CN102573828B - 通过施用肌酸化合物的透析患者中的细胞保护 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范围之内的理论同渗浓度和4.9～8.0范围之内的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一种或多种电解质，其中肌酸化合物的浓度不大于50mM。

Description

通过施用肌酸化合物的透析患者中的细胞保护

【技术领域】

本发明总的涉及通过施用含有适量的肌酸化合物的透析液的透析患者中的细胞保护，且尤其是涉及肌酸化合物用于抵抗在常规血液透析或腹膜透析过程中透析患者中发生的病理生理状态的用途。

【背景技术】

肌酸是在脊椎动物中天然存在和辅助给肌肉供给能量的含氮有机酸。在人中，约一半的每天肌酸从3种不同氨基酸-精氨酸，甘氨酸和甲硫氨酸生物合成。其余通过饮食源摄入。

细胞摄取肌酸，其随后被细胞内肌酸激酶磷酸化，以给出高-能量-富磷酸-肌酸(PCr)。通过升高细胞内磷酸-肌酸水平，肌酸补充改善细胞能量状态，即通过增加PCr/ATP能荷比和经PCr/Cr梭的细胞内能量运输。肌酸刺激线粒体呼吸，由此改善线粒体内的能量产生。肌酸也活化经增强细胞内葡萄糖摄取和氧化来改善能量供应的AMP-刺激的蛋白激酶(AMPK)-通用的能量传感器和细胞应激激酶。

透析过程期间，血细胞经历代谢，机械，渗透，氧化和其他应激，其可导致细胞功能损失和细胞死亡。贫血，降低的免疫应答，骨质疏松症，骨软化症，无力性骨疾病，认知功能障碍是透析患者迎对的最常见的不利事件。

C.-T.Chang et al.，Nephrol Dial Transplant 2002，17，1978-81公开，口腔肌酸一水合物处理缓和与血液透析关联的肌肉痉挛。在各透析期之前将12mg的肌酸一水合物给予各患者4周。

Y.E.C.Taes et al.，Kidney International 2004，66，2422-8公开，口腔肌酸补充不降低慢性血液透析患者中的总血浆高半胱氨酸。将患者用肌酸(2g/天)经口治疗。

Y.E.C.Taes et al.，Nephrol Dial Transplant 2008，23，1330-5研究肾衰竭患者中在外源肌酸补充之后的胍基化合物和它们与炎性状态的关系。患者经口和每天接收2g肌酸。

本发明的目的在于提供相比现有技术的透析溶液具有优势的透析溶液。

此目的通过专利权利要求的主题解决。

【发明概述】

本发明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范围之内的理论同渗浓度和4.9～8.0范围之内的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一种或多种电解质，其中肌酸化合物的浓度不大于50mM。

意外地发现，通过以比较低浓度的肌酸化合物的透析液补充导致显著细胞保护，由此为血液透析患者产生健康益处。

【发明详述】

本发明第1方面涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范围之内的理论同渗浓度和4.9～8.0范围之内的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一种或多种电解质，其中肌酸化合物的浓度不大于50mM。

透析制剂以各种形式商业化。一般而言，透析制剂作为浓缩物，作为多-组分系统或作为即用透析液商业化。

为说明目的，术语″透析溶液″是指即用透析液，即适于像这样施用于患者的液体制剂。尤其是，透析溶液不需要任何稀释步骤，与其他组合物的混合步骤，等。

与该透析溶液相反，液体或固体浓缩物，需要在施用之前分别用水和含水流体稀释或溶于水和含水流体。类似地，需要将多-组分系统在施用之前与另一个混合。浓缩物和多-组分系统具有共性，它们可被认为是本发明的透析溶液的前体。

本发明的透析溶液用于血液透析或用于腹膜透析。用于血液透析或用于腹膜透析的透析溶液通常含有电解质，其浓度接近于血浆的电解质组成。电解质一般包括钠或钾，钙，镁和氯离子。

透析溶液必需具有生理学可接受的pH值。此一般通过缓冲剂(缓冲剂系统)的存在来达到，其进而也可贡献于电解质的总体含量。典型缓冲剂包括碳酸氢盐，乳酸盐和丙酮酸盐。

而且，透析溶液必需具有生理学可接受的同渗浓度。此一般通过在期望的同渗浓度范围内良好耐受的电解质和其他渗透剂，一般是非-离子张度剂诸如葡萄糖达到。

本发明的透析溶液具有250～550mosm/L范围之内的理论同渗浓度。本领域技术人员知道如何测定理论同渗浓度。一般而言，其基于个体量的全部成分计算。

优选地，特别当透析溶液用于血液透析时，理论同渗浓度在如下范围之内：250～335mosm/L，更优选260～325mosm/L，再更优选270～315mosm/L，再更优选275～310mosm/L，最优选280～305mosm/L和尤其是285～300mosm/L。

优选地，特别当透析溶液用于腹膜透析时，理论同渗浓度在如下范围之内：300～565mosm/L，更优选310～555mosm/L，再更优选320～545mosm/L，再更优选330～535mosm/L，最优选340～525mosm/L和尤其是350～515mosm/L。在优选的实施方式中，理论同渗浓度在如下范围之内：355±55mosm/L，更优选355±45mosm/L，再更优选355±35mosm/L，再更优选355±25mosm/L，最优选355±15mosm/L和尤其是355±10mosm/L。在另一优选的实施方式中，理论同渗浓度在如下范围之内：400±55mosm/L，更优选400±45mosm/L，再更优选400±35mosm/L，再更优选400±25mosm/L，最优选400±15mosm/L和尤其是400±10mosm/L。在再一优选的实施方式中，理论同渗浓度在如下范围之内：510±55mosm/L，更优选510±45mosm/L，再更优选510±35mosm/L，再更优选510±25mosm/L，最优选510±15mosm/L和尤其是510±10mosm/L。

本发明的透析溶液具有4.9～8.0，更优选5.2～7.8范围之内的pH值，优选在环境条件下。在优选的实施方式中，pH值在如下范围之内：5.5±0.6，更优选5.5±0.5，再更优选5.5±0.4，再更优选5.5±0.3，最优选5.5±0.2和尤其是5.5±0.1。在另一优选的实施方式中，pH值在如下范围之内：7.0±0.6，更优选7.0±0.5，再更优选7.0±0.4，再更优选7.0±0.3，最优选7.0±0.2和尤其是7.0±0.1。在再一优选的实施方式中，pH值在如下范围之内：7.4±0.6，更优选7.4±0.5，再更优选7.4±0.4，再更优选7.4±0.3，最优选7.4±0.2和尤其是7.4±0.1。

本发明的透析溶液包含肌酸化合物。为说明目的，术语″肌酸化合物″包括肌酸(H₂NC(＝NH)N(CH₃)CH₂CO₂H)，生理学可接受的肌酸前体，类似物或药物前体，及上述任何的生理学可接受的盐。尤其是，肌酸化合物可为肌酸一水合物，磷酸肌酸，肌酸类似物环肌酸，肌酸前体胍基乙酸，及肌酸的水溶性有机盐。优选地，肌酸化合物选自肌酸和其生理学可接受的盐，优选肌酸一水合物。

本发明的透析溶液包含不大于50mM的浓度的肌酸化合物。优选地，透析溶液包含下列浓度的肌酸化合物：不大于40mM，更优选不大于30mM，再更优选不大于20mM，再更优选不大于10mM，最优选不大于5.0mM和尤其是不大于2.5mM。在优选的实施方式中，肌酸化合物的浓度在如下范围之内：0.001～2.5mM，0.004～1.2mM，或0.8～1.2mM。

US 2003 0013767 A1公开了使用肌酸化合物来治疗与肝和肾疾病关联的肌肉损失的方法。由透析施用肌酸一水合物。透析液以达约1.5g/100mL的流体的浓度含有肌酸一水合物。但是，这些浓度的肌酸高度非-生理学和可能对细胞发起高-渗透压和代谢应激，由此，可导致对细胞的损伤和甚至有毒性。此外，作为不利的及不期望的副作用，生物暴露于高浓度的肌酸减少体内的内源性肌酸合成。而且，US2003/0013767A1中建议的高浓度的肌酸在技术上不切实际，由于宁可水中低溶解度的肌酸和肌酸溶解度的非常大的温度-依赖性。达15g的肌酸/l的流体在高-浓度条件下是高风险的，其在肌酸溶液于25℃的溶解度限，肌酸在透析液中会沉淀，以及透析过程的实用性的全部非常不利的结果。

但是，本发明的透析溶液(最终透析液)中的肌酸浓度相比US2003/0013767A1建议的那些低100×倍，但对于细胞保护有效。透析过程期间，患者暴露于已加入浓缩的透析液的肌酸总量。这些浓度的肌酸是绝对生理学的，例如该浓度的肌酸在鱼肉良好膳食之后或在用5～20g的肌酸经口单剂量的肌酸补充之后在膳食后在人血清中呈现。该肌酸浓度，如本文建议，不具有任何副作用和不会导致任何身体内内源性肌酸合成的下调。

已意外地发现，由肌酸化合物的身体内细胞的一般保护尤其与在血液透析过程期间氧化性地应激的红细胞和白细胞关联。有证据证明，肌酸化合物减少血液透析患者中通常观察到的贫血及免疫应答减弱。肌酸化合物呈现出增强肌肉内肌肽和鹅肌肽(涉及减少造成更快的细胞老化的高级蛋白糖化(AGE)的化合物)的水平。由此，通过肌酸化合物补充也对于血液透析患者导致细胞保护和发挥抗老化干预。

而且，肌酸补充已显示减少高半胱氨酸的血清水平，所述高半胱氨酸也是通常在血液透析患者中升高的一种显著心血管危险因子。由此，血液透析患者通过减少它们的血中的高半胱氨酸浓度从肌酸化合物补充获利，及降低心血管损伤的风险。

再者，肌酸发挥多效营养补充物的作用。因此，可能是透析患者获益自肌酸化合物对细胞和组织有多得多的正面效应。

本发明的透析溶液包含一种或多种电解质。

一般而言，电解质是含有作为导电介质行为的游离离子的任何物质。优选地，电解质基本上不变化含水组合物的pH值地完全解离成阳离子和阴离子。在这点上，电解质可区别于缓冲剂。优选地，全部电解质以确保完全溶解于水的浓度存在。

优选的阳离子选自碱性金属诸如Na⁺和K⁺和碱土金属诸如Ca²⁺和Mg²⁺。优选的阴离子是Cl^-。

本发明的透析溶液可含有其他阴离子诸如碳酸氢盐(碳酸氢盐)，乙酸盐，乳酸盐，丙酮酸盐等，但为说明目的，由于它们的碱度，该阴离子与适合的阳离子组合优选不认为是电解质，而被认为是缓冲剂。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有Na⁺离子。优选地，Na⁺离子浓度在如下范围之内：100～180mM，更优选110～170mM，再更优选115～165mM，再更优选120～160mM，最优选125～155mM和尤其是130～150mM。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有Na⁺离子。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有K⁺离子。优选地，K⁺离子浓度在如下范围之内：0.5～5.0mM，更优选1.0±0.75，2.0±0.75，3.0±0.75或4.0±0.75，再更优选1.0±0.5，2.0±0.5，3.0±0.5或4.0±0.5，及最优选1.0±0.25，2.0±0.25，3.0±0.25或4.0±0.25。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有K⁺离子。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有Ca²⁺离子。优选地，Ca²⁺离子浓度在如下范围之内：0.5～2.0mM，更优选1.0±0.75，1.25±0.75，1.5±0.75或1.75±0.75，再更优选1.0±0.5，1.25±0.5，1.5±0.5或1.75±0.5，及最优选1.0±0.25，1.25±0.25，1.5±0.25或1.75±0.25。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有Ca²⁺离子。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有Mg²⁺离子。优选地，Mg²⁺离子浓度在如下范围之内：0.25～1.50mM，更优选0.75±0.75或1.0±0.75，再更优选0.5±0.5，0.75±0.5或1.0±0.5，及最优选0.5±0.25，0.75±0.25或1.0±0.25。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有Mg²⁺离子。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有Cl^-离子。优选地，Cl^-离子浓度在如下范围之内：75～130mM，更优选80～125mM，再更优选85～120mM，再更优选90～115mM，最优选95～120mM和尤其是100～115mM。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有Cl^-离子。

优选地，本发明的透析溶液额外地包含

●一种或多种非-离子张度剂(渗透剂，渗透活性剂)，和/或

●一种或多种缓冲剂。

本领域技术人员已知适合的张度剂。理论上，每种化合物贡献于总体渗透情况。但是，为说明目的，张度剂优选是可认为是既非缓冲剂也非电解质的非-离子化合物。张度剂的典型例包括葡萄糖，葡萄糖聚合物和甘油(甘油)。

常常葡萄糖用作渗透剂基本上用于以渗透活性浓度降低血含水量，由于其具有良好同渗浓度及良好耐受。使用葡萄糖的其他优势是相比其他可能的渗透剂的成本优势。也已知使用葡萄糖聚合物作为葡萄糖的代用品或除了葡萄糖之外使用。使用葡萄糖聚合物尤其是为了腹膜透析溶液中的长居时间，由于它们的有利的超滤特征。由于相对于葡萄糖的葡萄糖聚合物的慢扩散，贯穿治疗基本上维持同渗浓度。此外，患者的葡萄糖负荷减少，这在糖尿病患者的情况中尤其有利。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有葡萄糖。优选地，葡萄糖浓度在如下范围之内：1.0～250mM，更优选5.0±4.0，85±75，125±75或235±75，再更优选5.0±2.5，85±50，125±50或235±50，及最优选5.0±1.0，85±25，125±25或235±25。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有葡萄糖。

本领域技术人员也知道适合的缓冲剂。典型缓冲剂包括乳酸盐，碳酸氢盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，异柠檬酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐和乙酸盐。本领域技术人员认可，当添加NaHCO₃以便调整pH值时，例如HCO₃ ^-的对应阳离子，例如Na⁺，是缓冲剂的成分。虽然如此，作为盐在水中解离，其也具有电解质的效应。为说明目的，个体阳离子和阴离子的优选的浓度应包括离子总量，不考虑是否它们利用电解质或缓冲剂或其他成分，诸如肌酸化合物的盐导入。

在本发明的优选的实施方式中，缓冲剂含有碳酸氢盐。这是非常容许的与在碱性范围内的碳酸盐及在酸性范围内的CO₂平衡的缓冲剂系统。除了碳酸氢盐之外，也想得到在约7的生理学pH缓冲的其他缓冲剂系统。因此，待命名的优选物质可在身体内容易解离为碳酸氢根。例如，可考虑乳酸盐或丙酮酸盐。

在本发明的还优选的实施方式中，考虑缓冲剂含有弱酸的盐，优选乳酸盐。弱酸的pKa可＜5。可考虑，缓冲剂含有例如碳酸氢盐和弱酸盐，例如乳酸盐的混合物。如果碳酸氢盐含量保持低，其具有存储包装之内的CO₂压力低的优势。可将常规聚烯烃箔用作CO₂屏障。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有HCO₃ ^-离子(即被其缓冲)。优选地，HCO₃ ^-离子浓度在如下范围之内：20～50mM，更优选25～45mM，再更优选30～40mM。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有HCO₃ ^-离子。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有乳酸盐(即被其缓冲)。优选地，乳酸根浓度在如下范围之内：20～50mM，更优选25～45mM，再更优选30～40mM。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有乳酸根。

在优选的实施方式中，本发明的透析溶液含有乙酸盐(即被其缓冲)。优选地，乙酸根浓度在如下范围之内：2.0～7.5mM，更优选2.5～7.0mM。但是，在另一优选的实施方式中，本发明的透析溶液不含有乙酸根。

本发明的透析溶液的总体积不特别限制。典型体积跨几升(对于一个个体的适合的剂量体积)到几百升(对于多于一个个体的适合的浓储物剂量)。

如上述，本发明的透析溶液被认为是即用的，即可直接施用于有需求的受试者，用于血液透析或腹膜透析。

在优选的实施方式中，透析溶液是会在下文更详细描述的腹膜透析溶液。

腹膜透析溶液经生物化学地平衡以修正相关于慢性肾衰竭的代谢酸中毒。腹膜透析溶液含有更生理学水平，例如，涉及用透析液的溶质的散布运输的血中发现的水平基本上相当的水平的碳酸氢盐。在优选的实施方式中，其包括以约20mM/L～约30mM/L水平存在的碳酸氢盐。在优选的实施方式中，碳酸氢盐以25mM/L水平存在。

此外，腹膜透析溶液优选含有小于60mmHg的分压的二氧化碳。在优选的实施方式中，溶液的pCO₂近似于毛细血管中发现的二氧化碳的分压。

而且，优选，腹膜透析溶液具有约7.4的pH值。因此，腹膜透析溶液，尽管经生物化学地平衡，是生理学可接受的溶液。

此外，腹膜透析溶液优选包括具有小于5的pKa的弱酸。选择这些弱酸以便是葡萄糖代谢的正常生物化学中间体。优选地，弱酸选自：乳酸；丙酮酸；柠檬酸；异柠檬酸；顺式-乌头酸；[α]-酮戊二酸；琥珀酸；富马酸；苹果酸；及草酰乙酸。这些酸可单独存在或在腹膜透析溶液中组合存在。优选地，弱酸以约10～约20mEq/L的水平存在。优选地，弱酸主要作为钠盐存在。弱酸以会抵消约1mEq/kg/天的每天代谢氢产生的量存在。

任何张度剂(渗透剂)可用于腹膜透析溶液。例如，可将葡萄糖(右旋糖)，麦芽葡聚糖，甘油，聚葡萄糖，多肽和氨基酸用作渗透剂。

本发明的腹膜透析溶液平衡正常浓度的碳酸氢盐且具有正常分压的pCO₂。在通常环境下弱酸会具有自透析液到血的无限梯度。由此，弱酸可预期在校正慢性尿毒症的代谢酸中毒中以相对可预测的方式表现。

本发明的另一方面涉及旨在在根据良好定义的，预先准备的方式(即一般根据特定流程)处理之后产生以上本发明的透析溶液的组分组合物。所述处理可手动达到，即，通过将独立的组分组合物与另一个混合或用纯化的水稀释组分组合物。但是，替代性地，所述处理可自动达到，例如利用旨在运行该功能的及对于实现该目的可商购的设备。在优选的实施方式中，所述处理不产生具有静态组成的透析溶液，而是产生以通过该设备监控的动态样式连续变化其组成的透析溶液。

例如，肌酸化合物可含于透析浓储物溶液中，其在透析过程期间连续稀释，使得患者在整个透析治疗过程期间恒定暴露于生理学浓度的肌酸。此浓度的肌酸(在最终透析溶液中)优选在0.05～10mM范围。此浓度足以为患者提供那些细胞保护效应和健康益处。

本发明也涉及用于制备上述本发明的透析溶液的试剂盒，所述试剂盒包含：

●第1组分组合物，

●第2组分组合物及

●任选地，一种或多种其他组分组合物，

其中第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物当将彼此混合时适于产生本发明的透析溶液。

试剂盒包含至少第1组分组合物和第2组分组合物。试剂盒可包含其他组分组合物，例如第3组分组合物和第4组分组合物。但是，优选，试剂盒由优选彼此不同的2种组分组合物组成。

第1组分组合物和第2组合物可固体或液体彼此独立。当组分组合物是液体时，它们可选自溶液和分散剂。分散剂可选自悬浮液和乳剂。

在优选的实施方式中，第1组分组合物是液体，优选纯水或水溶液，及第2组分组合物也是液体。在另一优选的实施方式中，第1组分组合物是液体，优选纯水或水溶液，及第2组分组合物是固体，优选粉状混合物。

优选地，第1组分组合物是可含有张度剂(渗透)，钙离子，镁离子，钠离子，H⁺过量离子和氯离子的溶液。但是，优选，第1组分组合物不含有肌酸化合物。

本发明的试剂盒可以各种形式提供。例如，个体组分组合物可以独立的包装形式提供。但是，优选，本发明的试剂盒以单包装形式，诸如多室袋系统提供。

优选地，本发明的试剂盒是在通过易破的连接设置彼此分离的室内含有第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物的多-室袋系统，其中第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物在弄破易破的连接设置后可混合，由此产生本发明的透析溶液。

多室的袋可设计为对各个体溶液具有一个室的塑料袋。全部个体溶液在独立的隔室内，其可形成彼此连接或它们的出口可开到共线或混合室。在此连接/出口线中优选提供可重封的流量控制元件，从而个体溶液的量可调整及在使用期间个别改变。流量控制元件可为，例如，辊钳或闭塞泵。

优选地，多室的袋是包含具有至少一个第1室及一个第2室的塑料袋的双-隔室的袋，第1组分组合物包括在第1室中和第2组分组合物包括在第2室中。有利地，考虑使2室彼此分离的设施，和其活化致使2室的内容物混合。因此，第1和第2室可邻近排列。优选地，提供隔开室和在给室之一施压的情况下打开的焊接。如果因此定尺寸，焊接在给填充流体的室之一施压的情况下打开，从而2室的内容物可混合及混合物最终施用给患者。

在本发明的试剂盒的优选的实施方式中，第1组分组合物是含有非-离子张度剂和酸且具有6.0以下的pH值的灭菌的溶液；其中第2组分组合物是含有缓冲剂且具有7.0以上的pH值的灭菌的溶液；其中第1组分组合物和/或第2组分组合物和/或任选地存在的其他组分组合物含有一种或多种电解质；且其中第1组分组合物和/或第2组分组合物和/或任选地存在的其他组分组合物含有肌酸化合物。

本发明的肌酸化合物可部分含于各组分组合物中。但是，优选，第2组分组合物含有肌酸化合物的总量。

本领域技术人员认可，个体组分组合物的组合会一般导致稀释效应，只要是全部组分组合物不以相同的浓度已含有全部成分。例如，如果肌酸化合物完全含于一种组分组合物中，所述组分组合物与另一组分组合物的组合会增加组合的组合物的总体体积，由此稀释，即降低肌酸化合物的浓度。由此，组分组合物一般以相比最终透析溶液更高浓度含有肌酸化合物。

优选地，组分组合物中肌酸化合物的浓度于5℃接近饱和度限度，以确保各种温度下溶液的足够的存储稳定性。在优选的实施方式中，浓度在如下范围之内：6.0±1.0g肌酸化合物每升组分组合物，更优选6.0±0.5g。

在优选的实施方式中，第2组分组合物包含肌酸化合物的总量和保持第2组分组合物pH值在7.0以上，更优选7.5以上，再更优选8.0以上，再更优选8.5以上，最优选9.0以上和尤其是9.5以上的适合的缓冲剂。此可优选通过可以例如解离的NaHCO₃和/或KHCO₃形式存在的HCO₃ ^-离子达到。在此实施方式的优选的变体中，第2组分组合物是固体及包含肌酸化合物和适合的缓冲剂，例如NaHCO₃和/或KHCO₃的粉状混合物。

意外地发现，肌酸化合物的存储稳定性可通过在具有比较高pH值的组分组合物中提供肌酸化合物来增加。如此像这样的pH值可不是生理学容许的，本发明的试剂盒包含具有比较低pH值的另一组分组合物，使得当在施用之前组合两种组分组合物时，达到生理学容许的pH值。

优选地，本发明的多室的袋适于制备可用于腹膜透析和除了肌酸化合物之外具有如下以mval/L的组成性范围的透析溶液：

Ca²⁺：0.5-5

Mg²⁺：0～3

Cl^-：90.5-121

Na⁺：128～145

K⁺：0～4

HCO₃ ^-：25～40

其中袋系统的一个室保持含有，至少，钙离子的酸浓缩物，和其他室保持碱性第2浓缩物，无钙离子及含有，至少，碳酸氢根离子，其中将生理相容的酸加入碱性浓缩物，且其中2种浓缩物可在弄破易破的连接设置后混合在一起，以及形成透析溶液，其中将生理相容的酸以使得于室温pH值在7.6以下的量加入碱性浓缩物。

优选地，将生理相容的酸以使得pH值在7.2～7.4范围的量加入碱性浓缩物。

优选地，碱性浓缩物以使得终了的透析液的碳酸氢盐含量是至少20mmol/L的量含有碳酸氢钠。

优选地，碱性浓缩物的碳酸氢盐含量大到终了的透析溶液具有25和40mmol/L之间的碳酸氢根离子。

优选地，碱性浓缩物的pH值已使用HCl调整。

优选地，将2种浓缩物以3∶1～1∶3，及尤其是约1∶1的比彼此混合。

本发明也关乎制备本发明的透析溶液的方法，其中通过透析机或腹膜透析循环仪自动建立期望的混合比。

在优选的实施方式中，本发明涉及当溶于预先定义的体积的液体时，适于制备本发明的透析溶液的固体制剂。优选地，所述制剂如以上定义是组分组合物，由此是本发明的试剂盒的成分。

优选地，本发明的固体制剂含有碳酸氢盐诸如NaHCO₃和/或KHCO₃。优选地，碳酸氢盐与肌酸化合物的相对摩尔比在如下范围之内：1∶10～10∶1，更优选1∶9～9∶1，再更优选8∶1～1∶8，再更优选7∶1～1∶7，最优选6∶1～1∶6，及尤其是5∶1～1∶5。

优选地，需要预先定义的体积的液体，以便自本发明的固体制剂制备本发明的透析溶液在1～2000L范围之内。优选地，液体是纯化的水或，任选地含有一种或多种电解质和/或一种或多种非-离子张度剂，和/或上述一种或多种缓冲剂。

本发明的再一方面涉及肌酸化合物用于制备用于血液透析或腹膜透析的本发明的透析溶液或本发明的试剂盒或本发明的固体制剂的用途。

本发明的再一方面涉及用于血液透析或腹膜透析的方法，包括施用本发明的透析溶液的步骤。在优选的实施方式中，本发明的方法包括自本发明的试剂盒或自本发明的固体制剂制备透析溶液的前述步骤。

透析患者常常仍显示一些残留的肾功能和肌酸化合物，由于它们的细胞保护性和抗-凋亡效应可保护肾细胞及停止或延迟肾中的进一步变性和细胞死亡。

而且，透析过程期间，使血细胞经历代谢，机械，渗透和氧化和其他应激，其可导致细胞功能损失和细胞死亡。由此，在透析患者中，肌酸化合物有力地负荷血细胞，保护细胞免于代谢和氧化应激及保护其膜免于机械应激，由此对抗红细胞损失，及与红细胞生成素(EPO)协同作用以防止贫血，这是血液透析患者通常迎对的问题。此外，由于肌酸耗尽，白细胞，即，免疫系统细胞也被肌酸化合物(包括磷酸-肌酸)从能量损失得到保护，及通过稳定化细胞膜会保护这些细胞免于机械应激。由此，肌酸化合物维持适当的细胞功能及加强患者的免疫系统。

由于它们的抗-分解代谢效应(通过生长激素和肌肉分化因子的分泌的增加)，通过肌酸化合物的补充改善肌肉细胞质量，肌肉细胞功能，增殖和分化和最终总体肌肉细胞性能(力产生)，全部是高度关联血液透析患者的生命质量参数的参数。

肌酸化合物的神经-保护性效应被良好记载，及血液透析患者获益于通过肌酸化合物的脑和神经细胞保护，导致更低疲乏水平，改善的记忆及学习功能和一般健康。

肌酸增强骨细胞增殖，分化和矿化，由此对抗骨质疏松症，骨软化症和无力性骨疾病，这些是血液透析患者常常迎对的问题。

此外，肌酸化合物补充导致体细胞和组织的保护，免于氧化应激，脂质过氧化，晚期糖化终产物(AGE’s)。

因此，本发明的另一方面涉及肌酸化合物用于制备在血液透析或腹膜透析过程中达到以上任何优势的本发明的透析溶液或本发明的试剂盒或本发明的固体制剂的用途。

以下实施例还例证本发明，但不解释为限制其范围。

【实施例】

作为实际临床设置的优选的实践例，将0.1～30g肌酸加入4.7l(在Fresenius透析机中，每患者每天正常用于一次透析治疗)的透析浓缩物，以给出浓缩的透析液或浓储物溶液中0.16～48mM的肌酸的终浓度。

用经4小时时期的800ml/min的典型透析通量率，在达192l(对应于约40倍的透析浓储物溶液的稀释倍数)的实际透析液的最终体积的透析过程期间，合计以上浓缩的透析液的稀释液，最终透析溶液中的有效肌酸浓度将是0.004～1.2mM。

由于质膜中的肌酸转运子蛋白(CrT)以约25～30μM的Km与肌酸具有非常高亲和性，最终透析液中肌酸的后来的浓度(0.004～1.2mM)在肌酸转运子Km范围内或其显著以上，使得保证了细胞从最终透析液的肌酸的有效摄取。

一般而言，将添加到4.7l的透析浓缩物的20～30g的Cr用于给出在0.8～1.2mM的最终透析液中稀释的32mM～48mM浓储物浓度的Cr浓度。由于在整个治疗过程中患者血连续见这些浓度的肌酸，及由于CrT在将肌酸运输到细胞中有效，细胞具有用肌酸装载的机会。

Claims (13)

1.用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范围之内的理论同渗浓度和4.9～8.0范围之内的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一种或多种电解质，所述透析溶液还包含100～180mM Na⁺，其中肌酸化合物的浓度不大于50mM。

2.权利要求1的透析溶液，其中肌酸化合物的浓度在0.001～2.5mM范围之内。

3.权利要求1或2的透析溶液，其中肌酸化合物选自肌酸和其生理学可接受的盐。

4.权利要求1或2的透析溶液，其包含

●一种或多种非-离子张度剂，和/或

●一种或多种缓冲剂。

5.用于制备权利要求1～4中任一项的透析溶液的试剂盒，包含

●第1组分组合物，

●第2组分组合物，及

●任选地，一种或多种其他组分组合物，

其中第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物在彼此混合时适于产生权利要求1～4中任一项的透析溶液，

其中第1组分组合物是含有非-离子张度剂和酸且具有6.0以下的pH值的灭菌的溶液；

其中第2组分组合物是含有缓冲剂且具有7.0以上的pH值的灭菌的溶液；

其中第1组分组合物和/或第2组分组合物和/或任选地存在的其他组分组合物含有一种或多种电解质；且

其中第1组分组合物和/或第2组分组合物和/或任选地存在的其他组分组合物含有肌酸化合物。

6.权利要求5的试剂盒，其为在通过易破的连接设置彼此分离的室内含有第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物的多-室袋系统，其中第1组分组合物，第2组分组合物和任选地存在的其他组分组合物在弄破易破的连接设置后可混合，由此产生透析溶液。

7.权利要求5或6的试剂盒，其中第2组分组合物含有肌酸化合物的总量。

8.固体制剂，其当溶于预先定义的体积的液体时适于制备权利要求1～4中任一项的透析溶液。

9.权利要求8的固体制剂，其含有碳酸氢盐。

10.权利要求9的固体制剂，其中碳酸氢盐与肌酸化合物的相对摩尔比在1:10至10:1范围之内。

11.权利要求8或9的固体制剂，其中液体的预先定义的体积在1～2000L范围之内。

12.权利要求8或9的固体制剂，其中液体是纯化的水或，任选地含有一种或多种电解质和/或一种或多种非-离子张度剂，和/或一种或多种缓冲剂。

13.肌酸化合物用于制备用于血液透析或腹膜透析的下列物质的用途：

权利要求1～4中任一项的透析溶液、或

权利要求5～7中任一项的试剂盒、或

权利要求8～12中任一项的固体制剂。