CN102614180A

CN102614180A - 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用

Info

Publication number: CN102614180A
Application number: CN2011100299861A
Authority: CN
Inventors: 万礼; 杨烨; 王旻
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明公开了一种治疗多发性骨髓瘤的药物，特别涉及伊曲康唑或其盐在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。本发明意外的发现伊曲康唑具有治疗多发性骨髓瘤的作用，治疗原理是伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。与硼替佐米相比，伊曲康唑的肝肾毒性较小，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。临床试验表明，对于各型多发性骨髓瘤患者均有治疗作用，尤其是用于骨髓移植后的治疗效果较好。在对30例临床试验患者治疗表明，总有效率达到95.9％。另外，该药与硼替佐米联合使用，效果更优。

Description

伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用

技术领域

本发明属于肿瘤治疗领域，涉及治疗多发性骨髓瘤的药物。

背景技术

伊曲康唑原是合成唑类广谱抗真菌药，用于深部真菌所引起的系统感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。

分子式：C35H38C12N8O4

分子量：705.64

CAS号：84625-61-6

化学名：顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑基-1-甲基)

结构式为：

伊曲康唑属于三唑类广谱抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的。伊曲康唑的剂型较全，包括静脉制剂、口服胶囊和口服液。其新剂型即口服液和静脉制剂，是将伊曲康唑结合到羟丙基-β-环糊精上，后者形成外部亲水而内部疏水的柱状结构，从而提高伊曲康唑的溶解度(Int J Pharm，2001，229：193-203)。其抗菌谱广于氟康唑，对包括各种念珠菌在内的酵母菌和霉菌均有效，安全性与氟康唑相似。其中胶囊在临床上应用的时间已很长只是胃肠道吸收只有30％左右，现在又增加了新的剂型伊曲康唑口服液，剂型更加全面，以满足不同患者个性化的需求。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，是一种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害，高钙血症，贫血，肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。

疾病治疗包括：1、化疗：M2方案：卡氮芥和环磷酰胺。MP方案：马法兰和强的松。VAD方案：长春新碱、阿霉素、地塞米松。VBAP方案：长春新碱、氮芥、阿霉素、强的松。

2、干扰素：

3、贫血、感染可难予对症抗贫血、抗感染治疗。

4、高血清粘滞症可行血浆分离；

5、骨髓移植。大剂量化疗已解后，可考虑自身或同种异体骨髓存移植。

然而，多发性骨髓瘤仍需要进一步研究，获得疗效优异、治疗手段不同的药物。

发明内容

本发明揭示了伊曲康唑或其盐在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。

在多发性骨髓瘤治疗中，Hedgehog(Hh)信号通路表达异常。据报道，Hh信号通路与多发性骨髓瘤干细胞的存活密切相关。本发明提出，伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。本发明的有益效果为，该药物靶向性强，作用机理明确。与其他治疗多发性骨髓瘤药物相比，如硼替佐米，伊曲康唑作用显著，毒副作用小。本发明的伊曲康唑或其盐可以制成多种剂型，也就是说本发明的伊曲康唑用于多发性骨髓瘤的治疗不受剂型的限制，可以选自但不局限于如下中国专利：

CN00808948、CN97199659、CN98806999、CN 99817076、CN 200410016484、CN 200410016653、CN 200410021151、CN 200410035544、CN 200510117641、CN 200610065136、CN 200610151084、CN 200910305827。

本发明伊曲康唑或其盐优选是口服给药，日服用剂量为0.1-0.4克。

本发明伊曲康唑或其盐优选的日服用剂量为0.2克。日服用次数优选为1次。

本发明意外的发现伊曲康唑具有治疗多发性骨髓瘤的作用，治疗原理是伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。与硼替佐米相比，伊曲康唑的肝肾毒性较小，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。临床试验表明，对于各型多发性骨髓瘤患者均有治疗作用，尤其是用于骨髓移植后的治疗效果较好。在对30例临床试验患者治疗表明，总有效率达到95.9％。另外，该药与硼替佐米联合使用，效果更优。

下面通过具体实施例进一步说明本发明。

附图说明

图1为实施例1注射伊曲康唑后C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活曲线。

图2为实施例1注射伊曲康唑后C57BL/KaLwRijHsd小鼠血清中的肿瘤负荷量曲线。

具体实施方式

实施例1、动物试验

用药方法；口服

试验条件：采用清洁级C57BL/KaLwRijHsd小鼠，购自荷兰Harlan公司。C57BL/KaLwRijHsd小鼠在清洁级实验室内饲养及实验。

试验药品：注射伊曲康唑(美国SIGMA公司生产)，伊曲康唑溶解于二甲基亚砜(美国SIGMA公司生产)中制成溶液。

试验方法：取20只6周龄的C57BL/KaLwRijHsd小鼠，随即分为2组，每组中雌雄动物各半，各组动物间的体重均无统计学意义上的差异。

2组动物的给药方案为：

对照组：二甲基亚砜，0.1ml/kg体重/日

治疗组：伊曲康唑20mg/kg体重/日(药物浓度为4mg/ml)

C57BL/KaLwRijHsd小鼠尾静脉注射1000000个5T33多发性骨髓瘤细胞一周后，按上述方案皮下注射给药，每周3次。动物给药期间每天称体重，根据体重确定当天的给药量，连续给药至小鼠死亡。每周采集小鼠静脉血并保存，记录小鼠的死亡时间。

实验结果显示，皮下注射伊曲康唑溶液可延长患有多发性骨髓瘤的C57BL/KaLwRijHsd小鼠的生存时间，并降低小鼠血清中的肿瘤负荷量(鼠LGg2b浓度)。经统计学检验，对照组C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活时间和治疗组相比有显著性差异P＜0.05，见表1。对照组C57BL/KaLwRijHsd小鼠的血清中的肿瘤负荷量和治疗组相比有显著性差异P＜0.05，见表2。

实施例2肝肾毒性试验

试验药物：伊曲康唑；

对照药物：硼替佐米。

受试动物：小鼠。

试验方法：参照《药品毒理研究指导原则》进行

试验结果：与硼替佐米相比，伊曲康唑的肝肾毒性较小，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。

实施例3人体试验

参照《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》，选择30例患者，男性20例、女性10例，年龄30-65岁，观察指标包括总生存期、无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间、受试者报告的结果和生活质量、症状和体征的改善(体重的增加、疼痛的减轻)。

主要症状为肾功能不全19例，贫血17例，骨质损害16例，乏力6例，高钙血症2例，髓外浆细胞瘤1例。部分患者有两种以上的症状。临床分期：I期3例，II期8例，III期19例。骨质损害通过x线、CT或MRI、全身骨扫描确诊。试验结果，30例病人中IgG型11例，轻链型10，IgA型6例，IgD型1例，IgE型1例，IgM型1例，非分泌型1例。总有效率为95.9％。无不能耐受的毒副作用。

典型病例

1、男，48岁，血红蛋白＞100g/L(＜0.6×1012个细胞/m2)，M蛋白合成率低IgG＜50/LIgA＜30g/L，尿κ或λ轻链＜4g/24小时，血钙正常，骨X线片正常或只有个别溶骨性改变，确诊为I期，IgG型多发性骨髓瘤，给予0.2克伊曲康唑，口服，每日一次，疗程3周，预后良好。

2、男64岁，血红蛋白0.6-1.2×10¹²个细胞/m²，确诊为IgA型多发性骨髓瘤：给予0.2克伊曲康唑，口服，每日一次，疗程2个月，预后一般。

3、女，39岁，血红蛋白＜85g/L，确诊为IgD型多发性骨髓瘤，κ/λ比例为1∶9。同时并发浆细胞性白血病，并合并肾功能损害，0.2克伊曲康唑，口服，每日一次，硼替佐米，注射给药，疗程2个月，生存12个月。

4、男，37岁，曾骨髓移植，血红蛋白＞1.2×10¹²个细胞/m²。确诊为IgE型多发性骨髓瘤，同时合并浆细胞性白血病，0.2克伊曲康唑，口服，每日一次，疗程3个月，生存至今。

5、男，35岁，曾骨髓移植，确诊为轻链型多发性骨髓瘤，κ/λ比例为1.2∶1，伴有有凝溶蛋白尿、高钙血症、肾功能不全、淀粉样变性，0.2克伊曲康唑，口服，每日一次，疗程3个月，预后良好。

表1注射伊曲康唑后C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活天数

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims

1.伊曲康唑或其盐在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述医药组合物主要作用于肿瘤细胞Hedgehog信号通路，抑制通路中Smoothened蛋白的积累。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述医药组合物是用于口服的医药组合物。

4.如权利要求3所述的医药组合物，日服用剂量为0.1-0.4克。

5.如权利要求4所述的医药组合物，日服用剂量为0.2克。

6.伊曲康唑或其盐与硼替佐米联合在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。

7.如权利要求1-6所述的应用，是用于骨髓移植后的多发性骨髓瘤。