CN102648911B - 用在靶向治疗的敏化剂、医药组合物、试剂盒及用途 - Google Patents
用在靶向治疗的敏化剂、医药组合物、试剂盒及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102648911B CN102648911B CN201110100357.3A CN201110100357A CN102648911B CN 102648911 B CN102648911 B CN 102648911B CN 201110100357 A CN201110100357 A CN 201110100357A CN 102648911 B CN102648911 B CN 102648911B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rapamycin
- sensitizer
- targeted therapy
- active ingredient
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 15
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 87
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 8
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical group C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 45
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 16
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 16
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 8
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- -1 Methylphosphono Chemical group 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BCHMRNALCJISMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(4-chlorophenyl)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound OC=1C(CNC(C)(C)C)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BCHMRNALCJISMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJNCKMZXXZIBE-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]-2,6-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=C(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)C=C(CN2CCCC2)C(O)=C1CN1CCCC1 UNJNCKMZXXZIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEAUYYSRPFHIA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloro-3-methylquinolin-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C)C=NC2=C1 AFEAUYYSRPFHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229950007674 tebuquine Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种靶向治疗敏化剂，其包括雷帕霉素与喹啉衍生物。本发明另揭露一种含有上述敏化剂的医药组合物、含有上述两种化合物的试剂盒及上述两种化合物的组合用在靶向治疗敏化剂的用途。利用本发明的靶向治疗敏化剂、医药组合物、试剂盒及用途，可显著提升靶向治疗对癌症的疗效。
Description
技术领域
本发明关于一种敏化剂、医药组合物、试剂盒以及用途，特别关于一种用在靶向治疗的敏化剂、医药组合物、试剂盒以及用途。
背景技术
雷帕霉素(rapamycin)，或称为西罗莫司(sirolimus)，起初从复活节岛土壤样本中的吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)吸湿后所分离出来的物质。雷帕霉素已被证实在试管内及活体中皆具有抗霉菌活性，尤其是对白念珠菌(Candida albicans)，因此早期是将其作为农业抗真菌剂使用。然而，后来雷帕霉素被发现具有抑制免疫反应及抗细胞增生的特性后，反被当作一种免疫抑制药物大量使用，来避免例如急性异体器官移植时发生排斥现象。
目前市面上贩卖含雷帕霉素的药品种类甚多，例如惠氏药厂(Wyeth，Collegeville，PA，USA)的雷帕鸣 其主要用途是预防肾脏移植后的排斥反应。其它如诺华药厂(Novartis，East Hanover，NJ，USA)生产的卓定康 亦能达到避免器官排斥的功效。
另一方面，氯喹啉(chloroquine)是一种喹啉(quinoline)的衍生物，而在超过60年的医疗历史中，氯喹啉被大量地用在疟疾的预防与治疗、或治疗风湿性关节炎及因人类免疫缺陷所引起的病症。
目前已证实雷帕霉素与氯喹啉对癌症及肿瘤均有某些程度的疗效，推论是源于本身抗细胞增生以及诱发细胞死亡的特性，相关的研究内容亦见于各种国际性的期刊论文。除此之外，在美国公开专利第2006/0264384号以及世界专利第2010/132233号中，均揭露了组合使用雷帕霉素与氯喹啉以抑制肿瘤生长与增殖的技术。
然而，后续的研究却未能进一步突破，且相较于单独使用，两种化合物的组合使用并未具有显著提升的功效，甚至当使用在某些特定类型的癌症时，三种方式的疗效几近相等，而无组合使用应表现的优势。另外，到目前为止，尚无任何研究报导或文章揭露以雷帕霉素与喹啉衍生物的组合作为癌症治疗中的敏化剂，而非治疗上活性成份的用途。
发明内容
有鉴于先前技术的不足，因此研发本发明，本发明的目的概略是提供一种靶向治疗敏化剂、医药组合物、试剂盒与用途，其实质上以雷帕霉素与喹啉衍生物的组合提升靶向治疗中活性成份的治疗效果。
本发明可采用以下技术方案来实现的。
依据本发明的一种靶向治疗敏化剂，其包括雷帕霉素与喹啉衍生物，较佳包括有效量的雷帕霉素与喹啉衍生物以及一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
依据本发明的医药组合物，其包括一上述的靶向治疗敏化剂、一有效量的治疗上活性成份、以及一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
依据本发明的一种靶向治疗增敏试剂盒，其包括雷帕霉素与一第一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合以及喹啉衍生物与一第二医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
依据本发明的一种雷帕霉素与喹啉衍生物的组合的用途，作为靶向治疗敏化剂。
为使下述内容能清楚呈现本发明的技术特征，以下先定义特定名词，然后进一步说明本发明内容。另外要先说明的是，在本发明中，因靶向治疗敏化剂同时含有雷帕霉素与喹啉衍生物，故就意义上而言，本说明书中有称雷帕霉素与喹啉衍生物的组合时，可视为涵盖靶向治疗敏化剂以及调制靶向治疗增敏试剂盒所得的产物在内。
在本说明书中所使用的「靶向治疗敏化剂」一词意指一种含有至少两种物质的成份组成，较佳是一种含有有效量的两种物质与一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的成份组成。举例而言，上述成份组成可在靶向治疗的实施前使用、实施中使用或均使用，以改善或增进一种或一种以上的有效量的治疗上活性成份对一有需要的个体中癌症或肿瘤的功效，进而达成消除、抑制、改善、缓解、预防癌症及其症状、或延缓、阻止、反转(reverse)肿瘤增生速率、或达到与上述目的相似的医疗效果。其中，上述所称的成份组成可以是雷帕霉素与喹啉衍生物的组合。
接续上述，「改善或增进治疗上活性成份对一有需要的个体中癌症或肿瘤的功效」意指在有需要的个体中，通過使用所称的成份组成并透过例如特定的生化反应或讯号传递途径(例如特定蛋白质的磷酸化)，以改善、增进或强化未使用时治疗上活性成份对癌症、癌细胞、变异细胞、肿瘤细胞或其组合的细胞毒性(cytotoxicity)、降低未使用时癌症或上述各类型细胞对治疗上活性成份的 抗性(resistance)、诱导癌症或上述各类型细胞受治疗上活性成份引发细胞凋亡或上述三种方式的组合。
[雷帕霉素]
在本说明书中所使用的「雷帕霉素」一词意指一组含有基本雷帕霉素结构(如下所示的化学结构式I)的化合物的其中之一，其包括基本雷帕霉素结构经化学或生物学修饰或取代所产生的衍生物，而且仍保有原基本雷帕霉素结构的性质或具有与原基本雷帕霉素结构相似的性质。所以，所称的「雷帕霉素」实质上包括雷帕霉素的酯类、醚类、酶类、腙类和羟胺类，以及在基本雷帕霉素结构上的官能基已经过还原或氧化修饰或取代的雷帕霉素。当然，「雷帕霉素」一词也包括雷帕霉素的医药上可接受的盐类，其依据化学结构式I上的酸或碱基部份而形成。
雷帕霉素即等同于本领域公知的西罗莫司(sirolimus)，当然也包括其它具有相同或相似结构但贩卖名称不同的。另外，除雷帕霉素外，依据本发明而适用的还包括可以选自由依维莫司(everlimus)、西罗莫司酯化物(temsirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、2-(二甲基亚膦酰)西罗莫司(deforolimus)、雷帕霉素半合成物(biolimus)及(42S)-42-脱氧-42-(1氢-四唑-1-基)-雷帕霉素(zotarolimus)组成的群组。
[喹啉衍生物]
本发明所使用的「喹啉衍生物」一词除可指氯喹啉外，喹啉衍生物还可包括但不限于氯喹啉再经修饰或取代所生成的衍生物或氯喹啉相似物。其中，氯喹啉再经修饰或取代所生成的衍生物可以是具有氯喹啉化学结构，但其上的一或多个氢或官能基再以一或多个取代基修饰或取代的。具体而言，上述取代基可以是卤素、C1-10烷基、0C1-10烷基、氢氧基、C6-10芳基、杂芳基、杂环烷基、alk-杂环烷基(alkheterocycloalkyl)、杂烷基(heteroalkyl)或alk-杂烷基 (alkheteroalkyl)。举例来说，喹啉衍生物可例如但不限于选自由羟氯喹啉(hydroxychloroquine)、伯氨喹啉(primaquine)、amoproquine、阿莫地喹啉(amodiaquine)、环喹啉(cycloquine)、甲氯喹啉(sontoquine)、奎纳克林(quinacrine)、替布喹啉(tebuquine)及bis-pyroquine所组成的群组。
[化合物]
在本说明书中有提及且与本发明技术特征实质相关的化合物或物质均可涵盖所称的化合物或物质以及其任何医药上可接受的形式。其中，医药上可接受的形式可例如但不限于含非镜像异构物(diastereomer)与镜像异构物(enantiomer)的各式异构物(isomer)、盐类、游离形式、溶剂、前药(prodrug)、多形体(polymorph)及消旋混合物(racemic mixture)。
[比例与使用方式]
如欲雷帕霉素与喹啉衍生物的组合表现增敏效果，在靶向治疗敏化剂中，有效量的雷帕霉素与喹啉衍生物的重量百分比可介于约1∶6×108至约2000∶1之间，然而，在此范围内，各比例间所产生的增敏效果可能具有颇大的落差，因此，实际运用的建议比例在约1∶100至约1∶5000之间，较佳可介于约1∶1000至约1∶3000之间，更佳可是约1∶2000。当然，上述比例亦可应用在本发明的医药组合物，或是作为本发明靶向治疗增敏试剂盒实际使用时的调制比例。
依据上述比例举一实例，若将雷帕霉素与喹啉衍生物的组合制成溶液形式，以供口服或注射时，有效量的雷帕霉素可以是约1pg/ml至约1μg/ml，而有效量的喹啉衍生物可以是约0.5ng/ml至约0.6mg/ml；较佳地，有效量的雷帕霉素可以是约100pg/ml至约10ng/ml，而有效量的喹啉衍生物可以是约10ng/ml至约50μg/ml。
依据本发明的雷帕霉素与喹啉衍生物的组合可与一有效量的治疗上活性成份共同投予一有需要的个体。其中，在本说明书中所使用的「有效量」一词意指所称的物质或化合物的量，其能有效抑制或治疗癌症症状、或延缓或反转肿瘤增生速率。
在本说明书中所使用的「治疗上活性成份」一词意指一种或多种天然物质、或天然物质经加工处理的产物、或合成化合物，其在有效的剂量范围内，可通過改变被投予对象的生理条件，以对特定的疾病、失调症或适应症产生治疗或预防效果。举例来说，治疗上活性成份可以是一化合物，较佳可以是一小分子合成物、一抗体、一抗体-药物复合体或其组合。具体而言，治疗上活性成份可 例如是埃罗替尼(Erlotinib)、贺癌平(Herceptin)或吉非替尼(Gefitinib)等。
另外，需强调的是，本说明书中所使用的「共同投予」一词包括将雷帕霉素与喹啉衍生物的组合在治疗上活性成份的使用前、使用中或上述两个期间均投予。具体而言，例如在同一疗程中与治疗上活性成份同时投予、在单一天内不同但相近的时间点分别投予、甚至在使用治疗上活性成份前的不同天但仍能维持其效力的情况下预先单独投予。
在本说明书中所使用的「有需要的个体」一词意指罹患癌症、或体内形成肿瘤、或具有癌症或肿瘤的病症、或有罹患癌症或体内形成肿瘤的倾向的动物。前述动物包括哺乳动物，较佳是指人类。
当投予有需要的个体后，雷帕霉素可与喹啉衍生物产生协同作用，因而能形成比雷帕霉素、或喹啉衍生物单独使用时，更显著的增敏效果。另外，虽公知技术已有将雷帕霉素或喹啉衍生物分别作为治疗上活性成份使用，即一种抗癌或抗肿瘤药剂，但治疗效果皆相当有限。而申请人发现雷帕霉素与喹啉衍生物的组合并不适用在担任一靶向治疗疗程中提供治疗效果的活性成份，而应是类似辅助的角色，即是本发明揭露的靶向治疗敏化剂。
[治疗对象与投药路径]
依据本发明的雷帕霉素与喹啉衍生物的组合可应用在任一形式癌症或肿瘤的靶向治疗，尤其适合应用在例如肺癌、大肠癌或乳癌，特别适合用在各式固体肿瘤，以治疗肿瘤、延缓肿瘤增长或预防肿瘤形成。
本发明的雷帕霉素与喹啉衍生物的组合可以制成例如但不限于固态或液态口服剂型，如锭剂或胶囊，较佳是与有效量的治疗上活性成份共同制成口服锭剂。至于，其它能使用的剂型还包括丸剂、扁囊剂、颗粒剂(granule)、散剂、口嚼锭(chewing gum)、悬浮剂、乳化剂、栓剂或溶液。
除口服外，雷帕霉素与喹啉衍生物的组合亦可以与治疗上活性成份共同或分别地透过肠胃道外的路径投予，例如但不限于静脉输注、或皮下、肌内、髓鞘内、腹腔内、直肠内、阴道内、鼻内、胃内、气管内、肺内、肿瘤上或肿瘤周边(peritumoral)的注射或植入方式。
综上所述，依据本发明的靶向治疗敏化剂、医药组合物、试剂盒与用途，其利用雷帕霉素与喹啉衍生物的组合增加癌细胞或肿瘤的敏感性，从而在与治疗上活性成份配合应用时，能达到改善或增进了治疗上活性成份对有需要的个体中癌症或肿瘤的功效。
附图说明
图1是实验例三的流式细胞分析仪分析在吉非替尼作用下细胞凋亡结果的数据图；以及
图2是实验例四的流式细胞分析仪分析在埃罗替尼作用下细胞凋亡结果的数据图。
主要元件符号说明：
无
具体实施方式
以下将配合图式说明本发明的实施例与实验例，惟相关雷帕霉素、喹啉衍生物及两种化合物组合的比例与使用方式等均可参照前述，在此不再赘述。
依据本发明提供的一种靶向治疗敏化剂，其包括雷帕霉素与喹啉衍生物。在本实施例中，雷帕霉素是具有前述化学结构式I的化合物，而喹啉衍生物是氯喹啉。
雷帕霉素与喹啉衍生物的制备方法均是本发明所属技术领域的专业人员所熟知，另外，将两种化合物共同制成靶向治疗敏化剂的技术亦可透过本说明书的揭示而轻易知晓。在本实施例中，靶向治疗敏化剂还可包括一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合，以利在制成合用的剂型或配方形式。其中，医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可例如是公知的碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖或其组合。
靶向治疗敏化剂并不以雷帕霉素与喹啉衍生物均匀混合调制为条件，换言之，在同一剂型的靶向治疗敏化剂内，雷帕霉素与喹啉衍生物可以具有其它程度的混合，甚至不混合亦可，举例而言，靶向治疗敏化剂可以是一锭剂或胶囊，其中部分是雷帕霉素，另一部分是喹啉衍生物。较佳地，在本实施例中，雷帕霉素与氯喹啉可以自贩卖厂商处购得(请参考实验例)，而靶向治疗敏化剂可通过混合粉状的两种化合物所制成的一散剂。
一般而言，本发明所属技术领域的专业人员可轻易知晓雷帕霉素与喹啉喹啉衍生物适合使用的剂量范围，此同时是本发明所适用的剂量范围，举例而言，有需要的个体每日每公斤体重可接受的雷帕霉素的剂量范围在约0.001毫克至约1,000毫克之间，而可接受的喹啉衍生物的剂量范围在约0.015毫克至约1,500毫克之间，较佳地，雷帕霉素的剂量范围是约0.1毫克至约100毫克之间，而喹啉衍生物的剂量范围是约1.5毫克至约150毫克之间。当然，需特别强调 的是，雷帕霉素或喹啉衍生物的剂量可能会随配合的治疗上活性成份、投予路径或有需要的个体及其生理状况的不同而有所变化。普遍而言，口服方式需要较高的剂量，反观治疗初期所使用的剂量则相对较低。
每一配方中可含有一个剂量单位的靶向治疗敏化剂，换言之，一个配方即含有足可对有需要的个体产生增敏效果的剂量，以方便直接投予。在本实施例中，每一包散剂即含有一个剂量单位的靶向治疗敏化剂。当然，在本发明其它实施例中，一个剂量单位的靶向治疗敏化剂亦可分散在数个次剂量单位或次包装中，例如分散在二至三粒锭剂或胶囊内并包装在同一泡罩包装(blister pack)中。
在本实施例中，由于靶向治疗敏化剂与有效量的治疗上活性成份相互分离，是以，在使用时，可采分别投予的方式。举例而言，在实施治疗上活性成份的一个治疗疗程中，靶向治疗敏化剂可以在实施前使用、实施中使用或均使用。具体而言，靶向治疗敏化剂可与治疗上活性成份在同一时间点投予或在同一天内的不同时间点分别投予，例如两种化合物相差1小时或5小时。此外，靶向治疗敏化剂与治疗上活性成份在投予次数上与顺序上亦无特别限制，在本实施例中，在一个治疗疗程中，可仅投予一次靶向治疗敏化剂即可。而在其它实施例中，靶向治疗敏化剂则在每次投予治疗上活性成份前均提供，或每投予两次、三次或五次治疗上活性成份的期间即重新投予一次靶向治疗敏化剂，本发明在此不限。
进一步说明，在本实施例中，当靶向治疗敏化剂在靶向治疗实施前使用、实施中使用或均使用时，雷帕霉素与喹啉衍生物可发生协同作用，以改善或增进一种或一种以上的有效量的治疗上活性成份对有需要的个体中癌症或肿瘤的功效，进而达成消除、抑制、改善、缓解、预防癌症及其症状、或延缓、阻止、反转肿瘤增生速率、或达到与上述目的相似的医疗效果。特别是因为本发明的靶向治疗敏化剂的使用，可透过特定的生化反应途径，例如特定蛋白质的磷酸化，而改善、增进或强化未使用时治疗上活性成份对癌症、癌细胞、变异细胞、肿瘤细胞或其组合的细胞毒性、降低未使用时癌症或上述各类型细胞对治疗上活性成份的抗性、诱导癌症或上述各类型细胞受治疗上活性成份引发细胞凋亡或上述三种方式的组合。
本发明另一实施例亦提供一种医药组合物，其含有一靶向治疗敏化剂、一有效量的治疗上活性成份以及一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。其中，靶向治疗敏化剂与治疗上活性成份的相关说明可参考前述内容，与 此不再赘述，只再针对不足或未说明处加以解释。而医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂则可以是本发明领域中适用的固体或液体，但以固体为佳，其例如公知的碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖或其组合。
需特别说明的是，在本实施例中，医药组合物可依一定比例将靶向治疗敏化剂与有效量的治疗上活性成份共同制成一单一剂型，例如一锭剂或散剂，以利在例如针对特定类型的癌症提供治疗，而与前述靶向治疗敏化剂独立制成、投予，而具较大弹性的取向不同。在本实施例中，靶向治疗敏化剂与治疗上活性成份的比例可以是1000∶1至0.1∶1，较佳是100∶1至1∶1。当然，两种化合物的比例可以随投予对象及其生理条件与治疗癌症的类型而改变。至于，制备医药组合物的方法、剂型与其中除靶向治疗敏化剂外的组成成份是本发明所属技术领域的专业人员根据本发明的揭露所能完成的。
在本发明又一实施例中，另外提供一种靶向治疗增敏试剂盒，其配合一有效量的治疗上活性成份共同应用在一有需要的个体。其中，靶向治疗增敏试剂盒包括一雷帕霉素与一第一医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及一喹啉衍生物与一第二医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。其中，雷帕霉素、喹啉衍生物与其它部分的相关说明可参考前述内容，在此不再赘述，只再针对不足或未说明处加以解释。
第一与第二医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合可以是本发明领域所公知的物质或成份，且个别与雷帕霉素或喹啉衍生物制备成配方的方法与剂型亦可以是本发明所属技术领域的专业人员所熟知的。但是，需特别强调的是，在本实施例中，靶向治疗增敏试剂盒可具有独立的包装或容器，例如泡罩包装，以分别容置或储存例如以雷帕霉素与第一医药上可接受的赋形剂制成的锭剂以及以喹啉衍生物与第二医药上可接受的赋形剂制成的锭剂，而在应用时再同时提供给有需要的个体服用，或经调制后再投予给有需要的个体。
当然，在其它实施例中，上述两种化合物更可共同制成针剂形式，其在投予时或投予前一段适当的时间内，例如一至数周内(如10天内、5天内或24小时内)，依照比例进行调制所得。据上，当雷帕霉素与喹啉衍生物必须分别投予、以不同剂型投予或组成比例需要调整时，使用本发明的靶向治疗增敏试剂盒特别有利。
在本发明又一实施例中，提供一种雷帕霉素与喹啉衍生物的组合作为靶向治疗敏化剂的用途。其中，雷帕霉素、喹啉衍生物与其它部分的相关说明可参考前述内容，在此不再赘述。
承上所述，依据本发明的靶向治疗敏化剂、医药组合物、试剂盒与用途，其利用雷帕霉素与喹啉衍生物的组合增加癌细胞或肿瘤的敏感性，从而在与治疗上活性成份配合应用时，能达到改善或增进了治疗上活性成份对有需要的个体中癌症或肿瘤的功效。
实验例一：制备靶向治疗敏化剂
本发明所使用的雷帕霉素与氯喹啉分别购自西克玛艾尔迪希公司(Sigma-Aldrich，Inc，St.Louis，MO，USA)。取得后，在室温下分别秤取雷帕霉素与氯喹啉约1毫克与约2克，依照重量百分比1∶2000的比例均匀混合粉状的雷帕霉素与氯喹啉。接着，包装成为一散剂或扁囊剂的形式，保存在室温下。
实验例二：制备医药组合物
同样向西克玛艾尔迪希公司(Sigma-Aldrich，Inc，St.Louis，MO，USA)购买雷帕霉素与氯喹啉。其后，依据实验例一所述的方法先制成靶向治疗敏化剂。接着，在室温下再分别取靶向治疗敏化剂与埃罗替尼各约1毫克与约0.1毫克，依照重量百分比约10∶1的比例将两种化合物均匀混合，并添加足量的硬脂酸镁作为医药上可接受的载体，透过压缩方式制成锭剂形式的医药组合物，同样保存在室温下。
实验例三：靶向治疗敏化剂提高吉非替尼对癌细胞造成细胞凋亡的效果
以组织培养技术培养鳞状上皮癌(epidermoid carcinoma)细胞株A431在含有浓度10％的胎牛血清(FBS)的细胞培养液DMEM至适当数量。接着，取含有数量1×106的细胞的悬浮液接种在6孔(6-wells)培养皿中。另外，在室温下分别调制浓度10nM的雷帕霉素、浓度10μM的氯喹啉及浓度5μM的吉非替尼溶液。同样在室温下将上述调制完成的溶液依序加入。其后，将培养皿置入37℃的培养箱继续培养48小时。依序将各孔中的培养液及药液吸除，加入磷酸盐缓冲溶液(PBS)清洗，再利用胰蛋白酵素溶液(trypsin-EDTA)收取细胞分析细胞凋亡。
细胞凋亡以磷脂酰丝氨酸外翻分析法并透过使用细胞凋亡分析试剂盒Annexin V(BD Pharmingen)进行，操作流程则依循随附手册。概略而言，收取后的A431细胞再以PBS清洗3次，接着立即以Annexin V/碘化丙啶(propidium iodide，PI)染色处理部分细胞。此些处理的细胞先加入浓度1％的胎牛血清蛋白(BSA)，其后在加入222.5μl的结合缓冲液(binding buffer)后，直接以10μl的PI以及2.5μl的Annexin V-FITC进行染色，且立即将反应移至低温且无光的环境下作用10分钟。以流式细胞分析仪及其分析软件FACSCalibur计算细胞凋亡百分比。
图1为实验例三的流式细胞分析仪分析在吉非替尼作用下细胞凋亡结果的数据图。请参考图1所示，标示「对照组」的是依据相同处理步骤但未加入氯喹啉或雷帕霉素的A431细胞的凋亡比例，标示「氯喹啉」或「雷帕霉素」的则分别是依据相同处理步骤但仅加入氯喹啉或雷帕霉素的A431细胞的凋亡比例，而标示「氯喹啉与雷帕霉素」的则是同时加入两种化合物。由数据结果明显可见，在吉非替尼作为活性成份的靶向治疗实验中，氯喹啉或雷帕霉素单独是敏化剂时，细胞凋亡比例虽有提高，但均未超过15％。然而，两种化合物同时使用时，细胞凋亡比例则增加约40％至45％。
实验例四：靶向治疗敏化剂提高埃罗替尼对癌细胞造成细胞凋亡的效果
依据与实验例三大致相同的步骤与条件，惟治疗上活性成分改用浓度0.5μM的埃罗替尼。图2为实验例四的流式细胞分析仪分析在埃罗替尼作用下细胞凋亡结果的数据图。参考图2，由数据结果明显可见，氯喹啉与雷帕霉素的组合可显著提升埃罗替尼造成A431细胞的细胞凋亡的比例接近30％，优于不使用或各别使用的对照组。
以上所述仅是举例性，而非限制性。任何未脱离本发明的精神与范畴，而对其进行的等效修改或变更，均应包括在权利要求所限定的范围内。
Claims (5)
1.一种医药组合物，其特征在于，包括一靶向治疗敏化剂、一有效量的治疗上活性成份、以及一医药上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合，其中所述的靶向治疗敏化剂包括了雷帕霉素与喹啉衍生物，所述雷帕霉素与所述喹啉衍生物的重量百分比介于1∶1000至1∶3000之间；
所述靶向治疗敏化剂改善或增进所述治疗上活性成份对一有需要的个体中鳞状上皮癌的功效；
所述有效量的治疗上活性成份选自埃罗替尼或吉非替尼；
所述喹啉衍生物是氯喹啉。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述雷帕霉素是具有下列结构式的化合物，
3.一种组合物在制备靶向治疗敏化剂中的用途，其特征在于，一有效量的治疗上活性成份与一组合物共同投与一有需要的个体，所述组合物包括了雷帕霉素与喹啉衍生物，所述雷帕霉素与所述喹啉衍生物的重量百分比介于1∶1000至1∶3000之间；
所述靶向治疗敏化剂改善或增进所述治疗上活性成份对所述有需要的个体中鳞状上皮癌的功效；
所述有效量的治疗上活性成份选自埃罗替尼或吉非替尼；
所述喹啉衍生物是氯喹啉。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述雷帕霉素是具有下列结构式的化合物，
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述靶向治疗敏化剂是固态或液态口服剂型。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW100106076 | 2011-02-23 | ||
| TW100106076A TWI449526B (zh) | 2011-02-23 | 2011-02-23 | 用於標靶治療之增敏劑、醫藥組合物、套組及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102648911A CN102648911A (zh) | 2012-08-29 |
| CN102648911B true CN102648911B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=46653260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110100357.3A Expired - Fee Related CN102648911B (zh) | 2011-02-23 | 2011-04-20 | 用在靶向治疗的敏化剂、医药组合物、试剂盒及用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214836A1 (zh) |
| CN (1) | CN102648911B (zh) |
| TW (1) | TWI449526B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016161615A1 (en) * | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Kwan-Hwa Chi | Method for treating cancer |
| CN110494137B (zh) * | 2017-03-08 | 2022-09-20 | 强普生技股份有限公司 | 哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂及氯喹于治疗癌症的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010132233A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200716141A (en) * | 2005-05-05 | 2007-05-01 | Combinatorx Inc | Compositions and methods for treatment for neoplasms |
| EP1996193A2 (en) * | 2006-03-13 | 2008-12-03 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors |
-
2011
- 2011-02-23 TW TW100106076A patent/TWI449526B/zh active
- 2011-04-20 CN CN201110100357.3A patent/CN102648911B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-21 US US13/238,649 patent/US20120214836A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010132233A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120214836A1 (en) | 2012-08-23 |
| CN102648911A (zh) | 2012-08-29 |
| TW201235037A (en) | 2012-09-01 |
| TWI449526B (zh) | 2014-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7017509B2 (ja) | がんを治療するための四環式キノロン類似体の併用療法 | |
| CA2736361C (en) | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor | |
| AU2006315512B2 (en) | Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer | |
| TWI746449B (zh) | 使用阿吡莫德治療癌症之方法 | |
| MXPA06006651A (es) | Metodos para suprimir una respuesta inmune o un tratamiento para un trastorno proliferativo. | |
| CN107250108A (zh) | 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂与抗癌剂的组合 | |
| TWI741286B (zh) | 治療癌症之方法 | |
| CN106659716A (zh) | 阿吡莫德组合物及其使用方法 | |
| TW201639578A (zh) | 阿吡莫德之活性代謝物及其用途 | |
| JP2021501140A (ja) | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 | |
| CN111558044B (zh) | 一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用 | |
| CN102834094B (zh) | 有机化合物的组合产品及其制药用途 | |
| JP2020508290A (ja) | ゴシポールおよびフェンホルミンを有効成分として含む膵臓癌予防および治療用薬学的組成物 | |
| CN102648909B (zh) | 用在癌症治疗的敏化剂、试剂盒及用途 | |
| CN102648911B (zh) | 用在靶向治疗的敏化剂、医药组合物、试剂盒及用途 | |
| CN102648910A (zh) | 免疫增强组合物、试剂盒及用途 | |
| TW201343169A (zh) | 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法 | |
| CN1901906A (zh) | 治疗套细胞淋巴瘤的cci－779 | |
| WO2025094990A1 (en) | Medicament for treating cancer comprising optically active azabicyclo ring derivative | |
| US20250186446A1 (en) | Organic compounds | |
| JPWO2019230595A1 (ja) | びまん性胃癌の治療剤 | |
| EA045240B1 (ru) | Способы лечения рака | |
| WO2013026373A1 (zh) | 小檗胺治疗慢性髓系白血病的用途 | |
| HK1173387A (zh) | 雷帕霉素衍生物在治療癌症中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: QIANGPUSHENG TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: YOUPU BIO-TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20141211 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141211 Address after: China Taiwan New Taipei City three district three and 4 Road No. 31 2 floor Applicant after: JOHNPRO BIOTECH Inc. Address before: Taiwan, Taipei, China Zhongshan Zhongshan North Road section 83 Lane No. 5, 3, building 4 Applicant before: Johnpro Biotech Inc. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150415 |