CN102639498A - 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 - Google Patents
制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102639498A CN102639498A CN2010800555522A CN201080055552A CN102639498A CN 102639498 A CN102639498 A CN 102639498A CN 2010800555522 A CN2010800555522 A CN 2010800555522A CN 201080055552 A CN201080055552 A CN 201080055552A CN 102639498 A CN102639498 A CN 102639498A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- reaction
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- OHXLVBFNCNKYHU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 OHXLVBFNCNKYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical group [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 14
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJJJFLXTGHEZJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(CBr)C=CC=C1[N+]([O-])=O SJJJFLXTGHEZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XPVBLOOMFDNJTH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O XPVBLOOMFDNJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N (1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC([C@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M o-toluate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C([O-])=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 5
- CCXSGQZMYLXTOI-UHFFFAOYSA-N 13506-76-8 Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O CCXSGQZMYLXTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- ZPJBSWJZELXZKA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical class NC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2 ZPJBSWJZELXZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWDOVTKYVIVFQC-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(N)C=CC=C3C2)=O)=C1 QWDOVTKYVIVFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- BXUJVINGXQGNFD-JTQLQIEISA-N (1r)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC([C@@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBDPZVPWOCFCV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(C=CC=C3C2)[N+]([O-])=O)=O)=C1 TXBDPZVPWOCFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCCC1 CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQPRRIYLXHOGO-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;2-(2-methoxyethoxy)ethyl sulfate Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1.COCCOCCOS([O-])(=O)=O BSQPRRIYLXHOGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIDIBVPFLKLKAH-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;octyl sulfate Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1.CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O KIDIBVPFLKLKAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXMUPILCYSJMLQ-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HXMUPILCYSJMLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJQSYUEYVOYKI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methyl-6-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1CBr IOJQSYUEYVOYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBDPZVPWOCFCV-MRXNPFEDSA-N 2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(C=CC=C3C2)[N+]([O-])=O)=O)=C1 TXBDPZVPWOCFCV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NVAYDDRQEUAQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-3-methoxy-3-methylpentan-2-yl)diazenyl]-3-methoxy-2,3-dimethylpentanenitrile Chemical compound CCC(C)(OC)C(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)C(C)(CC)OC NVAYDDRQEUAQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDQMYJTXPCJLX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2 LCDQMYJTXPCJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WVGXOWXTMVLTFJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)N1CC=C(C=C1)C Chemical compound Cl.C(CCC)N1CC=C(C=C1)C WVGXOWXTMVLTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L EDTA monocalcium salt Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XRURWBKRKZLENR-UHFFFAOYSA-N azane;ethane-1,2-diol Chemical compound N.OCCO XRURWBKRKZLENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000012933 diacyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- XAMAATKKOCZRPP-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O XAMAATKKOCZRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- PJMICNUGBHGMKQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-triamine Chemical compound NCC(N)N PJMICNUGBHGMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N ethene;styrene Chemical group C=C.C=CC1=CC=CC=C1 BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC=O TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N mercury zinc Chemical compound [Zn].[Hg] YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了制备异吲哚啉-1-酮化合物的方法。
Description
1.发明领域
本发明提供制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法，该化合物可用于降低哺乳动物中肿瘤坏死因子的水平或活性。这样的2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物包括7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，7-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺。
2.发明背景
肿瘤坏死因子α，或TNF-α，是一种主要由单核吞噬细胞响应一些免疫刺激物而释放的细胞因子。当向动物或人施用时，其能够引起炎症，发烧，心血管影响，出血，凝结，和与急性感染和休克状态下观察到的类似的急性反应。因此多种疾病病症中均涉及过度或失调的TNF-α产生。这些疾病病症包括内毒血症和/或中毒性休克综合症(Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30，279-292(1990))；风湿性关节炎，克罗恩氏病，恶病质(Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中从来自ARDS患者的肺部吸出物中检测到TNF-α浓度超过12000pg/mL(Millar等，Lancet2(8665)，712-714(1989))。系统性灌输重组TNF-α也导致改变，典型地在ARDS中(Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989))。某些2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物已经显示出能降低TNF-α的水平，在例如以下文献中记载：美国专利号6,667,316和6,020,358以及美国专利公开号2004/0254214和2004/0204448，其全部作为参考以其整体并入本发明中。
合成2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的现有方法已经描述于美国专利号6,667,316和6,020,358以及美国专利公开号2004/0254214和2004/0204448中。尽管这些方法对制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物很有用，仍需要其它方法，特别是大规模制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法。
本申请的第2部分的任何参考文献的引用并不被解释为承认这些参考文献是本申请的现有技术。
3.发明概述
本发明提供了制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的有效方法，例如7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，7-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺。
在一方面，本发明提供了制备式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或多晶型物的方法：
包括步骤：式(II)的伯胺或其盐：
与式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯：
在无机碱存在下反应，其中
R是烷基或芳基；
R1和R2分别独立地是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，氰基，或3-18碳原子的环烷氧基；
R3是羟基，1-8碳原子的烷基，苯基，苯甲基或NR4R5；
X1，X2，X3和X4分别独立地是氢，卤素，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基或-NR4’R5’；或者X1，X2，X3和X4在相邻碳原子上的任意两个，与所图示的亚苯基一起构成亚萘基；
R4和R5分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4和R5之一是氢，而另一个是-COR6或-SO2R6；或者R4和R5合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5CH2CH2-，其中X5是-O-，-S-或-NH-；
R4’和R5’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4’和R5’之一是氢，而另一个是-COR6’或-SO2R6’；或者R4’和R5’合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5’CH2CH2-，其中X5’是-O-，-S-或-NH-；并且
R6和R6’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。
在一些实施方式中，式(I)中的R1和R2分别独立地是1-4碳原子的烷基。在特定的实施方式中，R1是甲氧基而R2是乙氧基。在其它实施方式中，式(I)中的X2，X3和X4分别是氢；而X1是硝基，-NH2或-NHCOR6’其中R6’是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。在一实施方式中，X1是-NHCOR6’而R6’是环丙基。在一些实施方式中，R3是甲基。在另一些实施方式中，R是甲基。
在一特定的实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，其中X1是硝基；X2，X3和X4分别是氢；R3是甲基；R1是甲氧基；而R2是乙氧基。
在另一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是7-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，其中X1是-NH2；X2，X3和X4分别是氢；R3是甲基；R1是甲氧基；而R2是乙氧基。
在另一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺，其中X1是NHCO-环丙基；X2，X3和X4分别是氢；R3是甲基；R1是甲氧基；而R2是乙氧基。
4.发明详述
4.1定义
如本发明所用并且除非另外指定，术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”等等意指-F，-Cl，-Br或-I。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“烷基”或“烷基基团”意指包含1-8个碳原子的单价饱和支链或直链轻链。这样的烷基基团的非限制性实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基和辛基。烷基基团可以是未取代的或为一或多个合适的取代基所取代的。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“烷氧基”或“烷氧基基团”意指烷基通过醚氧原子连接至分子的残余部分。这样的烷氧基基团的非限制性实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基。烷基基团可以是未取代的或为一或多个合适的取代基所取代的。烷氧基基团可以是未取代的或为一或多个合适的取代基所取代的。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“环烷基”或“环烷基基团”意指单价环形烃链，其可以是饱和的或不饱和的。除非另外声明，这样的链可以包含3-18个碳原子并包括单环烷基，多环烷基，和苯并环烷基结构。单环烷基指具有单一环结构的基团。多环烷基指示包含二或多个环系统的烃系统，并具有一或多个共用环碳原子；即，螺合(spiro)，稠合(fused)或桥连(bridged)结构。苯并环烷烃表示单环烷基基团与苯基团稠合。单环烷基基团的非限制性实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，环十三烷基，环十四烷基，环十五烷基，环十六烷基，环十七烷基，和环十八烷基。多环烷基的非限制性实例包括十氢化萘，螺[4.5]癸基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.2.1]辛基，蒎烷基(pinanyl)，norbomyl，和二环[2.2.2]辛基。苯并环烷基的非限制性实例包括四氢化萘，茚满基，和1.2-苯并环庚基。环烷基基团可以是未取代的或为一或多个合适的取代基所取代的。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“环烷氧基”或“环烷氧基基团”意指如上所述的环烷基，其是单环烷基，多环烷基，或苯并环烷基结构，通过一个醚氧原子连接至分子的残余部分。环烷氧基基团可以是未取代的或为一或多个合适的取代基所取代的。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“取代”用于描述化合物或化学部分意指该化合物或化学部分的至少一个氢原子为第二化学部分代替。所述第二化学部分可以是任何合适的取代基，所述取代基不会使本发明提供的化合物或用于制备其中间体的合成或药学用途变得无效。合适的取代基的实例包括，但不限于：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷氧基、CN、OH、卤素，C(O)OH、CO卤素、O(CO)卤素、CF3，N3、NO2，NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、NH(芳基)、N(芳基)2、(CO)NH2、(CO)NH(烷基)、(CO)N(烷基)2、(CO)NH(芳基)和(CO)N(芳基)2。本领域技术人员能基于本发明提供的化合物的稳定性和药学和合成活性而容易地选择合适的取代基。
如本发明所用并且除非另外指定，“基本上不含”一种化合物的组合物意指所述组合物包含少于约20%重量，更优选少于约10%重量，更加优选少于约5%重量，和更优选少于约3%重量的所述化合物。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“立体化学纯的”意指这样的组合物，其由化合物的一种立体异构体组成而基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物基本上不含所述化合物的其他非对映异构体。典型的立体化学纯的化合物包含大于约80%重量的该化合物的一种立体异构体和小于20%重量的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90%重量的该化合物的一种立体异构体和小于10%重量的该化合物的其他立体异构体，更加优选大于约95%重量的该化合物的一种立体异构体和小于5%重量的该化合物的其他立体异构体，和更优选大于约97%重量的该化合物的一种立体异构体和小于3%重量的该化合物的其他立体异构体。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“对映异构纯的”意指具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“外消旋的”或“外消旋体”意指约50%的一种对映异构体和约50%的对应的对映异构体，相对于分子中的所有手性中心。本发明提供的化合物覆盖该化合物的所有对映异构纯的，对映异构富集的，非对映异构纯的，非对映异构富集的，和外消旋的混合。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“制备方法”或“制备的方法”指本发明公开的方法，其用于制备本发明提供的化合物。本发明公开的方法的修饰（例如，起始材料，试剂，保护基团，溶剂，温度，反应时间，纯化）也被覆盖在内。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“加入”，“反应”等等意指使一种反应物，试剂，溶剂，催化剂，反应基等等与另一种反应物，试剂，溶剂，催化剂，反应基等等接触。反应物，试剂，溶剂，催化剂，反应基等等可以单独、同时或分开加入，并可以以任何顺序加入。他们可以在加热存在或不存在下加入，并可选地在惰性气氛中加入。“反应”可以指原位生成或分子内反应，其中其反应集团在同一个分子内。
如本发明所用并且除非另外指定，“基本上完全”或至“基本完成”的反应意指该反应包含目标产物的高于80%的产率，更优选高于90%的产率，更加优选高于95%的产率，和更优选高于97%的产率。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“药学上可接受的盐”包括，但不限于，可以出现在本发明提供的化合物中的酸或碱基的盐。本发明提供的自然状态下是碱性的化合物能够与多种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是形成包含药学上可接受的阴离子的盐的那些，包括，但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、哈胺(Hydrabamine)、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐、硫酸二甲酯盐、muscate、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘，和扑酸盐。除了上述酸之外，本发明提供的包含氨基基团的化合物也可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明提供的在自然状态下是酸性的化合物能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的非限制性实例包括碱金属或碱土金属盐，并且特别是，钙、镁、钠、锂、锌、钾，和铁离子。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“水合物”意指本发明提供的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“溶剂化物”意指由一或多个溶剂分子结合至本发明提供的化合物而形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物（例如，一水合物，二水合物，三水合物，四水合物，等等）。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“多晶型物”意指本发明提供的化合物的固体晶体或其复合物。同一化合物的不同多晶型物能展现不同的物理、化学和/或光谱学特性。
如本发明所用并且除非另外指定，短语“与TNF-α的不正常的高水平或活性相关的疾病或病症”意指TNF-α在更低水平或活性时不会发生、经历或引起症状的疾病或病症，或能够通过降低TNF-α水平或活性而预防或治疗的疾病或病症。
如本发明所用并且除非另外指定，术语“治疗”指当病人正遭受特定疾病或紊乱时，能够减少所述疾病或紊乱的严重性和症状，或阻止或减轻所述疾病或紊乱的进展或症状所采取的行动。
基团或试剂的首字母缩写或符号具有下述定义：HPLC=高效液相色谱，CH3CN=乙腈；DMF=二甲基甲酰胺，DMSO=二甲亚砜，THF=四氢呋喃，CH3OAc=乙酸甲酯，EtOAc=乙酸乙酯，AIBN=2,2’-偶氮二异丁腈，DBH=1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和DIPEA=N，N-二异丙基乙胺。
如果所描述的结构与给该结构的名称有差别，该描述的结构具有更高分量。进一步，如果一结构的立体化学或其部分未被指明，即，用粗体线和虚线指明，则该结构或其部分被解释为覆盖了其任何和所有的立体异构体。
本发明提供的方法可以通过下述详细描述和示例性实施例来更加完整地理解，其为示例性，而非限制性的实施方式。
4.2方法
本发明提供了制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括大规模或商业化生产2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的有效方法。
在一些感兴趣的实施方式中，本发明提供了制备式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包括水合物或多晶型物的方法：
包括步骤：式(II)的伯胺或其盐：
与式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯：
在无机碱存在下反应，其中
R是烷基或芳基；
R1和R2分别独立地是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，氰基，或3-18碳原子的环烷氧基；
R3是羟基，1-8碳原子的烷基，苯基，苯甲基或NR4R5；
X1，X2，X3和X4分别独立地是氢，卤素，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基或-NR4’R5’；或者X1，X2，X3和X4在相邻碳原子上的任意两个，与所图示的亚苯基一起构成亚萘基；
R4和R5分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4和R5之一是氢，而另一个是-COR6或-SO2R6；或者R4和R5合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5CH2CH2-，其中X5是-O-，-S-或-NH-；
R4’和R5’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4’和R5’之一是氢，而另一个是-COR6’或-SO2R6’；或者R4’和R5’合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5’CH2CH2-，其中X5’是-O-，-S-或-NH-；并且
R6和R6’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。
可以使用能够催化或促进苯甲基溴和伯胺之间的亲核取代反应例如式(II)和式(III)之间的起始反应的任何无机碱。合适的无机碱的非限制性实例包括金属氢氧化物例如氢氧化钾和氢氧化钠，金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠，金属碳酸氢化物例如碳酸氢钠和碳酸氢钾，金属氢化物及其组合。在一实施方式中，所述无机碱是碳酸氢钠。在另一实施方式中，所述无机碱是碳酸钾。无机碱对式(I)的摩尔比可以在约1:1至约3:1的范围内。在一些实施方式中，无机碱对式(I)的摩尔比在约1.5:1至约2.5:1的范围内。在其他实施方式中，无机碱对式(I)的摩尔比在约2.0:1至约2.2:1的范围内。
式(II)和式(III)的反应可以在以下溶剂中发生，例如乙腈、乙酸乙酯、酮例如丙酮和甲基乙基酮、醚例如二乙基醚和四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，及其组合。通常，可以基于很多因素，例如无机碱在溶剂中的溶解度、溶剂的碱度或酸度以及溶剂对所述无机碱的碱度的影响来选择合适的溶剂。在一实施方式中，所述溶剂是乙腈并且所述无机碱是碳酸钾。在另一实施方式中，所述溶剂是二甲基甲酰胺并且所述无机碱是碳酸氢钠。
反应温度可以是依照本领域普通技术人员而言，适用于式(II)和式(III)之间的反应的任何温度。例如，在一些实施方式中，反应温度在约20℃和约120℃之间。在一些感兴趣的实施方式中，反应温度在约50℃和约100℃之间。在其他感兴趣的实施方式中，反应温度在约70℃和约100℃之间。在一特定的实施方式中，所述溶剂是乙腈并且所述反应温度为乙腈的沸点，即，81-82℃。
反应时间可以是依照本领域普通技术人员而言适用于式(II)和式(III)之间的反应的任何时间。通常，反应温度越高，反应时间越短。例如，在一些实施方式中，反应时间为从约1到约24小时。在某些感兴趣的实施方式中，反应时间为从约1到约5小时。在一特定的实施方式中，反应时间为在81-82℃下，约2-4小时。
式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯与式(II)的伯胺的比例可以是依照本领域普通技术人员而言适用于式(II)和式(III)之间的反应的任何摩尔比。例如，在一些实施方式中，式(III)与式(II)的摩尔比可以在约1:0.8和约1:1.3之间。在其它实施方式中，式(III)与式(II)的摩尔比在约1:0.9和约1:1.2之间。在进一步的实施方式中，式(III)与式(II)的摩尔比在约1:1和约1:1.1之间。
如果需要式(I)的外消旋混合物，可以使用式(II)的外消旋混合物。反过来，如果需要对映异构纯的式(I)，可以使用对映异构纯的式(II)。式(II)的非限制性实例包括(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺和(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺。可选地，如果需要对映异构纯的式(I)，可以制备式(I)的外消旋混合物并然后通过传统拆分技术例如生物拆分和化学拆分而拆分为对映异构体。通常，生物拆分使用微生物，其能代谢一种特定的对映异构体而仅留下另一种对映异构体。在化学拆分里，所述外消旋混合物转化为两种非对应异构体，其可以通过传统技术例如分步结晶和色谱法来分离。一旦分离开，该非对应异构体形式可以分别转化回对映异构体。在一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是外消旋混合物。在另一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是(+)-对映异构体。在进一步的实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是(-)-对映异构体。
在式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物的一些实施方式中，R1和R2分别独立地是1-4碳原子的烷氧基。在一特定的实施方式，R1是甲氧基而R2是乙氧基。在其他实施方式中，X2，X3和X4分别是氢；并且X1是硝基，-NH2或-NHCOR6’，其中R6’是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。在一实施方式中，X1是NHCOR6’而R6’是环丙基。在一些实施方式中，R3是甲基。在另一实施方式中，R是甲基。
在一特定的实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是化合物(1)，即，(1S)-7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮，其中X1是硝基；X2，X3和X4分别是氢；R3是甲基；R1是甲氧基；而R2是乙氧基。参考下面的反应式A，化合物(1)可以通过化合物(2)(即，(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺)和化合物(3)(即，甲基2-溴甲基-6-硝基苯甲酸)在无机催化剂例如碳酸钾和碳酸氢钠存在下反应而制备。在另一实施方式中，(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺)用(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺)代替以生成(1N)-7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮。
化合物(2)和化合物(3)之间的反应可以在溶剂中发生。在一些实施方式中，所述溶剂是乙腈，反应时间是约1-24小时，并且所述无机催化剂是碳酸钾。在其它实施方式中，反应时间为约2-4小时且反应发生在回流乙腈中。在进一步的实施方式中，反应在DMF中并在70-100℃下载碳酸氢钠存在下进行约15-18小时。
可选地，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物可以通过式(I)与酸以一定摩尔比反应，例如，1:1，而转化为酸盐。合适的酸的非限制性实例包括甲磺酸、三氟乙酸、硫酸和磷酸。在一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物与12N的盐酸在约0℃和约22℃之间的温度下反应而转化为盐酸盐。
式(II)的伯胺可以通过砜和苯甲醛衍生物之间的反应和本领域已知的其他方法来制备。砜和苯甲醛衍生物之间的反应公开于美国专利号No.6,020,358和美国专利公开号No.2004/0204448，两者皆作为参考并入本发明。
式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法来制备。在一些实施方式中，式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯可以通过式(IV)的2-甲基苯甲酸酯：
与溴化试剂反应来制备，其中R，X1，X2，X3和X4如前所定义。
所述溴化试剂可以是任何已知的能用溴基团取代苄氢的溴化试剂。合适的溴化试剂的非限制性实例包括：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-溴代琥珀酰亚胺、溴代三氯甲烷、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的溴化复合体、溴、溴化铜(II)、溴酸钠与溴代三甲基硅烷的混合物，及其组合。在一些实施方式中，所述溴化试剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。一些有用的溴化试剂描述于，例如，Baldwin等，Synthetic Commun.，1976，6(2)，109；Lee等，Bull.Korean.Chem.Soc.，1995，16，371；Stephenson，Org.Synth.，1963，Collective Vol.4，984；Pizey，Synthetic Reagent，Halsted Press，New York，1974，Vol.2，1-63；Sket等，J.Org.Chem.，1986，51，929；和Chaintreau等，Synth.Comm.，1981，11，669，这些全部作为参考并入本发明中。
可选地，式(IV)与溴化试剂之间的苄溴化反应可以在自由基引发剂存在下发生。自由基通常是具有至少一个未配对电子的原子或原子团。自由基引发剂通常是能引发自由基的产生的物质。本领域已知的任何自由基引发剂可以用于式(IV)与溴化试剂之间的苄溴化反应。合适的自由基引发剂的非限制性实例包括：偶氮化合物、二烷基过氧化物、过氧化氢、有机多氧化物、二酰基过氧化物、过氧酸酯、多原子过氧化物、有机金属过氧化物和其组合。一些自由基引发剂描述于Denisov et al，Handbook of Free RadicalInitiators，2003，John Wiley & Sons，Inc.，Hoboken，New Jersey，其整体作为参考并入本发明中。在一些实施方式中，所述自由基引发剂是2,2’-偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二(甲氧基二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、1,1’-偶氮二(氰基环己烷)、4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)或过氧化苯甲酰，所有这些都可以购买自供应商例如Dupont和AldrichChemicals；或者可以根据已知合成方法来制备。在一特定的实施方式中，所述自由基引发剂是2,2’-偶氮二异丁腈。
自由基引发剂与溴化试剂的比例可以是依照本领域普通技术人员而言适用于溴化试剂与式(IV)之间的苄溴化反应的任何摩尔比。例如，在一些实施方式中，自由基引发剂与溴化试剂的摩尔比可以在约0.01:1至约0.5:1之间。在其他实施方式中，自由基引发剂与溴化试剂的摩尔比可以在约0.05:1至约0.25:1之间。在进一步的实施方式中，自由基引发剂与溴化试剂的摩尔比可以在约0.07:1至约0.15:1之间。
反应温度可以是依照本领域普通技术人员而言适用于溴化试剂与式(IV)之间的苄溴化反应的任何温度。例如，在一些实施方式中，反应温度在约20℃至约120℃之间。在一些实施方式中，反应温度在约40℃至约90℃之间。在感兴趣的其他实施方式中，反应温度在约50℃至约70℃之间。在一特定的实施方式中，溶剂是乙酸甲酯而反应温度是乙酸甲酯的回流温度，即，约55-60℃之间。
反应时间可以是依照本领域普通技术人员而言适用于溴化试剂与式(IV)之间的苄溴化反应的任何温度。通常，反应温度越高，反应时间越短。例如，在一些实施方式中，反应时间为从约1到约24小时。在某些感兴趣的实施方式中，反应时间为从约1到约10小时。在一特定的实施方式中，反应时间为在55-60℃下，约6-8小时。
溴化试剂与式(IV)的比例可以是依照本领域普通技术人员而言适用于溴化试剂与式(IV)之间的反应的任何摩尔比。例如，在一些实施方式中，溴化试剂与式(IV)的摩尔比在约0.5:1和约1.5:1之间。在其它实施方式中，溴化试剂与式(IV)的摩尔比在约0.75:1和约1:1之间。在进一步的实施方式中，该摩尔比在约0.55:1和约0.75:1之间。
该苄溴化反应可以发生在溶剂中。可以使用不与所述溴化试剂反应的任何溶剂。合适的溶剂的非限制性实例包括：乙酸甲酯、乙腈、乙酸乙酯、醚例如乙醚和四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，及其组合。
在式(IV)的2-甲基苯甲酸酯的一些实施方式中，X2，X3和X4分别是氢；并且X1是硝基，-NH2或-NHCOR6’，其中R6’是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。在一实施方式中，X1是NHCOR6’而R6’是环丙基。在进一步的实施方式中，R是甲基。
式(IV)的2-甲基苯甲酸酯的一特定的实施方式是化合物(3)，即，2-溴甲基-6-苯甲酸甲酯，其中X1是硝基；X2，X3和X4分别是氢；R是甲基。参考下面的反应式B，化合物(3)可以通过化合物(4)(即，2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)在自由基引发剂例如2,2’-偶氮二异丁腈(AIBS)存在下在乙酸甲酯中反应而制备。在一特定的实施方式中，化合物(4)对DBH对AIBN的摩尔比为约1.02:0.57:0.05。
式(IV)的2-甲基苯甲酸酯可以从商业供应商处购买或通过酯化试剂与式(V)的2-甲基苯甲酸的反应来制备：
其中X1，X2，X3和X4如上所定义。
能将式(V)的-CO2H基团转化为-CO2R基团的任何酯化试剂均可用于上述酯化反应。在一些实施方式中，所述酯化反应可以被Bronsted酸、路易斯酸、离子交换树脂、沸石等等催化或促进。在其他实施方式中，所述酯化反应可以被碱催化剂例如氨、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物等等催化或促进。合适的酯化试剂的非限制性实例包括乙醇、金属醇盐、酯、卤代烃、重氮甲烷和原酸酯。生成酯的酸酯化反应描述于Junzo Otera，“Esterification：Methods，Reactions，and Applications，”Wiley-VCH VerlagGmbH & Co.KGaA，Weinheim，p.3-174，(2003)，其整体作为参考并入本发明。羧酸与原酸酯的酯化反应描述于文献例如Yoshino等，Synlett，2004，9，1604；和Trujillo等，Tetrahedron Lett.，1993，34，7355，两者均作为参考并入本发明。合适的原酸酯的非限制性实例包括原乙酸三甲酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯等等。在一些实施方式中，所述酯化试剂是原酸酯。在进一步的实施方式中，所述原酸酯是原乙酸三甲酯。
所述酯化的反应温度可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酯化试剂与式(V)之间的酯化反应的任何温度。例如，在一些实施方式中，酯化反应温度在约0℃至约120℃之间。在一些感兴趣的实施方式中，反应温度在约20℃至约100℃之间。在其他感兴趣的实施方式中，反应温度在约80℃至约120℃之间。在一特定的实施方式中，酯化试剂是原乙酸三甲酯而反应温度在约95-100℃之间。
反应时间可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酯化试剂与式(V)之间的酯化反应的任何时间。通常，反应温度越高，反应时间越短。例如，在一些实施方式中，反应时间为从约1到约24小时。在某些感兴趣的实施方式中，反应时间为从约1到约10小时。在一特定的实施方式中，酯化试剂是原乙酸三甲酯，且反应时间为在约95-100℃下，约1-2小时。
酯化试剂与式(V)的比例可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酯化试剂与式(V)之间的酯化反应的任何摩尔比。例如，在一些实施方式中，酯化试剂与式(V)的摩尔比在约2:1和约0.5:1之间。在其它实施方式中，该摩尔比在约1.75:1和约0.75:1之间。在进一步的实施方式中，该摩尔比在约1.5:1和约1:1之间。
所述酯化反应可以在溶剂存在或不存在下发生。在一些实施方式中，酯化反应在溶剂不存在下发生。在其他实施方式中，酯化反应在溶剂存在下进行。可以使用不与酯化试剂反应的任何溶剂。合适的溶剂的非限制性实例包括乙酸甲酯、乙腈、乙酸乙酯、醚例如乙醚和四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、离子液体及其组合。通常，离子液体可以是具有低熔点的任何有机盐，优选低于100℃，更优选低于室温。据报道使用离子液体作为溶剂能促进酯化反应的产率。合适的离子液体的非限制性实例包括无卤素离子液体(例如，1-乙基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐(1-ethyl-3-methylimidazolium tosylate)，1-丁基-3-甲基咪唑辛基硫酸盐，和1-丁基-3-甲基咪唑2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫酸盐)，咪唑鎓化合物(例如，1-乙基-3-甲基咪唑溴化盐，1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，和1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)和吡啶鎓化合物(例如，1-丁基-4-甲基吡啶氯化盐和1-丁基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐)，磷鎓化合物，四烃基胺化合物，及其组合。一些离子液体描述于Wasserscheid等，Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3772；Welton，Chem.Rev.1999，99，2071；Sheldon，Chem.Commun.2001，2399；和Dupont等，Chem.Rev.2002，102，3667，其全部作为参考并入本发明。
在式(V)的2-甲基苯甲酸酯的一些实施方式中，X2，X3和X4分别是氢；而X1是硝基，-NH2或-NHCOR6’其中R6’是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。在其他实施方式中，X1是-NHCOR6’并且R6’是环丙基。
在一特定的实施方式中，式(IV)的2-甲基苯甲酸酯是化合物(4)，即，2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯其中X1是硝基；X2，X3和X4分别是氢；R是甲基。参考下面的反应式C，化合物(4)可以由化合物(5)(即，2-甲基-6-硝基苯甲酸)和原乙酸三甲酯在不存在溶剂或催化剂下反应来制备。原乙酸三甲酯和式(V)的2-甲基苯甲酸之间的反应温度可以在约80℃和约120℃之间。原乙酸三甲酯和式(V)的摩尔比可以在约1:1和约2:1之间。在一特定的实施方式中，反应温度在约95℃和约100℃之间，而原乙酸三甲酯对式(V)的摩尔比为约1.5:1。
在一特定的实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是具有下面的结构式的7-硝基异吲哚啉-1-酮化合物：
其中X2，X3，X4，R1，R2和R3如前所定义。在一些实施方式中，X2，X3和X4分别是氢；R1和R2分别独立地是1-4碳原子的烷氧基；而R3是1-8碳原子的烷基。在进一步的实施方式中，R1是甲氧基；R2是乙氧基；而R3是甲基。
在另一实施方式中，式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物是具有下面的结构式的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物：
其中X2，X3，X4，R1，R2和R3如前所定义。式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物可以通过式(II)的伯胺与式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯反应来制备，其中X1是-NH2。通常，式(II)的伯胺基团在亲核取代反应中比式(VII)的芳香胺基团更活跃。然而，如果需要，式(VII)的芳香胺基团可以在反应之前通过保护基团进行保护并在反应之后去除。可以使用本领域普通技术人员已知的任何氨基保护基团。合适的氨基保护基团的非限制性实例包括酰基(例如，甲酰，乙酰，和苯甲酰)，尿素和尿烷衍生物，和烷基和酰基衍生物。一些氨基保护基团描述于JifMacOmie，“Protective Groups in OrganicChemistry，”Plenum Pub.Corp.，Chapter 2(1973)，其整体并入本发明作为参考。式(II)和式(III)之间的反应已经在前文讨论过。
可选地，式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物可以通过用还原剂还原式(VI)的7-硝基异吲哚啉-1-酮化合物来制备。还原试剂可以是本领域已知的能将硝基基团还原为伯胺的任何还原试剂。这样的还原试剂的非限制性实例包括氢加催化剂(催化性氢化)，在酸例如盐酸和乙酸中的还原金属，氢氧化铵溶液中的硫化钠，甲酸铵溶液中的锌，单甲酸肼溶液中的镁和稀盐酸中的二氯化锡。合适的氢化催化剂的非限制性实例包括钯(Pd)和铂(Pt)。合适的还原性金属的非限制性实例包括铁，锌汞，锌和锡。在一特定的实施方式中，所述还原试剂是氢加催化剂。在进一步的实施方式中，所述催化剂是Pd催化剂。在另一实施方式中，所述催化剂是5%Pd/C。在另一实施方式中，所述催化剂是10%Pd/C。
催化性氢化通常发生在氢压下以驱动反应实质上完成。在一特定的实施方式中，所述催化性氢化发生在氢压在约2.7-3.5巴尔之间(约40-50psi或约5332-6666帕斯卡)。
在一实施方式中，所述催化性氢化在环境温度下进行。所述催化性氢化通常进行至反应基本完全。在一特定的实施方式中，所述催化性氢化在约15℃和约25℃之间的温度下，进行约1-24小时。在进一步的实施方式中，所述催化性氢化在约35-45℃下，进行约4-6小时。
所述催化性氢化可以发生在溶剂中。在一实施方式中，所述催化性氢化在质子溶剂中进行，例如醇、水，及其组合。在进一步的实施方式中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇及其组合。在另一实施方式中，所述催化性氢化在非极性、非质子溶剂例如1,4-二氧杂环己烷中进行。在另外一实施方式中，所述催化性氢化在极性、非质子溶剂例如乙酸乙酯、乙腈、丙酮、MDSO、MDF和THF中进行。在一个感兴趣的实施方式中，所述溶剂是质子溶剂。在进一步的感兴趣的实施方式中，催化性氢化的所述溶剂是乙酸乙酯。
在式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物的一些实施方式中，X2，X3和X4分别是氢。在其他实施方式中，R1和R2分别独立地是1-4碳原子的烷氧基；而R3是1-8碳原子的烷基。在一些实施方式中，R1是甲氧基而R2是乙氧基。在进一步的实施方式中，R3是甲基。
在一特定的实施方式中，式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物是化合物(6)，其中X1-NH2；X2，X3和X4分别是氢；R1是甲氧基；R2是乙氧基；并且R3是甲基。参考下面的反应式D，化合物(6)可以通过在10%Pd/C催化剂存在下用氢还原化合物(1)来制备。该催化性氢化可以发生在约40℃下在乙酸乙酯中在10%Pd/C存在下进行约4-6小时。在进一步的实施方式中，该催化性氢化发生在约40-45psi或2.7-3.1巴尔的氢压下。
如果需要化合物(6)的外消旋混合物，可以使用化合物(1)的外消旋混合物。反过来，如果需要对映异构纯的化合物(6)，则使用对映异构纯的化合物(1)。可选地，如果需要对映异构纯的化合物(6)，可以制备化合物(6)的外消旋混合物，然后通过传统拆分技术例如生物拆分和化学拆分来拆分为对映异构体。在一实施方式中，化合物(6)是外消旋混合物。在另一实施方式中，化合物(6)是(+)-对映异构体。在进一步的实施方式中，化合物(6)是(-)-对映异构体。
任选地，式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物可以通过式(VII)与酸以1∶1的摩尔比反应而转化为酸盐。合适的酸的非限制性实例包括甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸和磷酸。在一实施方式中，式(VII)用12N盐酸在0℃和22℃之间的温度下转化为盐酸盐。
在另一实施方式中，式(I)的化合物是酰胺化合物并具有如下结构：
其中X2，X3，X4，R1，R2和R3如前所定义；并且R6’是1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。式(VIII)的酰胺化合物可以通过式(II)的伯胺与式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯反应来制备，其中X1是-NHCOR6’。式(II)和式(III)之间的反应已经在前文讨论过。
可选地，式(VIII)的酰胺化合物可以通过式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮或其酸盐与具有结构式R6’-C(O)-Ha的酰卤反应来制备，其中R6’如上所定义，并且Ha是F，Cl，Br或I。式(VII)的化合物或其酸盐与酰卤之间的反应可以发生在溶剂中，例如乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。在一实施方式中，所述溶剂是乙酸乙酯。
上述酰化反应的反应温度可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酰化反应的任何温度。例如，在一些实施方式中，酰卤与式(VII)或其酸盐之间的酰化反应的反应温度温度在约0℃至约50℃之间。在一个感兴趣的实施方式中，反应温度在约15℃至约25℃之间。
任选地，上述酰化反应可以在碱催化剂存在下发生，例如有机胺。有机胺的非限制性实例包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和DBU、咪唑、及其组合。在一个感兴趣的实施方式中，催化剂是三乙胺。在另一个感兴趣的实施方式中催化剂是咪唑。在进一步的感兴趣的实施方式中，催化剂是N,N-二异丙基乙胺。
上述酰化反应的反应时间可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酰化反应的任何时间。通常，反应温度越高，反应时间越短。例如，在一些实施方式中，酰化反应的反应时间从约1到约24小时之间变化。在一个感兴趣的实施方式中，反应时间为从约4到约6小时并在约20-25℃的温度下。
在一实施方式中，酰卤加入式(VII)的化合物的溶液中，随后加入碱催化剂。在另一实施方式中，碱催化剂加入式(VII)的化合物的溶液中，随后加入酰卤。在另一实施方式中，碱催化剂与式(VII)的化合物的摩尔比在约2:1和约1:2之间。在一个另外的实施方式中，该摩尔比在约1.4:1和约1:1之间。
通常，能与伯胺或仲胺反应的酰卤可以用于该实施方式。合适的酰卤的非限制性实例包括环丙烷甲酰氯、环丁烷甲酰氯、环戊烷甲酰氯、环己烷甲酰氯、环戊基乙酰氯、1-甲基环己烷甲酰氯、3-环戊基丙酰氯，和环庚烷甲酰氯，所有这些可以在商业上购买自供应商，例如Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI，或者可以通过对应的羧酸(R6’COOH其中R6’如上文定义)与卤化试剂的卤化反应来制备。卤化试剂可以是PY3，PY5或SOY2其中Y可以是F，Cl，Br或I。例如，任何酰氯(例如环庚烷甲酰氯)可以通过对应的羧酸(环庚烷甲酸)与SOCl2或PCl5反映来制备。相似地，酰基溴可以通过对应的羧酸与PBr5反应来制备。
酰卤与式(VII)的比例可以是依照本领域普通技术人员而言适用于酰化反应的任何摩尔比。例如，在一些实施方式中，酰卤与式(VII)的摩尔比在约2:1和约0.5:1之间。在其它实施方式中，该摩尔比在约1.75:1和约0.75:1之间。在进一步的实施方式中，该摩尔比在约1.2:1和约1:1之间。
化合物(VIII)的酰化化合物可以通过用溶剂再结晶来纯化。在一实施方式中，溶剂是四氢呋喃，乙醇，N-甲基吡咯烷酮，甲醇，乙酸乙酯，异丙醇，乙酸，水或其组合。在进一步的实施方式中，溶剂是四氢呋喃和乙醇以体积比3:1-1:3的混合物。
在式(VIII)的酰胺化合物的一些实施方式中，R6’是3-8碳原子的环烷基。在进一步的实施方式中，R6’是环丙基。在其它实施方式中，R1和R2分别独立地是1-4碳原子的烷氧基；并且R3是1-8碳原子的烷基。在进一步的实施方式中，R1是甲氧基而R2是乙氧基。在其它实施方式中，X2，X3和X4分别是氢。在其它实施方式中，R3是甲基。
在一特定的实施方式中，式(VIII)的酰胺化合物是化合物(7)其中X1是-NHCO-环丙基；X2，X3和X4分别是氢；R1是甲氧基；R2是乙氧基；并且R3是甲基。参考下面的反应式E，化合物(7)可以通过例如化合物(6)与环丙基甲酰氯在N,N-二异丙基乙胺存在下反应来制备。该酰化反应可以发生在例如反应温度为20℃和25℃之间，在乙酸乙酯中进行4-6小时。化合物(6)对环丙基甲酰氯对N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为约1:1.05:1.2。
如果需要化合物(7)的外消旋混合物，可以使用化合物(6)的外消旋混合物。反过来，如果需要对映异构纯的化合物(7)，则使用对映异构纯的化合物(6)。可选地，如果需要对映异构纯的化合物(7)，可以制备化合物(7)的外消旋混合物，并然后通过传统拆分技术例如生物拆分和化学拆分来拆分为对映异构体。
式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物可以用于制备用于治疗广阔范围的疾病和病症的药物组合物，包括但不限于，发炎疾病，自身免疫疾病，癌症，心脏病，遗传病，过敏性病，骨质疏松症和狼疮。
通常，所述药物组合物可以包含至少一种式(I)的异吲哚啉-1-酮化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或其立体异构体，其可给药于患者从而治疗广阔范围的疾病和病症。
任选地，所述药物组合物和剂型可以进一步包含一或多种载体，赋形剂，稀释剂或活性试剂。在一些实施方式中，所述药物组合物可以用于制备单独的，单元的剂型。单元剂型适用于经口，黏膜(例如，舌下、鼻腔、阴道、膀胱、直肠、包皮、眼睛、口腔或耳朵)，肠胃外(例如，皮下、静脉内、弹丸滴注、肌肉内或动脉内)，局部的(例如，滴眼剂或其他眼药制剂)，穿过表皮或穿过皮肤给药于患者。剂型的非限制性实例包括：药片；囊片；胶囊，例如软弹性凝胶胶囊；扁囊剂；锭剂(troches)；锭剂(lozenges)；散剂(dispersions)；栓剂；粉末；气雾剂(例如，鼻喷雾或吸入)；凝胶；适合口服或黏膜给药于患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，水相或非水相液体悬浮液，水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液和酏剂；适合肠胃外给药于患者的液体剂型；滴眼剂或其他适合局部给药的眼药制剂；以及无菌固体(例如，晶体或非晶型固体)，其能够再生以提供适合肠胃外给药于患者的液体剂型。
本发明提供的特定的实施方式用于示例性描述7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺的合成。变量的修饰，包括但不限于，上述特定的实施方式中7-硝基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1-酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺的合成中反应溶剂、反应时间、反应温度、试剂、起始原料和功能基团，其对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
5.实施例
实施例1–制备2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯
2-甲基-6-硝基苯甲酸(300.0g，1.66摩尔，购自Acros Organics，Morris Plains，NJ)和原乙酸三甲酯(298.3g，2.48摩尔，购自AldrichChemicals，Milwauke，WI)的混合物在约20-25℃下、和氮气下装入3-L三颈瓶。反应混合物逐渐加热，在反应期间产生的低沸点组分馏出至95-100℃的内部温度。2小时后，反应混合物经1-2小时冷却至20-25℃。经1.0-1.5小时向反应混合物加入庚烷(1.50L，购自Aldrich Chemicals)之后，当其变得混浊的时候，反应混合物用2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(0.5g)生晶(seed)。悬浮液经0.5-1小时冷却至0-5℃并在0-0.5℃保持另外1.5-2小时。通过真空过滤收集固体，用庚烷(3×300mL)洗涤，并在托盘中30-35℃在100-120托真空下干燥至恒定重量。2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的产率为292.0g(91%)，以300.0g的2-甲基-6-硝基苯甲酸计。发现产物具有以HPLC测量基于面积百分比>99%的纯度，和以Karl Fisher滴定测量<0.1%的水含量。
实施例2–制备2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯
2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(200.0g，1.02摩尔，前面制备)，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH，162.0g，0.57摩尔，购自Aldrich Chemicals)和乙酸乙酯(1.20L，购自Aldrich Chemicals)的混合物在约20-25℃、和氮气下装入3-L三颈瓶。反应混合物回流0.5-1小时后，2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN，8.6g，52mmol，购自Aldrich Chemicals)在100mL的乙酸甲酯中的溶液经15-30分钟加入。反应混合物回流6.5-8小时直到未反应的2-甲基-6-硝基苯甲酸的量少于5-10%。反应混合物冷却至15-18℃并在15-18℃保持50-60分钟。滤出固体，用冷(即，5-10℃)乙酸甲酯(2x100mL)洗涤直到固体中残留少于3%的2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯。然后，在庚烷(1.00L)加入滤液之后，上层有机相用2%的盐水(2x500mL)和去离子水(1-2x500mL)洗涤直到根据HPLC测量仅有少于0.5%(210nm处的面积百分比)的未反应的5,5-二甲基乙内酰脲。溶液在减压下浓缩以去除约1.80-1.90L的乙酸甲酯之后，加入甲基叔丁基醚(MTBE，300mL)。反应混合物在65-70℃下回流10-15分钟后，溶液经0.5-1小时冷却至50-55℃并用500mg的2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯在45-50℃下生晶。悬浊液冷却至20-25℃并在20-25℃下保持2-3小时。通过过滤收集固体，用体积比为1:2的庚烷和MTBE的冷混合物(2x100mL)在5-10℃下洗涤，并在20-25℃在100-120托真空下干燥至恒定重量。2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的产率为185.2g(66%)，以200.0g的2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯计。发现产物具有以HPLC测量基于面积百分比>98%的纯度，和以KarlFisher滴定测量<0.1%的水含量。
实施例3–制备(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺
(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(1.10kg，2.46摩尔)，去离子水(4.40L)，和二氯甲烷(DCM，5.50L)的混合物加入反应容器之后，氢氧化钠(196.0g，4.90摩尔)在1.00L的去离子水中的溶液在15-25℃下经5分钟加入反应容器中。获得的混合物在15-25℃下搅拌至少10分钟然后分离水相和有机相。上层水相的pH保持或调解至pH13-14。分离各相，上层水相用DCM(2x4.4L)萃取。在萃取过程中水相的pH保持在13-14。合并DCM萃取液并用去离子水(3.3L)洗涤直到水相的pH达到11或更低。真空下低于35℃去除DCM。残留固体的水含量由Karl Fisher滴定计应当<0.1%w/w。残留固体用更多DCM共沸干燥。固体在30-35℃下真空干燥至恒定重量以获得白色粉末的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基-乙胺(639.0-672.0g，95-100%产率)。
实施例4A–制备化合物(1)
化合物(1)由以下过程来制备。2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(100.0g，365mmol，前述实施例2制备)，(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙胺(104.7g，383mmol，前述实施例3制备)，碳酸氢钠(67.5g，8.03摩尔，购自Aldrich Chemicals)和二甲基甲酰胺(500mL)的混合物在室温和氮气下装入1-L的三颈瓶中。反应混合物逐渐加热至内部温度70-75℃2小时直到仅有<2%的未反应的2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯。反应混合物逐渐加热至内部温度95-100℃，18小时。反应混合物冷却至20-25℃并转移至1-L滴液漏斗(addition funnel)。纯净水(1500mL)装入5-L三颈瓶之后，滴液漏斗中的反应混合物在室温下经1-2小时加入上述5-L三颈瓶中的水中，保持内部温度低于30℃。反应混合物室温下搅拌2小时。真空滤出固体，用水(3x300mL)和甲醇(2x400mL)洗涤，然后加入2-L三颈瓶中继之以甲醇(1000mL)。混合物回流1小时。混合物冷却至室温。真空过滤收集固体，用200mL甲醇(2体积)洗涤，并在40-45℃在100-120托真空下干燥至恒定重量。化合物(1)的产率为123.0g(78%)，以100.0g的2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的投入计。发现产物具有以HPLC测量基于面积百分比>99%的纯度，和以Karl Fisher滴定测量<0.1%的水含量。
实施例4B–可选地制备化合物(1)
化合物(1)也通过下面的过程来制备。2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(100.0g，365mmol，前述实施例2制备)，(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙胺(104.7g，383mmol，前述实施例3制备)，和碳酸钾粉末(100.8g，730mmol，购自Aldrich Chemicals)的混合物在室温下悬浮于乙腈(500mL)中。反应混合物在81-83℃下回流约2小时直到仅有<2%的未反应的2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯。反应混合物冷却至45-50℃之后，经5-10分钟加入甲醇(200mL)。混合物冷却至20-25℃并搅拌2小时之后，去离子水(1.40L)经0.5-1小时加入并在20-25℃下搅拌30分钟和在0-5℃下1-2小时。过滤固体，用去离子水(3x300mL)洗涤，干燥至Karl Fisher滴定测量<10%的水含量。固体悬浮于甲醇(750mL)并回流1-1.5小时。悬浮液经1.5-2小时冷却至0-5℃并在0-5℃下保持1-1.5小时。过滤固体，用0-5℃的甲醇(2x200mL)和庚烷(200mL)洗涤，然后在40-45℃下真空干燥至恒定重量。化合物(1)为148.0g(93%)，以100.0g 2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的投入计。发现产物具有以HPLC测量基于面积百分比>99%的纯度，和以Karl Fisher滴定测量<1.0%的水含量。
实施例5–制备化合物(7)
化合物(1)(60g，138mmol，前述实施例4制备)，10%Pd/C(50%湿，2.4g，4wt%，购自Johnson Matthey，London，UK)，乙酸乙酯(780mL)的混合物在室温和氮气下装入巴尔容器(Parr-vessel)。混合物用氮气清洗3次和用氢气清洗3次之后，反应混合物加热至40℃然后去除加热。反应混合物在氢气压40-45psi下搅拌4-6小时直到仅有≤3%的羟胺中间体。反应混合物冷却至20-25℃。反应混合物过滤通过硅藻土床(1英寸厚)并然后用乙酸乙酯(120mL)洗床。滤液转移至预装了50-mL滴液漏斗的3-L三颈瓶中。向瓶中加入N，N-二异丙基乙胺(29mL，165mmol)之后，向滴液漏斗中加入环丙基甲酰氯(13.0mL，145mmol，购自Aldrich Chemicals)。室温下在内部温度低于30℃下经1-2小时加入环丙基甲酰氯。反应混合物室温下搅拌2-4小时。加入庚烷(300mL)之后，反应混合物搅拌4-6小时。真空过滤收集固体，用2N HCl(2x300mL)、水(2x300mL)和然后庚烷(2x300mL)洗涤。粗产品在40-45℃在100-120托真空下干燥至恒定重量。粗品化合物(7)的产率为58g(88%)，基于60.0g化合物(1)的投入。
实施例6–重结晶化合物(7)
粗品化合物(7)(95.2g，前述实施例5制备)和四氢呋喃(THF，1.43L)的混合物在约20-25℃和氮气下装入3-L三颈瓶。悬浮液加热至60-65℃直到完成溶解。悬浮液在45-50℃下过滤，固体用95mL预热至45-55℃的THF漂洗。在常压下经30-60分钟蒸馏去约950-1150mL的THF之后，在55-60℃下经5-10分钟加入纯乙醇(950mL)。常压下去除约350-400mL的溶剂直到内部温度升至72-74℃。获得的悬浮液在72-75℃下回流30-60分钟，经1-2小时冷却至20-25℃并在20-25℃下保持另外1-2小时。真空过滤收集固体，用纯乙醇(240-280mL)和庚烷(240-280mL)洗涤，然后在托盘中在50-55℃和130-140托真空下干燥至恒定重量。淡灰白色(off-white)晶体产品的产率为(88.0-91.0g，92-96%)。
本发明并不限于倾向于示例性的实施例中公开的特殊实施方式的范围，功能上等价的任何实施方式都包含在本发明提供的范围之内。事实上，对于本领域普通技术人员而言，除了本发明描述和示例的实施方式之外的多种修饰均为显而易见的，并落入所附的权利要求书覆盖的范围之内。
Claims (17)
1.一种制备下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的方法：
包括步骤：式(II)的伯胺或其盐：
与式(III)的2-(溴甲基)苯甲酸酯：
在无机碱存在下反应，其中：
R是烷基或芳基；
R1和R2分别独立地是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，氰基，或3-18碳原子的环烷氧基；
R3是羟基，1-8碳原子的烷基，苯基，苯甲基或NR4R5；
X1，X2，X3和X4分别独立地是氢，卤素，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基或-NR4’R5’；或者X1，X2，X3和X4在相邻碳原子上的任意两个，与所图示的亚苯基一起构成亚萘基；
R4和R5分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4和R5之一是氢，而另一个是-COR6或-SO2R6；或者R4和R5合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5CH2CH2-，其中X5是-O-，-S-或-NH2-；
R4’和R5’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；或者R4’和R5’之一是氢，而另一个是-COR6’或-SO2R6’；或者R4’和R5’合在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X5’CH2CH2-，其中X5’是-O-，-S-或-NH2-；并且
R6和R6’分别独立地是氢，1-8碳原子的烷基，3-8碳原子的环烷基，或苯基。
2.权利要求1的方法，其中所述无机碱是金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢化物或其组合。
3.权利要求2的方法，其中所述金属氢氧化物是氢氧化钾或氢氧化钠。
4.权利要求2的方法，其中所述金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
5.权利要求2的方法，其中所述金属碳酸氢盐是碳酸氢钾或碳酸氢钠。
6.权利要求1的方法，其中(II)和(III)之间发生反应的溶剂是乙腈。
7.权利要求6的方法，其中反应温度是乙腈的沸点。
8.权利要求1的方法，其中式(III)对式(II)的摩尔比是约1:0.8至约1:1.3。
9.权利要求1的方法，其中使用式(II)的对映异构纯的(S)-异构体。
10.权利要求1的方法，其中使用式(II)的对映异构纯的(R)-异构体。
11.权利要求1的方法，其中X1是硝基。
12.权利要求11的方法，进一步包含使用还原试剂还原硝基的步骤，以获得下式(VII)的7-氨基异吲哚啉-1-酮化合物：
13.权利要求12的方法，其中所述还原试剂是Pd/C和氢。
14.权利要求12的方法，进一步包含式(VII)与酰卤(R6’-C(O)-卤素)反应的步骤，以获得下式(VIII)的酰胺化合物：
15.权利要求14的方法，其中使用式(VII)的对映异构纯的(S)-异构体。
16.权利要求14的方法，其中使用式(VII)的对映异构纯的(R)-异构体。
17.权利要求11、12和14-16中任意一项的方法，其中X2-X4全部是氢，R1是甲氧基，R2是乙氧基，并且R3是甲基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25042109P | 2009-10-09 | 2009-10-09 | |
| US61/250,421 | 2009-10-09 | ||
| PCT/US2010/052005 WO2011044479A1 (en) | 2009-10-09 | 2010-10-08 | Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102639498A true CN102639498A (zh) | 2012-08-15 |
Family
ID=43301314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800555522A Pending CN102639498A (zh) | 2009-10-09 | 2010-10-08 | 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8415485B2 (zh) |
| EP (1) | EP2486012B1 (zh) |
| JP (1) | JP5753177B2 (zh) |
| KR (1) | KR20120084306A (zh) |
| CN (1) | CN102639498A (zh) |
| AR (1) | AR078581A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010303243B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012007737A2 (zh) |
| CA (1) | CA2775581A1 (zh) |
| CR (1) | CR20120169A (zh) |
| EC (1) | ECSP12011781A (zh) |
| ES (1) | ES2451350T3 (zh) |
| IL (1) | IL218898A0 (zh) |
| MX (1) | MX2012004024A (zh) |
| MY (1) | MY183201A (zh) |
| NI (1) | NI201200049A (zh) |
| NZ (1) | NZ599147A (zh) |
| PH (1) | PH12012500669A1 (zh) |
| RU (1) | RU2557236C2 (zh) |
| WO (1) | WO2011044479A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201202380B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447443A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR090100A1 (es) | 2012-02-21 | 2014-10-22 | Celgene Corp | Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina |
| EP3539539A1 (en) | 2013-06-17 | 2019-09-18 | Celgene Corporation | Tablet formulations of (+)-2-[1 -(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| CN115850129B (zh) * | 2023-02-28 | 2023-05-16 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1420889A (zh) * | 1999-11-12 | 2003-05-28 | 塞尔基因公司 | 具有药物活性的二氢异吲哚衍生物 |
| CN1784382A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-07 | 细胞基因公司 | 7－氨基－异吲哚基化合物及其药物用途 |
| CN1802353A (zh) * | 2002-12-30 | 2006-07-12 | 细胞基因公司 | 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途 |
| CN101031546A (zh) * | 2004-07-28 | 2007-09-05 | 细胞基因公司 | 异吲哚啉化合物和其制备和使用方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88035A0 (en) * | 1987-10-27 | 1989-06-30 | American Home Prod | Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| CH696542A5 (de) * | 2003-07-09 | 2007-07-31 | Siegfried Ltd | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen. |
| JP2007514659A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-06-07 | イーライ リリー アンド カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の修飾因子 |
| TW200613272A (en) * | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| US7142423B2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-11-28 | Comarco Wireless Technologies, Inc. | Power adapter with fan assembly |
| JP2009509921A (ja) * | 2005-08-12 | 2009-03-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換イソインドロン類及び代謝調節型グルタミン酸受容体増強剤としてのその使用 |
| TW200804281A (en) * | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
| AU2008304231A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
| JP2011515469A (ja) * | 2008-03-24 | 2011-05-19 | セルジーン コーポレイション | シクロプロピル−ｎ−｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを使用した乾癬又は乾癬性関節炎の治療 |
-
2010
- 2010-10-08 AU AU2010303243A patent/AU2010303243B2/en active Active
- 2010-10-08 PH PH1/2012/500669A patent/PH12012500669A1/en unknown
- 2010-10-08 RU RU2012118615/04A patent/RU2557236C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-08 JP JP2012533353A patent/JP5753177B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-08 AR ARP100103696A patent/AR078581A1/es unknown
- 2010-10-08 NZ NZ599147A patent/NZ599147A/en unknown
- 2010-10-08 ES ES10765556.5T patent/ES2451350T3/es active Active
- 2010-10-08 CA CA2775581A patent/CA2775581A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-08 EP EP10765556.5A patent/EP2486012B1/en active Active
- 2010-10-08 US US12/901,338 patent/US8415485B2/en active Active
- 2010-10-08 CN CN2010800555522A patent/CN102639498A/zh active Pending
- 2010-10-08 MX MX2012004024A patent/MX2012004024A/es active IP Right Grant
- 2010-10-08 KR KR1020127011853A patent/KR20120084306A/ko not_active Withdrawn
- 2010-10-08 MY MYPI2012001539A patent/MY183201A/en unknown
- 2010-10-08 WO PCT/US2010/052005 patent/WO2011044479A1/en active Application Filing
- 2010-10-08 BR BR112012007737A patent/BR112012007737A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-27 IL IL218898A patent/IL218898A0/en active IP Right Grant
- 2012-03-30 NI NI201200049A patent/NI201200049A/es unknown
- 2012-04-02 ZA ZA2012/02380A patent/ZA201202380B/en unknown
- 2012-04-04 EC ECSP12011781 patent/ECSP12011781A/es unknown
- 2012-04-09 CR CR20120169A patent/CR20120169A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1420889A (zh) * | 1999-11-12 | 2003-05-28 | 塞尔基因公司 | 具有药物活性的二氢异吲哚衍生物 |
| CN1802353A (zh) * | 2002-12-30 | 2006-07-12 | 细胞基因公司 | 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途 |
| CN1784382A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-07 | 细胞基因公司 | 7－氨基－异吲哚基化合物及其药物用途 |
| CN101031546A (zh) * | 2004-07-28 | 2007-09-05 | 细胞基因公司 | 异吲哚啉化合物和其制备和使用方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447443A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
| CN104447443B (zh) * | 2014-12-05 | 2016-07-27 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2012004024A (es) | 2012-05-08 |
| JP2013507389A (ja) | 2013-03-04 |
| AR078581A1 (es) | 2011-11-16 |
| CA2775581A1 (en) | 2011-04-14 |
| RU2557236C2 (ru) | 2015-07-20 |
| PH12012500669A1 (en) | 2018-02-07 |
| NZ599147A (en) | 2014-03-28 |
| BR112012007737A2 (pt) | 2015-09-15 |
| IL218898A0 (en) | 2012-06-28 |
| RU2012118615A (ru) | 2013-11-20 |
| AU2010303243B2 (en) | 2014-08-28 |
| ECSP12011781A (es) | 2012-07-31 |
| CR20120169A (es) | 2012-07-30 |
| US20110087033A1 (en) | 2011-04-14 |
| KR20120084306A (ko) | 2012-07-27 |
| NI201200049A (es) | 2012-11-27 |
| EP2486012A1 (en) | 2012-08-15 |
| AU2010303243A1 (en) | 2012-05-03 |
| HK1168596A1 (zh) | 2013-01-04 |
| MY183201A (en) | 2021-02-18 |
| EP2486012B1 (en) | 2013-12-11 |
| US8415485B2 (en) | 2013-04-09 |
| ZA201202380B (en) | 2013-06-26 |
| ES2451350T3 (es) | 2014-03-26 |
| JP5753177B2 (ja) | 2015-07-22 |
| WO2011044479A1 (en) | 2011-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8981117B2 (en) | Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof | |
| JP5661773B2 (ja) | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 | |
| WO2012093402A1 (en) | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide | |
| WO2018205919A1 (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 | |
| CN101107228B (zh) | (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法 | |
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| US11332460B2 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| CN102639498A (zh) | 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 | |
| KR101502322B1 (ko) | 순수한 아나스트로졸의 제조방법 | |
| EP2477970A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CN112041298A (zh) | 芳香族腈化合物的制造方法 | |
| KR20170102375A (ko) | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| JP2011511053A (ja) | ボリノスタットの新規な製造方法 | |
| JP6242298B2 (ja) | １−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩を製造する方法 | |
| HK1168596B (zh) | 製備2-(1-苯乙基)異吲哚啉-1-酮化合物的方法 | |
| JPWO2016039393A1 (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| CN107635959A (zh) | 氨基甲酸酯化合物的制造方法 | |
| JP4374088B2 (ja) | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| CN117682985A (zh) | 盐酸倍他司汀的制备方法 | |
| JP2002275138A (ja) | ２−アミノインダン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| HK1129656A (zh) | 用於製備3，4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中間體 | |
| WO2011002076A1 (ja) | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120815 |