CN102603517A - 10-hda的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及10-HDA的合成新工艺，包括有以下步骤：以甲苯为溶剂，由1,8-辛二醇和氢溴酸，在催化剂的作用下得到8-溴-1-辛醇；将所得8-溴-1-辛醇在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶氧化为8-溴辛醛；将所得8-溴辛醛与磷叶立德试剂反应得到(2E)-10-溴-2-癸烯酸；所得(2E)-10-溴-2-癸烯酸在碱性条件下水解后再酸化得到10-HDA。本发明提供了工业化合成10-HDA的工艺，提高了原子的利用率，方法简单，产品纯度高，合成所得的10-HDA收率也很高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及是(2E)-10-羟基-2-癸烯酸(10-HDA)的一种合成新工艺。
背景技术
药品名：王浆酸，化学名：(2E)-10-羟基-2-癸烯酸，英文名：(2E)-10-hydroxydec-2-enoic acid，简称10-HDA。化学结构为：
王浆酸是一种不饱和脂肪酸，具有抗菌、抑菌抗溃疡、抗癌、抗肿瘤、抗辐射和降脂作用，在营养、保健、医疗、美容方面的神奇疗效而引起医药学界的重视。近年来．国内外专家学者对合成10-HDA的方法进行了多方面的研究和探索，合成路线很多，其中主要有以下几种路线：① 以辛二酸为原料，经过LiAlH4还原，得到1,8-辛二醇，再用Ag2CO3 硅藻土选择性氧化得到8-羟基辛醛，最后用乙酸酐乙酰化，与丙二酸缩合，水解得到10-HDA；② 8-羟基辛醛为主要原料，发生Witting-Horner反应而得到10-HDA；③ 以1,6-己二醇为主要原料，与二氢吡喃经酸催反应，再经烷基化等过程，得到10-HDA；④ 以丁二烯为主要原料，用钯作催化剂，经硼氢化作用，氧化后分离得到10-HDA。上述几种合成方法中．都存在着成本高、反应条件苛刻和合成路线长等问题，并且步骤的烦琐，直接导致产率的降低，这些反应虽然可以获得产品，但工业化可行性却较差或者完全无法实现工业化。
发明内容
本发明以克服上述合成路线中的成本高、反应条件苛刻和产率低等问题为目的，是一条全新的工艺路线。该路线以1,8-辛二醇为起始原料，经过卤代、氧化、缩合和水解，来合成10-HDA。
本发明制备方法所采用的技术方案是：10-HDA的合成工艺，包括有以下步骤：
1）以甲苯为溶剂，由1,8-辛二醇和氢溴酸，在催化剂的作用下得到8-溴-1-辛醇；其中1,8-辛二醇和氢溴酸的摩尔比为1:1-1:1.6；
2）将步骤1）所得8-溴-1-辛醇在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶(PCC)氧化为8-溴辛醛；其中8-溴-1-辛醇和氯铬酸吡啶的摩尔比为1:1.1-1:1.6；
3）将步骤2）所得8-溴辛醛与磷叶立德试剂（磷酰基乙酸三乙酯）反应得到(2E)-10-溴-2-癸烯酸；其中8-溴辛醛和磷叶立德试剂的摩尔比为1:1-1:1.6；所得 (2E)-10-溴-2-癸烯酸在碱性条件下水解后再酸化得到(2E)-10-羟基-2-癸烯酸(10-HDA)。
按上述方案，步骤1）所述的催化剂是碘。
本发明所涉及的反应方程式是：
本发明提供了工业化合成10-HDA的工艺，提高了原子的利用率，方法简单，产品纯度高，合成所得的10-HDA收率也很高，适合工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进一步描述。然而本发明的发明并不限于下面的实施，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
8-溴-1-辛醇的合成
在反应瓶中依次加入1,8-辛二醇7.3 g ( 50 mmol), 氢溴酸3.3 ml ( 80 mmol)，碘0.15 g （2%主物料量）和甲苯150 ml，搅拌下分水反应10 h后, 回收甲苯，得到黄色混合物。用柱层析(ф 8 × L 38 cm) 分离此混合物，用氯仿：甲醇 (50:1)洗脱，在0.5-1.0 L洗脱部分蒸干溶剂得淡黄色油状物2，计9.62 g, 产率92.5%。产物的检测：黄色油状物；IRυ
cm-1: 3410 (OH), 2916, 2862 (C-H), 642 (C-Br); 1H NMR (CDCL3): δ: 3.53 ( t, 2 H, H-8 ), 3.35 (t, 2 H, H-1) , 1.75 (m, 2 H, H-7), 1.45 (m, 2 H, H-2), 1.34 (m, 2 H, H-3), 1.24 (m, 6 H, H-(4-6)); ESI-MS m/z 210 [M+H]+ (positive mode)。
溴辛醛的合成
在反应瓶中加入8-溴-1-辛醇6.46 g ( 30.1 mmol) 和60 ml 二氯甲烷，将PCC 18.3 g ( 35 mmol)加入到反应瓶中，在搅拌的情况下反应2 h，在此过程中保持反应温度20～30 ℃，反应完成后用硅胶柱层析，减压蒸馏回收二氯甲烷，得黄色油状物5.37 g，收率84% (以8-溴-1-辛醇计算)。产物检测：黄色油状物；IRυ
cm-1: 2916, 2862, 1468, 1484 (C-H), 1733 (C=O), 642 (C-Br); 1H NMR δ: 3.33 ( t, 2 H, H-8 ), 2.37 (t, 2 H, H-2) , 1.80 (m, 2 H, H-7), 1.57 (m, 2 H, H-3), 1.52 (m, 6 H, H-(4-6)); ESI-MS m/z: 208 [M+H]+。
的合成
在100 ml的单口烧杯中加入8-溴辛醛6.23 g (30.1 mmol)，加入膦酰基乙酸三乙酯9.07 g (40.5 mmol)，开始强烈搅拌，再加入与8-溴辛醛等摩尔的碳酸钾水溶液，室温下反应1.5 h后，加入1 mol/L与溴代醛等摩尔的NaOH溶液（乙醇：水=1：1配成），维持110℃加热回流5 h，反应结束。继续维持110℃蒸出乙醇并回收，停止加热，进行冷却。向该冷却后的单口烧瓶中缓慢滴加6 mol/L的盐酸至pH为3，用乙醚萃取三次，取乙醚层，减压蒸馏回收乙醚得到产品10-HDA即(2E)-10-羟基-2-癸烯酸2.80 g (15.05 mmol)，收率44.9%（以8-溴辛醛计算）。产物检测：白色粉末；IRυ
cm-1: 2916, 2862, 1468, 1484 (C-H), 1703 (C=O); 1H NMR δ: 1.30-1.54 ( m, 10 H, H-(5-9)), 2.18 (m, 2 H, H-4) , 3.50 (t, 2 H, H-10), 6.02 (d, 1 H, H-2), 7.11 (m, 1 H, H-3); ESI-MS m/z: 187 [M+H]+。
实施例2
8-溴-1-辛醇的合成
在反应瓶中依次加入1,8-辛二醇3.85 g ( 25 mmol), 氢溴酸1.5 ml ( 35 mmol)，碘0.07g （2%主物料量）和甲苯75 ml，搅拌下分水反应10 h后, 回收甲苯，得到黄色混合物。用柱层析(ф 8 × L 38 cm) 分离此混合物，用氯仿：甲醇 (50:1)洗脱，在0.5-1.0 L洗脱部分蒸干溶剂得淡黄色油状物2，计2.40 g, 产率92.3%。
溴辛醛的合成
在反应瓶中加入1-溴辛醇2.40 g ( 11.2 mmol) 和25 ml 二氯甲烷，将PCC 6.80 g ( 13 mmol)加入到反应瓶中，在搅拌的情况下反应2 h，在此过程中保持反应温度20～30 ℃，反应完成后用硅胶柱层析，减压蒸馏回收二氯甲烷，得黄色油状物1.99 g，收率84% (以8-溴-1-辛醇计算)。
的合成
在100 ml的单口烧杯中加入8-溴辛醛1.99g (9.6 mmol)，加入磷酰基乙酸三乙酯2.90 g (13.0 mmol)，开始强烈搅拌，再加入与溴代醛等摩尔的碳酸钾水溶液，室温下反应1.5 h后，加入1 mol/L与溴代醛等摩尔的NaOH溶液（乙醇：水=1：1配成），维持110℃加热回流5 h，反应结束。继续维持110℃蒸出乙醇并回收，停止加热，进行冷却。向该冷却后的单口烧瓶中缓慢滴加6 mol/L的盐酸至pH为3，用乙醚萃取三次，取乙醚层，减压蒸馏回收乙醚得到产品10-HDA即(2E)-10-羟基-2-癸烯酸0.90 g (4.8 mmol)，收率43.9%（以8-溴代醛计算）。
实施例3
8-溴-1-辛醇的合成
在反应瓶中依次加入1,8-辛二醇385 g ( 2.5 mol), 氢溴酸170 ml ( 4mol)，碘7g（2%主物料量）和甲苯7.5 L，搅拌下分水反应10 h后, 回收甲苯，得到黄色混合物。用柱层析(ф 15 × L 3.8 m) 分离此混合物，用氯仿：甲醇 (50:1)洗脱，在0.5-10 L洗脱部分蒸干溶剂得淡黄色油状物2，计240 g, 产率92.3%。
溴辛醛的合成
在反应瓶中加入1-溴辛醇240 g ( 1.12 mol) 和2.5L 二氯甲烷，将PCC 680 g ( 1.3 mol)加入到反应瓶中，在搅拌的情况下反应2 h，在此过程中保持反应温度20～30 ℃，反应完成后用硅胶柱层析，减压蒸馏回收二氯甲烷，得黄色油状物198 g，收率85% (以8-溴-1-辛醇计算)。
的合成
在100 ml的单口烧杯中加入8-溴辛醛198g (0.96 mol)，加入磷酰基乙酸三乙酯290 g (1.30 mol)，开始强烈搅拌，再加入与8-溴辛醛等摩尔的碳酸钾水溶液，室温下反应1.5 h后，加入1 mol/L与8-溴辛醛等摩尔的NaOH溶液（40%，乙醇：水=1：1配成），维持110℃加热回流5 h，反应结束。继续维持110℃蒸出乙醇并回收，停止加热，进行冷却。向该冷却后的单口烧瓶中缓慢滴加6 mol/L的盐酸至pH为3，用乙醚萃取三次，取乙醚层，减压蒸馏回收乙醚得到产品10-HDA即(2E)-10-羟基-2-癸烯酸90 g (0.48 mol)，收率43.9%（以8-溴辛醛计算）。
Claims (2)
1.10-HDA的合成工艺，包括有以下步骤：
1）以甲苯为溶剂，由1,8-辛二醇和氢溴酸，在催化剂的作用下得到8-溴-1-辛醇；其中1,8-辛二醇和氢溴酸的摩尔比为1:1-1:1.6；
2）将步骤1）所得8-溴-1-辛醇在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶氧化为8-溴辛醛；其中8-溴-1-辛醇和氯铬酸吡啶的摩尔比为1:1.1-1:1.6；
3）将步骤2）所得8-溴辛醛与磷叶立德试剂反应得到(2E)-10-溴-2-癸烯酸；其中8-溴辛醛和磷叶立德试剂的摩尔比为1:1-1:1.6；所得 (2E)-10-溴-2-癸烯酸在碱性条件下水解后再酸化得到(2E)-10-羟基-2-癸烯酸。
2.按权利要求1所述的10-HDA的合成工艺，其特征在于步骤1）所述的催化剂是碘。
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| CN1280121A (zh) * | 1999-07-12 | 2001-01-17 | 云南大学合成化学研究所 | 一种合成王浆酸的方法 |
| CN1555351A (zh) * | 2001-09-12 | 2004-12-15 | 皮埃尔・波捷 | 制备不饱和脂族羟基酸及其酯的方法、在药物和/或化妆品组合物中的应用 |
| CN102010308A (zh) * | 2010-10-18 | 2011-04-13 | 邵阳市科瑞化学品有限公司 | 合成王浆酸的中间体8-羟基辛醛的制备方法 |
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-
2012
- 2012-02-15 CN CN2012100331700A patent/CN102603517A/zh active Pending
Patent Citations (5)
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