CN102596013A - 用于无创实时检测血糖水平的光学装置和方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于无创实时检测糖尿病患者的血糖水平的装置和方法。具体来讲，本发明涉及包含接触镜的光学装置，所述接触镜上印有、刻有、涂有或以其它方式布有葡萄糖感测光学图案，或者葡萄糖感测光学图案被并入所述接触镜内部。所述指示图案进一步包含含有硼酸衍生物的葡萄糖感测涂层，该硼酸衍生物在葡萄糖存在下反应产生可读的图案，该图案随后可与预先测定的或预先校准的血糖水平相关联。偏振光源是可用于读取所述指示图案的一种方法。本发明还涉及使用本发明的光学装置定量血糖水平的方法和将葡萄糖感测涂层布置在接触镜材料上或并入接触镜材料中的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于无创实时检测糖尿病患者血糖水平的装置和方法。具体来讲，本发明涉及包含接触镜的光学装置，所述接触镜上印有、刻有、涂有或以其它方式布有葡萄糖感测光学图案，或者葡萄糖感测光学图案被并入所述接触镜内部。所述指示图案进一步包含含有硼酸衍生物的葡萄糖感测涂层，该硼酸衍生物在葡萄糖存在下反应产生可读的图案，该图案随后可与预先测定的或预先校准的血糖水平相关联。偏振光源是可用于读取指示图案的一种方法。本发明还涉及使用本发明的光学装置定量血糖水平的方法和将葡萄糖感测涂层布置在接触镜材料上或并入接触镜材料中的制造方法。
背景技术
由于葡萄糖传感器在糖尿病诊疗中的重要性，其长期以来都是研究的课题。国际糖尿病联盟最近报告全世界有超过1.77亿糖尿病患者，在发展中国家这个数字可能显著增加。此外，肥胖是不断增加的公众健康问题。糖尿病被认为是超重患者的主要医学并发症。糖尿病还是心血管或脑血管疾病的危险因素。因此，糖尿病患者血糖水平的监测牵连许多共存病态。
现在糖尿病患者在临床中使用手持式电化学葡萄糖感测装置或血糖仪用于监测血糖水平。这些血糖仪使用包含电极的试纸条，血样放置在上面。电极包含的其中一种成分是葡萄糖氧化还原酶。葡萄糖检测是基于由葡萄糖氧化还原酶催化的葡萄糖的氧化。当暴露于血样时，电极即通过同与电极表面结合的电子耦合器（如二茂铁）检测在葡萄糖和酶之间的反应中生成的电子。取决于样本中葡萄糖的浓度，生成或多或少的电子。生成的电子数目被换算成葡萄糖浓度的数值读数。
血糖仪使用通过对手指或手臂的针扎孔获得的血样提供便利的一次（one-shot）血糖测量。这些电化学葡萄糖传感器的成功开发和商业化为糖尿病患者提供了用于其慢性疾病状态的监测和自我管理的重要手段。
尽管如此，血糖仪并不是没有缺点。许多糖尿病患者抱怨与频繁的监测计划所需要的重复针扎相关的疼痛。大部分常规测量仪在每次购买新的试纸条补充品时都需要校准。此外，试纸条被特定地设计用于其相应的测量仪，仅可使用一次，并且非常昂贵。即使是所谓的“自校准”或“无校准”测量仪，也必须使用特定的试纸条。试纸条的存放期有限，如果试纸条超过有效期那么测量仪将不会起作用。
再一个优点是获得的结果并不总是可靠的并且受采血技术严重影响。这对老年人或残疾人是特别重要的，他们可能不具有操纵试纸条和测量仪或获得适当样本的娴熟手法。
本领域认识到需要精确、可靠的最小创伤技术以在取样和读出之间最少的时间来分析血糖而没有上述与血糖仪相关的缺点。“Gluco Watch”基于通过皮肤的体液离子导入萃取，它是一种已经开发出来用于血糖的最小创伤监测的方法。虽然和使用传统的血糖仪相比不适较少，但是该装置在获得样本和获得血糖浓度读数之间仍有显著的时间延迟。所述方法也存在若干校准缺点。
其它策略目前正在研究用于无创葡萄糖监测，包括使用近红外（NIR）光谱和植入式传感器。这些策略的目标是使与传统方法相关的不适和成本最小化并且允许“实时”监测或在取样和读出之间的时间非常短。迄今，这些目标还没有实现。
危重患者中的分析物（如葡萄糖）的体内“实时”监测在生物传感器设计和制作中仍然是长期而艰难的目标。尽管进行了大量的研究，适于创伤最小或无创的重复实时检测的长期植入式葡萄糖传感器的开发还没有实现。一个主要的问题是所述研究迄今还是基于葡萄糖与酶的反应。该途径遇到的主要困难是用于与葡萄糖反应的酶的短半衰期、来自酶辅因子的并发症，和感测界面与身体的生物不相容。制作的高成本和校准的复杂性使得这些植入式传感器的批量生产存在困难。此外，由酶和其它生物材料构成的生物传感器通常与体内应用需要的常用灭菌方法是不相容的。
因此在生物流体中的葡萄糖感测和糖分析在生物分析科学中仍然是一座“圣杯”。糖分子在水溶液中通常显示非常低的光学密度和光谱特征。直接的光谱测量也因在水溶液中的强氢键和构象变化所造成的峰增宽而变得复杂。“实时”分析尚没有实现。
葡萄糖分析的替代研究正在进行中。在过去的十年，基于苄基氨基硼酸，对用于葡萄糖分析的电子转移荧光猝灭传感器投入了大量的研究。该方法有两个化学结构难点。第一，发射荧光团的能量必须与用于电子转移荧光猝灭的氨基的非键电子相匹配。这需要激发光处于生物分子也吸收和发荧光的UV波长。第二，苄基硼酸通常在pH8以上与葡萄糖结合。在生理pH，氨基上的质子化与用于结合葡萄糖的硼配位竞争发生，因此使得该途径不可行。
作为上述基于酶反应的感测方法的另一个替代方案，使用合成“受体”作为光谱转换器单元的亲和力感测（或结合）被认为是有前途的“植入式”途径。如同在受体-配体或抗体-抗原的相互作用中，与这种类型的感测机理相关的分子识别过程不涉及化学反应，并且在定量酶辅因子对反应速率的影响中的困难因此被消除。亲和力结合也是允许相对容易地与光学和电子检测方法耦合的传感器设计的最广泛适用的机理之一。
在开发基于亲和力的葡萄糖传感器中，具有可行的精确的分子识别技术是重要的。苯基硼酸和二醇之间的可逆的共价络合是已经得到广泛研究（特别是对于葡萄糖传感器）的一种此类技术。（其它常用的分子识别技术如氢键相互作用在这些条件下通常是无效的。）
葡萄糖存在两种基本结构—直链和环。环结构在超过99%的环境中占优势。环结构有两种形式：α-葡萄糖和β-葡萄糖。这两种形式相互转化并且当葡萄糖溶于水时存在平衡。具体来讲，在水溶液中，葡萄糖相互转化成若干结构形式，包括α-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃葡萄糖、α-D-呋喃葡萄糖和β-D-呋喃葡萄糖。这些结构具有可与硼酸形成可逆的共价键/络合物从而形成硼酸酯的1,2-二醇结合位点。因为葡萄糖的迅速的结构相互转化和葡萄糖/硼酸络合物的可逆性，葡萄糖、硼酸盐、硼酸酯和其它酸-碱物种在水溶液中形成复杂的平衡。
据发现，在正常生理pH和血糖浓度的条件下，大部分葡萄糖分子和硼酸不结合，因为它们的双分子缔合常数过小（即使用如甲醇的有机溶剂作为助溶剂，仍小于15）。因此，使用硼酸用于葡萄糖感测应用的可能性被这些典型的低双分子结合等温线阻碍。简而言之，结合强度不足以经得起对生理感测有用的化学（如pH）和物理（如温度）条件的小的波动。
为了实现对于用于糖尿病患者护理的葡萄糖感测应用的必要的选择性和特异性，具有与多克隆抗体类似的结合亲和力的硼酸是有必要的。已经找到具有高葡萄糖结合亲和力的硼酸。大部分研究工作致力于使用双和多硼酸骨架（分子结构）实现底物如葡萄糖的识别和需要的螯合结合。在报道的有利案例中，由于二齿和多齿结合的螯合效应，在适合的骨架上适当地隔开的硼酸的固有选择性和敏感性与基于酶的感测方法相匹敌。基于聚合物的硼酸酯也被开发用于糖络合，显示类似的结果。
在阿克伦大学，首先发现当将氮原子直接并入带有硼的芳香族环时芳香族硼酸的葡萄糖的双分子结合显著地更多。在生理pH，该氮原子在水溶液中被质子化，这引起硼酸位点被三醇结合从而与葡萄糖形成更稳定的两性离子络合物。具体来讲，发现3-吡啶基硼酸（两性离子芳基硼酸）在葡萄糖的3、5、6-三醇处结合葡萄糖，这迫使葡萄糖主要采取α-D-呋喃葡萄糖形式。这允许α-D-呋喃葡萄糖的1,2-二醇为直立的（axial），便于与相当的结合等温线的另一种此类硼酸的特异性紧密结合。因此，3-吡啶基硼酸通常在生理条件下与葡萄糖（mM浓度）形成2:1络合物。这个发现是值得注意的并且对于开发对本文中描述的接触镜葡萄糖传感器有用的新材料是重要的。
结合微小的非酶植入式传感器使用用于糖尿病患者葡萄糖监测的基于芳基硼酸的分子传感器的设计和实现实验（可被光学读取并且包含聚合物包封的吡啶基硼酸和衍生物）描述于WO2006/050164，该专利以引用方式并入本文。简单地说，植入式聚合物胶囊被设计成在人体中生物相容或生物可降解。所植入传感器的可逆的结合反应的无创比色和拉曼光谱读出被证实。这允许在使用拉曼光谱/光谱显微术的体内感测和分子成像中使用化学增强剂。
虽然证实取得显著的进步，这些植入式传感器从日常的监测观点来看是不实用的。拉曼光谱和其它光学读出方法在大多数环境中不便使用。植入的传感器本身可能受到排斥，引起一些刺激，或有功能失常的倾向。总之，植入式传感器和拉曼光谱是非常昂贵的。因此，仍对负担得起的、使用方便的、可靠的和精确的血糖检测方法有需要，该方法也是无创的并近似“实时”值。
对于糖尿病患者而言，坚持葡萄糖监测的例行计划和自我管理是重要的。血糖的严格控制与糖尿病患者的共存病态的发生率降低相关。此外，如果病状的检测可以更早和更容易并且如果血糖可被以最少的患者不适和成本在日常基础上监测，那么患有糖尿病和其并发症的患者的预后可得到实质性改善。如果有无创和负担得起的方法可用，那么可获得显著的优势，以便可以更频繁地监测患者的血糖并且严格地随时间控制，理想地是通过“实时”监测方法，而没有上述其它方法伴随的缺点。
近来的研究显示人眼泪中含有约10-15%的血糖（血浆葡萄糖），与血液值有约20分钟的延迟。眼泪是间质液。通过扩散极限平衡，间质液中的葡萄糖浓度通常追随特定生理条件下血浆中的葡萄糖浓度并与之良好地相关。泪腺的定义明确的扩散曲线和眼睛周围的丰富的微循环导致在血浆和眼泪之间的葡萄糖浓度的可靠相关性而几乎无延迟时间。因此，用无创采样技术从眼泪间接地监测血糖（血浆葡萄糖）是可行的。从临床观点来看，可使用眼泪中的葡萄糖浓度，以与常规的血糖监测相同的效果来监测糖尿病患者的血糖，常规的血糖监测直接从手指或手臂的新的针扎孔取血。
本发明描述一种使用可佩带在患者眼睛中的光学装置监测眼泪中的葡萄糖的新技术。一个实施方案是软性接触镜，并有以图案形式压在、印在、刻在或者以其它方式施加或布置在接触镜表面、或者嵌入或衬在或以其它方式并入接触镜内部的葡萄糖感测涂层材料。当暴露于葡萄糖时，涂层材料分子即通过介晶重取向改变其光学性质，图案变得可通过一种或多种方法读取。在一种此类方法中，血液中的葡萄糖浓度水平可通过患者使用简单的技术（如偏振光源）实时地观察到。
葡萄糖感测涂层材料被设计成能实现高选择性和精确性。该途径提供一种用于感测和监测糖尿病患者的血糖的新的完全无创装置和方法。校准可通过改变涂层材料中的葡萄糖感测分子的浓度实现。虽然校准不是必要的，但如果关于基于患者特异因素（如解剖组织、循环问题、眼泪体积等）的可靠性有任何疑问，患者可通过使用常规的针扎血浆糖取样技术和相关的电子血糖仪校准或核对装置。不过，令人痛苦的针扎程序的次数可大大减少，而不会损失感测精确性，并且因此实现了患者对严格的监测方案的高顺应性。
本发明还涉及使用成型技术将本发明的葡萄糖感测涂层并入典型的水凝胶接触镜材料的制造方法。
虽然本发明有助于直接通过糖尿病患者使用简单的偏振光装置进行无创监测血糖，但是本发明的光学装置还可与成像装置（如照相机）一起使用，所述成像装置在感测响应葡萄糖的光学图案中的改变时可提供对监测葡萄糖水平有用的自动化的数值读数。这些读数不仅可用于例行监测，而且如果血糖水平变得过高或过低还可用于警告。它们还可用作用于装置如人工胰腺或胰岛素泵（它有助于调节胰岛素释放并且因此调节血糖在正常生理限度内）的闭环传感器。
发明内容
本发明涉及能够在眼中使用的葡萄糖感测光学涂层的设计和制造，此类涂层在葡萄糖感测接触镜（或其它眼部插入剂）的设计中的应用，和用于监测和定量基于眼泪的无创实时血糖浓度监测方法的结果以及临床实施的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及包含3-吡啶基硼酸、取代的吡啶基硼酸衍生物或其混合物并组合聚合物材料（包括但不限于具有各种形态的聚合物）或溶致液晶材料的葡萄糖感测涂层。
在另一个实施方案中，本发明涉及表面上布置有，透镜内部嵌有或接触镜材料中衬有由葡萄糖感测涂层形成的图案的接触镜。
在又一个实施方案中，本发明涉及监测血糖的方法，其中布置在接触镜上的涂层与血糖相互作用产生图案，该图案随后使用偏振光源读取。
在又一个实施方案中，描述了将葡萄糖感测光学涂层并入接触镜材料的制造方法。
最后，除了使用偏振光源的读数之外，本发明还可与其它装置一起使用，如成像摄像机，它可以提供自动化的数值读数，这又可用作调控其它装置的反馈。
具体实施方式
已经开发出使用基于亲和力的葡萄糖感测机制而非基于酶的感测机制的葡萄糖感测光学涂层。这些涂层基于3-吡啶基硼酸和相关的结构或取代的吡啶基硼酸和衍生物，其随后可与现有的软性接触镜材料组合（布置在上面或并入内部或其中）。所述涂层使用具有各种形态的聚合物和/或液晶，其中包括直链、支链、星形、梳形、树枝状和纳米粒子结构。这些新的工程涂层材料可自组装成片状、柱状和其它超分子部件，以功能化金属（金）纳米粒子和纳米棒。它们可以是大分子或小分子。它们必须是与接触镜材料相容的。
可以使用聚合物如水凝胶、树枝状聚合物或纳米粒子组合上述硼酸设计的涂层的结构实例如下所示。
以下结构说明本发明的基于液晶的光学涂层。
本发明的光学涂层设计成使得当在所关注的介质（具体来讲是血液）中的葡萄糖浓度增加时，在涂层中的葡萄糖感测材料如3-吡啶基硼酸部分的交联增加。当葡萄糖浓度降低时，交联降低。在感测组件（涂层）和葡萄糖之间的独特结合事件引起对葡萄糖浓度特异的（并且定量的）涂层的光学性质的介晶重取向。理念与典型的LCD显示器非常类似，在典型的LCD显示器中薄膜的光学性质是由外加电压所控制。在这里，光学性质由葡萄糖结合事件所控制。葡萄糖是呈光学活性的。然而，它本身的作用非常小。介晶材料通过在对浓度直接响应的涂层内部的超分子有序/相变来用于放大葡萄糖浓度的小的差异。
在一个实施方案中，本发明的葡萄糖感测接触镜是印有、刻有或涂有或者以其它方式施加或布置有上述光学涂层的典型的接触镜。所述涂层还可以嵌入或衬在接触镜材料之间。用于将涂层并在接触镜上或并入接触镜内部的技术描述如下。这些技术不是详尽的。
在另一个实施方案中，接触镜或其它眼部插入剂印有隐匿的光学活性葡萄糖浓度度量图像或图案，在透镜上或内部包含上述涂层。所述图案设计有易读的光学方向，所述镜片制造成使得佩带时在眼中的自由旋转最小化。所述接触镜或插入剂或者与典型的接触镜光学等同，所述葡萄糖浓度度量图像用各向同性的光源不可见。当暴露于葡萄糖时，葡萄糖感测材料即重新定向以产生使用偏振光可见的图案。手拿线性偏光镜或使用一副偏光眼镜（其将自然光转化成偏振光），患者可以看到由涂层与葡萄糖的反应产生的光学图案。可以校准所述图案以随时定量地显示血糖水平，而不用抽血。
所述涂层可另外以使用者可用偏振光源容易地辨别的任何光学图案布置在接触镜的表面上。或者，涂层可以在镜片本身的制造期间以图案形式嵌入或衬在接触镜材料内。
临床使用中，在没有葡萄糖的情况下光学图案不能被感测到。葡萄糖的存在诱导改变光的偏振的涂层分子中的介观（mesotropic）或手性介观有序。通过改变葡萄糖感测涂层的浓度，可以定量地控制相变以反映眼泪中葡萄糖的浓度，并从而反映血液中葡萄糖的浓度。读数近似是实时的，因为当存在于眼泪中的葡萄糖在血液中存在时有甚少延迟。定量度量由并入涂层材料的葡萄糖结合位点的浓度和其它材料性质（它们在制造期间校准和设置）所控制。
如同大部分接触镜一样，本发明的葡萄糖感测接触镜可在一定时间（通常是一周）之后丢弃。
佩带经印制的接触镜的患者能够使用简单的线性偏振光装置读取接触镜中的图案。手持式偏光器或偏光眼镜从易得的自然光提供线性偏振光源。没有偏振光源，不能看到接触镜的葡萄糖感测图案。有偏振光源，患者可以看到镜片中葡萄糖诱导的图案。
如上所述，本发明的接触镜可以预先校准以满足特定的糖尿病患者的需要，使特定的葡萄糖值与可辨别的图案相关联。例如，对于具有高血糖水平的患者，可将装置的动态范围调节至对较高血糖水平更敏感从而保证图案对较高值是最可见的。类似地，可将装置的范围调节至对正常的生理葡萄糖水平敏感性较低。还可将装置的范围调节至反映倾向于低血糖的患者的低血糖值。如果需要，患者可使用常规的血糖仪进一步校准或核对接触镜读数。
用于将葡萄糖感测光学涂层施加在或并入接触镜材料的技术包括原位光聚合、微注射和墨喷式印刷。可以使用为本领域技术人员所知的其它方法。
典型的软性接触镜由水凝胶制成，如聚(羟基-甲基丙烯酸乙酯)和聚(环氧乙烷)-共聚-聚硅氧烷(poly(ethylene oxide)-co-polysiloxide)。本发明的光学涂层是水溶性的并且与这两种材料是相容的。其它常规的接触镜材料是本领域技术人员已知的并且认为是在本发明的范畴内。
接触镜的形状和颜色图案化使用当前的注射成型技术很好地控制。在注射成型中，接触镜聚合物材料在压力下被注入模具并且进行热或辐射固化/交联。随后将镜片从模具移出并且在车床上进行抛光。还可以完全通过成型来制造镜片，即它们不需要车床切割。这是近期的一个发展，可能通过高度自动化的计算机控制的模具制造来进行。
一种用于将本发明的葡萄糖感测光学涂层并入接触镜材料来产生葡萄糖感测光学装置的制造方法使用常规的成型技术。为了在接触镜中产生光学图案，使用两步式成型法以允许葡萄糖感测光学涂层包封在接触镜中以便在使用时它们不直接与眼睛相互作用。在第一步中，在模具中旋涂接触镜聚合物材料的薄层并且部分固化。通过丝网印刷或喷墨印刷在第一层上形成光学图案。随后将第二层接触镜聚合物材料注入模具并且最终固化以形成葡萄糖感测接触镜或眼部插入剂。
还可以使用允许葡萄糖感测涂层图案以更精确的方式介观取向的更先进的图案化和印制技术，从而可容易地进行量化。例如，虽然墨喷或丝网印刷方法是更成本有效的并且允许大规模生产方法，但是在制造葡萄糖感测接触镜时可以应用光聚合方法。为本领域技术人员所知的其它方法可用于将葡萄糖感测涂层材料施加在镜片的表面或接触镜的内部。所有这些方法均是与当前的用于接触镜的制造和灭菌方法相容的，因此预计有很少的调节性抑制作用。
虽然预期通过糖尿病患者使用简单的光偏振装置，本发明的装置将对监测血糖水平最有用，但是本发明不限于此类应用。预期本发明的光学装置可与其它读取装置一起使用，如成像摄像机，其可用来生成用于监测葡萄糖水平的自动化数值读数，包括如果葡萄糖水平变得过高或过低时的警告，以及作为用于调控其它装置的闭环传感器。具体来讲，在一个实施方案中，接触镜（或其它眼部插入剂）的葡萄糖感测光学图案是用普通数字照相机“可机读的”。图像经计算机分析后在读取数秒内提供葡萄糖浓度的定量读数。成像装置可进一步用作允许昼夜监测葡萄糖浓度的自动读数器，如果水平变得过高或过低则提供警告信号，要求临床干预。所述自动化读出机制还可用作胰岛素泵的反馈，允许血糖监测和胰岛素水平的调节一前一后地进行，使用与用来闭合用于用人工胰腺（例如）精确控制血糖水平的回路的相同装置。
实施例
本文中设计并描绘了用于本发明的涂层的三种示例性类型的材料：
（1）螺旋聚合物，其中优选一个螺旋取向（例如M螺旋）制造了线性、半刚性聚合物。当葡萄糖结合后，取向即转变成P螺旋，这改变了材料的旋光性；
（2）在侧链中分布有葡萄糖结合位点的梳形聚合物液晶。当葡萄糖结合后，其即与硼酸形成刚性1:2络合物，由于络合物手性的支架效应，梳形聚合物液晶改变光学取向。
（3）在盘的周围分布有葡萄糖结合位点的盘状液晶。葡萄糖结合改变膜的旋光性。
希望所有本发明的光学涂层被查询式（polled）或者以其它方式设计成当暴露于葡萄糖后即直接在膜中产生界定的线性偏振。所述转变可以由葡萄糖浓度的改变来诱导，从而便于葡萄糖读出。
实施例1螺旋聚合物，如聚异氰酸酯和聚酰胺：
实施例2侧链液晶（梳形聚合物液晶）：
实施例3盘状液晶
实施例4接触镜制造
在一个制造方法中，典型的接触镜材料的薄层被旋涂或者以其它方式注入或布置在模具中并且使用热固化或辐射固化进行部分固化。随后使用丝网印刷或喷墨印刷在部分固化的层上以图案形式形成、印制、刻制或者以其它方式布置葡萄糖感测光学涂层。随后在葡萄糖感测图案上方向模具中注入第二层接触镜材料。最终的固化形成在镜片内部衬有葡萄糖感测光学图案的接触镜。
实施例5和6展示对本发明的实践有用的生物相容的水凝胶单体的合成。
实施例5环状硅氧烷
在环状硅氧烷的合成中使用的成分如上所述编号。用于制备所述成分的方法如下所述。每种“化合物”对应于在以上合成工序中的编号。
化合物1
按照由以下参考文献示例的报道的程序来合成：Bachman,G.B.；Micucci,D.D.J.Am.Chem.Soc,1948,70,2381-2384和Zhang,N.；Tomizawa,M.；Casida,J.E.J.Med.Chem.2002,45,2832-2840。
化合物2
向NaH和化合物1（1g）的THF溶液中缓慢添加烯丙基溴的THF溶液（10ml）。随后将混合物加热回流20小时。将反应用15ml水淬灭。分离有机层，水层用THF（20mlx2）萃取。合并有机层并浓缩。柱色谱法（40%EA/己烷）之后获得呈无色油状物的纯产物。
化合物3
在N2下，向500ml RBF（烧瓶）中添加950mg化合物2、50ml THF和1.3ml B(OPr-i)3。将混合物用干冰/丙酮浴冷却至-40℃。随后使用滴液漏斗经40分钟添加1.2eq.（当量）n-BuLi。将混合物在-40℃下再搅拌40分钟。之后，移去干冰/丙酮浴。当它达到-20℃时添加35ml HCl。当混合物达到室温（RT）之后，转移到分液漏斗中。用5N的NaOH溶液将pH调节至7-8。随后，用THF萃取两次。合并有机层并浓缩。
化合物4
将化合物3（850mg）的甲苯溶液加热至110℃并持续10小时以用迪安-斯达克分水器（dean-stark trap）除去水。随后，添加1.1eq.（951mg）二乙氧基苯基硅烷，之后添加氧化铂。将混合物在78℃搅拌过夜。反应直到在100℃反应两天才完成。
实施例6合成以下产物：
在以上合成中使用的成分如上所述编号。用于制备所述成分的方法如下所述。每种“化合物”对应于在以上合成工序中的编号。
化合物1如实施例5所述来合成。
化合物5
向两颈RBF中添加1.3g化合物1，随后添加9ml EtN(iPr)2。将混合物用冰浴冷却至0℃。用注射器逐滴滴加1.3ml氯甲基甲醚。添加10ml CH2Cl2以帮助溶解盐沉淀。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，随后在室温下（RT）搅拌16小时。反应用50ml饱和NH4Cl和氨（1:1）溶液淬灭。随后用乙醚萃取两次。柱色谱法（50%EA/己烷）之后获得呈无色油状物的纯产物。
化合物6
在N2下，向500mL RBF中添加1.02g化合物5和40mL THF。
用干冰/丙酮浴将混合物冷却至-40℃。随后，使用滴液漏斗经40分钟添加1.2eq.（当量）n-BuLi，随后添加1.35ml B(OPr-i)3。将混合物在-40℃下再搅拌40分钟。之后，移去干冰/丙酮浴。当混合物达到-20℃时添加35ml HCl。当混合物达到室温之后，转移到分液漏斗中。用5N的NaOH溶液将pH调节至7-8。随后，用THF萃取两次。合并有机层并浓缩。
化合物7
将230mg化合物6溶于30ml苯，随后添加110mg乙二醇。将混合物加热回流过夜。随后冷却至RT。添加5ml无水丙酮，随后添加1.5g K2CO3和400mg丙烯酰氯。将混合物在RT下搅拌过夜。用CH2Cl2从水中萃取产物，随后用旋转蒸发仪浓缩。
实施例7葡萄糖感测液晶
本发明的葡萄糖感测组合物和制备方法的一个实施方案如下所述。
化合物8（3,4,9,10-二萘嵌苯四羧酸二酐）（CAS登记号128-69-8）和3-氨基苯基硼酸购自Acros并且不经进一步纯化而按原样使用。
化合物9
向两颈RBF中添加313mg（0.8mmol）化合物8和250mg（1.6mmol）3-氨基苯基硼酸，随后添加3g咪唑、14mg Zn(OAc)2·2H2O。将混合物在氩气下在120℃下加热过夜。将固体分散在100ml乙醇中，随后添加50ml浓HCl和250ml水。将混合物搅拌24小时。随后通过膜滤器过滤并且用水彻底洗涤，得到呈暗红色固体的产物。
根据专利法规，已经阐述了最佳方式和优选实施方案；本发明的范畴不限于这些，而是由附加的权利要求书所限制。
Claims (9)
1.一种布置在接触镜或眼部插入剂上或者并入接触镜或眼部插入剂内的葡萄糖感测涂层，其包含：
3-吡啶基硼酸、取代的吡啶基硼酸衍生物或其混合物；和
聚合物或液晶，其中所述聚合物或液晶与常规的接触镜材料是相容的。
2.根据权利要求1所述的涂层，其中所述聚合物包含直链、支链、星形、梳形或树枝状聚合物；或自组装纳米粒子；或其混合物。
3.根据权利要求1所述的涂层，其中所述聚合物包含聚异氰酸酯、聚酰胺、硅基聚合物、梳形聚合物液晶或盘状液晶或其混合物。
4.根据权利要求2所述的涂层，其中所述纳米粒子是金属的并且包含银或金或其混合物。
5.一种用于测定血糖水平的装置，其包含：
接触镜，其表面布有葡萄糖感测涂层，或其内部嵌有或衬有葡萄糖感测涂层，所述葡萄糖感测涂层包含；
3-吡啶基硼酸、取代的吡啶基硼酸衍生物或其混合物与聚合物或液晶材料组合；
其中所述涂层以光学图案形式布置在所述接触镜的表面或者嵌入或衬在所述接触镜的内部；
其中所述图案响应存在于眼泪中的葡萄糖而变化；以及
其中所述图案可通过使用易得的偏振光源来读取。
6.一种测定血糖的方法，其包括：
将接触镜放入眼中，所述接触镜具有以图案形式布置在所述接触镜的表面或者嵌入或衬在所述镜片内部的葡萄糖感测涂层，其中所述涂层包含3-吡啶基硼酸、取代的吡啶基硼酸衍生物或其混合物，与聚合物或液晶材料组合；
提供偏振光源；以及
读取由眼泪中的葡萄糖与所述葡萄糖感测涂层之间的相互作用产生的图案；以及
使所述图案与预先校准的葡萄糖水平相关联。
7.一种制造葡萄糖感测光学装置的方法，其包括以下步骤：
向模具中提供接触镜材料；
使所述材料部分固化以形成第一层；
使用葡萄糖感测光学涂层在所述第一层上形成光学图案；
在所述光学图案上方向所述模具中注入第二层接触镜材料；以及固化。
8.一种用于监测血糖水平的方法，其包括：
提供光学装置，所述光学装置上面以图案形式布置有葡萄糖感测光学涂层；
使用成像装置读取所述光学涂层图案响应葡萄糖水平的变化；以及使来自所述成像装置的读数与预先测定的葡萄糖水平相关联。
9.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括：
使用来自所述成像装置的所述读数作为用于其它装置如胰岛素泵或人工胰腺的闭环传感器。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120718 |