CN102617383A

CN102617383A - 索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末

Info

Publication number: CN102617383A
Application number: CN2012100731332A
Authority: CN
Inventors: 徐新良; 皋海涛; 张拥军; 吴瑜亮; 齐雪飞; 徐江洋; 范江涛; 张国庆; 卢鑫
Original assignee: HENGDIAN GROUP JIAYUAN CHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: HENGDIAN GROUP JIAYUAN CHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2012-08-01
Also published as: WO2013139143A1

Abstract

本发明公开了一种索法地尔晶型I，为三斜晶体系，空间群为P1(1)，晶胞参数：

α＝82.54(1)°，β＝83.48(1)°，γ＝84.16(2)°，Z＝2，晶胞体积

通过反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法、蒸发结晶法得到。本发明还公开一种索法地尔晶型II，为单斜晶系，空间群为P2/c(13)，晶胞参数：

α＝90.0°，β＝96.64(8)°，γ＝90.0°，Z＝2，晶胞体积

Description

索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末

技术领域

本发明涉及一种化合物晶型及其制备方法，特别涉及索法地尔的晶型、制备方法以及包含索法地尔的晶体的无菌粉末。

背景技术

索法地尔(Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5-[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基]苯甲酸钾，英文名：Potassium 2-hydroxy-5-(2，3，5，6-tetrafluoro-4-trifluoromethyl-benzylamino)benzoate，其结构式如下所示：

索法地尔是一种中等强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是一种强力的抗氧化剂，具备双重神经保护作用，可同时阻断NMDA受体介导的兴奋毒性和机体的氧化应激反应，其保护神经功能的效果可持续超过28天，提供了广泛的神经保护作用，扩大了治疗时间窗。

CN1309703C公开了索法地尔可用于治疗脑血管和神经系统疾病和症状中的常规或病理性神经性疾病。具体而言，索法地尔用于预防和治疗血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧。索法地尔还可以有效地用于缓解神经变性疾病，如亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森症、唐氏综合症、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎。

发明内容

本发明提供了索法地尔晶型I及其制备方法。

索法地尔晶型I，晶体学数据如下：

索法地尔晶型I用衍射角2θ表示的X-射线衍射特征峰为：6.4，9.5，12.6，14.2，16.0，18.4，23.6，25.3，26.7，30.2，32.4，39.2±0.2°。

索法地尔晶型I的制备方法，包括反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法、蒸发结晶法。

所述的反溶剂溶析结晶法包括将索法地尔溶于良溶剂中，形成索法地尔溶液；将该溶液与反溶剂混合，使索法地尔晶体沉淀；过滤、干燥得到索法地尔晶型I。

所述的良溶剂为索法地尔溶解度大于等于10mg/mL的溶剂，优选的良溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、水(H₂O)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙酮(Acetone)、四氢呋喃(THF)中的一种或几种。

所述的反溶剂为索法地尔溶解度小于10mg/mL的溶剂，优选的反溶剂为己烷(Hexane)、甲苯(Toluene)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿(CHCl₃)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、1，4-二氧六环(1，4-Dioxane)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、异丁醇(i-BuOH)、异丙醇(IPA)、正丁醇(n-BuOH)、乙腈(MeCN)中的一种或几种。

所述的索法地尔溶液与反溶剂混合，可以是反溶剂加到索法地尔溶液中，也可以是索法地尔溶液加到反溶剂中。

所述的索法地尔溶液与反溶剂混合，优选在室温下进行。

所述的冷却结晶法是将索法地尔溶于甲醇或乙醇中，回流溶清，搅拌降温析晶，过滤，干燥得到索法地尔晶型I。

所述的蒸发结晶法是将索法地尔溶于溶剂中，所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六环中的一种或几种，溶清后在20～50℃下真空或常压下蒸发溶剂至干，得到索法地尔晶型I。

体外研究结果显示，索法地尔晶型I能够以剂量依赖的方式抑制NMDA受体诱导的皮层细胞神经元的电生理反应。而且，索法地尔晶型I能阻滞Fe²⁺、BSO(谷胱甘肽抑制剂)或SNP(一氧化氮供体)诱导的自由基毒性，也能阻滞羟基自由基和DPPH(1，1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基的毒性。

在30分钟、60分钟、90分钟、3小时、4小时和永久性大鼠大脑中动脉梗塞(MCAO)模型中，可观察到索法地尔晶型I可以显著减少梗塞体积。在全前脑缺血大鼠模型中，发现索法地尔晶型I可以保护CA1神经元，免于缺血性损伤。在大鼠脑出血卒中模型中，发现索法地尔晶型I可显著减少血肿体积。

本发明还提供了一种含索法地尔晶型I的无菌粉末，包括索法地尔晶型I和无定形索法地尔的混合物。

所述的含索法地尔晶型I的无菌粉末的制备方法，采用冷冻干燥法，包括以下步骤：

(A1)将索法地尔溶于溶媒中，除菌；

(A2)将步骤(A1)得到的溶液冷冻干燥，密封，得到含索法地尔晶型I的无菌粉末。

所述的步骤(A1)的溶媒为水，在室温下溶解索法地尔后用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，无菌灌装至西林瓶中。

所述的步骤(A2)采用冷冻干燥机进行干燥，预冻温度不超过-25℃，第一阶段干燥温度不超过0℃。

按照上法制备的含索法地尔晶型I的无菌冻干粉末，在40±2℃、相对湿度75±5％的条件下遮光保存六个月，或在25±2℃、相对湿度60±5％的条件下遮光保存十八个月，可见异物、不溶性微粒和无菌项目均符合中国药典2010年版的要求，外观、水分、碱度、有关物质、含量和细菌内毒素项目均未发生明显变化。

本发明还提供了索法地尔晶型II及其制备方法。

索法地尔晶型II，晶体学数据如下：

索法地尔晶型II用衍射角2θ表示的X射线衍射特征峰为：6.0，9.0，12.1，12.6，17.5，15.1，15.8，17.5，18.1，18.5，21.8，23.8，24.2，25.1，26.8，27.1，28.3，30.4，36.6±0.2°等。

索法地尔晶型II的制备方法，包括将索法地尔溶于水，搅拌升温，溶清后减压条件下浓缩至干，得到索法地尔晶型II。

本发明又提供了一种含索法地尔晶型II的无菌粉末，包括索法地尔晶型II和无定形索法地尔的混合物。

所述的含索法地尔晶型II的无菌粉末的制备方法，喷雾干燥法制备索法地尔无菌粉末，包括以下步骤：

(B1)将索法地尔溶于溶媒中，除菌；

(B2)将步骤(B1)得到的溶液喷雾干燥，得到含索法地尔晶型II的无菌粉末。

所述的步骤(B1)的溶媒为水，在氮气保护下溶解索法地尔，用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌。

所述的步骤(B2)喷雾干燥时的干燥气体为灭菌热氮气或空气，雾滴温度在45～55℃，无菌分装，密封。

本发明所述的索法地尔晶型I、索法地尔晶型II、含索法地尔的无菌粉末用于人或动物脑卒中或心肌梗塞的治疗。本发明所述的索法地尔无菌粉末质量高，稳定性好，装量差异、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌检查均符合中国药典2010年版要求，外观、水分、碱度、有关物质、含量、细菌内毒素在25±2℃、相对湿度60±5％的条件下保存十八个月均未发生明显变化。在将溶媒加入本发明的无菌粉末后，无菌粉末迅速溶解完全，溶液澄明度好。

附图说明

图1实施例2索法地尔晶型I的XRPD谱图。

图2实施例2索法地尔晶型I的DSC谱图。

图3实施例2索法地尔晶型I的TGA谱图。

图4实施例2索法地尔晶型I的IR谱图。

图5实施例26索法地尔晶型II的XRPD谱图。

图6实施例26索法地尔晶型II的DSC谱图。

图7实施例26索法地尔晶型II的TGA谱图。

图8实施例26索法地尔晶型II的IR谱图。

图9表示实施例27采用冷冻干燥法制得的索法地尔无菌粉末的PXRD谱图。

图10表示实施例27冻干剂采用拟合分峰法计算结晶度的PXRD谱图。

图11表示实施例28采用喷雾干燥法制得的索法地尔无菌粉末的PXRD谱图。

图12表示实施例28喷干剂采用拟合分峰法计算结晶度的PXRD谱图。

具体实施方式

实施例1索法地尔的制备

按照CN1309703C中所述的方法，制备2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，方法如下：

在室温和氮气环境下，将102g 5-氨基水杨酸和100ml三乙胺溶于干燥的8000ml DMF中，向溶液中加入123g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴。将反应混合物在室温条件下搅拌2小时，然后在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯将反应混合物稀释，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后，残余物在醚/正己烷(1∶10)中溶析结晶，获得白色固体物质2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸160g。

索法地尔的制备：在500ml无水乙醇中加入100g 2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，升温至50℃完全溶解；将所得溶液冷却至10℃，用氢氧化钾无水乙醇溶液调节上述溶液pH值为6.8-7.0，室温搅拌2小时，析出结晶，过滤，干燥得到101g索法地尔。

实施例2～12索法地尔晶型I的制备

室温下，向良溶剂中加入过量实施例1制得的索法地尔，充分搅拌直至索法地尔固体不再减少，过滤得到索法地尔饱和溶液；向索法地尔饱和溶液中加入反溶剂，室温下搅拌，析出结晶，过滤、真空干燥，得到索法地尔晶型I。

实施例13～22索法地尔晶型I的制备

室温下，向良溶剂中加入过量实施例1制得的索法地尔，充分搅拌直至索法地尔固体不再减少，过滤得到索法地尔饱和溶液；向反溶剂中加入索法地尔饱和溶液，室温下搅拌，析出结晶，过滤、真空干燥，得到索法地尔晶型I。

实施例23索法地尔晶型I的制备

将3g实施例1制得的索法地尔加入至100mL乙醇中，升温至50℃溶清，并保持在50℃将溶剂减压蒸发至干，得到索法地尔晶型I。

实施例24索法地尔晶型I的制备

25℃下，将1g实施例1制得的索法地尔溶于100mL丙酮中配成溶液，并保持在25℃及常压条件下将蒸发结晶至干，得到索法地尔晶型I。

实施例25索法地尔晶型I的制备

将5g实施例1制得的索法地尔加入至100mL乙醇中，升温至回流溶清，以2℃/min的速度降至0℃，并搅拌0.5h。经过滤并用5mL冷乙醇洗涤，得到固体4.1g，为索法地尔晶型I。

实施例26索法地尔晶型II的制备

取实施例1制得的索法地尔4g，溶于16ml水，在温度≤40℃，真空度≥0.095MPa的条件下进行减压浓缩，水溶液蒸干后得到索法地尔晶型II。

实施例27冷冻干燥法制备索法地尔无菌粉末

将实施例1制得的索法地尔1kg加入12L水中，搅拌溶清，用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌；无菌灌装至西林瓶中，每瓶250mg(约3ml)，-45℃冷冻6小时；抽真空，升温至-25℃，保温30小时；升温至5℃，保温15小时；升温至20℃，保温10小时；充氮气，压塞，轧盖，得索法地尔无菌粉末。该粉末为晶型I和无定形索法地尔的混合物，结晶度72.2％。

实施例28喷雾干燥法制备索法地尔无菌粉末

将实施例1制得的索法地尔1kg溶于4L水中，搅拌溶清，用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌；使用喷雾干燥器进行喷雾，送入灭菌热氮气使雾滴温度保持在50℃左右，进行干燥；无菌分装，密封，得索法地尔无菌粉末。该粉末为晶型II和无定形索法地尔的混合物，结晶度为60.2％。

Claims

1.索法地尔晶型I，其特征在于：所述晶型I为三斜晶系，空间群为P1(1)，晶胞参数：

α＝82.54(1)°，β＝83.48(1)°，γ＝84.16(2)°，Z＝2，晶胞体积

2.如权利要求1所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：包括反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法或蒸发结晶法。

3.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的反溶剂溶析结晶法是将索法地尔溶于良溶剂中，形成索法地尔溶液；将该溶液与反溶剂混合，形成索法地尔晶型I沉淀；过滤、干燥得到索法地尔晶型I。

4.如权利要求3所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的良溶剂为索法地尔溶解度大于等于10mg/mL的溶剂，所述的反溶剂为索法地尔溶解度小于10mg/mL的溶剂。

5.如权利要求3或4所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的良溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；所述的反溶剂为己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、1，4-二氧六环、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、异丁醇、异丙醇、正丁醇、乙腈中的一种或几种。

6.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的冷却结晶法是将索法地尔溶于甲醇或乙醇中，回流溶清，搅拌降温析晶，过滤，干燥得到索法地尔晶型I。

7.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的蒸发结晶法是将索法地尔溶于溶剂中，溶清后蒸发溶剂至干，得到索法地尔晶型I。

8.如权利要求7所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六环中的一种或几种。

9.一种含索法地尔晶型I的无菌粉末，其特征在于：是索法地尔晶型I和无定形索法地尔的混合物。

10.如权利要求9所述的含索法地尔晶型I的无菌粉末的制备方法，其特征在于：采用冷冻干燥法得到。

11.索法地尔晶型II，其特征在于：所述晶型II为单斜晶系，空间群为P2/c(13)，晶胞参数：

α＝90.0°，β＝96.64(8)°，γ＝90.0°，Z＝2，晶胞体积

12.如权利要求11所述的索法地尔晶型II的制备方法，其特征在于：将索法地尔溶于水，搅拌升温，溶清后减压条件下浓缩至干，得到索法地尔晶型II。

13.一种含索法地尔晶型II的无菌粉末，其特征在于：是索法地尔晶型II和无定形索法地尔的混合物。

14.如权利要求13所述的含索法地尔晶型II的无菌粉末的制备方法，其特征在于：通过喷雾干燥法得到。