.98   治疗、显像
  188Re   16.98   γ、β   2.91   治疗、显像
  177Lu   161.04   γ、β-、EC   0.22   治疗、显像
  166Ho   26.8   γ、β-、EC   2.43   治疗、显像
  153Sm   46.27   γ、β-   0.50   治疗、显像
  99mTc   6.02   γ、IT/EC   -   显像
  111In   67.31   γ、EC   ＜0.02   显像
放射性微球尤其是Y-90放射性微球由于具有良好的疗效，在临床上已经得到了广泛的应用，而P-32由于是纯β发射核素具有半衰期长的优点，也广 泛用于恶性肿瘤的治疗。由于肝脏具有双重血供，肝癌血供95％～99％来自肝动脉；而正常肝组织血供25％～30％来自肝动脉，70％～75％来自门静脉供血。当放射性微球通过血管灌注到肝脏动脉血管中后，大部分将聚集到肿瘤组织中，其他组织受到的辐射剂量很小，使肝脏肿瘤靶区受到高剂量照射和血管栓塞双重作用而诱发肿瘤细胞死亡，因而放射性微球在治疗肝癌方面具有其它治疗方法不能比拟的优势。 
Gray等首次对10名患者的转移性肝肿瘤(MCRC)进行了Y-90树脂微球的栓塞治疗，发现其对超过80％的患者效果明显，其中50％以上的癌胚抗原水平(CEA)水平有了明显的降低。1994年，Andrews等报道了对17例MCRC患者进行从50Gy到150Gy的不同剂量的SIRT的治疗。经CT成像发现其中60％的患者肿瘤稳定甚至缩小，只有17％的患者出现了胃肠道溃疡的副反应。在2000年Gray等对71例MCRC患者进行了Y-90树脂的SIRT治疗，发现其中的85％病人出现了不同程度的良性反应。2002年，Wong等报告了对8例MCRC患者进行的Y-90玻璃微球治疗，发现75％的患者的CEA水平都有所降低。2002年，Herba和Thirlwell对37例转移肝肿瘤进行了研究，其中对33例MCRC患者进行了SIRT法的Y-90玻璃微球的治疗。全肝的吸收剂量从50Gy到150Gy。通过后续的CT成像发现15例(41％)患者肿瘤有了明显的缩小。2004年，Carr等报道了65例不能手术切除的肝癌患者进行Y-90玻璃微球栓塞的治疗结果。使用PCTF手段对病人注入了平均134Gy的剂量。其中25名(38.4％)病人经CT观察显示效果为部分缓解。平均生存期为649d，比历史对照为244d有了明显的延长。Lau等在2001年进一步完善了他们的研究，研究包括82例病例，发现了在低的AFP水平和较高的T/N比情况下，病例的生存期可以明显的延长，即使是大肿瘤及术后复发，这种治疗也是有效的。 
放射性微球不仅对肝癌有较好的疗效，对于其它血管丰富的肿瘤来说是可以通过灌注将放射性微球导入肿瘤部位用来治疗的。Lewandowski等报道了11例神经内分泌肿瘤患者的Y-90玻璃微球治疗，并且取得了良好的效果。2006年，Kennedy等对神经内分泌肿瘤患者Y-90树脂微球的SIRT法的治疗情况进行了研究，其中89％的患者的症状缓解。最近的一项研究报告了Y-90玻璃微球的SIRT法对27例转移性乳腺癌患者的治疗情况，发现超过90％的患者的症状都明显改善，并且没有出现明显的毒副作用。Coldwell等人对44例乳腺癌患者进行了微球的栓塞治疗，3个月后17％患者肿瘤完全消失，58％的患者肿瘤部分缓解，47的保持稳定现。Coldwell等报道了对23例胆囊癌病例的SIRT治疗，平均注射剂量为1.5GBq，肿瘤的平均吸收剂量为150Gy。平均生存期达到了14个月。Tian等报道用32P-GMS共267次直接注入脑瘤内，没有发生明显的副作用和并发症，6m～48m的随访表明，104人(74.3％)症状缓解，CT扫描发现肿瘤缩小。王大章采用向口腔肿瘤内注入32P-GMS治疗口腔癌取得了一定进展。杨沛等人采用向子宫动脉中注射32P-GMS来治疗宫颈癌，效果显著。陈张琴等人报道了采用向支气管动脉内灌注放射性微球治疗晚期肺癌，其有效率达到了83.3％。 
因此，迄今为止，现有技术已经证明了放射性微球在治疗实体肿瘤方面的有效性。放射性微球用于肿瘤的治疗时，只要选择适合于治疗的放射性核素并且制成放射性微球，将含有一定量放射性核素的放射性微球(放射性核素的量由肿瘤的体积及其核素的半衰期等因素确定)通过灌注的方式到达肿瘤部位，就能够通过放射性核素发射β或低能γ射线对肿瘤进行杀伤而达到治疗的目的(一般用于肝癌的治疗，其放射性用量为5Gy～25Gy，最高不能超过30Gy)。然而，放射性微球在治疗肿瘤时必须保证放射性核素能稳定地保留在微球内 部，不会或者极少量地从微球内部释放而进入血液中，如果过多的放射性核素从放射性微球内脱落进入人体血液中，将可能对人体产生危害。因此，控制放射性核素的释放率(释放率是指放射性微球注入到人体内或者在模拟人体血液的环境的溶液浸泡后，从放射性微球内部脱离而进入到微球外的放射性核素的量与放射性微球原有的放射性核素量的比值)，以达到对肿瘤组织的有效杀伤，而尽量避免使正常组织受到影响。因此，放射性核素载体的选择是也是肿瘤的内放射治疗剂研发的关键技术之一。迄今为止，玻璃微球、可生物降解放射性聚合物微球和树脂微球仍是制备放射性微球的主要载体。 
1994年中国专利CN 1080266A公开了P-32玻璃微球的制备方法，将含有P-31和其它玻璃原料的粉末混合，其中原料中的各组分的纯度高于99.9％，然后将这些原料做成干粉混合物或湿混合物在1,500℃～1,600℃的高温下置于铂金坩埚中熔化成玻璃质，再骤冷炸裂。通过碾磨筛选得到的粉末在火焰上烧制成球形，然后再将微球颗粒置于反应堆中，经过中子辐照后，玻璃原料中的Y-31转变为Y-32。由于玻璃微球的化学性质较稳定，但是其密度较高(2.0cm3/g～2.7cm3/g)，只能用甘油导入至肿瘤部位，可能影响治疗的效果。由于对制备玻璃原料的纯度要求较高，导致玻璃原料中可能含有的Na等杂质经过中子辐照后，产生释放γ射线的核素，而使患者遭受不必要的放射性损伤。此外，放射性玻璃微球必须用反应堆进行辐照，因此产品的生产必须受到反应堆的约束。加拿大NORDION公司生产的 
Figure BDA0000049816770000051
Y-90玻璃微球成为两种上市的放射性微球之一，但是由于放射性玻璃微球需要用反应堆辐照，导致其市场应用受局限，只能在北美使用；此外，由于玻璃微球原料质量不稳定，辐照后可能产生γ射线，美国部分地区已经禁用Y-90玻璃微球。 
可降解放射性微球是将放射性核素通过物理吸附或化学健合的形式将放 射性核素结合在微球的表面或内部。能够用于可生物降解放射性聚合物微球的制备的材料包括一些直链高分子聚合物、明胶、蛋白等。可降解微球在体内形成的放射性栓塞在一段时间后能被人体吸收，因此，如果能够将这种微球应用于恶性肿瘤的栓塞治疗，将可以视病情来进行多次治疗。但是，由于蛋白等聚合物的耐辐照能力差，造成其稳定性差，放射性核素的释放率较高。目前此类微球仅仅停留在实验室研究阶段，没有临床应用的价值。 
放射性树脂微球是利用树脂为载体，将放射性核素通过离子交换、沉淀剂固化或树脂表面覆膜的方法，将放射性核素固定在树脂的内部。这种微球的优点是密度较小(0.5cm3/g～1.5cm3/g)，因此可以用生理盐水进行导入治疗，放射性微球能够更有效地到达肿瘤部位。此外，放射性树脂微球不需要反应堆辐照，可以在远离反应堆的地方进行制备，有利于产品的运输及应用，因此放射性树脂微球是放射性微球制备技术的主要发展方向。 
2007年美国专利US0253898公开的专利采用阳离子树脂微球为载体制备Y-90树脂微球，澳大利亚SIRTEX公司采用这种技术生产了商品化 
Figure BDA0000049816770000061
树脂微球。这种树脂微球是采用阳离子树脂为吸附材料，将Y-90交换至阳离子树脂内部后，再加入沉淀剂将树脂内的Y-90形成沉淀，从而达到Y-90固化的目的。但是这种方法制备的树脂微球Y-90的释放率较高(5％)，可能对人体带来辐射损伤，目前 
Figure BDA0000049816770000062
树脂微球临床报道的副作用包括放射性肝炎可能与此有关。 
赵明强等人采用阴离子树脂为材料，将125I交换至树脂内部，再用包被的方法试图将125I固化在树脂内部(放射性树脂微球的制备研究，中国原子能科学研究院年报，2006)。这种方法无法使树脂微球能被均匀地包被而造成其释放率高无法满足治疗的要求。而采用化学连接法，将125I与阴离子树脂连接的 方法，其放射性核素的释放率高达10％～30％。 
如上所述，玻璃微球和树脂微球仍是制备放射性微球的主要途径。但是由于玻璃微球密度高、原料纯度要求高、制备工艺较复杂和依赖反应堆等缺点，放射性玻璃微球的应用受限制。而树脂微球具有密度低，制备工艺简单等优点，但是现有的方法制备的微球释放率较高，因此需要采用新的制备工艺以降低放射性树脂微球的放射性核素释放率。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的上述不足，提供一种放射性阴离子树脂微球及其制备方法。本发明制备的放射性阴离子树脂微球具有较低的放射性核素释放率，可适用于肝癌、肺癌、舌癌等恶性肿瘤的内放射治疗。 
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案： 
一种放射性阴离子树脂微球，包括直径为5μm～200μm、交联度为1％～20％的阴离子树脂，及以沉淀形式固化于所述阴离子树脂内部的放射性核素； 
所述以沉淀形式固化于阴离子树脂内部的放射性核素是由阴离子放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子与非放射性金属钙、钡、铜、银、铁、镁、锶、锌、钇、铝或铟的阳离子反应形成的。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子树脂最好为直径为10μm～100μm、交联度为4％～10％的阴离子树脂。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子树脂可以为强碱性阴离子树脂或弱碱性阴离子树脂。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子可以为32PO4 3-、H32PO4 2-、H2 32PO4 -、131I-、125I-、 131IO3 -、125IO3 -、186ReO4 -或188ReO4 -。 
上述放射性阴离子树脂微球中，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比至少为10∶1，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比可达106∶1，即非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比可以为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为P-32，其阴离子可以为32PO4 3-、H32PO4 2-或H2 32PO4 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比优选为15～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为I-125或I-131，其阴离子可以为131I-、125I-、131IO3 -或125IO3 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比优选为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为Re-186或Re-188，其阴离子可以为186ReO4 -或188ReO4 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比优选为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球的一种制备方法，包括以下步骤： 
(1)将阴离子树脂转型为OH或Cl型阴离子树脂； 
(2)将步骤(1)所得阴离子树脂在含有阴离子放射性核素的溶液中反应10min～4h，反应温度为25℃～60℃，将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂内部； 
(3)将步骤(2)所得阴离子树脂加入到含有非放射性金属阳离子沉淀剂的溶液中，于25℃～60℃温度下反应10min～6h，使溶液中的非放射性金属阳 离子与阴离子树脂内部的放射性核素阴离子反应形成沉淀，将放射性核素形成沉淀固化在树脂内部； 
(4)将步骤(3)所得放射性阴离子树脂微球经过水清洗后再使用25℃～60℃的0.1mol/L～5.0mol/L NaOH溶液浸泡30min～24h，制备成阴离子树脂微球； 
所述非放射性金属阳离子沉淀剂为可以与放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子发生沉淀反应的金属钙、钡、铜、银、铁、镁、锶、锌、钇、铝或铟的可溶性盐中的任意一种。 
上述放射性阴离子树脂微球制备方法中，步骤(1)中所述阴离子树脂为强碱性阴离子树脂，转型为OH型强碱性阴离子树脂，步骤(3)中所述含有非放射性金属阳离子沉淀剂溶液的pH值为2～12。 
上述放射性阴离子树脂微球的制备方法中，步骤(1)中所述阴离子树脂为弱碱性阴离子树脂，转型为Cl型弱碱性阴离子树脂，步骤(3)中所述含有非放射性金属阳离子沉淀剂溶液的pH值小于4。 
上述放射性阴离子树脂微球制备方法中，所述阴离子放射性核素为P-32，其阴离子可以为32PO4 3-、H32PO4 2-或H2 32PO4 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为钙、钡、铜、银、铁、亚铁、镁、锶、锌、钇、铟或铝的金属阳离子可溶性盐中的任意一种，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为15～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为I-125，其阴离子为125I-，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为铜或银的可溶性盐，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，溶液中 非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为I-131，其阴离子可以为131I-，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为铜或银的可溶性盐，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为I-125，其阴离子可以为125IO3 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为钙、钡、铜、银、锶、锌或铟的可溶性盐中的任意一种，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为I-131，其阴离子可以为131IO3 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为钙、钡、铜、银、锶、锌或铟的可溶性盐中的任意一种，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106∶1。 
上述放射性阴离子树脂微球中，所述阴离子放射性核素为Re-186或Re-188，其阴离子可以为186ReO4 -或188ReO4 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂优选为钙、钡、锶或铝的可溶性盐中的任意一种，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106∶1。 
树脂微球具有密度低，制备工艺简单等优点，迄今为止的现有技术已经证明了放射性树脂微球在治疗实体肿瘤方面的有效性。然而，现有方法制备的微球释放率较高，可能对人体产生危害。发明人经长期试验，在25℃～60℃的温 度下，将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂内部；所述阴离子树脂可以为强碱性阴离子树脂，也可以为弱碱性阴离子树脂，在制备放射性阴离子树脂时，强碱性阴离子树脂使用前用NaOH浸泡转换为OH型，弱碱性阴离子树脂使用前用NaCl或HCl浸泡转换为Cl型。 
将含有阴离子放射性核素的阴离子树脂加入到含有非放射性金属阳离子沉淀剂的溶液中，于25℃～60℃温度下反应10min～6h，使溶液中的非放射性金属阳离子与树脂内部的阴离子放射性核素反应形成沉淀，将放射性核素形成沉淀固化在树脂内部，制备出一种包括以沉淀形式存在于阴离子内部的放射性核素和直径为5μm～200μm、交联度为1％～20％的放射性阴离子树脂微球。本发明先将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂上，再使放射性核素与非放射性金属阳离子沉淀剂反应形成沉淀，进一步将放射性核素固化在树脂内部，从而使得本发明的放射性树脂微球以沉淀形式将放射性阴离子核素固化于阴离子树脂内部，使得放射性核素的释放率较低。 
将强碱性阴离子树脂和弱碱性阴离子树脂在PO4 3-、I-、IO3 -或ReO4 -的不同pH值溶液中浸泡，浸泡后用分光光度计(TU-1201，北京普析通用)测定溶液中P或I的浓度，或用电感耦合等离子发射光谱(IRRS-H2-DVO，美国热电)测定溶液中Re的浓度，以式(1)计算阴离子在不同pH值溶液中在阴离子树脂上的静态分配系数Kd(见表2)。离子静态分配系数是指在特定的溶液中，树脂对于某种离子或元素的交换吸附性。一般来说，某种离子的静态分配系数越高，表示树脂对这种离子的选择性交换比较强，并且也有较高的交换容量；反之，则交换能力差。 
Kd = ( C 0 - C ) / W C / V - - - ( 1 )
式中Kd为静态分配系数，mL/g；C为浸泡后溶液中元素浓度，μg/mL；V 为溶液体积，mL；C0为浸泡前溶液中元素浓度，μg/mL；W为阴离子树脂重量，g。 
由表2数据可知，强碱性阴离子树脂在pH值为2～12的范围内对PO4 3-、I-和IO3 -的交换能力较好，ReO4 -的静态分配系数相对较低，但是还是有比较好的交换性。弱碱性阴离子树脂在pH≤2的范围内对PO4 3-、I-和IO3 -的交换性较好，pH值2～4时也有一定量的交换，而在pH＞4后基本不交换；pH＞4后对ReO4-的交换较差，但在pH≤2时有一定的交换容量，能够满足每克树脂交换370GBq的186Re或188Re的要求。 
表2阴离子树脂在不同pH值的溶液中对PO4 3-、I-、IO3 -和ReO4 -分配系数 
Figure BDA0000049816770000121
以强碱性阴离子树脂为材料，在pH值为8～12内先将一定量的PO4 3-、I-、IO3 -或ReO4 -(含有的P、I或Re的量为500μg)交换至强碱性阴离子树脂，经过水清洗后，再分别将已吸附P、I或Re的树脂加入pH为1～8的含有Ca2+、Ag+、Sr2+或Y3+的阳离子沉淀剂溶液中，沉淀剂与交换在树脂内的P、I及Re形成沉淀，进一步将P、I及Re固化在树脂内部，用水清洗后再将树脂在40℃的生理盐水中浸泡处理1h。将制备好的10g树脂在25mL、37℃的生理盐水溶液中浸泡10d，测定浸泡液中P、I或Re的含量，计算P、I或Re的释放率(试验结果见表3)。 
由表3的数据可知，树脂交换的离子为PO4 3-时，Ca2+、Y3+及Sr2+与PO4 3-的 摩尔比大于15∶1后，P的释放率小于1‰；当Ag+与PO4 3-的摩尔比大于20∶1后，P的释放率小于1‰。树脂交换的离子为I-时，Ag+与I-的摩尔比大于10∶1后，P的释放率小于1‰。树脂交换的离子为IO3 -时，Ag+、Ca2+及Sr2+与I-的摩尔比大于10∶1后，P的释放率小于1‰。树脂交换的离子为ReO4 -时，Ca2+及Sr2+的摩尔比大于15∶1后，P的释放率小于1‰。上述试验结果表明，以Ca2+、Ag+、Sr2+或Y3+为沉淀剂，在一定的比例下，可以与交换在树脂内部的PO4 3-、I-、IO3 -或ReO4 -形成沉淀，将P、I或Re进一步固化在树脂的内部，以降低核素的释放率。 
表3阳离子沉淀剂对制备P、I及Re阴离子树脂微球的影响 
Figure BDA0000049816770000131
以强碱性阴离子树脂为材料，在pH值为8～12内先交换上一定量的PO4 3-、I-、IO3 -或ReO4 -(每克数值含有的P、I或Re的量为500μg)，树脂用水清洗后，再分别加入pH为1～8的含有Ca2+、Ag+或Sr2+的阳离子沉淀剂溶液，将交换在树脂上的P、I及Re在树脂内部形成沉淀，进一步将P、I或Re固化在树脂内部，并用水清洗树脂。再将树脂分成数份，其中一份直接使用，另外几份在室温下分别用不同浓度的NaOH溶液洗涤。将用这些方法处理的微球用37℃生理盐水浸泡7d，测定浸泡液中P、I或Re的浓度，计算P、I或Re的释放率(P、I或Re的释放率结果见表4)。 
由表4的数据可知，交换在树脂内部的阴离子与沉淀剂反应形成沉淀后，部分阴离子未与沉淀剂充分形成沉淀而以吸附形式存在于树脂内部，当使用NaOH进行浸泡时，未形成沉淀的阴离子将释放而被清除，可以进一步降低树脂微球的释放率。因此，在制备放射性微球时，吸附有阴离子放射性核素的树脂与加入的沉淀剂反应，树脂经过水清洗后，可以将树脂在0.1mol/L～4mol/LNaOH溶液中浸泡，将不稳定的放射性核素浸出，以进一步避免放射性微球注入人体后再释放的风险，提高放射性微球的安全性。 
表4不同浓度NaOH处理树脂对放射性核素释放率的影响 
Figure BDA0000049816770000151
与现有技术相比，本发明的有益效果。本发明使用阴离子树脂为材料，将阴离子放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188沉淀于阴离子树脂内部，制备成放射性阴离子树脂微球。其制备方法为将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂上，再使阴离子树脂内部的放射性核素与溶液中金属阳离子沉淀剂反应形成沉淀，进一步将放射性核素固化在树脂内部，制备成P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子树脂微球。本发明提供的一类使用阴离子树脂微球为载体的新型放射性树脂微球，具有放射性核素释放率低、安全性高、制备工艺简单等特点。 
本发明的放射性阴离子树脂微球可以用于治疗肝癌、肺癌、舌癌等恶性肿瘤。本发明的放射性微球用于恶性肿瘤的治疗时，由肿瘤的体积及其核素的半衰期等因素确定放射性阴离子树脂微球的用量(一般用于肝癌的治疗，其剂量为5Gy～25Gy，最高不能超过30Gy)，通过灌注的方式到达肿瘤部位，就能够通过放射性核素发射β或低能γ射线对肿瘤进行杀伤而达到治疗的目的。 
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明技术方案作进一步说明。 
实施例1：32P阴离子树脂微球 
(1)将2g交联度为4％、直径为10μm～100μm的苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂(201×7树脂)转型为OH型强碱性阴离子树脂； 
(2)于室温条件下将步骤(1)所得强碱性阴离子树脂在20mL、pH值为10的含有8GBq32P的Na3PO4溶液中反应1h，将放射性核素阴离子交换至阴离子树脂内部； 
取反应液用BH1216型低本底α，β测量仪(北京核仪器厂生产)测定溶液中剩余的32P活度，计算32P的利用率，再用水清洗树脂至清洗液的pH值小于8； 
(3)将其中的1g交换有32P的树脂加入到20mL、pH值为5的含有200μgY的YCl3溶液中，于室温反应4h，使得溶液中的Y3+与树脂内部的32PO4 3-反应形成沉淀，将P-32进一步固定在树脂内部； 
(4)沉淀有32P的阴离子树脂用蒸馏水洗涤至洗涤液的pH值为6，再将树脂在1mol/L NaOH溶液中浸泡4h，过滤，得到32P阴离子树脂微球。 
将经过沉淀剂固化的P-32阴离子树脂微球分别取0.5g在37℃的生理盐水和人全血中浸泡20d，每天取样测定浸泡液中P-32的活度并计算P-32的释放率(表5)。将另外1g交换有P-32的树脂微球不加沉淀剂进行固化，直接用去离子水清洗至pH值为6并分别取0.5g在37℃的生理盐水和人全血中浸泡20d，每天取样测定浸泡液中P-32的活度并计算P-32的释放率(表5)。 
表5的数据表明，未加沉淀剂固化制备的P-32微球不能将P-32固定在微球内部；而使用沉淀剂固化的P-32微球，其释放率比较低。而使用40℃生理盐水将制备好的P-32微球先浸泡，可以将部分不稳定的P-32去除，可以进一步降低放射性微球进入人体后释放率高的风险。 
表5经过沉淀剂固化与未经沉淀剂固化的P-32微球性能对比 
Figure BDA0000049816770000171
实施例2：I-131阴离子树脂微球 
将2g交联度为4％、直径为10μm～100μm的OH型强碱性苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂(201×7树脂)于室温条件下在20mL、pH值为10的含有5.2GBq I-131的NaI溶液中浸泡1h，将放射性核素阴离子交换至阴离子树脂内部； 
取上述反应所得反应液，用F-613型放射性计数器(北京核仪器厂)测量溶液中剩余的I-131活度，计算I-131的利用率，然后用水清洗树脂至清洗液的pH值小于8； 
将1g交换有I-131的树脂加入到20mL、pH值为3的含有1mg Ag的AgNO3溶液中，室温反应3h，用蒸馏水洗涤至洗涤液的pH值为6，然后在1mol/L NaOH溶液中浸泡4h，过滤，得到经沉淀剂固化的I-131阴离子树脂微球。 
分别取0.5g微球在37℃的生理盐水和人全血中浸泡15d，每天取样测定浸泡液中I-131的活度并计算I-131的释放率(表6)。 
将另外1g交换有I-131的树脂微球不加沉淀剂进行固化，用蒸馏水清洗至清洗液pH值为6后，分别取0.5g树脂在37℃的生理盐水和人全血中浸泡15d，每天取样测定浸泡液中I-131的活度并计算I-131的释放率(表6)。 
表6的数据表明，未加沉淀剂固化制备的I-131微球不能将I-131固定在微球内部，I-131基本不能在树脂内部保留；而使用沉淀剂固化的I-131微球，其释放率比较低。使用40℃生理盐水将制备好的I-131微球先浸泡，可以将部分不稳定的I-131去除，浸泡处理后I-131的释放率可以降低至1‰以下，降低放射性微球进入人体后释放率高的风险。 
表6经过沉淀剂固化与未经沉淀剂固化的I-131微球性能对比 
Figure BDA0000049816770000181
试验例32P-RMS和125I-RMS对肿瘤的抑制作用 
按照实施例1中的制备方法制备32P-RMS(32P阴离子树脂微球)；将放射性 核素由131I替换成125I，按照实施例2中的制备方法制备125I-RMS(125I阴离子树脂微球). 
所有微球的平均直径为25μm±10μm，其中直径低于15μm的微球少于5％(w/w)，大于35μm的微球少于10％(w/w)；32P-RMS放射性比活度约为15mCi/g-80mCi/g(555MBq/g-2960MBq/g)；125I-RMS放射性比活度约为50mCi/g(1850MBq/g)；32P-RMS和125I-RMS的放射性核纯度均大于95％；密度为1.2-1.3g/mL；32P-RMS和125I-RMS在37℃生理盐水中20d的释放率小于0.1％；RMS在使用前用生理盐水进行悬浮后即可推注。 
实验裸鼠由四川省中医药研究院提供。实验小鼠的肝肿瘤组织培养过程如下：将已建株的人肝癌细胞(H-CS，四川省中医药研究院提供)接种到100只5周龄的裸鼠(体重平均体重21.3g，均为雄性)背部皮下组织，每只注入体积为0.2mL(约107个瘤细胞)，然后置于超净生物台上无菌饲养，经过10d的潜伏期后，所有小鼠均长出肿瘤。 
从荷瘤小鼠中随机挑选出80只并分组，每组10只，分为A、B、C、D、E、F、G和H共8组。其中B、C、D、E、F组作为32P-RMS治疗组，注入32P-RMS的活度依次为：B组30MBq，C组65MBq，D组120MBq，E组180MBq，F组240MBq；G组和H组作为125I-RMS治疗组，分别注入125I-RMS的活度为33MBq和120MBq；A组作为对照组，注入与其他放射性树脂微球治疗组相同质量的无放射性核素的树脂微球。 
所有的小鼠在给药后的14天全部处死，剥离出完整的肿瘤组织并称取肿瘤组织的重量，然后按照肿瘤重量计算抑制率(抑制率＝(对照组肿瘤重-治疗组肿瘤中)/对照组肿瘤重×100％)。试验结果见表7。 
实验结果(表7)表明，32P-RMS和125I-RMS均具有较明显的抑制肿瘤生长 的作用。与对照组相比，其中，使用32P-RMS进行治疗的荷瘤小鼠中，经过局部注射放射性阴离子树脂微球后，肿瘤的的生长得到了有效地控制；2周后肿瘤的抑制率达到22.5％-47.2％，且肿瘤的抑制率与剂量的关系较为明显，使用120MBq以下的32P-RMS时，肿瘤的抑制率与被注入的微球的活度呈正比；当注入的微球活度为120-240MBq时，肿瘤的抑制作用比较明显，均在40％以上，且注入微球的活度对抑制率的影响不大，说明在高于一定活度后，继续加大微球的使用量对抑瘤率的提高没有太多影响。 
使用125I-RMS进行治疗的荷瘤小鼠在2周内肿瘤的体积也有一定的变化，使用活度为33MBq的125I-RMS进行治疗的组别，抑瘤率为16.9％，而使用活度为120MBq的125I-RMS进行治疗的组别，抑瘤率为20.4％，说明125I-RMS在一定活度下对肿瘤增长能够起到抑制作用。 
对比同活度下的32P-RMS和125I-RMS治疗组的肿瘤抑制效果可以发现，使用同活度的32P-RMS治疗组的抑瘤率要高于125I-RMS治疗组，说明在相同时间下， 32P给予肿瘤组织的有效剂量要高于125I，从而导致32P治疗组有更高的抑瘤率。 
表732P-RMS和125I-RMS对荷瘤小鼠体内肿瘤的抑制率 
Figure BDA0000049816770000201

Claims (15)

1.一种放射性阴离子树脂微球，其特征在于：其包括直径为5μm～200μm、交联度为1％～20％的阴离子树脂，及以沉淀形式固化于所述阴离子树脂内部的放射性核素；
所述以沉淀形式固化于阴离子树脂内部的放射性核素是由阴离子放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子与非放射性金属钙、钡、铜、银、铁、镁、锶、锌、钇、铝或铟的阳离子反应形成的；
所述放射性阴离子树脂微球是将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂内部；然后将含有阴离子放射性核素的阴离子树脂加入到含有非放射性金属阳离子沉淀剂的溶液中，制备得到的放射性阴离子树脂微球；
所述阴离子树脂为强碱性阴离子树脂或弱碱性阴离子树脂，树脂使用前转换为OH或Cl型阴离子树脂；
每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
2.根据权利要求1所述的放射性阴离子树脂微球，其特征在于：所述阴离子放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子为32PO4 3-、H32PO4 2-、H2 32PO4 -、131I-、125I-、131IO3 -、125IO3 -、186ReO4 -或188ReO4 -。
3.根据权利要求1所述的放射性阴离子树脂微球，其特征在于所述阴离子树脂为直径为10μm～100μm、交联度为4％～10％的阴离子树脂。
4.根据权利要求1所述的放射性阴离子树脂微球，其特征在于：所述阴离子放射性核素为P-32，其阴离子为32PO4 3-、H32PO4 2-或H2 32PO4 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为15～106:1。
5.根据权利要求1所述的放射性阴离子树脂微球，其特征在于：所述阴离子放射性核素为I-125或I-131，其阴离子为131I-、125I-、131IO3 -或125IO3 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
6.根据权利要求1所述的放射性阴离子树脂微球，其特征在于：所述阴离子放射性核素为Re-186或Re-188，其阴离子为186ReO4 -或188ReO4 -，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
7.一种权利要求1-3任意一项所述放射性阴离子树脂微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将阴离子树脂转型为OH-或Cl-型阴离子树脂；
（2）将步骤（1）所得阴离子树脂在含有阴离子放射性核素的溶液中反应10min～4h，反应温度为25℃～60℃，将放射性核素的阴离子交换至阴离子树脂内部；
（3）将步骤（2）所得阴离子树脂加入到含有非放射性金属阳离子沉淀剂的溶液中，于25℃～60℃温度下反应10min～6h，使溶液中的非放射性金属阳离子与阴离子树脂内部的放射性核素阴离子反应形成沉淀，将放射性核素形成沉淀进一步固化在树脂内部；
所述非放射性金属阳离子沉淀剂为可以与放射性核素P-32、I-125、I-131、Re-186或Re-188的阴离子发生沉淀反应的金属钙、钡、铜、银、铁、镁、锶、锌、钇、铝或铟的可溶性盐中的任意一种；
（4）将步骤（3）所得放射性阴离子树脂微球经过水清洗后再使用25℃～60℃的0.1mol/L～4.0mol/L NaOH溶液浸泡30min～24h，制备成阴离子树脂微球。
8.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述阴离子树脂为强碱性阴离子树脂，转型为OH-型强碱性阴离子树脂，步骤（3）中所述含有非放射性金属阳离子沉淀剂溶液的pH值为2～12。
9.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述阴离子树脂为弱碱性阴离子树脂，转型为Cl-型弱碱性阴离子树脂，步骤（3）中所述含有非放射性金属阳离子沉淀剂溶液的pH值小于4。
10.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：所述阴离子放射性核素为P-32，其阴离子为32PO4 3-、H32PO4 2-或H2 32PO4 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为钙、钡、铜、银、铁、亚铁、镁、锶、锌、钇、铟或铝的金属阳离子可溶性盐中的任意一种,每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为15～106:1。
11.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：
所述阴离子放射性核素为I-125，其阴离子为125I-，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为铜或银的可溶性盐，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
12.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：所述阴离子放射性核素为I-131，其阴离子为131I-，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为铜或银的可溶性盐，每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
13.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：所述阴离子放射性核素为I-125，其阴离子可以为125IO3 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为钙、钡、铜、银、锶、锌或铟的可溶性盐,每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～14GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
14.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：所述阴离子放射性核素为I-131，其阴离子可以为131IO3 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为钙、钡、铜、银、锶、锌或铟的可溶性盐,每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
15.根据权利要求7所述的放射性阴离子树脂微球制备方法，其特征在于：所述阴离子放射性核素为Re-186或Re-188，其阴离子为186ReO4 -或188ReO4 -，所述非放射性金属阳离子沉淀剂为钙、钡、锶或铝的可溶性盐,每克阴离子树脂中负载的阴离子放射性核素的放射性活度为370MBq～37GBq，溶液中非放射性金属阳离子与放射性核素阴离子的摩尔比为10～106:1。
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