CN102670519A - 一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，具体涉及一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法。本发明所解决的技术问题是提供一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂，可实现地诺孕素在5min内迅速溶解95％以上，达到快速起效的目的。该地诺孕素口服制剂，由地诺孕素和药用辅料制成，其特征在于：所述地诺孕素的粒径为15-50μm；所述药用辅料为制备口服制剂的常规药用辅料。综上，本发明提供了一种能快速溶出的地诺孕素口服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊剂)及其制备方法，产品质量可靠，安全，能起到速效作用；而且制备方法简单易行，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法。
背景技术
地诺孕素(17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮)是一种高选择性的雌激素，最初由德国Jenapharm公司开发作为口服避孕药使用。日本持田制药株式会社获得了本品在日本的研究许可，对其单独应用于子宫内膜异位症的用途进行了研究，并且于2007年获得日本厚生省的批准，规格为1mg，适应症为子宫内膜异位症。
地诺孕素是一种白色或微黄色结晶性粉末，在水及生理pH范围内均不溶解。对于这种在生理pH范围内均不溶解的药物，口服后在胃肠道至少可能会产生两方面的问题：一是药物晶体可能损伤胃肠道粘膜；二是生物利用度低，药物不能吸收达不到最小有效血药浓度。本品分配系数2.15～2.17，是脂溶性药物，属于生物药剂学分类系统的第二类药物，体外溶出度与体内吸收具有相关性。因此，要解决本品生物利用度方面的问题，使本品在体内迅速吸收起效，需要将本品制成速释制剂。为解决溶解性及生物利用度的问题，已有报道如下：
如：由日本持田制药生产的地诺孕素速释片，在水中5min溶出度即可达90％以上，但目前无文献报道制备这种快速溶出的具体技术方法。
又如：中国专利申请CN101926782A公开了一种含地诺孕素的口服固体药物组合物，它是应用微粉化技术来改善地诺孕素溶解性的技术，该微粉化技术是控制地诺孕素的粉末粒径范围在1～10μm，通过“小颗粒易溶解”改善在生理环境下溶解性差的问题。但即便是选用了如此小的颗粒，也不能轻易的达到理想的效果，该文献指出“将地诺孕素微粉后，尤其在一定平均粒径范围内，能对地诺孕素的溶出起到一定的作用”，如要“达到药物快速完全溶出”，还须“再加入极少量的表面活性剂”，虽然加入的表面活性剂是极少量的，然而要起到使“药物快速完全溶出”的效果，表面活性剂的加入却是很关键的。因此，该文献是通过“微粉化的地诺孕素与含有表面活性剂的辅料”制备口崩片，实现“口味良好、无沙砾感，而且崩解迅速，溶出完全”。以及“解决地诺孕素溶出慢及不完全的问题”。
分析现有资料后，发明人认为地诺孕素在体内溶解成为口服地诺孕素影响其发挥药效的首要关键因素，临床应用地诺孕素较理想的状态是：口服地诺孕素能被完全且迅速的吸收，绝对生物利用度大于90％，达到最大血清和血浆浓度的时间分别约为2和1～2小时。在血浆中，约10％的地诺孕素以游离形式存在。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂，可实现地诺孕素在5min内迅速溶解95％以上，达到快速起效的目的。
本发明地诺孕素口服制剂，由地诺孕素和药用辅料制成，其特征在于：控制地诺孕素的粒径为15-50μm；药用辅料为制备口服制剂的常规药用辅料。
进一步优选，控制地诺孕素的粒径为20～40μm。
应用上述微粉化的地诺孕素制备片剂、颗粒剂或胶囊剂的所用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。其中：
填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或其混合；优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60％(w/w)；微晶纤维素用量20-60％(w/w)、预胶化淀粉为5-30％(w/w)。
崩解剂选自淀粉、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或其混合；优选羧甲基淀粉钠或部分预胶化淀粉；部分预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠用量为1-8％(w/w)。
粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或淀粉浆中的一种或其混合；优选羟丙基甲基纤维素，用量适量。
润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇；优选硬脂酸镁。
本发明所解决的第二个技术问题是提供了一种制备该快速溶出的地诺孕素口服制剂的方法，口服制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
其中，地诺孕素片剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；
5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、压片，即得。
上述方法中地诺孕素的粒径优选为20～40μm；采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60％(w/w)；微晶纤维素用量20-60％(w/w)、预胶化淀粉为5-30％(w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒、压片即可得到可快速溶出的地诺孕素片剂。
其中，地诺孕素颗粒剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂。
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥，整粒即得。
上述方法中地诺孕素的粒径优选为20～40μm；采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60％(w/w)；微晶纤维素用量20-60％(w/w)、预胶化淀粉为5-30％(w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒即可得到可快速溶出的地诺孕素颗粒剂。
其中，地诺孕素胶囊剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；
5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、装胶囊，即得。
上述方法中地诺孕素的粒径优选为20～40μm；采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60％(w/w)；微晶纤维素用量20-60％(w/w)、预胶化淀粉为5-30％(w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒、装胶囊即可得到可快速溶出的地诺孕素胶囊剂。
本发明的有益效果如下：
1、本发明地诺孕素口服制剂的关键在于控制地诺孕素的粒径范围在15-50μm；较CN101926782A的微粉化粒径1-10μm大的多。一般情况下微粒越小溶解性能越好，但发明选择了更大的粒径，并且在未添加表面活性剂的情况下，在水、生理pH范围内的体外溶出度在5min内迅速溶解95％以上的地诺孕素，达到了更好的溶出效果。
2、降低了工艺和设备要求，节约成本和能耗。若制备较小的颗粒，工艺条件也越苛刻，对设备的要求也越高，故制备较大的颗粒在这方面颇具优势，能降低设备成本和生产能耗。
3、极大的减少了有关物质的产生。发明人发现微粉化过程中的热量是促使有关物质增加的主要因素之一，若制备较大的颗粒，能减少微粉化过程中释放的热量，降低工艺温度，从而极大的减少有关物质的产生，提高了药品的质量和安全性。
4、本发明制备工艺简单易操作，制得产品质量可靠，效果好，有利于工业化规模生产。
综上，本发明提供了一种能快速溶出的地诺孕素口服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊剂)及其制备方法，产品质量可靠，安全，能起到速效作用；而且制备方法简单易行，有利于工业化生产。
附图说明
图1：片剂样品在溶出评价系统1中的溶出曲线图。
图2：片剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。
图3：片剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。
图4：颗粒剂样品在溶出评价系统1中的溶出曲线图。
图5：颗粒剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。
图6：颗粒剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。
图7：胶囊剂样品在溶出评价系统1中的溶出曲线图。
图8：胶囊剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。
图9：胶囊剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
本发明地诺孕素口服制剂是采用粒径为15-50μm的地诺孕素，与药用辅料按照口服制剂的常规方法制备而成。
以下为本发明口服制剂的制备实例，及证明本发明口服制剂有益效果的实验。
一、制备实例
片剂实施例：
实施例1
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-30μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(微晶纤维素)、崩解剂(交联PVP)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例2
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得25-35μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％HPMC(5cp)水溶液(粘合剂)；
3、将微粉化地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(淀粉)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例3
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得35-45μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％HPMC(5cp)水溶液(粘合剂)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(微晶纤维素、预胶化淀粉)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例4
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得平均粒径40-50μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％PVPk30水溶液；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与甘露醇混合，再与其他填充剂(微晶纤维素、预胶化淀粉)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例5
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与崩解剂(交联PVP)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例6
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径15-30μm范围的微粒，即微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与填充剂微晶纤维素混合，再与崩解剂(羧甲淀粉钠)混合。
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀、压片。
实施例7
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径30-50μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(HPMC水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与预胶化淀粉混合，再与崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)混合。
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥至颗粒水分符合要求；
5、过筛整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁)，混匀，压片。
颗粒剂实施例：
实施例8
处方：
制备工艺
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与崩解剂(羧甲淀粉钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，筛分，装袋即得。
实施例9
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(微晶纤微素)及崩解剂(交联羧甲基纤微素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，筛分，装袋即得。
实施例10
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(预胶化淀粉)及崩解剂(交联羧甲基纤微素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，筛分，装袋即得。
实施例11
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(预胶化淀粉)及崩解剂(羧甲淀粉钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，筛分，装袋即得。
胶囊剂实施例：
实施例12
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径15-30μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(HPMC水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与崩解剂(羧甲淀粉钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，与润滑剂(硬脂酸镁)混合均匀，装入胃溶胶囊即得。
实施例13
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径25-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(微晶纤微素)及崩解剂(交联羧甲基纤微素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，与润滑剂(硬脂酸镁)混合均匀，装入胃溶胶囊即得。
实施例14
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径40-50μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(HPMC水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(预胶化淀粉)及崩解剂(交联羧甲基纤微素钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，装入胃溶胶囊即得。
实施例15
处方：
制备工艺：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得粒径20-40μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、制备3％的粘合剂溶液(PVPk30水溶液)；
3、将微粉化的地诺孕素按等量递加方法与乳糖混合，再与其他填充剂(预胶化淀粉)及崩解剂(羧甲淀粉钠)混合；
4、将适量粘合剂溶液加入上述混合均匀的粉末中制粒，干燥；
5、过筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，装入胃溶胶囊即得。
与本发明地诺孕素口服制剂最相近的现有技术为CN101926782A公开的口崩片，它是应用微粉化地诺孕素与含有表面活性剂的辅料制备口崩片。其中，地诺孕素粉碎至粒径范围为1～10μm。
对比试验例1：参照CN101926782A制备，含表面活性剂。
处方：
制备方法：
1、将地诺孕素粉粹，筛分获得1-10μm范围的微粒，即得微粉化地诺孕素；
2、将微粉化的地诺孕素与乳糖等量递加混匀后，加入处方中其余辅料混合；
3、压片。
二、溶出效果对比实验
1、试验样品
样品1#～15#分别为实施例1～15所制得产品
样品16#为对比实验例1所制得产品
样品17#为上市产品(日本持田制药生产的地诺孕素速释片)
2、检测方法：
溶出条件：取以上实施例制备的产品，照中国药典2005版二部附录XC第二法，分别以水、0.1MHCl、pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速50r/min。于5min、15min、30min取样滤过，照高效液相法(中国药典2005版二部附录VD)测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度。
液相条件：色谱柱：C18；流动相：50％乙腈；检测波长：210nm；流速：1ml/min。
表1溶出度评价系统
| 编号 | 溶出介质 | 介质体积 | 转速 |
| 1 | 水 | 900ml | 50r/min |
| 2 | 0.1MHCl | 900ml | 50r/min |
| 3 | PH6.8磷酸盐缓冲液 | 900ml | 50r/min |
表2片剂样品在评价系统1中的溶出度(溶出曲线参照附图1)
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 7# | 16# | 17# |
| 5min | 97％ | 96％ | 98％ | 97％ | 95％ | 96％ | 95％ | 93％ | 91％ |
| 15min | 98％ | 97％ | 99％ | 99％ | 97％ | 98％ | 99％ | 98％ | 97％ |
| 30min | 99％ | 97％ | 98％ | 100％ | 100％ | 97％ | 100％ | 99％ | 98％ |
表3片剂样品在评价系统2中的溶出度(溶出曲线参照附图2)
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 7# | 16# | 17# |
| 5min | 98％ | 96％ | 97％ | 95％ | 96％ | 96％ | 95％ | 89％ | 92％ |
| 15min | 99％ | 98％ | 100％ | 97％ | 100％ | 99％ | 97％ | 94％ | 98％ |
| 30min | 100％ | 99％ | 106％ | 99％ | 99％ | 100％ | 99％ | 97％ | 99％ |
表4片剂样品在评价系统3中的溶出度(溶出曲线参照附图3)
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 7# | 16# | 17# |
| 5min | 97％ | 96％ | 98％ | 96％ | 96％ | 95％ | 95％ | 88％ | 93％ |
| 15min | 98％ | 97％ | 98％ | 99％ | 98％ | 97％ | 98％ | 91％ | 95％ |
| 30min | 101％ | 99％ | 100％ | 99％ | 98％ | 98％ | 99％ | 95％ | 99％ |
表5颗粒剂样品在评价系统1中的溶出度(溶出曲线参照附图4)
| 时间 | 8# | 9# | 10# | 11# | 16# | 17# |
| 5min | 96％ | 98％ | 99％ | 98％ | 93％ | 91％ |
| 15min | 100％ | 98％ | 100％ | 99％ | 98％ | 97％ |
| 30min | 99％ | 99％ | 99％ | 100％ | 99％ | 98％ |
表6颗粒剂样品在评价系统2中的溶出度(溶出曲线参照附图5)
| 时间 | 8# | 9# | 10# | 11# | 16# | 17# |
| 5min | 96％ | 99％ | 99％ | 98％ | 89％ | 92％ |
| 15min | 98％ | 98％ | 101％ | 97％ | 94％ | 98％ |
| 30min | 98％ | 100％ | 100％ | 99％ | 97％ | 99％ |
表7颗粒剂样品在评价系统3中的溶出度(溶出曲线参照附图6)
| 时间 | 8# | 9# | 10# | 11# | 16# | 17# |
| 5min | 100％ | 98％ | 99％ | 97％ | 88％ | 93％ |
| 15min | 99％ | 99％ | 99％ | 98％ | 91％ | 95％ |
| 30min | 100％ | 99％ | 101％ | 99％ | 95％ | 99％ |
表8胶囊剂样品在评价系统1中的溶出度(溶出曲线参照附图7)
| 时间 | 12# | 13# | 14# | 15# | 16# | 17# |
| 5min | 96％ | 95％ | 97％ | 99％ | 93％ | 91％ |
| 15min | 98％ | 99％ | 100％ | 100％ | 98％ | 97％ |
| 30min | 99％ | 99％ | 101％ | 100％ | 99％ | 98％ |
表9胶囊剂样品在评价系统2中的溶出度(溶出曲线参照附图8)
| 时间 | 12# | 13# | 14# | 15# | 16# | 17# |
| 5min | 97％ | 100％ | 99％ | 98％ | 89％ | 92％ |
| 15min | 98％ | 98％ | 100％ | 100％ | 94％ | 98％ |
| 30min | 99％ | 100％ | 99％ | 99％ | 97％ | 99％ |
表10胶囊剂样品在评价系统3中的溶出度(溶出曲线参照附图9)
| 时间 | 12# | 13# | 14# | 15# | 16# | 17# |
| 5min | 95％ | 96％ | 96％ | 97％ | 88％ | 93％ |
| 15min | 101％ | 98％ | 100％ | 100％ | 91％ | 95％ |
| 30min | 99％ | 99％ | 101％ | 99％ | 95％ | 99％ |
溶出度结果分析：本发明制得的产品在三种不同的溶出条件下溶出行为稳定可靠，且均能在5min时溶出度能到达95％以上，溶出速度优于进口产品和现有技术(CN10192678A)得到的片剂。
三、有关物质对比试验：
检测方法：色谱柱：C18；流动相A：乙腈∶水＝20∶80；B：乙腈；采用梯度洗脱
表11各样品的有关物质情况
| 样品 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 7# | 8# | 9# | 10# | 11# | 12# | 13# | 14# | 15# | 16# | 17# |
| 单个最大杂质％ | 0.04 | 0.03 | 0.05 | 0.03 | 0.03 | 0.04 | 0.02 | 0.05 | 0.04 | 0.03 | 0.03 | 0.02 | 0.04 | 0.03 | 0.05 | 0.25 | 0.05 |
| 总杂质％ | 0.12 | 0.10 | 0.11 | 0.12 | 0.13 | 0.10 | 0.09 | 0.14 | 0.10 | 0.12 | 0.10 | 0.09 | 0.10 | 0.13 | 0.14 | 0.40 | 0.13 |
有关物质结果分析：本发明产品的有关物质远小于用现有技术(CN10192678A)，与进口产品相当，质量可靠，安全性高。
Claims (10)
1.地诺孕素口服制剂，由地诺孕素和药用辅料制成，其特征在于：所述地诺孕素的粒径为15-50μm；所述药用辅料为制备口服制剂的常规药用辅料。
2.根据权利要求1所述的地诺孕素口服制剂，其特征在于：所述地诺孕素的粒径为20～40μm。
3.根据权利要求1或2所述的地诺孕素口服制剂，其特征在于：所述的口服制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂；
其中，片剂采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；
颗粒剂采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂；
胶囊剂采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
4.根据权利要求3所述的地诺孕素口服制剂，其特征在于：
所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或其混合；
所述的崩解剂为淀粉、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的一种或其混合；
所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或淀粉浆中的一种或其混合；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇。
5.根据权利要求4所述的地诺孕素口服制剂，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；
口服制剂中乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的重量百分比分别为：乳糖20-60％、微晶纤维素20-60％、预胶化淀粉5-30％。
6.根据权利要求4所述的地诺孕素口服制剂，其特征在于：所述的崩解剂为部分预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠；部分预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠的重量百分比占口服制剂主药与药用辅料总重量的1-8％。
7.地诺孕素口服制剂的制备方法，其特征在于：将地诺孕素粉碎至粒径为15-50μm后，按照常规方法制备成口服制剂。
8.根据权利要求7所述的地诺孕素口服制剂的制备方法，其特征在于：所述口服制剂为片剂，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；制备方法如下：
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；
5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、压片，即得片剂；
或
所述口服制剂为颗粒剂，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂；制备方法如下：
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥，整粒即得颗粒剂；
或
所述口服制剂为胶囊剂，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；制备方法如下：
1)将地诺孕素制成粒度为15-50μm的微粒，称为微粉化地诺孕素；
2)制备1-5％浓度的粘合剂溶液；
3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；
4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；
5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、装胶囊，即得胶囊剂。
9.根据权利要求8所述的地诺孕素口服制剂的制备方法，其特征在于：所述的地诺孕素的粒径为20～40μm。
10.根据权利要求8或9所述的地诺孕素口服制剂的制备方法，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；口服制剂中乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的重量百分比分别为：乳糖20-60％、微晶纤维素20-60％、预胶化淀粉5-30％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |