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CN102659832A - 一种四环萜类化合物的制备方法 - Google Patents

一种四环萜类化合物的制备方法 Download PDF

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CN102659832A
CN102659832A CN2012101299149A CN201210129914A CN102659832A CN 102659832 A CN102659832 A CN 102659832A CN 2012101299149 A CN2012101299149 A CN 2012101299149A CN 201210129914 A CN201210129914 A CN 201210129914A CN 102659832 A CN102659832 A CN 102659832A
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Abstract

本发明公开了一种四环萜类化合物及其制备方法。该化合物的结构式如式1所示。制备方法如下：1)在手性碱存在下，使式2化合物与丙烯酸衍生物反应；2)所得产物在还原剂和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性的还原反应，而后对羟基进行保护；3)所得产物进行还原反应；4)将所得产物先进行斯文氧化，再在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应；5)所得产物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应得到螺环烯烃；6)螺环烯烃在金属催化剂和手性配体的存在下与重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应得式1化合物。本发明的方法步骤简捷，反应条件温和，产率较高，便于放大，便于对产物进行衍生，具有较大工业生产的潜力。
Figure DDA0000158290460000011

Description

一种四环萜类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种四环萜类化合物的制备方法。
背景技术
2010年，郭悦雄研究小组从台湾溪头采集的日本柳杉(Cryptomeria japonica)的叶子中提取出一类具有全新碳骨架的萜类化合物(1)(Cryptotrione)(Org.Lett.2010，12，2786-2789)。对这种萜类化合物的生物活性测试表明：1对于口腔鳞癌细胞(KB cells)显示出较好的生物活性(IC50＝6.44±2.33μM)，其和临床药物依托泊苷(etoposide，VP-16)的抗癌活性(IC50＝2.0μM)相差不多，所以对其研究改造有望用于开发新型的抗癌临床药物的先导化合物。
Figure BDA0000158290440000011
萜类化合物1来源于天然植物的叶子，然而采用此类方法进行提取这类化合物受到产率低、产物单一、破坏生态等特点的限制。利用化学合成的方式，不仅能够大量制备这类化合物，而且，可以制备该类化合物的衍生物，建立化合物库，便于开展相关生物学和药学等方面的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种四环萜类化合物及其制备方法。
所述四环萜类化合物的结构式如式1所示：
(式1)
式1中，R1、R2和R3均选自下述任意一种基团：氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；
R4选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
其中，所述R′基团选自下述任意一种基团：C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基和C1-C12烷氧基乙基；
所述R″基团选自下述任意一种基团：卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基和C1-C12烷基。
制备式1所示四环萜类化合物(R3≠H)的方法，包括如下步骤：
1)在手性碱存在下，使式2所示化合物与式b所示化合物反应，得到式3所示化合物；
Figure BDA0000158290440000021
(式2)    (式3)    (式b)
式2中，R1、R2均选自下述任意一种基团：氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；R5选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
式b中R6选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
式3中R1、R2、R5的定义同式2，R6的定义同式b；
2)式3所示化合物在还原剂c和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性还原反应，而后对羟基进行保护得到式4所示化合物；
Figure BDA0000158290440000031
(式4)
式4中，R1、R2、R5、R6的定义同式3；
R3选自下述任意一种基团：C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；
3)式4所示化合物在还原剂d作用下进行还原反应，得到式5所示的化合物；
Figure BDA0000158290440000032
(式5)
式5中，R1、R2、R3的定义同式4；
4)将式5所示化合物先进行斯文氧化反应，所得产物在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应，得到式6所示化合物；
Figure BDA0000158290440000033
(式6)
式6中，R1、R2、R3的定义同式5；
5)式6所示化合物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应，得到式7所示螺环烯烃化合物；
Figure BDA0000158290440000041
(式7)
式7中，R1、R2、R3的定义同式6；
6)式7所示化合物在金属催化剂f和手性配体g的存在下与式h所述的重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应，得到式1所示的四环萜类化合物；
N2＝CH-R4
(式h)
式h中，R4的定义同式1。
当制备式1中R3＝H的四环萜类化合物时，将上述方法得到的四环萜类化合物中R3脱保护，即得R3＝H的式1化合物。
上述方法，步骤1)中所述手性碱具体可为金鸡纳生物碱衍生的手性碱，其结构式如式a所示：
Figure BDA0000158290440000042
(式a)
其中：R7和R8均选自下述任意一种基团：氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苄基、1-萘甲基和2-萘甲基苯甲酰基；R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱9号位碳原子的绝对构型是左旋。
所述反应温度可为0℃-100℃，具体温度可为25℃；所述反应的时间可为1小时-168小时，具体时间为60小时；所述手性碱、式b所示化合物、式2所示化合物的摩尔比可为(0.05-1)∶(1-10)∶1.0，具体可为0.1∶3∶1。
上述方法，步骤(2)中所述还原剂c可为硼氢化钠、硼氢化四正丁基铵或氰基硼氢化钠；所述反应温度可为-78℃-50℃，具体可为-78℃；所述反应的时间可为0.5小时-50小时，具体时间可为2小时；所述还原剂c、三氯化铈的七水合物与式3所示化合物的摩尔比可为(1-5)∶(1-10)∶1.0，具体可为1.3∶1.5∶1。
上述方法，步骤(3)中所述还原剂d可为二异丁基氢化铝或氢化铝锂；所述反应温度可为-80℃-50℃，具体可为0℃；所述反应的时间可为0.1小时-50小时，具体时间可为1小时；所述还原剂d与式4所示化合物的摩尔比可为(2-50)∶1.0，具体可为2.5∶1。
上述方法，步骤(4)中所述斯文氧化反应的反应温度可为-80℃-100℃，具体低温可为-78℃，高温可为25℃；所述反应的时间可为0.1小时-50小时，具体时间低温维持时间可为1小时，由低温升至高温的时间可为2小时，所述斯文氧化反应中草酰氯、二甲亚砜、三乙胺与式5所示化合物的摩尔比可为(2.0-10)∶(2.0-20)∶(4.0-50)∶1.0，具体可为4∶8∶8.8∶1。
步骤(4)中所述维蒂希反应中所用的膦叶立德(维蒂希试剂)由甲基三苯基溴化磷与碱试剂e原位制得。所述碱试剂e可为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基钾；
所述维蒂希反应中甲基三苯基溴化磷、正丁基锂、六甲基磷酰三胺与斯文氧化所得产物的摩尔比具体可为(2.0-55)∶(2.0-50)∶(2.0-50)∶1.0，具体可为4.4∶4.0∶8.0；1.0。
上述方法中，步骤(5)所述格拉布斯第二代催化剂如式k所示；烯烃复分解反应的温度可为0℃-100℃，具体温度可为25℃；所述反应的时间可为0.1小时-100小时，具体时间可为4小时；所述格拉布斯第二代催化剂与式6所示化合物的摩尔比可为(0.01-10)∶1.0，具体可为0.1∶1.0。
(式k)
上述方法中，步骤(6)所述金属催化剂f可为三氟甲烷磺酸亚铜或三氟甲烷磺酸亚铜复合物(2∶1)，如三氟甲烷磺酸亚铜苯复合物(2∶1)；配体g可为式g手性恶唑啉类化合物
Figure BDA0000158290440000052
(式g)
R9选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基和苄基。
所述的环丙烷化反应的温度可为0℃-100℃，具体温度可为25℃；所述反应的时间可为1小时-50小时，具体时间可为10小时；所述金属催化剂f、手性配体g、式h所述的重氮化合物与式7所示化合物的摩尔比可为(0.01-10)∶(0.01-10)∶(1-100)∶1.0，具体可为0.025∶0.055∶10∶1.0。
上述方法中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)与步骤(6)所述反应的溶剂均可选自下述溶剂中的至少一种：乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸和乙腈。
上述式2所示化合物可按照包括如下步骤的方法制备：
(a)在惰性气体氛围下，在-40-30℃之间，式8所示化合物和卤化试剂在溶剂中反应1-10小时，除去溶剂，将得到的化合物、米氏酸和碱，于-40-30℃，在溶剂中反应5-20小时；加入盐酸洗涤后，将所得化合物与R5H反应5-20小时，得到式9所示化合物；
其中，所述卤化试剂为草酰氯或二氯亚砜；其用量为式8所示化合物的物质的量的1-5倍；所述的碱可为吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺；米氏酸和碱的用量分别是式8所示化合物的物质的量1-2倍和1-5倍；所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的任一种或者它们的混合溶剂；其中R5定义同式2；
(b)在惰性气氛中，式9所示化合物、碱和叠氮化合物反应，在0-40℃之间溶剂中搅拌1-10小时，得到式10所示化合物；所述碱可为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺或二异丙基胺；其用量为式9所示化合物的物质的量的1-5倍；所述叠氮化合物可为4-乙酰氨基苯磺酰叠氮、苯磺酰叠氮或三甲基硅基叠氮，其用量为式9所示化合物的物质的量的1-5倍；所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯等中的任意一种；
(c)在惰性气氛中，式10所示化合物和金属催化剂在溶剂中搅拌回流5-10小时，得到式2所示化合物；所示金属催化剂可为醋酸铑、三氟甲磺酸亚铜或乙酰丙酮基铜；其用量为式10所示化合物的0.001-1倍；所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯等中的任意一种。
Figure BDA0000158290440000071
式8    式9    式10    式2
本发明提供的化合物是对萜类化合物(Cryptotrione)进行结构改造的基础上获得的，其有望用于新型的抗癌临床药物的先导化合物。该化合物制备方法步骤简捷，原料价格便宜，反应条件温和，产率较高，操作简单，便于放大，便于对产物进行衍生，具有较大工业生产的潜力。
附图说明
图1为实施例1制备的四环萜类化合物的反应流程图。
图2为实施例2制备的四环萜类化合物的反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的式2所示化合物(R1＝R2＝Me，R5＝Ot-Bu)按照包括如下步骤的方法制备：
Figure BDA0000158290440000072
式8-a    式9-a    式10-a    式2-a
氮气保护下，将3.92g高藜芦酸(式8-a所示化合物)加入烧瓶中，加入40mL二氯甲烷溶解，置于冰水浴中，加入10.15g草酰氯和0.05mL N，N’-二甲基甲酰胺，冰水浴中反应2小时，移至室温反应4小时，浓缩后溶于5mL二氯甲烷中；将3.17g米氏酸和3.16g吡啶溶于35mL二氯甲烷中置于冰水浴条件下，把上述制得的酰氯溶液加入到此体系中，冰水浴反应2小时，移至室温反应过夜(式8-a所示化合物、草酰氯、米氏酸、吡啶的摩尔份数比为1∶4∶1.1∶2)。20mL的盐酸(3N)溶液加入淬灭反应，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后溶于20mL叔丁醇中，回流过夜，冷却至室温，浓缩，过快速色谱柱纯化得到3.82g式9-a所示化合物(65％)，黄色固体。mp.38-40℃.
结构鉴定数据如下：IR(film)：1734，1716，1517，1261cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)66.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.85(s，6H)，3.74(s，2H)，3.35(s，2H)，1.45(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ201.5，166.6，149.3，148.5，126.0，122.0，112.7，111.6，82.2，56.1，56.0，49.7，49.5，28.1；HRMS Calcd forC16H23O5(M+H)：295.1540；Found：295.1542。
将2.94g式9-a所示化合物溶于50mL的乙腈中，置于冰水浴条件下，依次将2.64g4-乙酰胺基苯磺酰叠氮和4.05g三乙胺加入其中(式9-a所示化合物、4-乙酰胺基苯磺酰叠氮和三乙胺的摩尔份数比为1：1.1：4)，移至室温反应3小时，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙醚(25mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化，得到2.78g式10-a所示化合物(87％)，白色固体。mp.92-94℃。
结构鉴定数据如下：IR(film)：2134，1709，1652，1262cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.88-6.82(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，1.53(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ191.1，160.6，149.0，148.2，126.9，122.0，113.0，111.3，83.4，56.05，55.96，45.3，28.5；Calcd for C16H20N2O5：C，59.99；H，6.29；N，8.74；Found：C，59.85；H，6.26；N，8.84。
氮气条件下，将0.32g醋酸铑溶于280mL二氯甲烷中，将23.12g式10-a所示的化合物的二氯甲烷溶液(200mL)用注射泵缓慢加入上述体系中(式10-a所示化合物和醋酸铑的摩尔份数比为1∶0.1)，约1.5小时加完，继续室温反应1小时。过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到20.37g式2-a所示化合物(97％)，淡黄色固体。mp.74-76℃。
结构鉴定数据如下：IR(film)：1649，1596，1493，1156cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.97(br，1H)，7.23(s，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.47(s，2H)，1.64(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ179.6，168.4，148.7，146.2，133.1，124.9，108.8，106.1，104.9，82.0，56.6，56.0，37.6，28.6；HRMS Calcd for C16H21O5(M+H)：293.1384.Found：293.1389。
实施例1、四环萜类化合物的制备
所制备的四环萜类化合物的结构式如式1-a、式1-b、式1-c所示。
式2-a    式3-a    式3/4-a
Figure BDA0000158290440000092
式4-a    式5-a    式6-a
Figure BDA0000158290440000093
式7-a    式1-a    式1-b
式1-c
Figure BDA0000158290440000095
在上述结构式中，“TBS”代表“叔丁基二甲基硅基”。
将5.85g式(2-a)所示化合物和6.01g丙烯酸乙酯溶于40mL氯仿中，加入0.90g式(15)所示化合物(式(2-a)所示化合物、丙烯酸乙酯和式(15)所示化合物的摩尔份数比为1∶3∶0.1)，25℃反应60小时，浓缩，过快速色谱柱得到5.65g式(3-a)所示化合物(72％，90％ee)(分析条件：高效液相色谱法，柱型号为Chiralcel OD-H，正已烷与异丙醇的体积比为93∶7，分析波长为210nm，流动相的流速为0.5mL/min，t1＝19.2min，t2＝21.4min)；[α]20 D＝-24.1(c 1.16，CHCl3)；IR(film)：1757，1731，1506，1252cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)6.82(s，1H)，6.73(s，1H)，4.07-3.92(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.66(d，J＝22.4Hz，1H)，3.38(d，J＝22.4Hz，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.06(t，J＝8.0Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ212.4，172.8，169.4，149.9，149.5，132.1，129.5，107.9，106.6，82.5，65.2，60.6，56.3，56.2，43.5，29.6，28.5，27.9，14.3；HRMS Calcd for C21H29O7(M+H)：393.1908.Found：393.1912。
将4.86g式(3-a)所示化合物溶于62mL乙醇中，加入6.92g三氯化铈的七水合物后，置于-78℃反应浴中，加入4.14g硼氢化四正丁基铵(式(3-a)所示化合物、三氯化铈的七水合物和硼氢化四正丁基铵的摩尔份数比为1∶1.5∶1.3)，-78℃反应2小时，移至室温，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到3.54g式(3/4-a)所示化合物(72％)，无色油状物。[α]20 D＝+30.3(c0.99，CHCl3)；IR(film)：3515，1719，1504，1251cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.73(s，1H)，4.80(dt，J＝4.8，6.81H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.19(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，2.48(d，J＝4.8Hz，1H)，2.31-2.42(m，2H)，2.10-2.26(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ173.7，173.6，149.4，148.4，133.3，131.7，109.1，108.0，81.7，76.8，61.3，60.6，56.2，56.1，38.6，30.3，28.2，27.6，14.3；HRMS Calcd for C21H31O7(M+H)：395.2064；Found：395.2056.
将8.01g式(3/4-a)所示化合物溶于40mL N，N’-二甲基甲酰胺中，依次加入5.45g咪唑和4.52g叔丁基二甲基氯硅烷(式(3/4-a)所示化合物、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔份数比为1∶4∶1.5)室温反应11小时。20mL水加入淬灭反应，乙醚(50mL x 3)萃取，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到9.37g式(4-a)所示化合物(92％)，无色油状物。[α]20 D＝-15.8(c 1.20，CHCl3)；IR(film)：1724，1504，1252，1155cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，5.05(t，J＝7.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.2，2H)，3.84(s，6H)，3.11(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.32-2.21(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.46(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.0，173.6，149.4，148.5，134.4，131.8，108.1，107.8，81.1，77.4，61.9，60.3，56.2，56.1，40.6，30.6，28.3，27.9，26.0，18.2，14.4，-4.4，-4.7；HRMS Calcd for C27H45O7Si(M+H)：509.2929；Found：509.2933.
氮气条件下，将3.28g式(4-a)所示化合物溶于65mL二氯甲烷中，置于-78℃反应浴中，加入32.5mL二异丁基氢化铝(1M的正己烷溶液)后，移至冰水浴中反应1小时。加入2mL甲醇淬灭反应后，加入40mL饱和酒石酸钾钠溶液，室温搅拌0.5小时，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到2.32g式(5-a)所示化合物(90％)，白色固体。mp.76-78℃；[α]20 D＝-26.4(c 1.00，CHCl3)；IR(film)：3414，1503，1252，1099cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.62(s，1H)，4.60(t，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78(d，J＝10.8Hz，1H)，3.62(d，J＝11.2Hz，1H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H)，2.80(dd，J＝15.2，8.4Hz，1H)，1.69-1.42(m，5H)，1.38-1.12(m，1H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ149.0，148.7，135.3，132.6，108.5，107.0，76.4，66.9，63.8，56.4，56.1，55.2，40.1，28.3，27.8，26.0，18.1，-4.2，-4.8；HRMS Calcd forC21H37O5Si(M+H)：397.2405；Found：397.2410.
氮气条件下，在-78℃反应浴中，将3.34g草酰氯和4.11g二甲亚砜加入到100mL二氯甲烷中，搅拌15分钟；将2.61g式(5-a)所示化合物溶于16mL二氯甲烷中，注入上述体系中，-78℃反应45分钟，加入5.86g三乙胺，2小时升温至室温。50mL水加入淬灭反应，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入50mL无水乙醚，过滤除去白色固体，浓缩得到黄色油状物；氮气条件下，0℃反应浴中，将10.5mL正丁基锂(2.5M的正己烷溶液)加入到10.34g甲基三苯基溴化磷与200mL四氢呋喃的悬浊液中，反应1小时，加入9.43gN′，N″，N″′-六甲基磷酰三胺，继续搅拌15分钟，将上述制得的黄色油状物溶于127mL四氢呋喃中，用注射泵缓慢加入上述体系中，约1小时注射完成，继续反应0.5小时，50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到1.37g式(6-a)所示化合物(两步产率54％)，淡黄色油状物。[α]20 D＝+1.13(c 1.06，CHCl3)；IR(film)：1499，1252，1142cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，6.60(s，1H)，5.97(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，5.35-5.20(m，1H)，5.16(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝17.6，1.2Hz，1H)，4.94(dd，J＝16.8，1.6Hz，1H)，4.90-4.83(m，1H)，4.33(t，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，6H)，2.98(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝15.2，8.4Hz，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，0.92(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.6，148.2，144.8，139.8，137.7，131.6，114.2，113.9，109.0，108.0，82.0，56.7，56.3，56.1，39.7，32.1，29.2，26.0，18.2，-4.3，-4.5；HRMS Calcd for C23H37O3Si(M+H)：389.2507；Found：389.2517。
将0.389g式(6-a)所示化合物溶于110mL二氯甲烷中，加入0.085g格拉布斯第二代催化剂(式(26))，室温反应4.5小时。过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.326g式(7-a)所示化合物(91％)，白色固体。mp.71-73℃；[α]20 D＝-66.9(c0.81，CHCl3)；IR(film)：1499，1252，1115cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.58(s，1H)，6.06-5.98(m，1H)，5.55-5.49(m，1H)，4.33(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，3.85(s，6H)，2.93(dd，J＝14.8，7.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.4，8.8Hz，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.51-2.35(m，2H)，1.53-1.42(m，1H)，0.92(s，9H)，0.08(s，3H)，0.04(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.7，148.5，140.9，135.8，133.9，130.2，108.0，106.7，80.1，65.0，56.1，39.6，32.7，30.3，25.9，18.2，-4.60，-4.64；HRMS Calcd for C21H32NaO3Si(M+Na)：383.2013；Found：383.2020。
将0.0063g三氟甲磺酸亚铜的苯复合物(2；1)和0.0092g式(22)所示化合物溶于0.5mL二氯甲烷中，25℃搅拌1小时，加入0.1803g式(7-a)所示化合物。将0.6712g重氮乙酸乙酯溶于1mL二氯甲烷中，用注射泵缓慢注入上述体系中，约10小时注完，继续室温搅拌1小时。过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.2071g式(1-a)所示化合物(93％)，无色油状物。[α]20 D＝-36.8(c 0.57，CHCl3)；IR(film)：1724，1500，1252，1178cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.67(s，1H)，4.38(t，J＝7.2Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.95(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，2.28-2.09(m，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09-0.09(m，1H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，148.8，148.6，138.3，131.1，108.1，106.2，81.7，60.4，58.7，56.1，39.3，38.0，28.22，28.18，27.2，26.02，25.99，22.0，18.2，14.5，-4.5，-4.7；HRMS Calcd for C25H42NO5Si(M+NH4)：464.2827；Found：464.2820.
经结构鉴定，所得化合物确为目标化合物式(1-a)。
将0.622g式(1-a)所示化合物溶于30mL四氢呋喃中，加入2.8mL四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液)，室温反应3小时。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.405g式(1-b)所示化合物(88％)，无色油状物。[α]20 D＝-31.9(c 1.00，CHCl3)；IR(film)：3481，1718，1499，1180cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.74(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.18(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝15.6，4.8Hz，1H)，2.22-2.02(m，3H)，2.01-1.91(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.15(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，149.0，148.7，137.3，131.5，108.5，106.6，80.4，60.5，59.4，56.3，56.1，39.1，37.4，27.5，27.4，26.5，21.5，14.4；HRMS Calcd for C23H37O3Si(M+H)：333.1697；Found：333.1698。
经结构鉴定，所得化合物确为目标化合物式(1-b)。
氮气条件下，将0.405g式(1-b)所示化合物溶于9mL二氯甲烷中，置于-78℃反应浴中。将0.917g三溴化硼溶于3mL二氯甲烷中，加入到上述溶液中，移至室温反应1小时，倒入10mL冰水中淬灭反应，氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.293g式(1-c)所示化合物(79％)，白色固体。mp.94-96℃；[α]20 D＝-42.6(c 0.74，CHCl3)；IR(film)：3372，1694，1307，1276cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(s，1H)，6.64(s，1H)，6.38(br，1H)，6.19(br，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.17-3.95(m，2H)，3.19-3.04(m，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.57(br，1H)，2.15-1.86(m，4H)，1.85-1.74(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09-1.07(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.5，143.7，143.3，137.4，131.8，112.3，110.4，80.4，61.0，59.6，39.1，37.3，28.1，27.4，26.1，21.6，14.4；HRMS Calcd for C17H21O5(M+H)：305.1384；Found：305.1384。
经结构鉴定，所得化合物确为目标化合物式(1-c)。
实施例2、四环萜类化合物的制备
所制备的四环萜类化合物的结构式如式1-d、式1-e、式1-f、式1-g所示。
Figure BDA0000158290440000131
式1-a    式1-d    式1-e
Figure BDA0000158290440000132
式1-f    式1-g
氮气条件下，将0.495g式(1-a)所示化合物溶于11mL二氯甲烷中，置于-78℃反应浴中，加入2.8mL二异丁基氢化铝(1M的正己烷溶液)后，移至冰水浴中反应1小时。加入0.5mL甲醇淬灭反应后，加入20mL饱和酒石酸钾钠溶液，室温搅拌0.5小时，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.346g式(1-d)所示化合物(78％)，无色油状物。[α]20 D＝-52.8(c 0.48，CHCl3)；IR(film)：3497，1498，1252，1104cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.66(s，1H)，4.34(t，J＝7.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.67-3.55(m，1H)，3.46-3.32(m，1H)，2.92(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，2.24-2.12(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)，1.54-1.43(m，1H)，1.35-1.25(m，1H)，1.18-0.99(m，2H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.6，148.5，139.5，130.9，108.0，106.3，82.2，66.0，58.0，56.2，56.1，39.2，32.8，29.2，28.1，26.0，22.6，22.0，18.2，-4.6，-4.7；HRMS Calcd for C23H40NO4Si(M+NH4)：422.2721；Found：422.2718。
氮气条件下，在-78℃反应浴中，将0.123g草酰氯和0.126g二甲亚砜加入到8mL二氯甲烷中，搅拌15分钟；将0.327g式(1-d)所示化合物溶于1mL二氯甲烷中，注入上述体系中，-78℃反应45分钟，加入0.328g三乙胺，2小时升温至室温。5mL水加入淬灭反应，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.304g式(1-e)所示化合物(93％)，白色固体。mp.91-93℃；[α]20 D＝-70.3(c 0.76，CHCl3)；IR(film)：1706，1499，1252，1107cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝4.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.68(s，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，2.96(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，2.30-2.15(m，3H)，2.14-2.03(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.01-1.12(m，1H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ199.9，149.0，148.8，137.6，131.1，108.2，106.2，81.9，58.7，56.4，56.2，39.2，37.2，32.5，28.14，28.09，27.3，26.0，18.3，-4.4，-4.6；HRMS Calcd for C23H34O4Si(M+)：402.2226；Found：402.2221.
将0.271g式(1-e)所示化合物，0.171g(R)-N-苯基-1-苯乙胺，0.089g冰醋酸溶于11mL甲醇中，加入0.0758g氰基硼氢化钠，室温反应过夜。加入5mL氢氧化钠水溶液(1M)淬灭反应，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过快速色谱柱纯化得到0.185g式(1-f)所示化合物(46％)，无色油状物。[α]20 D＝-61.0(c 0.92，CHCl3)；IR(film)1496，1251，1104cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.13(m，10H)，6.74(s，1H)，6.67(s，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J＝14.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.50(d，J＝14.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.8，6.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，2.59-2.49(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.02(m，3H)，0.90(s，9H)，0.86-0.79(m，1H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.5，144.7，141.2，139.7，131.1，128.7，128.3，128.1，127.9，126.73，126.66，108.1，106.4，82.1，58.9，57.4，56.2，56.1，54.4，52.2，39.5，32.7，28.8，28.2，26.1，24.6，18.5，18.4，13.6，-4.5，-4.6；HRMS Calcd for C38H52NO3Si(M+H)：598.3711；Found：598.3718。

Claims (10)

1.式1所示化合物：
Figure FDA0000158290430000011
(式1)
式1中，R1、R2和R3均选自下述任意一种基团：氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；
R4选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
其中，所述R′基团选自下述任意一种基团：C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基和C1-C12烷氧基乙基；
所述R″基团选自下述任意一种基团：卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基和C1-C12烷基。
2.制备权利要求1所述式1所示化合物中R3≠H的化合物的方法，包括如下步骤：
1)在手性碱存在下，使式2所示化合物与式b所示化合物反应，得到式3所示化合物；
(式2)    (式3)    (式b)
式2中，R1、R2均选自下述任意一种基团：氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；R5选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
式b中R6选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、带R′基团单取代基的氨基、带R′基团双取代基的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R″基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R″基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R″基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、被R″基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R″基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；
式3中R1、R2、R5的定义同式2，R6的定义同式b；
2)式3所示化合物在还原剂和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性还原反应，而后对羟基进行保护得到式4所示化合物；
Figure FDA0000158290430000021
(式4)
式4中，R1、R2、R5、R6的定义同式3；
R3选自下述任意一种基团：C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基；
3)式4所示化合物在还原剂作用下进行还原反应，得到式5所示的化合物；
Figure FDA0000158290430000031
(式5)
式5中，R1、R2、R3的定义同式4；
4)将式5所示化合物先进行斯文氧化反应，所得产物在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应，得到式6所示化合物；
Figure FDA0000158290430000032
(式6)
式6中，R1、R2、R3的定义同式5；
5)式6所示化合物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应，得到式7所示螺环烯烃化合物；
Figure FDA0000158290430000033
(式7)
式7中，R1、R2、R3的定义同式6；
6)式7所示化合物在金属催化剂和手性配体的存在下与式h所述的重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应，得到式1所示化合物；
N2＝CH-R4
(式h)
式h中，R4的定义同式1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述手性碱为金鸡纳生物碱衍生的手性碱，其结构式如式a所示：
Figure FDA0000158290430000041
(式a)
式a中：R7和R8均选自下述任意一种基团：氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苄基、1-萘甲基和2-萘甲基苯甲酰基；R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱9号位碳原子的绝对构型是左旋；
步骤1)所述反应的反应温度为0℃-100℃，具体温度为25℃；所述反应的反应时间为1小时-168小时，具体时间为60小时；
所述手性碱、式b所示化合物、式2所示化合物的摩尔比为(0.05-1)∶(1-10)∶1.0，具体为0.1∶3∶1。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化四正丁基铵或氰基硼氢化钠；
所述反应的反应温度为-78℃-50℃，具体为-78℃；所述反应的反应时间为0.5小时-50小时，具体时间可为2小时；
所述还原剂、三氯化铈的七水合物与式3所示化合物的摩尔比为(1-5)∶(1-10)∶1.0，具体为1.3∶1.5∶1。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述还原剂为二异丁基氢化铝或氢化铝锂；
所述反应的反应温度为-80℃-50℃，具体为0℃；所述反应的反应时间为0.1小时-50小时，具体时间为1小时；
所述还原剂与式4所示化合物的摩尔比为(2-50)∶1.0，具体为2.5∶1。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)所述斯文氧化反应的反应体系由草酰氯、二甲亚砜、三乙胺和式5所示化合物组成；其中草酰氯、二甲亚砜、三乙胺与式5所示化合物的摩尔比依次为(2.0-10)∶(2.0-20)∶(4.0-50)∶1.0，具体为4∶8∶8.8∶1；
所述斯文氧化反应的反应温度为-80℃-100℃；所述反应的时间为0.1小时-50小时；
步骤4)中所述维蒂希反应中所用的膦叶立德由甲基三苯基溴化磷与碱试剂e原位制得；所述碱试剂e为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基钾；
所述维蒂希反应中甲基三苯基溴化磷、正丁基锂、六甲基磷酰三胺与斯文氧化所得产物的摩尔比为(2.0-55)∶(2.0-50)∶(2.0-50)∶1.0，具体为4.4∶4.0∶8.0；1.0。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中，所述格拉布斯第二代催化剂为式k所示化合物，烯烃复分解反应的温度为0℃-100℃，具体温度为25℃；所述反应的时间为0.1小时-100小时，具体时间为4小时；所述格拉布斯第二代催化剂与式6所示化合物的摩尔比为(0.01-10)∶1.0，具体为0.1∶1.0；
Figure FDA0000158290430000051
(式k)
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其特征在于：步骤6)中所述金属催化剂为三氟甲烷磺酸亚铜或三氟甲烷磺酸亚铜复合物；手性配体为式g手性恶唑啉类化合物；
Figure FDA0000158290430000052
(式g)
式g中R9选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基和苄基；
所述环丙烷化反应的温度为0℃-100℃，具体温度为25℃；所述环丙烷化反应的时间为1小时-50小时，具体时间为10小时；所述金属催化剂、手性配体、式h所述的重氮化合物与式7所示化合物的摩尔比为(0.01-10)∶(0.01-10)∶(1-100)∶1.0，具体为0.025∶0.055∶10∶1.0。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤1)、步骤2)、步骤3)、步骤4)、步骤5)与步骤6)中所述反应的反应溶剂均选自下述溶剂中的至少一种：乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸和乙腈。
10.制备权利要求1所述式1所示化合物中R3＝H的化合物的方法，包括如下步骤：将权利要求2-9中任一项所述方法制备得到的式1所示化合物中的R3脱保护，即得到R3＝H的式1所示化合物。
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