CN102670571A - 预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，该组合物含有新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或从该提取物分离的化合物。本发明的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或自该提取物分离的喹啉化合物和酚化合物显示出优异的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性，因此它们可以作为有效成分，包含在用于预防和治疗心血管疾病的组合物中，所述心血管疾病包括由LDL-氧化，胆固醇酯合成和积累，以及炎症介导的高脂血症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞。
Description
本申请要求申请日为2005年11月17日的韩国专利申请KR10-2005-0110261的优先权；本申请是申请日为2006年5月19日、发明名称为“预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物的组合物”的中国专利申请No.200680043222.5(原申请，即第一次提出的申请)的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请是申请日为2006年8月6日，申请号为PCT/KR2006/003312的同时待审国际申请的U.S.§371国家阶段，根据PCT条约21(2)款以英文公开，它要求申请日为2005年8月6日，申请号为10-2005-0077372的韩国申请的权益。
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物和组合物，该组合物含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物。
背景技术
最近，随着成人病的增加，包括动脉粥状硬化的血管疾病也在增加。动脉粥状硬化是血管疾病的代表性病症之一，是动脉发生硬化，与脂质代谢有关，可归咎于各种环境因素，如饮食习惯，吸烟，缺少运动等，多发于大脑动脉或冠状动脉，可进一步发展为循环系统疾病，如心脏病和脑血管病。例如，脑动脉粥状硬化的症状为头疼，眩晕或心理失调，可能进一步发展为脑软化；冠状动脉粥状硬化引起心脏疼痛和心律不齐，可能引发心绞痛和心肌梗塞。动脉粥状硬化还可能引起高血压，心脏病和中风等，因此，动脉粥状硬化相关疾病已经成为现代社会50-60岁男性的首要死亡原因之一。
原发性动脉粥状硬化可大致描述为“损伤-应激假说”，包括对血管壁受损处慢性炎症的解释(New Engl.J.Med.1999,340,115-126)，即内环境失稳和血管内皮细胞失效，其由基因变异，过氧化，高血压，糖尿病，血浆高半胱氨酸含量增加和/或微生物感染引起，可导致动脉硬化。
更确切的说，由于上述原因，低密度脂蛋白(LDL)通过氧化、糖基化、整合、结合糖蛋白等方式，转化为高度变性的LDL(HM-LDL)，导致血管内皮细胞和平滑肌的刺激和损伤。同时，血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达，以及内皮细胞内的炎症细胞的炎症介质的释放加剧，由此LDL流入并积聚在内皮细胞，积聚的LDL和氧化的HM-LDL加速了诸如巨噬细胞和T-淋巴细胞的免疫细胞的流入和活化，导致损伤处的连续炎症反应。然后，流入的巨噬细胞或淋巴细胞释放水解酶、炎症介质和生长因子，伤害损伤处，随后，单核细胞流入，平滑肌细胞迁移、分化，在坏死损伤区形成纤维损伤。通过以上重复过程，损伤发展为具有复杂结构的纤维斑块，其中含有HM-LDL的坏死组织被纤维覆盖。巨噬细胞的基质金属蛋白酶分泌作用和新血管形成作用弱化纤维斑块，斑块破裂，使血液成分向组织因子暴露，引起凝固，血小板汇集，形成血栓。血栓和动脉硬化引起包括血管功能不全的心血管疾病。
LDL氧化被认为是包括动脉粥状硬化的动脉硬化的最首要的原因(Circulation,1995,91,2488-2496;Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,1997,17,3338-3346)，发生在活体内或活体外的氧化应激将LDL转化为氧化-LDL，单核细胞附着在已经被氧化-LDL和炎症细胞因子表达细胞粘附分子的内皮细胞上，附着的单核细胞迁移至上皮下间隙，分化为巨噬细胞，通过清道夫受体摄入的氧化LDL细胞引起泡沫细胞，结果引起脂肪纹的产生，脂肪纹是动脉粥状硬化的原发性损伤。动脉粥状硬化的原发性损伤的特征是动脉内皮细胞产生的粘附分子 VCAM-1,ICAM-1(细胞内粘附分子-1)和MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1)的表达，粘附分子的表达是通过NF-κB(核因子-κB)，一种转录因子诱发的，NF-κB也引起斑块形成和血管破裂，NF-κB被包括活性氧簇(ROS)和细胞因子的各种因子激活，为一种杂二聚体，由包含在细胞中、作为转录因子调节多类型靶基因的p50和p65组成，激活的NF-κB连接在特定启动基因上，调节各种炎症因子，如IL-1,VCAM-1,ICAM-1和其它参与动脉粥状硬化过程的因子的表达。
据报道，抗氧化剂和自由基清除剂抑制NF-κB的活性，因此，预计抗氧化剂抑制LDL的氧化和粘附分子的表达，降低NF-κB活性，从而阻止活体中的动脉粥状硬化，为确认此预计，进行了研究(Korean Patent Publication No.2003-0014155)，而且研究发现一种LDL过氧化形成因子以及从高脂血症和动脉粥状硬化病人体内清除此因子(Curr.Atheroscler.Res.,2000,2,363-372)。
细胞因子参与各种生理和病理过程，特别是在免疫反应，炎症，组织重组和种质遗传中起重要作用(Akoum et al.,Hum.Reprod.11:2269-2275,1996;Inadera et al.,Endocrinology 141:50-59,2000;Xuet al.,Life Sci.64:2451-2462,1999)，在多种细胞因子中，IL-1α,IL-1β,IL-6,TNFα,和IFNγ深度参与感染和组织损伤(Akoum et al.,Hum.Reprod.11:2269-2275,1996;Danforth and Sgagias,J.Endocrinol.138:517-528,1993;Deshpande et al.,Am.J.Reprod.Immunol.38:46-5,1997)，这些细胞因子作为细胞内热源，通常被称做炎症细胞因子(Angele et al.,J.Physiol.277:C35-42,1999;Bradley and Timothy,Environ.Toxicol.and Chem.17:3-14,1998;D′Agostino et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.876:426-429,1999;Galien and Garcia,Nucleic Acids Res.25:2424-2429,1997)。
一氧化氮(NO)是免疫系统中炎症细胞因子的产物之一，NO通常由乳房(mammaria)分泌，在血管紧张度调节，血小板作用，神经传递和宿主防御机制中起重要作用(Zancan et al.,Endocrinology140:2004-2009,1999)。一般，只有少量NO由某些细胞(内皮细胞，神经元)产生，但Ca+-独立NO合酶是由在多种细胞，如巨噬细胞，中性粒细胞，Kupffer细胞，干细胞中的脂多糖(LPS))诱发(Marletta et al.,Biochemistry,27:8706-8711,1988;McCall et al.,Br.J.Pharmacol.,102:234-238,1991;Curran et al.,J.Exp.Med.,170:1769-1774,1989)。特别是，在巨噬细胞中检测到显著量的诱生一氧化氮合酶(iNOS)(Hiki et al.,Jpn.J.Pharmacol.,56:217-220,1992;Lowenstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:9730-9734,1993)。
巨噬细胞是非常重要的因子，其通过吞噬各种癌细胞或微生物或抑制其在异物激活后的增殖，在宿主防御机制起重要作用。据报道，NO参与巨噬细胞的细胞溶解(Hibbs et al.,Science,235,473-476,1987)，当巨噬细胞被细胞因子例如IL-1α或LPS激活，它们引起iNOS的表达，然后iNOS催化NO从左型精氨酸(L-arginine)和氧分子中合成(Palmer et al.,Nature 333:664-666,1988;Karupiah et al.,Science 261:1445-1448,1993;Kleemann et al.,FEBS Lett.328:9-12,1993;Wong et al.,Adv.Pharmacol.34:155-170,1995)。巨噬细胞还通过抗原呈递(antigen-presenting)和产生诸如IL-1α的细胞因子，促进T-细胞免疫反应，除正常免疫反应外，iNOS和IL-1α过度表达将诱发炎性反应，说明基因表达的调节是控制免疫或炎性反应的关键因素(Wong et al.,Adv.Pharmacol.34:155-170,1995;Evans,Agents Actions Suppl.47:107-116,1995;Vane et al.,1994;Moilanen et al.,Am.J.Pathol.150:881-887,1995)。
炎症细胞因子对基因表达的调节，很大程度上是在基因转录阶段进行的，特别是，诸如转录因子的脱氧核糖结合蛋白(DNA-binding protein)识别启动因子、基因的增强子元件并与之相互作用，调节表达(Nill et al.,J.Immunol.154:68-79,1995)。众所周知，四种转录因子CREB,AP-1,NF-IL6和NF-kB参与炎症细胞因子的转录调节(Cippitelli et al.,J.Biol.Chem.270:12548-12556,1995;Dendorfer,Organs 20:437-44,1996;Geist et al.,Am.J.Reapir Cell.Mol.Biol.16:31-37,1997;Shenkar and Abraham,Am.J.Reapir Cell.Mol.Biol.14:198-206,1996;Xie et al.,J.Biol.Chem.269:4705-4708,1994)，尤其公知的是iNOS和IL-1α通过NF-κB的活性程度调节(Xie et al.,J.Biol.Chem.269:4705-4708,1994)。
另一个冠心病的相关原因是高血胆固醇，因此，重要的是：通过降低胆固醇和脂质摄入量的饮食治疗，或通过抑制脂质代谢相关酶抑制胆固醇吸收，降低血液胆固醇水平。最后，进行了对负责胆固醇脂化的酶：酰基辅酶A(acyl-CoA):胆固醇酰基转移酶(ACAT)的研究。
ACAT大部分作用于肠道、肝脏和血管壁细胞。
首先，ACAT酯化肝脏中的胆固醇，促进其吸收；其次，吸收的或由体内合成的胆固醇，以一种肝脏中的载体，极低密度脂蛋白(VLDL)积累，然后通过血管迁移到各个器官；同时，通过胆固醇的酯化，即胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇在载体中的积累成为可能；再次，ACAT将动脉血管壁形成细胞中的胆固醇转化为胆固醇酯，促进细胞内胆固醇的积累，这是动脉粥状硬化的直接原因。通过激活ACAT，泡沫细胞容易含有高含量的胆固醇转化的胆固醇酯，因此，泡沫细胞在巨噬细胞和平滑肌细胞的形成，对临床和实验非常重要。血管壁中泡沫细胞的增殖与ACAT的活化密切相关，使ACAT抑制剂成为有效抗-动脉粥状硬化药剂的有前途的备选药物。
因此，期望ACAT抑制剂首先通过抑制肠道内胆固醇的吸收，降低胆固醇水平，其次通过抑制迁移自肝脏、血液中的胆固醇的释放， 降低血液胆固醇水平，然后通过防止血管壁的胆固醇积累，直接预防动脉粥状硬化。
目前已知的ACAT抑制剂是小鼠肝脏微粒体或巨噬细胞(J774)的抑制剂。目前发现的人类ACAT可看成两种亚型：ACAT-1(50kDa)和ACAT-2(46kDa)，ACAT-1主要存在于肝脏的Kupffer细胞、肾上腺皮层细胞、巨噬细胞和肾脏中；而ACAT-2主要位于肝细胞和肠道粘膜细胞中(Rudel,L.L.et al.,Curr.Opin.Lipidol.12,121-127,2001)，人类ACAT抑制剂可抑制来自食物的胆固醇的吸收和胆固醇酯在血管壁的累积，使其成为血胆固醇过多的预防和治疗药剂的成功候选药物(Buhman,K.K.et al.,Nature Med.6,1341-1347,2000)。
近期，高脂血症的治疗剂，如丙丁酚(probucol)，N,N′-二氨基联苯(N,N′-Diphenylenediamine)，丁羟基茴香醚(butylated hydroxy anisol(BHA))和丁羟甲苯(butylated hydroxy toluene(BHT)),苯酚合成抗氧化剂(phenol synthetic antioxidants)都有优良的抗氧化活性，因此可降低LDL胆固醇的水平，阻止氧化和降低损伤发展，但有副作用。
为无副作用地预防此类疾病，人们努力通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低LDL水平(Principles in Biochemistry,lipid biosynthesis,770-817,3rd Edition,2000 Worth Publishers,New York;Steinberg,N.Engl.J.Med.,1989,320,915-924)，因此，LDL-抗氧化剂和降脂剂的联合用药的可能性已经成为治疗高血脂症或动脉粥状硬化病人的主要关注点。
蜈蚣被用作药用动物，分离和纯化来自大蜈蚣(Scolopendra subspinipes multilans)的血栓溶解酶的方法已经在韩国专利124438中描述，从蜈蚣中分离的化合物是3,8-二羟基喹啉(3,8-di hydroxyquinoline)[Moon,et al.,J.Nat.Prod.59:777-779,1996]，2-羟基-7-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-8-喹啉硫酸盐(酯) (2-hydroxy-7-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-3-methoxy-8-quin olyl sulfate)(Noda,et al.,Chem.Pharm.Bull.49(7):930-931,2001)，以及8-羟基-1氢-2-苯并吡喃-1-酮(8-hydroxy-1H-2-benzopyran-1-one)(Kim,et al.,J.Korean Chem.Soc.42:236-239,1998)。但还没有对蜈蚣抗氧化作用或胆固醇代谢-相关活性，以及蜈蚣用作心血管疾病治疗药剂的报道。
在自然物质中寻找包括高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的预防和治疗药物的过程中，本发明人发现蜈蚣提取物，以及从中分离的喹啉化合物和酚化合物显示出优良的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性；本发明人通过确定上述蜈蚣提取物和从中分离的化合物可用于有效预防和治疗诸如高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病，进一步完成此发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种新型喹啉化合物。
本发明的另一目的是提供一种新型喹啉化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供含有蜈蚣提取物或从中分离的喹啉化合物或酚化合物，预防和治疗心血管疾病的组合物。
技术方案
为达到上述目的，本发明提供一种新型喹啉化合物。
本发明也提供一种新型喹啉化合物的制备方法。
本发明还提供含有蜈蚣提取物或从中分离的喹啉化合物或酚化合物，预防和治疗心血管疾病的组合物。
下文将详述此发明。
本发明提供一种式1所示的新型喹啉化合物：
【式1】
式1所示的喹啉化合物是3,4-二甲氧基-喹啉-2,8-二醇(3,4-dimethoxy-quinoline-2,8-diol)，可以以药学上可接受的盐的形式使用，此时，它可以包括任何常规方法制备的盐，水合物和溶剂化物。
本发明也提供一种式1所示的喹啉化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)用溶剂从干蜈蚣中制备蜈蚣提取物；
(b)通过正己烷，氯仿和乙酸乙酯的顺序分馏，从提取物的水悬浮液中制备氯仿可溶提取物；以及：
(c)通过用柱层析法分离和纯化氯仿可溶提取物，制备喹啉化合物。
步骤(a)中，蜈蚣提取物是用溶剂从干蜈蚣中提取的，蜈蚣(Scolopendra subspinipes mutilans L.Koch;Scolopendridae)是节肢动物门的一种，少棘刺大蜈蚣的干体，也被称做Wu Gong，其背为绿色，腹为黄色，头和腿为红色，雄性较大，雌性为黄色，较瘦。蜈蚣扁平、细且长(14-16cm长，0.6-1cm宽)。闻起来有鱼腥味，味苦并有点咸，蜈蚣已经用于传统中国和韩国医学。大蜈蚣(Scolopendra subspinipes)和蓝蜈蚣在四月至六月或八月收集，并将其头部浸沸水后，悬挂在竹签上或在阳光下干燥，去除头和腿并切碎身体。蜈蚣也可用作惊风，胸膜炎和蛇咬的民间药。根据药物学经典“Hyangyakjipseongbang”， 蜈蚣味苦，性温，有毒，可除去三种寄生虫(蛔虫，幼蚊和蛲虫)并可调节疟疾、精神错乱和发冷(algor)。
在本发明中，蜈蚣可市购或自行收集。
提取干蜈蚣的溶剂选自水，C1-C6醇，C5-C7烷烃，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，醚，苯，二氯甲烷，环己烷，石油醚或它们的混合物，优选选自水，C1-C6醇，正己烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮或它们的混合物，最优选乙醇溶剂或丙酮溶剂。
提取溶剂的量是干蜈蚣重量的1-20倍，可使用任何常规的提取法，但40-120℃热水提取法或乙醇或丙酮提取法是优选方法。当采用乙醇或丙酮作为溶剂时，将蜈蚣在室温下，浸入溶剂1-5天，蜈蚣提取物最终通过用滤纸过滤，提纯，浓缩得到。
下一步骤(b)中，将步骤(a)得到的蜈蚣提取物，准确的说是乙醇提取物悬浮在水中，用正己烷，氯仿和乙酸乙酯顺序分馏，在上述得到的溶剂可溶提取物中，可采用氯仿-溶解相。可采用任一常规微分萃取法，但优选使用分液漏斗。
在步骤(c)中，将步骤(b)得到的氯仿-可溶相用层析分离法分离和提纯，得到式1所示的新型喹啉化合物。
硅胶柱层析法是通过常规方法，采用诸如水，氯仿，C1-C4醇及其混合物作为流动相进行的。上述C1-C4醇优选甲醇，柱层析分离可进行一次至若干次，直到完成该单一化合物的提纯，如有必要，可随后进行浓缩和再结晶。
特别地，蜈蚣乙醇提取物的氯仿-可溶相可采用氯仿,甲醇或其混合物进行硅胶柱层析分离，得到11个馏分，在这11个馏分中，第6馏分(F6)用氯仿和甲醇的混合溶剂作为流动相，进行硅胶柱层析分离，此时，混合溶剂中氯仿和甲醇体积比是20:1，第二柱层析分离法获得的馏分中，第二馏分(F6-2)用甲醇和水的混合溶剂作为流动 相，进行反相柱层析分离，得到式1所示的喹啉化合物。此时，混合溶剂优选体积比为55:45的甲醇和水混合液。
以上制备的式1所示喹啉化合物显示出优异的LDL-抗氧化性和ACAT抑制活性，因此，该化合物可以包含在有效预防和治疗心血管疾病的组合物中，所述心血管疾病包括：通过LDL氧化或胆固醇酯合成和积聚产生的高脂血症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞。
本发明还提供预防和治疗心血管疾病的，包含蜈蚣提取物的组合物。本发明的蜈蚣提取物优先采用水，C1-C6醇，正己烷，氯仿，乙酸乙酯和丙酮或它们的混合物，更优选乙醇或丙酮作为溶剂。此时，优选的萃取溶剂的量是干燥蜈蚣的1-20倍，可采用任一常规提取法，但40-120℃热水提取法或乙醇或丙酮提取法是优选方法。当使用乙醇或丙酮作为溶剂时，将蜈蚣在室温下，浸入溶剂1-5天，蜈蚣提取物最终通过用滤纸过滤，提纯，浓缩得到。
更优选地，蜈蚣提取物可以是对蜈蚣提取物经过柱层析分离获得的馏分。此时，硅胶柱层析分离是通过常规方法，采用诸如水，氯仿，C1-C4醇或它们的混合物作为流动相进行的。此时C1-C4醇优选甲醇，混合溶剂是氯仿和甲醇或甲醇和水的混合物。
本发明的蜈蚣提取物不仅具有优良的针对LDL的抗氧化活性，对ACAT和胆固醇酯化酶活性的抑制作用，还有抗炎和抑制细胞内NO和ROS生成的作用，因此，本发明的蜈蚣提取物可以作为预防和治疗由LDL氧化或胆固醇酯合成和积累引发的、诸如高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的组合物的有效成分。
本发明还提供含有式2所示的喹啉化合物和式3所示的酚化合物，预防和治疗心血管疾病的组合物。
喹啉化合物和酚化合物可市购或以领域内公知的常规方法制备，或采用本发明的方法制备，如必要，本发明方法可以改动。上述化合物优选自蜈蚣中分离和提纯。
[式2]
其中，R1,R2和R3独立地为H，OH或C1~C4烷氧基。
[式3]
式3所示的酚化合物是2,4-二-叔-丁基-苯酚(2,4-di-tert-butyl-phenol)，式2所示的化合物优选为3,8-二羟基喹啉(3,8-dihydroxyquinoline)或3,4-二甲氧基-喹啉-2,8-二醇(3,4-dimethoxy-quinoline-2,8-diol)。
结构式见表1。
[表1]
式2所示的喹啉化合物和式3所示的酚化合物显示出优良的针对LDL的抗氧化活性，对ACAT和胆固醇酯化酶活性的抑制作用，因此，这些化合物可作为预防和治疗由LDL氧化或胆固醇酯合成和积聚造成的、诸如高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的组合物的有效成分。
本发明的组合物中除了新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和自提取物分离的喹啉或酚化合物以外，还含有一种或多种具有相同或相似功能的有效成分。
本发明的组合物中除了上述有效成分外，还含有一种或多种适于施用的药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可选自或由选自以下的一种以上组分混合制备：盐水，消毒水，Ringer液，缓冲盐水，右旋糖溶液，麦芽糖右旋糖溶液(maltodextrose)，甘油和乙醇。也可以添加其他诸如抗氧化剂，缓冲溶液，抑菌剂等等的通用添加剂。为制备注射液，丸剂，胶囊，颗粒剂或片剂，还可以添加稀释剂，分散剂，表面活性剂，粘合剂和润滑剂。本发明的组合物可针对各种疾病或根据成分，通过遵循Remington药物科学(Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company,Easton PA,18th,1990)的方法进一步制备成适当形式。
本发明的组合物可以口服或肠胃外(例如，静脉内，皮下，局部或腹膜注射)施用，组合物的有效剂量可根据体重，年龄，性别，健 康状况，饮食，施用频率，施用方法，排泄和疾病的严重程度来确定，蜈蚣提取物的剂量是10-2,000mg/kg/天，优选50-500mg/kg/天。喹啉或酚化合物的剂量是0.01~100mg/kg/天，优选0.05~10mg/kg/天，施用频率为一天一次或一天数次，优选一天数次。
将本发明的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和从该提取物分离的喹啉或酚化合物口服施用于小鼠以考察毒性，结果为，由于估计小鼠的LD50远远大于1000mg/kg，它们被评价为安全物质。
本发明的组合物可单独施用或与外科手术、激素治疗、化学疗法和生物反应调节剂联合治疗，以预防和治疗心血管疾病。
本发明的组合物可被包含在保健食品中，以改善心血管疾病。此时，新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和从该提取物分离的喹啉或酚化合物可以根据常规方法，以原样添加或与其他的食物或组分混合后添加。有效成份的混合比可根据用途(预防，保健或治疗)确定。当生产食物或饮料时，本发明的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和从该提取物分离的喹啉或酚化合物可优选以0.01-10wt%加入原料，更优选0.05~1wt%。然而，当长期服用以改善健康状况时，本发明涉及的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和从该提取物分离的喹啉或酚化合物的含量可能小于上述含量，但有效剂量可以包含超过上述量，因为该新型喹啉化合物，蜈蚣提取物和从该提取物分离的喹啉或酚化合物很安全。
对应用的食物没有限制，可以以肉，香肠，面包，巧克力，糖果，点心，饼干，比萨饼，云吞，面条，包括冰淇淋的乳制品，汤，饮料，茶，饮料，酒类和维生素组合物等为例，实际上包括所有常规生产的健康食品。
含有本发明的组合物的保健饮料还可以像其他饮料一样，包括各种香料或天然碳水化合物等。上述天然碳水化合物可以是诸如葡萄糖和果糖的单糖，诸如麦芽糖和蔗糖的二糖，诸如糊精和环糊精的聚糖， 以及诸如xilytole，山梨糖醇和赤藓醇的糖醇中的一种。甜味剂可采用诸如索马汀(thaumatin)，甜叶菊提取物的天然甜味剂，或诸如糖精和阿斯巴特的人工甜味剂。本发明的组合物中天然碳水化合物的比例优选0.01~0.04g/100ml，更优选0.02~0.03g/100ml。
除上述组分外，本发明的组合物可以包含于各种营养素，维生素，电解质，增香剂，着色剂，果胶酸及其盐，精氨酸及其盐，有机酸，保护性胶体增粘剂，pH调节剂，稳定剂，防腐剂，甘油，醇，用于添加到苏打的碳酸化剂等，本发明的组合物也可以包含于天然果汁，水果饮料和/或添加果肉的蔬菜饮料中。上述所有组分可以单独或共同添加，实际上组分的混合比无关紧要，通常，在100份本发明的组合物中，每种可以0.01~0.1重量份加入。
附图说明
通过参阅附图可以更好的理解本发明优选实施方案的应用，其中：
图1说明本发明的蜈蚣乙醇提取物在LPS-处理的巨噬细胞中，抑制NO产生的活性。
图2说明本发明的蜈蚣乙醇提取物在LPS-处理的巨噬细胞中，抑制ROS产生的活性。
具体实施方式
本发明实用的和目前优选的实施方案通过以下实施例说明，然而也应该理解，本领域技术人员在考虑本发明的基础上，在本发明精神和范围内的修改和改进。
实施例1蜈蚣提取物，喹啉和酚化合物的制备
<1-1>蜈蚣提取物的制备
在250g干蜈蚣(Scolopendra subspinipes mutilans L.Koch,Daejeon,Korea)中，加入丙酮(CH3COCH3)或乙醇(700ml分别)，室温放置3天，然后提取。提取物可用滤纸过滤，以得到提取物和固体残 留物，得到的提取物可减压浓缩，得到85g油状蜈蚣丙酮提取物和40g油状蜈蚣乙醇提取物。
采用实验实施例1和2描述的方法，测定油状蜈蚣丙酮提取物和油状蜈蚣乙醇提取物，结果为，两种提取物显示了优良的对LDL的抗氧化活性和ACAT活性抑制能力，将具有更好的效果的乙醇提取物应用于以下实施例。
<1-2>非极性溶剂-蜈蚣提取物可溶相的制备
将上述实施例<1-1>制备的蜈蚣乙醇提取物悬浮在700ml水中，用正己烷，氯仿(CHCl3)和乙酸乙酯(EtOAc)顺序分馏，得到26g正己烷-可溶相，0.7g CHCl3-可溶相和1.5g EtOAc-可溶相。该可溶相采用与实验实施例1和2描述一致的方法进行实验，结果证实EtOAc-可溶相和CHCl3-可溶相具有优异的LDL抗氧化活性和ACAT抑制效果，这些液相被用于实施例<1-3>或<1-4>中。
<1-3>从蜈蚣EtOAc-可溶相分离化合物
将实施例<1-2>制备的1.5gEtOAc-可溶相，用柱层析法处理。
首先，将EtOAc-可溶相的棕色固体物质吸附在硅胶上；然后，用甲醇和氯仿的混合液(100:0~0:100,V/V)作为流动相，提高极性，进行硅胶层析分离(φ55×250mm)，得到25个馏分(F1~F10)，此25个馏分采用与实验实施例1和2描述一致的方法进行实验，考察LDL抗氧化活性和ACAT抑制活性，结果为：馏分2(F2)显示出最好的效果，因此将此馏分用于下述分离过程。
将活性馏分(F2,400mg)再次进行柱层析处理，特别的，用甲醇和氯仿的混合液(99:1~1:9,V/V)作为流动相，提高极性，进行第二硅胶柱层析分离(φ23×140mm)，得到16个馏分(F2-1~F2-16)，此16个馏分采用与实验实施例1和2描述一致的方法进行实验，考察LDL抗氧化活性和ACAT抑制活性，结果为：第8馏分(F2-8)显示出最好的效果，因此将此馏分用于下述分离过程。
馏分2的第8馏分(F2-8,189mg)用C18柱层析分离(φ13×115mm)，用甲醇和水的混合液(4:1,V/V)作为流动相，得到14个馏分。第2~6馏分(F-2-8-2~F-2-8-6)显示出优良的LDL抗氧化活性和ACAT抑制活性，将第3~5馏分(F-2-8-3~F-2-8-5)，用甲醇和水的混合液(7.5:3.5,V/V)作为流动相，进行C18柱层析，得到第3，4馏分(54mg)，其显示出优良的LDL抗氧化活性和ACAT抑制活性。这些馏分用甲醇和水的混合液(7:3,V/V)作为流动相，进行C-18(ODS)预-TLC处理得到化合物1(39.3mg)，其显示出优良的LDL抗氧化活性。
<1-4>从蜈蚣提取物制备的氯仿-可溶相中分离化合物
将实施例<1-2>制备的0.7g蜈蚣提取物的氯仿-可溶相，用柱层析法分离本发明的化合物。
将氯仿-可溶相的棕色固体物质吸附在硅胶上；然后，用甲醇和氯仿的混合液(100:0~1:9,V/V)作为流动相，提高极性，进行硅胶层析分离(φ52×270mm)，得到11个馏分(F1~F11)，此11个馏分采用与实验实施例1和2的描述一致的方法进行实验，考察LDL抗氧化能力和ACAT抑制能力，结果得到活性馏分第1(F1)和第6(F6)馏分。
用甲醇和水的混合液(100:1,V/V)作为流动相，将馏分F1进行C-18(ODS Prep-TLC)预-TCL，从馏分F1得到活性化合物3(F1-1,3mg)。
用氯仿和甲醇的混合液(20:1,V/V)作为流动相，采用预-TCL处理，从F6(40mg)提纯第二馏分(F6-2)，然后用甲醇和水的混合液(55:45,V/V)作为流动相进行C18预-HPLC处理得到化合物2，第6馏分(F6-2-6,6mg)。
<1-5>本发明的化合物的结构分析
上述实施例<1-3>和<1-4>得到的三种化合物的结构分析以下述方式进行。
用VG高分辨率GC/MS光谱仪(Election Ionization MS,Autospec-Ultima,Micromass,UK)确定分子量和分子式，用DIP-181数字旋光仪(Jasco,Japan)测定旋光力，进行NMR(AMX 500,Bruker,Germany)分析得到1H NMR，13C NMR，HOMO-COSY，NOE(核Overhauser交换谱，Nuclear Overhauser Exchange)，HMQC(1H检测异核多量子相干谱，1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence)，HMBC(异核多键相关谱，Heteronuclear Multiple-Bond Coherence)和DEPT(无畸变极化转移增强谱Distortionless Enhancement by Polarization)谱，然后确定分子结构。
将上述分析结果与早期报道的文献(Moon,et al.,59:777-779,1996;Pouchert,C.J.,1985.The Aldrich library of FT-IR spectra vapor phase Edition 1.Vol.1,1088B;Pouchert,C.J.,Behnke,J.,1993.The Aldrich library of 13C and 1H NMR spectra edition 1.Vol.2,267)对比，结果为，本发明的化合物1为3,8-二羟基喹啉，化合物2为3,4-二甲氧基喹啉-2,8-二醇，本发明的化合物3为2,4-二-叔-丁基酚。
[化合物1]3,8-二羟基喹啉
1)物理性质：黄色固体；
2)分子量：161；
3)分子式：C9H7NO2；
4)1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.45(1H,d,J=2.42,H-2),7.44(1H,d,J=2.38,H-4),7.29(1H,t,J=7.84,H-6),7.14(1H,d,J=8.13,H-5),6.86(1H,d,J=7.43,H-7)；
6)13C NMR(CD3OD,125MHz)δ154.2(C-8),153.0(C-3),142.3(C-2),134.9(C-8a),131.9(C-4a),129.0(C-6),117.9(C-5),117.2(C-4),109.0(C-7)；
7)EI-MS(70ev);m/z(%):161(100)[M]+,133(90),104(63),91(10)。
[化合物2]3,4-二甲氧基喹啉-2,8-二醇
1)物理性质：黄色固体；
2)分子量：221；
3)分子式：C11H11NO4；
4)1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.33(1H,d,J=8.16,H-5),7.05(1H,d,J=8.00,H-6),6.93(1H,t,J=7.78,H-7),4.22(3H),3.88(3H)；
6)13C NMR(CD3OD,125MHz):δ163.0(C-2),155.6(C-8),145.2(C-4),136.5(C-8a),125.6(C-6),123.9(C-3),119.6(C-4a),114.7(C-5),114.5(C-7),61.4(-OCH3),61.2(-OCH3)；
7)EI-MS(70ev);m/z(%):221(82)[M]+,206(100),192(17),178(32),161(23)。
[化合物3]2,4-二-叔-丁基酚
1)物理性质：黄色固体；
2)分子量：206；
3)分子式：C14H22O；
4)1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.28(1H,d,J=2.1,H-3),7.05(1H,dd,J=8.2,2.2,H-5),6.57(1H,d,J=8.2,H-6),4.58(1H,s,-OH),1.40(9H,s,H-2′,3′,4′),1.28(9H,s,H-2″,3″,4″)；
6)13C NMR(CD3OD,125MHz):153.5(C-1),143.7(C-4),135.9(C-2),124.8(C-3),124.2(C-5),116.6(C-6),35.4(C-1″),35.0(C-1′),32.3(C-2″),32.3(C-3″),32.3(C-4″),30.4(C-2′),30.4(C-3′),30.4(C-4′)；
7)EIMS(rel.int.)m/z:EI-MS(70ev)m/z:206(16)[M]+,191(100),149(5),119(8),83(8),69(34),57(30)。
实施例2：蜈蚣提取物的制备
100g干蜈蚣中加入1,000ml95%乙醇，用实施例<1-1>描述的相同方法，在室温提取72小时，过滤提取物并干燥得到蜈蚣提取物。
实验实施例1利用硫代巴比土酸反应物(TBARS(Thiobarbituric Acid Reactive Substances))测定本发明化合物的LDL-抗氧化活性
以下测定蜈蚣提取物，从中分离的喹啉和酚化合物对LDL-氧化的抗氧化活性。
采用硫代巴比土酸(TBA(thiobarbituric acid))法，测定由于Cu2+-介导LDL-氧化生成的不饱和脂肪酸的氧化产物，双醛，计算抗氧化活性(Packer,L.Ed.,Methods in Enzymology.Vol.234,Oxygen radicals in biological systems Part D.Academic press,San Diego,1994)。
取300ml人血浆，然后用超速离心机以100,000×g离心24小时，去除浮在上层清液的VLDL/乳糜微粒层，将保留溶液的比重调节至1.063g/ml，然后以100,000×g离心24小时，在上清液分离约25ml(1.5~2.5mg蛋白质/ml)的LDL，将上述分离的20μl(蛋白质浓度：50-100μg/ml)LDL，与210μl10mM磷酸盐缓冲溶液(phosphate-buffered saline(PBS))混合,再加入10μl本发明的溶剂提取物，馏分和化合物溶液。此时，将化合物溶解在二甲基亚砜(dimethylsulfoxide(DMSO))并稀释至不同浓度，以备实验。DMSO单独作为阴性对照，加入一种已知抗氧化剂，丙丁酚，作为阳性对照。每份溶液中加入10μl 0.25mM CuSO4,，然后在37℃反应4小时，加入1ml20%三氯乙酸(trichloroacetic acid(TCA))溶液终止反应，然后加入1ml溶解在0.05N NaOH的0.67%TBA溶液，随后搅拌10秒钟，将溶液加热到95℃，保温5分钟，以诱导显色，然后用冰水冷却。将溶液以3000rpm离心5分钟分离上清液，用UV/VIS分光光度计测定OD540，测定由显色产生的丙二醛(malondialdehyde (MDA))水平。
同时，测定丙二醛的标准曲线，稀释丙二醛二(二甲基乙缩醛)(malonaldehyde bis(dimethylacetal))原液，得到含有0~10nmol丙 二醛的PBS标准溶液，在每份250μl的PBS标准溶液中诱导显色，测定OD540以确定丙二醛标准曲线，定量本发明化合物产生的丙二醛，并计算抑制活性和IC50。
结果见表2。
【表2】
| 样品 | 抑制活性(%)或IC50(μM) |
| 蜈蚣丙酮提取物(40μg/ml) | 73%抑制 |
| 蜈蚣乙醇提取物(40μg/ml) | 80%抑制 |
| 正己烷-可溶相(20μg/ml) | 35%抑制 |
| 氯仿-可溶相(20μg/ml) | 85%抑制 |
| EtOAc-可溶相(20μg/ml) | 98%抑制 |
| 化合物1 | 2.6μM |
| 化合物2 | 63μM |
| 化合物3 | 8.2μM |
| 阳性对照丙丁酚(Probucol) | 3.1μM |
如表1所示，实施例<1-1>得到的蜈蚣丙酮提取物，当浓度为40μg/ml时，显示出73%的抗氧化作用，而同样浓度的蜈蚣乙醇提取物显示出80%的抗氧化作用，说明两种提取物都有优异的抗氧化活性。
同时，浓度为20μg/ml的乙酸乙酯-可溶相显示出针对LDL-氧化98%的抗氧化活性，说明在包括正己烷-可溶相和氯仿可溶相的是所有溶剂-提取物相中，具有最好的抗氧化活性。
测定实施例<1-2>得到的化合物1：3,8-二羟基喹啉、化合物2：3,4-二甲氧基-喹啉-2,8-二醇和化合物3：2,4-二-叔-丁基-苯酚的抗氧化活性，结果为IC50分别为2.6μM，63μM和8.2μM。特别的，化合物1显示出较阳性对照低的IC50，说明化合物1具有优良的LDL-抗 氧化活性。化合物2显示出较阳性对照高的IC50，但仍显示出LDL-抗氧化活性。化合物3虽然显示出较阳性对照高的IC50，但也具有优良的LDL-抗氧化活性。
因此，已证实本发明的蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物是本发明预防和治疗LDL-氧化介入的、包括高脂血症和动脉粥状硬化的心血管疾病的组合物的有效组分。
实验实施例2：本发明提取物和化合物对ACAT活性的影响
为考察本发明的蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物ACAT抑制活性，进行以下实验。
<2-1>制备ACAT酶
为考察对人类ACAT-1和ACAT-2活性的作用，利用杆状病毒表达系统得到hACAT-1和hACAT-2蛋白质。
通过对人类肝脏互补DNA文库的筛选(cDNA library)，得到hACAT-1和hACAT-2的cDNAs，将它们插入杆状病毒转移载体，将其接种到昆虫细胞系sf9制造病毒，然后将每一个hACAT-1和hACAT-2的重组病毒用噬斑纯化分离，然后扩增三倍以提高病毒株的滴度。用重组病毒(1重性感染(1 multiplicity of infection))感染具有高蛋白表达效率的Hi5昆虫细胞，然后在27℃振荡培养一天，500×g离心15分钟，从Hi5细胞过度表达的hACAT-1和hACAT-2分离微粒体部分(microsome fractions)，将得到的细胞通过速冻-速融溶化在低渗缓冲液，然后在100,000×g超速离心1小时；将得到的微粒体部分悬浮在低渗缓冲液中，直至蛋白质浓度达到8mg/ml，深冷保存备用。
<2-2>测定ACAT活性
为测定ACAT活性，将[1-14C]油基-CoA([1-14C]oleoly-CoA)(56.0μCi/μmol;Amersham)用作底物，采用少许改进的Brecher & Chan方法(P.Brecher and C.Chan,Biochem.Biophys.Acta,617,458,1980)。
10μl上述实验制备的蜈蚣提取物或化合物，与4.0μl实验实施例<2-1>制备的微粒体溶液，20.0μl活性分析缓冲液(0.5M KH2PO4,10mM DTT,pH 7.4;Sigma)，15.0μl无脂肪酸牛血清白蛋白(无脂肪酸BSA，原液浓度40mg/ml；Sigma)，2.0μl胆固醇(原液浓度20mg/ml;Sigma)和41.0μl蒸馏水混合，在37℃预培养15分钟。加入8μl of[1-14C]油基-CoA(0.05μCi,终浓度10μM)引发反应，在37℃培养30分钟，加入1ml异丙醇和庚烷(4:1,v/v)的混合物终止反应，然后加入600μl庚烷和400μl 0.1M KH2PO4(pH 7.4)，用漩涡混合器强力混合，然后以300×g离心5分钟，将100μl离心得到的上层庚烷相置于闪烁瓶(scintillation bottle)中，加入4ml闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail(Lipoluma))，用1450Microbeta液体闪烁计数计(Wallacoy)测定混合物的放射性。
以一分钟每1mg蛋白质合成的胆固醇基油酸酯的皮摩尔数pmol(pmol/分钟/mg蛋白质)计算ACAT活性。
结果见表3。
【表3】
如表3所示，证明本发明的蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物具有优良的hACAT-1和hACAT-2抑制活性。
因此，本发明的蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物是本发明预防和治疗胆固醇酯合成和积聚介导的、包括高脂血症、动脉粥状硬化、冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的组合物的有效组分。实验实施例3：巨噬细胞的细胞毒性实验
<3-1>细胞培养
在37℃的5%CO2湿培养箱内，以补充10%FBS(Hyclone)，2mM L-谷酰胺，100单位/ml青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM(Gibco)为底物，培养RAW264.7细胞(鼠类巨噬细胞细胞系murine macrophage cell line,ATCC)。
<3-2>巨噬细胞的细胞毒性实验
首先，制备LDH(乳酸脱氢酶，lactate dehydrogenase)分析介质作为背景对照(DMEM+1%FBS+抗生素1x)，低对照(DMEM+1%FBS+抗生素1x)和高对照(DMEM+1%FBS+2%Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)+抗生素1x)，将实施例2制备的蜈蚣提取物以不同的浓度接种到每一个低对照介质，浓度分别为1,5,10,20,50,100和200μg/ml，调整DMSO的浓度，使DMEM低于0.1%。
将DMEM和5x104个细胞/100μl的巨噬细胞(RAW 264.7)置于96孔板的各个孔中，然后在CO2培养箱培养24小时，这些细胞不加入背景对照孔中，24小时后，将每个孔中的介质去除，然后将背景对照，低对照和高对照测定的介质以200μl/孔，加入每个孔内，然后进一步培养72小时，取100μl每个孔的上清液，转移到新的96孔板。将100μl含有心肌黄酶(diaphorase)和NAD+的溶液C(TAKARA Co.,LDH细胞毒性检测盒)加入孔板的每个孔中，随后反应30分钟，然后使用自动定量绘图酶标仪(microplate reader(Bio-Rad Co.,USA))检测490nm的吸光度(OD490)。
结果为，每个样品都在0～200μg/ml，显示出100%的存活率，说明所有样品都没有细胞毒性。
实验实施例4：测定巨噬细胞生成的NO
本发明考察蜈蚣乙醇提取物是否能够抑制由LPS生成的一氧化氮(NO)。
首先，在96孔板培养1x104细胞，当细胞增至孔的80％，以渐增浓度加入实施例2制备的蜈蚣提取物，用1μg/mL的LPS刺激细胞约16小时，不离心，通过细胞的沉降得到上清液，采用上清液，通过测定NO2 -，一种NO反应产物，定量NO生成量。
特别的，在96孔组织培养板内混合50μl培养上清液和等量的Greiss反应剂(0.5%磺胺,0.05%N-(1-奈基)乙二胺二氢氯化物/2.5%H3PO4(0.5% sulfanilyamide,0.05% N-(1-naphthyl)ethylene diamine dihydrochloride/2.5%H3PO4))，在室温、黑暗中放置10分钟，反应，采用自动定量绘图酶标仪(microplate reader(Bio-Rad Co.,USA))测定OD540，基于NaNO3制作NO2 -的标准曲线，定量NO生成量，每个实验重复三次以上，每次用Dunnet’s t-实验定量。
结果为，以1μg/mL的LPS处理的对照组的NO生成量约提高10倍，而蜈蚣提取物处理组的NO生成剂量依赖型减少。Jeju岛原生的蜈蚣的提取物显示最高活性，此时NO生成抑制作用在200μg/ml约73%(见表4和图1)。
因此，证实蜈蚣提取物抑制LPS-诱导的巨噬细胞的NO生成，降低巨噬细胞活性，从而抑制其它炎症因子或疾病爆发。
【表4】
| 样品 | NO生成抑制(%) |
[0162]
| 蜈蚣乙醇提取物(200μg/ml) | 73%抑制 |
实验实施例5:测定巨噬细胞的ROS
为测定在LPS-诱导的巨噬细胞，蜈蚣提取物对活性氧簇(ROS)产生的抑制作用，本发明人根据Hayakawa等人的方法(EMBO J.22,3356-3366,2003)，利用2′,7′-二氯荧光素维生素K4(dichlorofluorescein diacetate(DCFH2-DA,分子探针))测定羟基，DCFH2-DA本身具有细胞透性（cytopermeability)但没有荧光，但一旦进入细胞，它将被细胞酯酶分解，得到2′-7′-二氯二氢荧光素(DCFH2)，然后由过氧化物酶，细胞色素C和Fe2+等氧化成荧光2′-7′-二氯荧光素(DCF)，DCF提示H2O2水平，具有细胞内过氧化物酶活性，即：通过将由于外部刺激积聚的细胞内羟基过氧化物酶定量化，测定羟基水平。
特别的，在96孔板培养1x104细胞，当细胞增至孔的80％，以渐增浓度加入实施例2制备的蜈蚣提取物，用1μg/mL的LPS刺激细胞约16小时，加入10μMDCFH2-DA反应约1小时，终止实验，反应物用PBS冲洗5遍，用荧光自动定量绘图酶标仪(1420 VICTOR,Perkin-Elmer,Belgium)测定OD485(激发)and OD530(发射)。
结果为，DCF荧光，一种ROS的指示,在只用LPS处理的对照组，时间依赖型增加，而蜈蚣提取物处理组的DCF荧光剂量依赖型减弱(见表5和图2)。
【表5】
| 样品 | ROS生成抑制(%) |
| 蜈蚣乙醇提取物(100μg/ml) | 75%抑制 |
实验实施例6：本发明蜈蚣提取物和化合物的急性毒性
为考察蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物的急性毒性，进行以下实验。
将12对(一雌一雄)4周龄无特定病原体ICR小鼠(3对/组)饲养在温度调节为22±3℃，湿度调节为55±10%，光照调节为12L/12D的动物实验室，使用前，动物适应一周，灭菌后随时提供实验动物用食物(CJ Corp.,Seoul,Korea,for mouse and rat)和饮用水。
将上述实施例制备的蜈蚣提取物，或从中分离的喹啉化合物或酚化合物，用0.5%吐温80作为溶剂，配置成50mg/ml，然后分别以每20g小鼠体重0.04ml(100mg/kg)，0.2ml(500mg/kg)和0.4ml(1,000mg/kg)的浓度口服施用于小鼠，样品仅被施用一次。施用后，随后7天观测副作用和死亡。特别的，在口服施用的第一天的1小时，4小时，8小时和12小时，观察动物的任何症状变化和死亡，并从第二天开始直至第七天，早晨和下午观察一次或多次，施用后第七天，处死小鼠，解剖，肉眼观察内部组织。从施用后，根据施用量，每天测定体重变化。结果显示：对于小鼠，提取物和化合物未引起任何特定临床症状，体重变化或死亡，也没有在血液实验，血液生化实验和解剖观察到任何变化。
因此，由于直到1000mg/kg的水平，在小鼠体内未引起任何毒性变化，蜈蚣提取物，从中分离的喹啉化合物和酚化合物被评价为安全物质，估计小鼠的LD50值远远大于1,000mg/kg。
本发明的组合物的制备实施例描述如下。
制备实施例1：药物配方的准备
<1-1>粉末的制备
蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物 2g
乳糖 1g
混合上述组分，制备粉末，将其装入气密袋。
<1-2>片剂的制备
混合上述组分，以常用片剂制备方法制备片剂。
<1-3>胶囊的制备
混合上述组分，装填胶囊，根据常用胶囊制备方法制备胶囊。
<1-4>注射剂的制备
蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物 10μg/ml
稀盐酸BP 加至pH为3.5
氯化钠注射液BP 少于1ml
将蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物溶解在氯化钠注射液BP中，然后用稀盐酸BP调节溶液的pH为3.5，用氯化钠注射液BP调整溶液的体积。将溶液装5ml类型1透明玻璃安瓿瓶中，熔融玻璃封口，将安瓿瓶在120℃加热15分钟以上，制备得到注射液。
制备实施例2：食品的制备
含有本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物的食品如下制备。
<2-1>面粉食物的制备
通过向小麦粉中加入0.1~10.0重量份本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物，然后将面粉制成面包，蛋糕，饼干，脆饼(crackers)和面条，制备改善健康的面粉食物。
<2-2>汤和肉汁的制备
向汤和肉汁中加入0.1~1.0重量份本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物，制备改善健康的肉制品，面条汤和肉汁。
<2-3>绞细牛肉的制备
向绞细牛肉中加入10重量份本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物，制备改善健康的绞细牛肉。
<2-4>乳制品的制备
向乳奶中加入0.1~1.0重量份本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物，制备改善健康的诸如黄油、冰激凌等的乳制品。
<2-5>生食(Sunsik)的制备
将糙米，大麦，糯米和薏米(job’s tear)用常用方法凝胶化，然后干燥，将干燥混合物分散并粉末化，得到60目大小的谷物粉末。
将黑豆，黑芝麻和紫苏，利用常用方法蒸制并干燥，将干燥混合物分散并粉末化，得到60目大小的谷物粉末。
将本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物用真空浓缩机减压真空浓缩，用热风干燥法喷雾干燥，干燥材料用研磨机粉末化，得到60目大小的谷状粉末。
将制备的谷物，种子和干燥的草药混合提取物粉末以下述比例混合。
谷物(糙米30重量份，薏米15重量份，大麦20重量份)；
种子(紫苏7重量份，黑豆8重量份，,黑芝麻7重量份)；
本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物的干燥粉末(1重量份)；
灵芝(0.5重量份),
地黄(0.5重量份)
制备实施例3：饮料的制备
含有本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物的饮料如下制备。
<3-1>保健饮料的制备
将酸性果糖(0.5%)，低聚糖(2%)，蔗糖(2%)，盐(0.5%)和水(75%)与本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物均匀混合，然后灭菌，混合物装入诸如玻璃瓶或pat bottle的小型容器中，制得保健饮料。
<3-2>蔬菜汁的制备
将0.5g本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物加入1000ml西红柿或胡萝卜汁中制备健康蔬菜汁。
<3-3>果汁的制备
将0.1g本发明的蜈蚣提取物，喹啉化合物或酚化合物加入1000ml苹果或葡萄汁中制备健康果汁。
工业应用性
如上文所示，新型喹啉化合物，蜈蚣提取物，以及从提取物中分离的喹啉化合物和酚化合物具有优异的LDL抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性，但对小鼠未产生副作用。
因此本发明的组合物可有效用于预防和治疗由LDL-氧化或胆固醇酯合成和积聚介导，包括高脂血症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病。
本领域技术人员可以理解以上公开的概念和特定具体实施方式，可以容易地将其用作改进和设计实现本发明同样目的的其它具体实施方式的基础，本领域技术人员也可以理解不偏离权利要求提出的、本发明的精神和范围的等同具体实施方式。
Claims (2)
1.式3所示的酚化合物在制备预防和治疗心血管疾病的组合物中的应用：
<式3>
2.如权利要求1所述的应用，其中所述心血管疾病是高脂血症、动脉粥状硬化、冠心病或心肌梗塞。
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