CN102603613B

CN102603613B - 4-(甲氧羰基)-4-(n-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物、制备方法及药学用途

Info

Publication number: CN102603613B
Application number: CN201210065065.5A
Authority: CN
Inventors: 刘进; 张文胜; 杨俊�
Original assignee: West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2012-03-13
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2032-03-13
Also published as: CN102603613A

Abstract

4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物、制备方法及药学用途。该化合物的结构如式（Ⅰ）形式的游离碱或相应的盐酸盐（Ⅰ′），式中n=0~3的整数，R为磺酰基或带有丙泊酚母核结构的取代基。该化合物具有良好的水溶性和稳定性，能同时具有镇痛和镇静效果，适合对术后监护的病人进行镇痛镇静，特别是有利于实现病人对自控给药系统的操作，并可以减少麻醉医生的操作。该化合物制备的基本方法，是可根据取代基R的性质，由具有瑞芬太尼母核结构的化合物与具有该相应取代基母核结构的化合物缩合而成。 4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物。

Description

4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物、制备方法及药学用途

技术领域

本发明涉及一种4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物、制备方法及其药学用途。

背景技术

丙泊酚（Propofol，2,6-二异丙基苯酚），结构如式（Ⅳ）所示，是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物，具有起效快，代谢失活也快的特点，在医疗领域中目前已有广泛应用。临床上常用的与之配伍使用的镇痛药物是如式（Ⅲa）所示结构的瑞芬太尼（Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)- 4- (N-苯基丙酰胺基) 1-哌啶]丙酸甲酯），同样也具有起效迅速和代谢速度快的特点。此两种药物的组合能产生很好的镇痛镇静效应，并且停药后病人能快速恢复。但由于其代谢都很迅速，在手术过程中，麻醉医生需要随时调节两种药物的给药剂量，保持有效的药物浓度，增加了操作的复杂程度，因而临床上许多医生更倾向于使用镇痛和镇静时间较长的阿芬太尼和咪唑安定等，结果会使病人手术后的恢复较慢，延长了在手术室的停留时间，一定程度上导致了医疗资源的浪费。在病人的术后监护中，因还需继续使用镇痛镇静药物，目前由病人自控的镇痛泵已广泛使用，病人可以由简单的触碰按钮而按照其意愿，由相应设备将镇痛药剂输注到病人体内，产生镇痛效应，从而减少了过度给药或给药不足的情况。但是，虽然丙泊酚在低于麻醉浓度时能产生较好的镇静效果，但因其水溶性低，使得目前都是以乳剂的形式使用，而大量的脂肪乳不适合对术后病人的长时间给药。由于瑞芬太尼哌啶环N上取代基中的甲酯结构在体外溶液中不能稳定存在，溶液配制后需要在6~8小时内使用，否则药物分解疗效下降。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种新结构的4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物，可以有效解决上述问题。本发明进一步还提供了该化合物的制备方法，以及该化合物的在药学中的用途。

本发明4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物，结构如式（Ⅰ）所示形式的游离碱，或是其相应的盐酸盐（Ⅰ′）：

其中，式中n=0~3的整数，R为磺酰基或，，，，。

在上述化合物中，优选的为式（Ⅰ′）结构，且式中的R为。

本发明上述结构化合物的基本制备方法，是以具有瑞芬太尼母核结构的化合物为原料，与具有相应取代基R结构的化合物，在碱性条件下与瑞芬太尼母核结构中哌啶环的N缩合后，即可得到相应的式（Ⅰ）形式的产物。在反应体系中通入氯化氢气体成盐后，则可进一步得到相应的式（Ⅰ′）形式盐酸盐产物。制备过程中，优选采用在惰性气体（如常用的氮气等）保护的氛围下进行，有利于尽量减少或避免不必要的副反应，保证和提高产品的产率和/或质量。例如，几种典型结构的本发明上述化合物的制备方式可分述如下。

上述结构中的R为的本发明化合物时，可以在惰性气体氛围和有机碱性条件下，由丙泊酚（Ⅳ）与ω-卤代酰卤反应得到中间体后，再与具有瑞芬太尼结构的式（Ⅲ）化合物（“美国化学文摘”(CAS)：72996-78-2 ）同样在碱性条件（如三乙胺、吡啶等）下缩合，得到式（Ⅰ）结构产物；继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）产物，式中的X和X'为相同或不同的Cl或Br，n=0~3的整数，反应过程如下：

。

上述结构中的R为的本发明化合物时，可以将具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅴ）化合物（CAS: 72996-78-2）和丙泊酚氯甲基醚溶于丙酮，在碳酸铯存下回流完成反应，得到式（Ⅰ）形式的产物；继续通入氯化氢气体成盐后，得到式（Ⅰ′）形式的产物。

。

上述结构中的R为的本发明化合物时，可以由丙泊酚氯甲酸酯（CAS:7693-49-1）与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅵ）化合物，在三乙胺、吡啶等除酸剂存在下进行缩合反应，得到式（Ⅰ）形式的产物。反应在室温~60℃的范围内都可以顺理进行和完成。继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物，

。

其中的丙泊酚氯甲酸酯可以由丙泊酚（Ⅳ）与光气反应得到。

上述结构中的R为的本发明化合物时，可以将丙泊酚氯代乙酸酯或溴代乙酸酯等丙泊酚卤代乙酸酯，与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅶ）化合物溶于丙酮，在碳酸铯存下回流完成反应后，得到式（Ⅰ）形式的产物；继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物，

。

上述结构中的R为磺酰基的本发明化合物时，可以使溴乙基磺酸钠和具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅷ）化合物于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在催化量的碘化钾或碘化钠等碘金属盐催化剂存在下进行并完成反应，得到式（Ⅰ）形式的产物；继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物。实验显示，该反应在室温~60℃的温度范围内都可以顺利进行和完成。

上述结构中的R为的本发明化合物时，可以在惰性气体氛围下，由氯乙基磷酸二乙酯或溴乙基磷酸二乙酯等卤乙基磷酸二乙酯，与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅷ）化合物，在包括三乙胺、吡啶等常用有机去酸剂存在下，经酯化反应得到酯化中间体，反应可以在氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等溶剂中进行。脱除其磷酸酯中的羟基保护基后，继续在惰性气体氛围下，在DMF中及去酸剂，优选为具有更强碱性的有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等存在下，与丙泊酚氯甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物。

上述结构中的R为时，除上述方法外，还可以采用的另一种方式是，在常规环境、更优选的是在惰性气体氛围下，由磷酸双苄基酯磷酰卤（其中卤元素可以为氯或溴，优选为氯）与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅵ）化合物，以二氯甲烷、氯仿、DMF等为反应溶剂，以及三乙胺、吡啶等去酸剂存在下，得到酯化中间体，反应在室温条件下即可顺利进行和完成。进一步脱除磷酸酯中的羟基保护基后，在Ag₂CO₃存在下与丙泊酚氯甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）形式的产物。此步反应可在常规环境和室温~60℃条件下进行，也可在继续维持惰性气体的氛围下反应；并可进一步优选在乙腈为反应介质中进行。向反应体系中体进一步通入氯化氢气体，成盐后即得到式（Ⅰ′）形式的产物。

实验结果显示，本发明上述形式的化合物，可以具有满意的镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用，具有良好的水溶性和稳定性，特别是其中盐酸盐形式的化合物，水溶性较丙泊酚明显增加，且原瑞芬太尼分子中不稳定的丙酸甲酯基团为丙泊酚酯替代后，还使其具有了镇静镇痛的活性。因此，以本发明的上述化合物为有效药物成分及药学中可以接受的辅料，按目前相应药物制剂的常规方式，即可制备得到可供临床使用的具有镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用药物，可尤其适用于对术后监护的病人进行镇痛镇静，特别是有利于实现病人对自控给药镇痛镇静的操作，并可以减少麻醉医生的操作。

以下结合实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

将2,6-二异丙基苯酚（Ⅳ）(9 mmol) 溶于四氢呋喃 (20 ml)，0^oC在氮气保护下滴入含21% 六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）的四氢呋喃溶液6 ml。反应液在0^oC 下搅拌40 min,然后滴加含有末端溴代的酰氯（18 mmol）的四氢呋喃溶液5 ml。反应液室温搅拌过夜，之后倾入大量水中，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用盐水洗涤有机层1次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，残余物经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=40:1）纯化得黄色油状产物中间体（2,6-二异丙基苯酚ω-溴代羧酸酯或2,6-二异丙基苯酚丙烯酸酯）。其中n=1时的产率为69%；n=2时的产率为77%；n=3时的产率为55%。

在氮气保护下，将中间体(4.3 mmol)与三乙胺(470 mg, 4.65 mmol)一同加入到含有瑞芬太尼化合物（Ⅲ）（CAS: 72996-78-2,500 mg, 1.72 mmol）的乙腈溶液中。反应液搅拌过夜，减压蒸干溶剂，经制备色谱纯化得到游离碱形式的产物（Ⅰ）。n=1时的产率33%，n=2时的产率40%，n=3时的产率42%。反应过程如下：

。

将游离碱形式的产物（Ⅰ）溶于适量乙醚中，0^oC下通入干燥氯化氢气体，反应2 h，过滤得盐酸盐形式的产物（Ⅰ′）。n=1时产率85%，n=2时产率76%，n=3时产率91%。反应过程如下：

。

产物结构检测结果：

核磁共振仪：Bruker WH-300 (300 MHz) spectrometer，TMS 为内标，δ单位为ppm。

质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。（以下实施例仪器同）

产物（Ⅰ′，n=1）：¹HNMR(δ)(d-DMSO)：0.819~0.868 (t, 3H)，1.103~1.125(d,12H)，1.806(m,2H)，1.831 (m, 2H)，2.345~2.387 (d, 2H)， 2.864~2.909 (m, 2H)，3.371~3.735(m,10H)，4.083 (s,2H)，7.222~7.382(m,5H)，7.518~7.541 (m, 3H) 。

Ms: 509.2(M-HCl+H)。

产物（Ⅰ′，n=2）：¹HNMR(δ)(d-DMSO)：0.819~0.868 (t, 3H)，1.100~1.122(d,12H)，1.780~1.987(m,4H)，2.283~2.328 (d, 2H)，2.831~2.876 (t, 2H)，3.284~3.497 (m, 8H)，3.731(s,3H)，4.349 (s,3H)，7.193~7.229(m,3H)，7.357~7.378 (d, 2H)，7.489~7.534(t,3H)。

Ms: 523.8(M-HCl+H)。

^-产物（Ⅰ′，n=3）：1HNMR(δ)(d-DMSO)：0.817~0.865 (m, 3H)，1.067~1.125(d,12H)，1.801~2.005(m,6H)，2.277~2.325 (d, 2H)，2.766~2.857 (m, 4H)，3.066~3.099 (d, 4H)，3.452~3.494(d,2H)，3.719(s,3H)，3.832(s,3H)，7.198 (s,3H)，7.353~7.531 (m, 5H) 。

Ms: 537.2（M-HCl+H）。

实施例2

将式（Ⅴ）化合物（RP-acid）(100 mg, 0.28 mmol)溶于20 ml丙酮，加入丙泊酚氯甲基醚 (CAS：22，94 mg, 0.42 mmol)，Cs₂CO₃(180 mg, 0.55 mmol)。回流过夜反应完成后，将反应液冷却到室温，过滤，滤液浓缩，残余物用制备薄层纯化（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1.5:1），得到式（Ⅰ）形式游离碱无色油状产物100mg，产率65%。反应过程如下：

。

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CDCl₃)：0.928~0.976 (t, 3H)，1.183~1.206(2s,12H)，1.592~1.630(t,2H)，1.829~1.903 (q, 2H)，2.246~2.290 (d, 2H)，2.384~2.507(m, 4H)，2.581~2.680 (m,4H)，3.257~3.303(m,2H)，5.526(s,2H)，7.092~7.123(t,3H)，7.263~7.415(m,5H)。

元素分析（仪器：意大利CARLO ERBA 1106元素分析仪）：N（4.92%），C（69.21%），H（8.06%）。

实施例3

反应过程如下：

氮气保护下，将丙泊酚氯甲酸酯(0.6 ml, 0.34 mmol)溶于甲苯中，加入三乙胺(52 mg, 0.52 mmol)（或吡啶 0.52 mmol），加入式（Ⅵ）化合物(60 mg, 0.17 mmol)的二氯甲烷溶液10 ml。反应液搅拌过夜。浓缩后经制备薄层（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:1）得到式（Ⅰ）形式游离碱黄色油状产物23 mg，产率24.5%。反应过程如下：

。

将23 mg式（Ⅰ）形式的游离碱产物溶于10 ml无水乙醚，与0℃通入干燥氯化氢气体，反应2 h，浓缩后过滤，得到其盐酸盐产物白色固体21 mg，产率84.9%。

该盐酸盐产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CD₃OD)：0.831~0.868 (t, 3H)，1.078~1.095(2s,12H)，1.822~1.877

(m,4H)，2.096 (s,broad, 2H)，2.436~2.471 (d, 2H)，2.850~2.884(m, 2H)，3.160~3.256 (m,4H)，3.456(d,2H)，3.738(s,3H)，4.231(s,2H)，7.075~7.114(t,3H)，7.305~7.449(m,5H)。

Ms: 553.4(M-HCl+H)。

实施例4

将式（Ⅴ）化合物（RP-acid）(50 mg, 0.14 mmol)溶于10ml丙酮，加入丙泊酚溴乙酸酯(124 mg, 0.41 mmol), K₂CO₃(57 mg, 0.41 mmol)。回流过夜，冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物经制备薄层（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:1）得到式（Ⅰ）形式游离碱黄色油状产物30 mg，产率36.9%。反应过程如下：

。

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CDCl₃)：0.922~0.971 (t, 3H)，1.162~1.184(2s,12H)，1.644~1.679

(t,2H)，1.822~1.872 (m, 2H)，2.245~2.290 (d, 2H)，2.440~2.514(m, 2H)，2.614~2.2.741(m,6H)，2.841~2.909 (m,2H)，3.777(s,3H)，4.888(s,2H)，7.143~7.393(m, 9H)。

Ms: 581.3(M+H)。

实施例5

将式（Ⅲ）化合物（1.00 g, 3.44 mmol）溶于30 ml DMF和10 ml水的混合溶剂中，加入2-溴乙基磺酸钠(800 mg, 3.79 mmol), NaOH(150 mg, 3.79 mmol)及催化量的碘化钾（或碘化钠）。60℃搅拌反应过夜，之后冷至0℃，用3N HCl 调pH值到3，浓缩，残余物经制备色谱纯化，得的式（Ⅰ）形式游离碱白色固体产物95mg，产率6.9%。反应过程如下：

。

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CD₃OD)：0.934~0.971 (t, 3H)，1.785~1.846(m,2H)，1.920~1.975

(m,2H)，2.426~2.460 (d, 2H)，3.044~3.195 (s, 3H)，7.416~7.551(m, 5H)。

Ms: 399.2(M+H)。

实施例6

在氮气保护下，将溴乙基磷酸二乙酯(658 mg, 2.68 mmol)与三乙胺(362 mg, 3.58 mmol)（或吡啶 3.58 mmol）加入到含有式（Ⅲ）化合物（520 mg, 1.79 mmol）的二氯甲烷或氯仿中（20 ml），室温搅拌过夜。浓缩，经制备薄层（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:1）得黄色油状物300 mg，产率36.9%。

氮气保护下，于0℃将三甲基溴硅烷(1.01 g, 6.60 mmol)加入到含有9-2(300mg, 0.66 mmol)的二氯甲烷或氯仿溶液中(40 ml)。反应液搅拌过夜，脱除磷酸酯中羟基的乙基保护基，浓缩得到油状物250 mg。

无需纯化，直接在氮气保护下，将丙泊酚氯甲基醚(214 mg, 0.95 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(163 mg, 1.26 mmol)加入到含上步中间体(250 mg, 0.63 mmol)的DMF溶液中(20 ml)，反应液继续室温搅拌过夜。浓缩后经纯化，得式（Ⅰ）形式的白色固体60 mg，产率：16.2%。制备过程如下：

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CD₃OD)：0.819~0.856 (m, 3H)，1.088~1.105(d,12H)，1.812~1.881

(m,8H)，2.398~2.435 (d, 2H)，3.043~3.138 (m, 5H)，3.284~3.336(m,3H)，3.713(s,3H)，5.195~5.221(d,2H)，7.024(s,3H)，7.311~7.438(m, 5H)。

Ms: 589.3(M+H)。

实施例7

在氮气保护下，将3-溴丙醇（720 mg, 5.17 mmol）和三乙胺（520 mg, 5.17 mmol）（或吡啶 5.17 mmol）溶于50ml二氯甲烷（或氯仿、DMF）中，加入化合物（Ⅲ）(500 mg, 1.72 mmol)。室温搅拌过夜。浓缩后经制备薄层色谱（乙酸乙酯：甲醇=10:1）纯化得黄色固体中间体（Ⅵ）260mg,产率43.4%。过程如下：

。

继续在氮气保护下，将双苄基磷酰氯(1.63 g, 5.51 mmol)与三乙胺(744 mg, 7.34 mmol)（或吡啶 7.34 mmol）加入到含式（Ⅵ）化合物（640 mg, 1.84 mmol）的二氯甲烷溶液（或氯仿、DMF）中(100 ml)，室温搅拌过夜。浓缩后经制备薄层（展开剂：乙酸乙酯）得无色油状中间体170 mg，产率15.2%。

将该中间体(170 mg, 0.28 mmol)溶于50ml甲醇，加入催化量10% Pd/C（钯炭），常压氢化过夜，脱除磷酸酯中羟基的苄基保护基，过滤。滤液浓缩得白色固体120 mg。

将丙泊酚氯甲基醚(44 mg, 0.19 mmol)，Ag₂CO₃(52 mg, 0.19 mmol)加入到含上步脱除保护基中间体(80 mg, 0.19 mmol)的乙腈溶液(10 ml)中。60℃搅拌过夜，冷至室温，过滤。滤液浓缩，纯化，得式（Ⅰ）形式的白色固体15 mg，产率12.8%。反应过程如下：

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CD₃OD)：0.811~0.848 (m, 3H)，1.083~1.100(d,12H)，1.718~1.847

(m,6H)，2.261~2.297 (d, 2H)，2.693~2.768 (m, 6H)，3.334~3.368(m,2H)，3.688(s,5H)，5.161~5.183(d,2H)，6.998(s,3H)，7.024(s,3H)，7.291~7.410(m, 5H)。

Ms: 619.4 (M+H)。

实施例8

将具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅲ）化合物(138 mg, 0.5 mmol), 三乙胺 (253 mg, 2.5 mmol)（或吡啶200 mg，2.5 mmol）以及丙泊酚氯甲酸酯(601 mg, 2.5 mmol)溶于10ml二氯甲烷，室温搅拌过夜。反应液浓缩后经薄层纯化（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=10:1）后，得黄色油状产物（Ⅰ）100mg，产率41%（去酸剂为吡啶时，得产物（Ⅰ）80mg，产率33%）。反应过程如下：

。

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CDCl₃)：0.951~0.988 (m, 3H)，1.168~1.184(d,12H)，1.576~1.658(m,2H)，1.930~1.986 (m, 2H)，2.367~2.435(t, 2H)，2.743~2.774(t,1H)，2.912~2.944 (t,1H)，3.383~3.530

(m,2H)，3.844(s,3H)，3.942~3.974(d,1H)，4.107~4.184(m,1H)，7.151~7.574(m,8H)。

Ms(M+H)：595.4。

实施例9

将本发明盐酸盐形式的化合物用生理盐水配制成浓度为5mg/ml的溶液，用HPLC法测定浓度（归一化法）。该溶液于室温放置48小时后，再以相同方式测定有效成分的含量，考察其水溶液稳定性。实验结果如表1所示。表中的含量%为归一化处理后主要成分的峰面积值比率。

表1 本发明盐酸盐形式化合物的水溶液稳定性实验结果

化合物结构	放置前含量%	放置48h后含量%
			97.5	96.8
	95.8	95.0
			96.6	96.1
	95.9	95.1

分子中含有盐酸盐的化合物均可溶于水，其水溶液在48小时内未见明显分解，其水溶液较稳定。

实施例10

药理活性实验：

1. 麻醉活性实验：

将60只体重在20~30克的雄性昆明小鼠随机分成12组，将本发明盐酸盐形式的化合物用生理盐水配置成溶液，非盐酸盐化合物用40%丙二醇水溶液配置成溶液，每组5只小鼠，经尾静脉注射给予一种化合物，观察翻正反应消失与否，作为是否具有麻醉效应的指标。实验结果如表2所示。

表2 本发明化合物麻醉活性的实验结果

化合物	剂量（mk/kg）	翻正反射是否消失
			生理盐水	—	否
丙泊酚	15	是
				20	是
	25	是
				20	是
	20	是
				25	是
	20	是
				30	是
	25	是
				25	是
	20	是

表2的结果表明，本发明的化合物具有麻醉效果，可以引起小鼠翻正反射可逆性消失。

2. 镇痛活性实验：

在室温20℃时，对体重在20~30克的雌性昆明小鼠于55℃金属板上放置，观察其从放上金属板到舔后足的反应时间，取反应时间在10秒以上30秒以下的小鼠作为合适的试验对象。

将60只经预筛试验合格的昆明小鼠随机分成12组，将本发明盐酸盐形式的化合物用生理盐水配置成溶液，非盐酸盐化合物用40%丙二醇水溶液配置成溶液，每组5只小鼠，于室温20℃进行试验，经尾静脉注射给予一种化合物，观察其在热板上的舔足反应时间，若反应时间较给药前延长一倍或以上者，作为该药物具有镇痛效应的指标。实验结果如表3所示。

表3 本发明化合物镇痛活性的实验结果

化合物	剂量（mg/kg）	是否具有镇痛作用
			生理盐水	—	否
瑞芬太尼	1	有
				3	有
	3	有
				3	有
	3	有
				3	有
	5	有
				10	有
	10	有
				10	有
	4	有

表3结果表明，本发明的化合物具有镇痛效果，可以使小鼠在热板上的舔足反应发生时间明显延后。

Claims

1.4-(甲氧羰基)-4-(N-苯基丙酰胺基)-哌啶-1-取代化合物，其特征是在式（Ⅰ）形式的游离碱或是其相应的盐酸盐（Ⅰ′）结构中，n为0-3的整数时，对应化合物中的取代基R分别为：

n=0时，式（Ⅰ）中的R为，式（Ⅰ'）化合物不存在；

n=1时，式（Ⅰ）和式（Ⅰ'）中的R均为；

n=2时，式（Ⅰ）中的R均为，，或磺酰基；式（Ⅰ'）中的R为；；

n=3时，式（Ⅰ）和式（Ⅰ'）中的R均为；。

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，在惰性气体氛围和有机碱性条件下，由丙泊酚（Ⅳ）与ω-卤代酰卤反应得到中间体后，再与具有瑞芬太尼结构的式（Ⅲ）化合物在碱性条件下缩合，得到式（Ⅰ）结构产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物，式中的X和X'为相同或不同的Cl或Br，n=0~3的整数，反应过程如下：

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3.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，将具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅴ）化合物和丙泊酚氯甲基醚溶于丙酮，在碳酸铯存下回流完成反应，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体成盐后，得到式（Ⅰ′）形式的产物，

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4.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，由丙泊酚氯甲酸酯与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅵ）化合物，在除酸剂存在下进行缩合反应，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物，

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5.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，将丙泊酚卤代乙酸酯与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅶ）化合物溶于丙酮，在碳酸铯存下回流完成反应后，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物，

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6.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为磺酰基，以溴乙基磺酸钠和具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅷ）化合物于N,N-二甲基甲酰胺中，在催化量的碘金属盐催化剂作用下进行并完成反应，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物

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7.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，在惰性气体氛围下，由卤乙基磷酸二乙酯与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅷ）化合物，在去酸剂存在下经酯化反应得到酯化中间体，脱除其磷酸酯中的羟基保护基后，继续在惰性气体氛围下，在N,N-二甲基甲酰胺中及去酸剂存在下与丙泊酚氯甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物

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8.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是结构中的R为，在惰性气体氛围下，由磷酸双苄基酯磷酰卤与具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅵ）化合物，在去酸剂存在下得到酯化中间体，脱除磷酸酯中的羟基保护基后，在Ag₂CO₃存在下与丙泊酚氯甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）形式的产物，继续通入氯化氢气体，成盐后得到式（Ⅰ′）形式的产物

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9.权利要求1所述化合物在制备具有镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用药物中的应用。