CN102659643B

CN102659643B - 一种由α,β-不饱和酰胺制备取代高牛磺酸的方法

Info

Publication number: CN102659643B
Application number: CN201210113527.6A
Authority: CN
Inventors: 许家喜; 奈有峰
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-04-18
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2032-04-18
Also published as: CN102659643A

Abstract

本发明提供了一种取代高牛磺酸的制备方法：通过硫代乙酸对α,β-不饱和酰胺的加成得到相应的3-乙酰硫基酰胺，再经过还原和氧化得到取代高牛磺酸。该制备方法原料简单易得，操作方便，不需要繁琐的除盐纯化过程，特别适合于大规模的工业化生产。所得到的化合物可以作为营养物质、药物、酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、植物生长调节剂、制备磺酰肽的原料等。

Description

一种由α,β-不饱和酰胺制备取代高牛磺酸的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及取代高牛磺酸的制备方法。

背景技术

高牛磺酸，即3-氨基丙磺酸，是一种从舌状蜈蚣藻中分离得到的氨基烷基磺酸，其在结构上类似于神经递质γ-氨基丁酸, 研究发现其具有γ-氨基丁酸的抗惊厥功效（Fariello, R. G.; Golden, G. T.; Pisa, M. Neurology 1982, 32, 241）。高牛磺酸还可以防止和治疗结膜鞘的硬化，防脱发，治疗酒精依赖症、抑制体内儿茶酚胺的氧化、保护DNA免受氧化损伤、改善记忆、强心、降血压等作用(Mayer, J.; Cook, A. M. J. Bacteriol. 2009, 191, 6052; Rouhani, S.; Dallava Santucci, J.; Bajenaru, O.; Emmanouilidis, E.; Tran, G.; Manicom, R.; Dinh-xuan, A. T.; Poenaru, S. Pharmacol., Biochem. Behav. 1998, 59, 955; Biasetti, M.; Dawson, R. Jr. Amino Acids. 2002, 22, 351; Messina, S. A.; Dawson, R. Jr. Adv. Exp. Med. Biol. 2000, 483, 355)。因为其对合并症和特发性自闭症有很好的疗效，而受到人们更多的关注。由于它能够与可溶性β淀粉样蛋白结合，抑制能够导致大脑中淀粉样蛋白斑块沉积的神经毒素的形成，用于治疗阿尔茨海默(Alzheimer)病(Aisen, P.S.; Gauthier, S.; Vellas, B.; Eriand, R.; Saumier, D.; Laulin, J.; Garceau, D. Curr. Alzheimer Res. 2007, 4, 473; Gauthier, S.; Aisen, P. S.; Ferris, S. H.; Saumier, D. J. Nutr. Health Aging. 2009, 13, 550)。以高牛磺酸为主要成分开发的药物阿坎酸钙和Tramiprosate也取得了很好的疗效(Erickson, C. A. WO 2010093859;Wright, T. M. Drugs Today, 2006, 42, 291)。

不同结构的取代高牛磺酸具有不同的生物功能和药效，发展结构多样性的取代高牛磺酸的有效和通用的合成方法对于新药开发具有非常重要意义。已报道的高牛磺酸和取代高牛磺酸的制备方法包括：通过亚硫酸氢盐或亚硫酸盐对3-卤代胺的亲核取代制备（张秋材，丁敏，李文忠，程志鹏，梁隆，中国发明专利公开说明书, CN 1451652A;Sen, N. P. Can. J. Chem. 1962, 40, 2189）；通过亚硫酸盐对不饱和腈的迈克尔加成再还原来制备(凌建红，徐伟，中国发明专利公开说明书, CN 101362709A;Li, C. S.; Howson, W.; Dolle, R. E. Synthesis 1991, 3, 244)；通过亚硫酸氢盐对2-甲基丙烯醛的迈克尔加成再还原胺化来制备(Smith, C. W.; Norton, D. G.; Ballard, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 748)；通过亚硫酸氢铵对2-芳基取代的丙烯胺磺化制备(Abbenante, G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1990, 43, 213; Abbenante, G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1992, 45, 1791)；通过亚硫酸氢铵对a-溴甲基苯乙烯的取代、加成和还原制备或硫代乙酸对a-氨甲基苯乙烯的加成和氧化制备（Abbenante, G; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 1992, 45, 1801)；通过伯胺对3-溴丙磺酰氯的取代制备（Millan, D. S.; Prager, R. H. Aust. J. Chem. 2000, 53, 615)；通过亚硫酸盐对氨基丙醇磺酸酯的亲核取代制备（贺辙，刘遗松，朱文杰，邵学青，严志华，顾仁华，钱继新，赵婷，中国发明专利公开说明书, CN 101759605A）；通过氨、叠氮或者伯胺对1,3-丙磺内酯的亲核开环来制备（Erman, Wm. F.; Kretschmar, H. C. J. Org. Chem. 1961 , 26, 4841;张秋材，丁敏，李文忠，程志鹏，梁隆，中国发明专利公开说明书, CN 1442405A; Dieter, E.; Wacharee, H. Synthesis 2004 , 17, 2910; Kong, X.; Migneault, D.; Wu, X. WO 2004113391;Kong, X.; Migneault, D.; Valade, I.; Wu, X.; Gervais, F. US 20070010573）；通过过渡金属催化的α-重氮甲基磺酸酯与相应烯丙胺的环加成或烯丙基磺酸酯与重氮乙酸酯环加成，将产物转化成酰基叠氮，及其后续的Curtius重排制备（Fulco, M. C.; Marinozzi, M.; Pellicciari, R. Tetrahedron 2009, 65, 8756）

已有这些方法都可以用来合成高牛磺酸或取代高牛磺酸，但往往由于原料限制，只能合成某些结构类型的取代高牛磺酸，或需要麻烦的除盐纯化过程。本发明通过硫代乙酸对α,β-不饱和酰胺的加成得到相应的3-乙酰硫基酰胺，再经过还原和氧化得到取代高牛磺酸，该方法的最后一步为无盐过程，方便对水溶性离子型产物取代高牛磺酸的分离纯化，可用于制备高纯度的取代高牛磺酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代高牛磺酸的无盐制备方法，该制备方法原料简单易得，是一种适合于大规模工业生产的有效制备取代高牛磺酸的简便方法。

本发明的技术方案如下：

一种取代高牛磺酸的制备方法，通过硫代乙酸对α,β-不饱和酰胺的加成得到相应的3-乙酰硫基酰胺，再经过还原和氧化得到取代高牛磺酸。

上述反应式中：

R¹、R²、R³和R⁴表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基等，其中烷基和芳烷基中的烷基均可以为环状，环烷基和芳基可以是骈环，但R¹、R²、R³和R⁴不同时为氢。

其中所述的烷基是指具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基等。优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有3～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有3～8个碳原子的直链或支链烷基。

所述的环烷基是指具有3～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

所述的环烷基烷基是指具有4～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。

所述的芳基是指具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、取代萘基等。

所述的芳烷基是指具有7～15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、取代苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、联苯甲基、取代萘甲基等。

优选的R¹代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。

优选的R²代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。

优选的R³代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。

优选的R⁴代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。

所制备的取代高牛磺酸例如下述4a～4f六种化合物：

4a：R¹ = Me, R² = R³ = R⁴ = H;

4b：R¹ = R³ = R⁴ = H, R² = Me;

4c：R¹ = R³ = R⁴ = H, R² = Ph;

4d：R¹ = R² = Me, R³ = R⁴ = H;

4e：R¹ = R² = R³ = H, R⁴ = Bn;

4f：R¹ = R² = H, R³ = R⁴ = Bn

上述的制备方法，通常是通过硫代乙酸对α,β-不饱和酰胺的加成得到相应的3-乙酰硫基酰胺，再经过还原和氧化得到取代高牛磺酸。

上述的制备方法，所述原料用的α,β-不饱和酰胺可以通过公开的商业市场渠道购买到，或通过文献报道的合成方法制备。

上述的制备方法，所述加成反应的催化剂碱通常是有机碱三级胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、乙基二异丙基胺等，N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶等。

上述的制备方法，所述还原方法通常是氢化锂铝还原、硼烷还原、硼氢化钠和三氟化硼的混和物还原、催化氢化等。

上述的制备方法，所述氧化剂通常是有机过酸、胺N-氧化物，及其他氧化剂。

上述的制备方法，通常在0°C～110°C的温度下搅拌反应1～24 h。

上述的制备方法，加成反应通常所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、四氯乙烯等卤代烃或它们的混和物。

上述的制备方法，还原反应通常所用的溶剂为乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或它们的混和物。

上述的制备方法，氧化反应通常所用的溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、水或它们的混和物。

本发明的优点和积极效果：

本发明制备的取代高牛磺酸因其生物活性具有潜在的药用价值，可以作为药物、酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、植物生长调节剂、制备抗体酶的半抗原、合成磺酰肽的原料等。

本发明提供的制备方法，以简单易得的α,β-不饱和酰胺为原料，其可以通过公开的商业市场渠道购买到或按文献报道的已知方法来制备。该方法操作简单，可以用于合成结构多样性的取代高牛磺酸，适合于大规模工业化生产，对于氨基烷基磺酸研究与应用具有十分重要的意义。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。

实施例一

1-氨基-3-丁磺酸4a的制备

在50 mL三口瓶中，将2-丁烯酰胺0.851 g (10 mmol)加入到15 mL CH₂Cl₂中，随后滴入5滴无水三乙胺。氮气保护下加热至回流，滴加硫代乙酸0.952 g (12.5 mmol)，并回流20 h。冷却至室温，除去溶剂后硅胶柱色谱分离 [石油醚(PE):乙酸乙酯(EA) =1:2, v/v] 得中间体3-乙酰硫基丁酰胺1.251 g，收率77.6%。

100 mL单口瓶中，冰水浴下将1.520 g (40 mmol) LiAlH₄ 加入到30 mL无水THF中。随后滴加含有0.645 g (4 mmol) 3-乙酰硫基丁酰胺的5 mL THF溶液，加热回流18 h，恢复室温后在冰水浴下用水淬灭，加入10 mL水搅拌12 h。过滤，滤液用CH₂Cl₂萃取三次(10 mL ′3)，除去溶剂后得到黄色油状物。将黄色油状物置于25 mL单口瓶中，加入5 mL甲酸，滴加过氧甲酸(5 mL甲酸+2 mL30%过氧化氢)，常温下搅拌15 h。除去溶剂后，用甲醇-乙醚重结晶得1-氨基-3-丁磺酸0.120 g，收率19.6%。白色固体，熔点：281-283 ^oC，文献熔点：288-289^oC。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.16-3.04 (m, 2H, CH₂N), 2.94 (ddq, J = 6.8, 6.8, 6.8 Hz, 1H in CH), 2.12 (ddt, J = 6.8, 14.8, 6.4 Hz, 1H in CH₂), 1.82 (ddt, J = 6.8, 14.8, 6.4 Hz, 1H in CH₂), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H in CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 53.0, 37.3, 29.2, 14.6.

实施例二

2-甲基-3-氨基丙磺酸4b的制备

按实施例一中描述的方法，用2-甲基丙烯酰胺代替2-丁烯酰胺为原料，以95%的产率得到2-甲基-3-乙酰硫基丙酰胺无色晶体中间体，熔点84-86 ^oC；还原和氧化后得到无色晶体2-甲基-3-氨基丙磺酸，产率70%，熔点234-238 ^oC。文献熔点：260-265 ^oC。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.15 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H in SCH₂), 2.93 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 1H in NCH₂), 2.90 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H in SCH₂), 2.87 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H in NCH₂), 2.32 (ttq, J = 6.8, 6.0,6.8 Hz, 1H, CH), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 54.7, 44.2, 28.7, 17.0; IR n (cm^-1): 3451 (br, s, NH, OH), 1280 (SO), 1176 (SO).

实施例三

2-甲基-1-氨基-3-丁磺酸4c的制备

按实施例一中描述的方法，用2-甲基-2-丁烯酰胺代替2-丁烯酰胺为原料，以75%的产率得到2-甲基-3-乙酰硫基丁酰胺无色晶体中间体，熔点136-138^oC；还原和氧化后得到油状2-甲基-1-氨基-3-丁磺酸，产率40%。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.27 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H in NCH₂), 2.96 (dq, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H, SCH), 2.82 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H in NCH₂), 2.42 (dddq, J = 2.8, 5.6, 8.4, 7.2 Hz, 1H, CH), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 58.5, 41.2, 32.3, 15.4, 9.8; IR n (cm^-1): 2976 (br, s, NH, OH), 1205 (SO), 1030 (SO). HRMS (ESI, m/z) calcd. for C₅H₁₃NO₃S [M+H]⁺ m/z: 168.0689; found: 168.0682.

实施例四

2-苯基-3-氨基丙磺酸4d的制备

按实施例一中描述的方法，用2-苯基丙烯酰胺代替2-丁烯酰胺为原料，以70%的产率得到2-苯基-3-乙酰硫基丙酰胺无色晶体中间体，熔点116-117 ^oC；还原和氧化后得到无色晶体2-苯基-3-氨基丙磺酸，产率74%，熔点220-225^oC，文献熔点：260-265^oC。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 7.40-7.30 (m, 5H, ArH), 3.53 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H in SCH₂), 3.46-3.38 (m, 1H, CH), 3.28 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H in NCH₂), 3.24 (m, 1H in SCH₂), 3.22 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H in NCH₂);¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 134.7, 129.4, 128.9, 58.6, 30.3, 16.8; IR n (cm^-1): 2960 (br, s, NH, OH), 1180 (SO), 1142 (SO).

实施例五

3-苄氨基丙磺酸4e的制备

按实施例一中描述的方法，用N-苄基丙烯酰胺代替2-丁烯酰胺为原料，以94%的产率得到N-苄基-3-乙酰硫基丙酰胺无色晶体中间体，熔点80-80.5 ^oC；还原和氧化后得到无色晶体3-苄氨基丙磺酸，产率22%，熔点241-243 ^oC，文献熔点302-303 ^oC。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 7.42 (s, 5H, ArH), 4.17 (s, 2H, CH₂), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H, SCH₂), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH₂), 2.06 (quint, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 130.6, 129.8, 129.7, 129.3, 51.1, 47.9, 45.7, 21.3; IR n (cm^-1): 3452 (br, s, NH, OH), 1245 (SO), 1184, (SO).

实施例六

3-二苄氨基丙磺酸4f的制备

按实施例一中描述的方法，用N,N-二苄基丙烯酰胺代替2-丁烯酰胺为原料，以77%的产率得到N,N-二苄基-3-乙酰硫基丙酰胺油状中间体；还原和氧化后得到油状3-二苄氨基丙磺酸，产率76%。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 7.45-7.32 (m, 10H, ArH), 4.22 (s, 4H, 2CH₂), 3.16 (m, 2H, SCH₂), 2.75 (t, J = 7.2Hz, 2H, NCH₂), 2.11 (quint, J = 7.2Hz, 2H, CH₂); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 131.0, 130.2, 129.4, 128.9, 57.1, 51.1, 47.9, 19.2; IR n (cm^-1): 3424 (br, s, OH), 1215 (SO), 1151 (SO); HRMS (ESI, m/z) calcd. for C₁₇H₂₁NO₃S [M+H]⁺ m/z: 320.1315; found: 320.1313.

Claims

1.一种取代高牛磺酸的制备方法，将硫代乙酸与式[1]所示的α,β-不饱和酰胺进行加成得到相应的式[2]所示的3-乙酰硫基酰胺，再经过还原和氧化得到式[4]所示的取代高牛磺酸；

其中：R¹、R²、R³和R⁴表示氢、具有1～15个碳原子的烷基、具有3～15个碳原子的环烷基、具有4～15个碳原子的环烷基烷基、具有6～15个碳原子的芳基、具有7～15个碳原子的芳烷基，但R¹、R²、R³和R⁴不同时为氢。

2.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于所述加成反应的催化剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、乙基二异丙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶。

3.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于所述的还原方法是氢化锂铝还原、硼烷还原、硼氢化钠和三氟化硼的混和物还原。

4.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于氧化反应所用的催化剂为过氧甲酸、过氧乙酸、N-甲基吗啉N-氧化物。

5.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于加成反应所用溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、四氯乙烯或它们的混和物。

6.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于还原反应所用溶剂选自：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或它们的混和物。

7.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于氧化反应所用溶剂选自：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、水或它们的混和物。

8.如权利要求1所述的取代高牛磺酸的制备方法，其特征在于所述反应在0^oC～110^oC的温度下搅拌反应。