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CN102573826A - 用于治疗癌症的喷他脒组合 - Google Patents

用于治疗癌症的喷他脒组合 Download PDF

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CN102573826A CN2010800193678A CN201080019367A CN102573826A CN 102573826 A CN102573826 A CN 102573826A CN 2010800193678 A CN2010800193678 A CN 2010800193678A CN 201080019367 A CN201080019367 A CN 201080019367A CN 102573826 A CN102573826 A CN 102573826A
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pentamidine
cell
patient
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特里·周
叶巧梨
戴维·格里勒
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Original Assignee
Oncozyme Pharma Inc
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Abstract

本发明涉及使用喷他脒与(a)奥沙利铂、(b)吉西他滨、(c)紫杉醇、(d)5-氟尿嘧啶或(e)CPT 11来治疗癌症，例如，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或结肠癌。

Description

用于治疗癌症的喷他脒组合
本发明涉及用于治疗癌症的化学治疗剂的协同性组合。
需要抑制癌细胞增殖的药剂及其组合，其比常规化学治疗剂毒性更低和/或活性更强，例如，特别是在不失去治疗功效的情况下，允许使用较低剂量的化学治疗剂施用给癌症患者的药剂及其组合。
发明概述
本发明与美国专利No.7,115,665相关，其公开了使用喷他脒(pentamidine)治疗癌症。它的全文都结合在本文中。
本发明的一个方面是一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2)(a)奥沙利铂(oxaliplatin)，(b)吉西他滨(gemcitabine)，(c)紫杉醇(taxol)，(d)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或者(e)CPT 11(喜树碱-11(camptothecin-11)，亦称伊立替康(Irinotecan))。所述药剂可以分开地给予，例如在连续的数日分开地给予，或者共同给予。
依照本发明的另一个方面，该方法抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。
依照本发明的另一个方面，提供一种用于抑制癌细胞增殖和/或肿瘤生长的、包括上述化合物的组合的药物组合物。本发明涉及所述组合具有协同作用的令人惊讶的发现。
在一个优选的方面，所述癌细胞是鳞状细胞癌(squamous cellcarcinoma)细胞、淋巴结大细胞癌(larger cell carcinoma of lymph node)细胞、乳腺癌(breast cancer)细胞、结肠癌(colon cancer)细胞、肺癌(lung carcinoma)细胞、黑素瘤(melanoma)细胞、胰腺癌(pancreaticcancer)细胞、白血病(leukemia)细胞、非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer)细胞、结肠癌(colon cancer)细胞、中枢神经系统(CNS)癌(centralnervous system(CNS)cancer)细胞、卵巢癌(ovarian cancer)细胞、肾癌(renal cancer)细胞或前列腺癌(prostate cancer)细胞。
在一个优选方面，所述癌细胞是胰腺癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞或卵巢癌细胞。
在另一个优选的方面，喷他脒与吉西他滨组合，例如，用于治疗胰腺癌，或者是使用单独用于这样的目的；或者喷他脒与奥沙利铂组合，例如，用于治疗结肠癌。为了治疗(晚期的或转移性的)乳腺癌或卵巢癌，多柔比星(doxorubicin)、5-氟尿嘧啶、卡铂(carboplatin)和紫杉醇(paclitaxel)是标准化学疗法方案中组分的实例。也可以使用卡培他滨(capecitabine)(适罗达(xeloda
Figure BDA0000104399180000022
))，其为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’DFUR)(5′-deoxy-5-fluorouridine)的口服给药系统性前体药物，其转化为5-氟尿嘧啶。尽管这些治疗具有延长的生存期，患者最终经历了疾病进展。本发明的另一个方面包括喷他脒与标准化学疗法联合的结合，所述标准化学疗法例如，多柔比星或5-氟尿嘧啶或卡铂或紫杉醇。
喷他脒指的是游离的化合物或盐形式的化合物，例如，作为可商购的依西酸喷他脒(pentamidine isethionate)或任何其他的药用盐。
本发明也涉及上述药剂组合进一步与其他引起DNA断裂的药剂的组合。包括这些类型的药剂提供用于癌症治疗的有价值的工具。在本发明的范围内的诱导DNA断裂的药剂包括但不局限于顺铂、丝裂霉素C(mitomycin C)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、阿霉素(adriamycin)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、贝伐珠单抗(bevacizumab)、卡培他滨、亚叶酸(folinic acid)(亦称leucovorin)、电离辐照和博来霉素(bleomycin)或使用不在上述组合中的2(a)、2(b)或者2(c)的任何药剂。不希望受理论的束缚，考虑到喷他脒对内切-外切核酸酶活性的抑制，认为这样的组合是起作用的。(其他的内切-外切核酸酶活性抑制剂也可以和喷他脒一起使用或者代替喷他脒，比如偏端霉素A(distamycinA)和重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐(berenil))。这种抑制防止对由提及的DNA断裂-诱导剂直接或间接诱导的双断裂的修复。提及的DNA断裂-诱导剂可以直接地导致双链断裂或者可以导致发展成双链断裂的单链断裂。这是生物系统中经常发生的。内切-外切核酸酶抑制剂比如喷他脒防止双断修复并因此提高抗癌的效果。
可以将所公开化合物的组合的组合物或混合物施用给患者，所述患者包括人和动物。这样的组合物或制剂按照常规制备。组合物包括化合物的全部药物制剂和以其纯态形式存在的化合物。组合可以包括两种或更多种个体药剂的组合物。这些包括一种化合物的两种或更多种不同的制剂，比如一种药剂的片剂制剂和另一种药剂的液体制剂。两种或更多种化合物的混合物在同一种制剂中也在本发明的范围内。组合物也包括制药领域公知的常用的常规辅药/赋形剂。
因此，药物制剂可以适合于经由任何需要的适当方法给药，优选地经由完全常规的方法，例如经由口服(包括含服的或者舌下的)、直肠的、鼻的、局部的(包括含服的、舌下的或者经皮的)、阴道的或者肠胃外的(包括皮下的、肌内的、静脉内的或者皮内的)方法。这样的制剂可以使用制药领域已知的所有工艺制备，例如，通过将活性成分与赋形剂或辅药组合而制备。
适合于口服给药的药物的制剂可以以独立单位给药，例如，举例来说，胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或者混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情形中，活性成分可以与口服的、无毒的药用惰性赋形剂组合，所述惰性赋形剂例如，举例来说，乙醇、甘油、水等。粉末剂是通过将化合物粉碎到适合的细小尺寸并将其与采用类似方式粉碎的药用赋形剂混合而制备的，所述药用赋形剂例如，举例来说，可食用的碳水化合物，诸如，例如，淀粉或者甘露醇。同样地可以存在香料、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并填充到成型的明胶外壳中而生产的。在充填操作之前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，诸如，例如，高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态形式的聚乙二醇。为了在胶囊被服用之后改善药物的利用度，同样地可加入崩解剂或者助溶剂，例如，举例来说，琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠。
此外，如果需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可以同样地结合到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖(例如，举例来说，葡萄糖或β-乳糖，由玉蜀黍制得的增甜剂)、天然的和合成的橡胶(例如，举例来说，阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于此，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂的配制是通过，例如，制备粉末混合物，将混合物制粒或者干压，加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压成片剂。粉末混合物的制备是通过将以适合的方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，如上所述，并且任选地与下列各项混合：粘合剂，例如，举例来说，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂，例如，举例来说，石蜡，吸收促进剂，例如，举例来说，季盐，和/或吸附剂，例如，举例来说，皂土、高岭土或磷酸二钙。粉末混合物可以通过将其用粘合剂润湿并将其挤压穿过筛子而制粒，所述粘合剂例如，举例来说，糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液或者纤维素或聚合物材料的溶液。作为制粒的备选方案，粉末混合物可以通过压片机，提供不均匀成型的块，将其破碎直到形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑，以免粘着在片剂成型模具中。然后，将润滑混合物压成片剂。依照本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制成片剂，而不用进行制粒或者干压的步骤。可以存在由紫胶密封层组成的透明的或不透明的保护层、糖层或者聚合材料层和光滑的蜡层。可以在这些包衣中加入染料，以便能区分不同的剂量单位。
口服液，例如，举例来说，溶液剂、糖浆和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，从而使给定量包括预先规定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物与适合的香料溶解在水溶液中制备，而酏剂是使用无毒的醇赋形剂制备的。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中而配制。同样可以加入助溶剂和乳化剂，例如，举例来说，乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，香料添加剂(例如，举例来说，薄荷油)或天然增甜剂或糖精或者其他人工增甜剂等。
如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可以包封在微胶囊中。所述制剂还可以通过延长或者延迟释放的方式制备，例如，举例来说，通过将微粒物质包被或包埋在聚合物、蜡等中而制备。
适合于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性的无菌注射液，其包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，通过其使得所述制剂与被治疗的接受体的血液等渗；并且包括水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。所述制剂可以以单一剂量或者多剂量容器(举例来说，密封的安瓿和小瓶)施用，并且以冷冻干燥的(冻干)状态保存，从而在使用之前仅需要立即加入无菌载液，举例来说，加入注射用水。
包含所述组合的单独的药剂可以同时或者在不同的时候施用给患者，这取决于它们的生物利用度和毒性。将它们包装成用于施用给患者的试剂盒也形成本发明的一部分。药剂可以是配制在单个药物组合物中或者可以分开配制。
上述组合的药物组合物用于治疗患有癌症的患者。用于将本发明的化合物递送到遍及全身的靶组织的赋形剂(vehicle)，包括盐水和D5W(5％葡萄糖和水)。用来制备本发明化合物的口服剂形的赋形剂(excipient)包括添加剂，比如缓冲剂、助溶剂、混悬剂、乳化剂、粘度控制剂、香料、乳糖填充剂、抗氧化剂、防腐剂或染料。存在用于肠胃外及其他给药的通常优选的赋形剂。这些的赋形剂包括血清白蛋白、谷氨酸或天冬氨酸、磷脂和脂肪酸。
制剂可以以液态形式保存在小瓶或者静脉内袋中。本发明的化合物也可以配制成固体或者半固体形式，举例来说，药丸、片剂、乳膏剂、软膏剂、粉末剂、乳剂、明胶胶囊、胶囊、栓剂、凝胶剂或膜剂。
优选的给药途径是静脉内给药。其他可接受的给药途径包括口服给药、表面给药、直肠给药、肠胃外的(可注射的)给药、局部给药、吸入给药和硬膜外给药。本发明的组合物可以与转运分子缀合或者包含在转运形态中，比如囊泡、胶束、和聚合物中，以促进分子的转运。现有技术中已知用于制备可施用给患者的药用组合物的方法。
本发明的组合物可以与转运分子、单克隆抗体或转运形态比如囊泡和胶束缀合，其优先靶向癌细胞或者加强癌细胞接受到药物。
包括本发明化合物的药物组合物可以施用给人或动物。施用的剂量还通常取决于个体患者的情况，药物的适应证，药物的物理和化学稳定性，毒性，预期效果和选择的给药途径(Robert Rakel，编，Conn′s CurrentTherapy(Conn′s当前治疗)(1995，W.B.Saunders公司，美国))。
赋形剂还可以包括提高化合物及其他药剂的治疗性能的成分，比如胶束、囊泡和脂质体，。囊泡、胶束和脂质体的作用包括改善化合物和药剂的溶解度，提高它们输送到肿瘤细胞，并且与肿瘤细胞相互作用以使这些细胞对化合物和药剂的渗透性更好。改善的效率可以改善治疗或允许具有减少剂量和副作用的等同的效果。
用于本发明中的每种药剂的典型剂量处于每种已知药剂单独地用于治疗癌症的常规已知的正常范围内。对于喷他脒，人的典型剂量是2-8mg/kg体重。由于组合的协同效应，根据本发明的这些量可以降低。组合中每个药剂的典型剂量范围是：在人中，喷他脒2-8mg/kg体重；在人中，吉西他滨800-1250mg/m2表面积；在人中，CPT 11 75-350mg/m2的表面积；和在人中，奥沙利铂85-130mg/m2表面积。由于协同作用，剂量可以由这些范围中的量典型地降低10到50％。
方案(例如给药时间、持续时间等)通常可由这些药剂单独常规应用指导所决定。
就喷他脒而言，举例来说，指导可以从在2小时输注中给予180到200mg喷他脒的患者的研究获得。它显示几小时后血流中的水平快速地下降；而且在前24小时内肾仅将7mg喷他脒排泄到尿液中(Conte，J.E，Jr.：J.Infect.Diseases(传染病杂志)(1991)，163，169)。因为喷他脒在肝脏中不容易代谢，几乎所有的物质是从血流分配到它所处的身体组织中。此外，尿中所检到的量不随着重复给药而明显的增加。这意味着当喷他脒重复给药时，它会在身体组织中积累。在最后一次给药后25天，在组织中检测到喷他脒。因此，喷他脒仅是缓慢地从组织中释放。它还广泛地分布在组织中(Goa，K.L.，Campoli-Richards，D.M.；Drugs(药物)(1987)，33，242)。因此，喷他脒可以在施用其他化学疗法之前、之后、或同时施用，因为它的效用取决于它分布到身体组织中并且长时间停留在身体组织中。
其他的化学治疗剂与喷他脒联合的方式取决于它们的药理学特性。因此，便利的给药方式是采用正常的施用化学治疗药的循环，并在此之前施用喷他脒。这可以通过组合的联合来说明，例如，使用顺铂有效地与喷他脒联合来控制肿瘤生长。在体内顺铂与水缓慢地反应以产生与组织结合的活性形式。如果是缓慢地注射到患者体内，尿的排泄率可以高至75％。所以，经常采用快速给药以保证肾不会在药物分布到身体组织之前排泄该药物(Belt，R.J.，Himmelstein，K.J.，Patton，T.F.，Bannister，S.J.，Sternson，L.A.，Repta，A.J.，Cancer Treatment Rep.(癌症治疗的代表)，(1979)，63，1515))。因此，当喷他脒与顺铂联合使用时，一种谨慎的作法是在给予顺铂前一天对患者给药喷他脒，从而肾不会由于给予两种药物而超负荷。如果需要两次喷他脒给药，第一次可以在给予顺铂前两天(第-2天)给予，第二次可以在给予顺铂前一天(第-1天)给予。
药物的组合在肿瘤学中是经常使用的。举例来说，在结肠癌中，实例包括施用奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、和亚叶酸(leucovrin)“FOLFOX”或伊立替康(irinotican)、5-氟尿嘧啶和亚叶酸“FOLFIRI”。这些组合典型地每两周施用给患者。因此，当喷他脒加入治疗时，它可以便利地在标准化学疗法前一天或两天给予。然而，因为喷他脒持续停留在身体组织内，如果在标准化学疗法前几天给药它同样是有效的。
另一个实例涉及人胰腺癌。这里，典型的治疗周期包括施用吉西他滨800-1250mg/m2表面积，每周一次，给药三周后停药一周。当喷他脒同吉西他滨一起使用时，它可以方便地在周期的第一周内在施用吉西他滨前的第-2天和第-1天施用。
在更进一步的适合的喷他脒与其他癌症治疗方案的组合使用的剂量给药的实例中，喷他脒可以在这种化学疗法之前以下述剂量静脉内向患者给药：
  第-2天   第-1天
  剂量(mg/kg)   剂量(mg/kg)
 选择1   4
 选择2   4   4
 选择3   5
 选择4   5   5
 选择5   6
 选择6   6   6
此外，患者的给药剂量可以分别从较低到较高选择逐步升高或者降低，不存在或存在副作用，并且按照常规的，遵照治疗医师的建议。因为喷他脒在身体组织内积累，如所论述的，它可以在正常化学疗法周期的任何时候施用，即，给药不局限在第-1天和第-2天。最理想的给药可以是常规确定的。
因为喷他脒具有副作用模式和非常不同于标准抗癌剂的那些作用机制的作用机制，它可以与它们联合使用，而不会诱导基本上比所述药物单独使用时诱导的不良药物反应更差的不良药物反应。考虑到许多癌症威胁生命的特性，采用化学疗法侵入性地治疗患者。可以提供与喷他脒联合的治疗直到标准化学治疗剂的副作用变得明显。到这点时，标准化学治疗剂的给药可以暂停，而使用单独的喷他脒的治疗可以继续。喷他脒的持续使用对患者有益，因为喷他脒本身是一种有效的抗癌剂。用于联合治疗或用于单一治疗的喷他脒的合理剂量是6mg/kg体重或者4mg/kg体重。
喷他脒有其自身的副作用，在这种情形中最明显的是患者可能患上胰腺炎(pancreatitis)。如果喷他脒以4-6mg/kg/每天的剂量连续多日(例如，10到15天)施用，这种副作用可能是明显的，当它用于治疗寄生虫病时就是这样的。但是，在此处描述的给药时间方案中，可以每两周给药一个或两个剂量，胰腺炎的危险会大大减少。如果胰腺炎发生，喷他脒的施用可以中断，直到患者恢复，但是在在这期间标准化学疗法可以继续。许多天持续使用更低剂量的喷他脒，例如，每天1-4mg/kg，提供了另一种在保持效力的同时减少毒性的方式。
在所有的治疗中，治疗医师不得不按照患者的身体情况和症状来考虑药物的特性和使用，并且相应地施用必须常规地调整。
不需要更进一步的详细描述，相信本领域的技术人员使用上述描述可以最大程度的利用本发明。因此，前述优选的具体实施方案应该解释为仅仅是举例说明性的，并且不以任何方式限制本公开内容的其余内容。
本文引用的所有的申请、专利和出版物的全部公开内容，通过参考结合在本文中。
前述实例可以类似成功地重复，通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件替换在前述实例中所用的那些而进行。
实施例
实施例1
目的：
通过使用喷他脒和下述中的任一种联合在抗癌治疗中产生协同效应：紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨、或CPT 11。
方法：
细胞存活-MTT测定：确定细胞生长/细胞毒性的MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5二苯基溴化四唑)方法用于测定细胞存活。MTT是一种四唑盐，其结合到活细胞的b线粒体脱氢酶上。结合将黄色、水溶性的MTT转化成不溶的、紫色的甲
Figure BDA0000104399180000091
结晶。结晶溶解在50％N，N-二甲基甲酰胺(体积/体积)，20％SDS(重量/体积)溶液(pH4.7)中，并且在570nm波长测定吸光度。在这个波长检测不到未结合的MTT。测定中测量的结合的MTT的量与存在的活细胞数目成比例。(Niks和Otto 1990：“Towards an optimized MTT assay(一种最优化的MTT测定)”，J.Immunol.Methods(免疫方法杂志).130，149-151，Hussain等.1993；“Anew approachfor measurement of cytotoxicity using colorimetric assay(一种用比色测定来测量细胞毒性的新方法)”，J.Immunol.Methods(免疫方法杂志).160，89-96)。
使用标准流程(胰蛋白酶/EDTA)从细胞培养物中收集细胞。然后将细胞(取决于使用的细胞类型，50μl溶液中1000到5000个细胞)接种到平板，在加入药剂或药剂组合之前，在37℃下培养过夜。在37℃下培养两天后，然后，将10μl的5mg/ml的MTT溶液加入到所有的孔中和培养基对照孔中。平板再培养4小时。加入100μl的MTT助溶缓冲液并将平板在37℃培养过夜。然后在ELISA平板读数器上在570nm吸光和630nm参照下读取平板。
在三个代表性的癌细胞系上检测组合的效果：H661(肺癌(carcinoma))，MCF-7(乳腺癌(腺癌(adenocarcinoma)，胸腔积液))，和HT29(结肠癌(腺癌，原发瘤))。进行初始测定，确定紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨或CPT 11(亦称作伊立替康)杀死大约10％的研究的细胞的浓度。在第二系列的测定中，将喷他脒加入到细胞培养物中。检测与紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨或CPT 11中的任一种联合的几种浓度的喷他脒，并确定LC50，即喷他脒杀死50％残留的细胞的浓度。
向亚致死剂量的细胞毒性化学治疗剂中加入喷他脒大大地增加了对乳腺癌(MCF-7)、肺癌(H661)和结肠癌(HT29)细胞的抗癌效果(从2倍到50倍)，如表1所示。
表1：当单独使用或与紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨、或CPT 11联合使用时，喷他脒对癌细胞的LC50。
Figure BDA0000104399180000101
1暴露至混合物的时间。
由于单独使用时，细胞毒性药剂的浓度杀死10％的细胞，附加效应将仅将其本身表现为喷他脒效果的小的改善，粗略地相当于对比单独的喷他脒的效果大约10％的改善。数据显示，当保持相同的细胞杀灭功效时，组合允许喷他脒的浓度减少100％(HT29，使用紫杉醇-检验的最差情形)和5000％(奥沙利铂或吉西他滨，使用H661-检验的最好情形)。当与喷他脒组合时，全部的细胞毒性剂都显示出强协同效应。
这一效果也通过表2A-C的数据得到证明，其中喷他脒和各种细胞毒性剂以比上所述那些浓度更高的浓度使用。表中报道当单独使用时每种杀死细胞的程度。接着是当化合物组合使用时的细胞死亡的程度的数据。同样，组合显示出协同作用，并且不是简单的加和作用。
表2A：各种药物浓度杀灭的细胞百分比
Figure BDA0000104399180000111
表2B
表2C
Figure BDA0000104399180000113
实施例2-胰腺癌的临床试验
设计一种非随机化的、公开标记的、I/IIa期临床试验用来评价向进行标准化学疗法(吉西他滨方案)的、晚期的或者转移性的胰腺癌受试者静脉内(i.v.)施用喷他脒的效果。
在12个月的期间内召集总共15-20名患有胰腺癌的受试者。在连续方案中，在1-2小时的期间内静脉内(I.V.)给予喷他脒，起始剂量为6mg/kg体重的依西酸喷他脒。喷他脒在开始为期21-28天的胰腺癌标准化学疗法周期前两天(第-2天)施用。另一剂量在第-1天给予。全部受试者都接受标准护理化学疗法方案。患者继续治疗，只要他们获得临床上的益处，或直到记录到客观的疾病进展，或直到他们以其他理由退出试验。
实施例3-结肠癌的临床试验
设计一种非随机化的、公开标记的、I/IIa期临床试验用来评价静脉内施用的喷他脒对患有转移性结肠癌的受试者的效果，所述受试者进行二线化学疗法(包含修饰的FOLFOX-6(mFOLFOX6)、或卡培他滨和奥沙利铂、或FOLFIRI或IROX、或卡培他滨和伊立替康的方案)治疗和/或按医师选择进行三线化学疗法和上述治疗方案。(FOLFOX方案包含奥沙利铂，FOLFIRI方案包含CPT 11(亦称作伊立替康)；和IROX方案包含伊立替康和奥沙利铂)。患者还可以接受贝伐珠单抗(Avastin)作为化学疗法的一部分或接受西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼单抗(panitumumab)(Vectibix)。迄今为止召集了22名患者。
喷他脒在开始为期14天的转移性结肠癌标准化学疗法周期前两天(第-2天)施用。另一剂量在第-1天给予。在连续的方案中，在1-2小时的期间内静脉内(I.V.)施用喷他脒，起始剂量为4mg/kg体重的依西酸喷他脒。
研究设计允许剂量扩大到6mg/kg的喷他脒，并且当其他抗癌剂的副作用变得明显时，对患者继续单独使用喷他脒。剂量的增加和仅使用喷他脒治疗都由治疗医师判断。
在患者中检测下述与喷他脒的组合：有或没有贝伐珠单抗的FOLFOX(氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂)或其修饰版本，有或者没有贝伐珠单抗的FOLFIRI(氟尿嘧啶，亚叶酸和伊立替康)或其修饰版本，有或者没有贝伐珠单抗的CPT-11，有或者没有奥沙利铂的CPT-11，和卡培他滨。几乎所有的患者以前曾在他们现行的治疗或者它们的组合上失败过。
中间的结果表明当与现行最好的治疗比较时，喷他脒显著提高总生存期。
实施例4-乳腺癌和卵巢癌的临床试验
设计一种非随机化的、公开标记的、I/IIa期临床试验用来评价静脉内施用的喷他脒对患有乳腺瘤和/或卵巢瘤和/或源于乳腺瘤和/或卵巢瘤的转移瘤的受试者的效果。在每个标准化学疗法周期之前，患者接受以两个剂量的依西酸喷他脒(6mg/kg)起始的喷他脒。
喷他脒在开始针对乳腺癌和/或卵巢癌的标准化学疗法周期前两天(第-2天)施用。另一剂量在第-1天给予。在连续的方案中，在1-2小时的期间内静脉内(I.V.)施用喷他脒。
为了治疗局限性的或转移性的乳腺癌或卵巢癌，多柔比星、5-氟尿嘧啶、卡铂和紫杉醇(paclitaxel)是标准化学疗法方案中组分的实例。还使用卡培他滨(适罗达
Figure BDA0000104399180000131
(Xeloda
Figure BDA0000104399180000132
))，其为5’-脱氧-5-氟尿苷(5′DFUR)的口服给药系统性前体药物，其转化为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)。本发明的另一个方面包括喷他脒与标准化学疗法联合的结合，所述标准化学疗法例如，多柔比星或5-氟尿嘧啶或卡铂或紫杉醇。
研究设计允许当其他抗癌剂的副作用变得明显时，对患者继续单独使用喷他脒。剂量的增加、减少和仅使用喷他脒治疗都由治疗医师判断。
实施例5-在患有先前治疗的转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者中喷他脒与包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和/或CPT-11的化学疗法的I/II期试验介绍
·在北美，结肠直肠癌是癌症死亡的第二大主要原因。
·与生物药剂的联合化学疗法将患有mCRC的患者(pts)的平均生存期延长到大约24个月。
·正在积极地研究新的药剂
·内切-外切核酸酶(EE)，其为DNA重组和修复的关键酶，已被证明在癌细胞中过表达1，2，3
·喷他脒抑制EE并已被证明在转移性癌症中具有稳定疾病的活性1，4
·体外研究已经表明喷他脒可以加强细胞毒性化学疗法对恶性细胞的效果；通过削弱它们DNA修复的能力，它们对DNA损伤剂更为敏感1，2，3
研究目标
·在患有mCRC的患者(pts)中评价联合喷他脒与包含氟嘧啶、奥沙利铂和/或CPT-11的化学疗法(CTX)的安全性和有效性，所述患者在以前的标准治疗流程中是失败的
·主要目的：治疗的安全性和耐受性
·次要目的：响应率(RR)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)
方法
·合格标准：mCRC进展的放射学证据≥1先前的标准CTX流程；＞18y/O；ECOG 0-2；正常的EKG；足够的血液、肝脏和肾功能；预期寿命＞3个月；知情同意
·在CTX前一天开始4mg/kg的喷他脒，并逐渐地增加到最大剂量6mg/kg至CTX前连续的两天(参见图1)
·由患者的治疗肿瘤科医生来选择CTX
·不良事件(AEs)是依照NCI CTCAEv3分类系统来分级的
·剂量限制性毒性(DLT)＝任何在前两个治疗周期中发生的3级或4级，这可以归因于喷他脒
·为该研究选择的喷他脒的最大剂量是6mg/kg，用于CTX前的连续两天；未检测更高的剂量
·在开始研究治疗的28天内拍摄CT胸部/腹部/盆腔-＞重复q3循环或依据护理标准
·依照RECIST标准评价放射学响应
·经过6个周期的喷他脒后没有疾病进展的患者(pts)开始延长期
结果：临床特征
·描述加入该正在进行的I/II期试验的最初17名患者的初步结果(表3)
·前17名患者的平均年龄＝66岁(在43-82岁范围内)
·前17名患者的平均治疗持续时间＝15周(在0.3-58周范围内)
Figure BDA0000104399180000151
结果：不良事件
·17名患者中有13名可用于评价初步的安全性和耐受性分析(表4)。
4名患者的数据待定
·由喷他脒引起的3/4级AEs是高血糖症(hyperglycaemia)(23％)和高脂血症(hyperlipasemia)(15％)。
·NB.伴随的药物(例如地塞米松(decadron))，在D5W中制备CTX和/或包括患有2型糖尿病的患者可能混淆喷他脒对高血糖症的直接起因
·DLT是厌食症(anorexia)和高血糖症，其中每种在8％的患者中发生
·毒性与已知的喷他脒副作用是一致的
Figure BDA0000104399180000161
Figure BDA0000104399180000171
结果：临床结果
·17名患者中有14名可用于评价响应(表5)
·在患者退出中35％的患者有SD且47％有PD
·平均PFS时间的初步分析＝4.4个月(图2)
·平均OS时间还没有达到
·在CEA中的变化不与响应相关(数据未显示)
Figure BDA0000104399180000172
Figure BDA0000104399180000181
结论
·与喷他脒和CTX的联合相关的毒性与文献中注意到的毒性是一致的，并且是可控的
·喷他脒&CTX似乎在对标准治疗流程有进展的mCRC中具有稳定疾病的活性
参考文献
·Chow TY，Alaoui-Jamali MA，Yeh C等.The DNA double-strandedbreak repair protein endo-exonuclease as a therapeutic target for cancer(DNA双链断裂修复蛋白内切-外切核酸酶作为癌症的治疗靶标).MolCancer Ther(分子癌症治疗)2004；3(8)：911-9.
·Sibgat A.Choudhury，和Terry Y-K.Chow，DNA repair protein：Theendo-exonuclease as a new front in cancer therapy(DNA修复蛋白：内切-外切核酸酶作为肿瘤治疗的新前沿).Future Oncology(未来肿瘤学)1(2)：265-271，2005.
·Choudhury SA，Kauler P，Devic S等.Silencing of endo-exonucleaseexpression sensitizes mouse B16F10 melanoma cells to DNA damaging agents(内切-外切核酸酶表达的沉默使小鼠B16F10黑素瘤细胞对DNA损伤药物敏感).Invest New Drugs(新药研究)2007；25(5)：399-410.
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从前述的描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在没有背离它的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种改变和改进以使其适应各种应用和条件。
实施例6-人异种移殖(Xenograph)研究
在小鼠模型中进行人异种移殖研究，以在CB17 SCID雌性小鼠上的BxPC3人胰腺异种移殖模型中，表明与每周两次腹膜内施用的吉西他滨联合的每周两次腹膜内施用的喷他脒的抗瘤活性。
于2010年1月4日(第1天)将BxPC3细胞以肿瘤细胞悬浮液(0.1mL在PBS中的5x106个细胞)皮下移植到每只动物的腰窝中。移植是在层流罩超静台下进行的。在注射BxPC3细胞后四(4)天，基于肿瘤大小，将小鼠随机化(开始治疗的那天)分成4个每组10只小鼠的组，以使每组的平均肿瘤大小是相当的。该研究没有用五(5)只小鼠，因为没有肿瘤生长、肿瘤太小、或肿瘤太大。使用“耳打孔”的方法给动物作标记，所以对每个组来说，全部的10只动物都可以区分。每组的10只小鼠放在2个分离的笼中，每个笼5只小鼠；编号为1-5的动物放在A笼中，编号为6-10的动物放在B笼中。
在每次剂量注射前，每只动物称重并接受它们各自的制剂。第1组的小鼠进行连续两天的腹膜内治疗，停一天，然后另外连续两天直接在腹腔注射0.9％NaCl usp，共9周(一只小鼠到达一个终点)。第2组的小鼠以45mg/kg的喷他脒每周两次(周一和周四)腹膜内治疗9周。第3组的小鼠以150mg/kg的吉西他滨每周两次(周二-周五)腹膜内治疗11周。第4组的小鼠首先用以45mg/kg每周两次(周一和周四)腹膜内施用的喷他脒并用以150mg/kg每周两次(周二-周五)腹膜内施用的吉西他滨治疗12周，如表6所述。用于腹膜内治疗小鼠的剂量体积是30ml/kg。
表6：治疗组
Figure BDA0000104399180000201
在最后，当组内有一只小鼠的肿瘤体积达到1500mm3时，将整个组处死，用异氟烷将动物麻醉并用断颈法处死。
所有的治疗都是良好耐受的。结果显示在图3中。
在高度的统计学可信度上，发现单独使用喷他脒和施用喷他脒与吉西他滨组合在胰腺癌治疗中具有有益的效果。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨、或伊立替康。
2.一种组合物，其包括(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨或伊立替康。
3.权利要求1所述的方法，其中喷他脒和奥沙利铂、吉西他滨或伊立替康的量是具有协同作用的。
4.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是鳞状细胞癌细胞、淋巴结大细胞癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、黑素瘤细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、CNS癌细胞、卵巢癌细胞、肾癌细胞或前列腺癌细胞。
5.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
6.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和奥沙利铂。
7.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和吉西他滨。
8.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和伊立替康。
9.权利要求7所述的方法，其中所述癌细胞是结肠癌细胞。
10.权利要求7所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
11.权利要求7所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性乳腺癌。
12.权利要求6所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性结肠癌。
13.权利要求8所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性结肠癌。
14.一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨、或伊立替康，任选地在每种情形中进一步施用亚叶酸、氟尿嘧啶、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗或它们的组合。
15.一种治疗患者中的胰腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
17.一种治疗患者中的局限性或转移性的胰腺癌或卵巢癌的方法，所述方法包括与用于所述癌症的标准化学疗法联合对所述患者施用喷他脒。
18.一种治疗患者中的卵巢癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
19.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性的卵巢癌。
20.一种治疗患者中的黑素瘤、白血病、非小细胞肺癌、CNS癌、肾癌、或前列腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
21.权利要求20所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
22.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2)紫杉醇或5-氟尿嘧啶，其中所述癌细胞是黑素瘤细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、CNS癌细胞、卵巢癌细胞、肾癌细胞或前列腺癌细胞。
23.一种治疗经过二线化学疗法的癌症患者中的癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用：
(1)喷他脒和
(2)亚叶酸、奥沙利铂、和5-氟尿嘧啶，
所述癌症患者之前接受过包括亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的一线化学疗法；
或对所述患者施用：
(1)喷他脒和
(2)亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康，
所述癌症患者之前接受过包括亚叶酸、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的一线化学疗法。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑素瘤、白血病、非小细胞肺癌、CNS癌、肾癌或前列腺癌。
25.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是转移性结肠癌。
26.权利要求23、24或25所述的方法，其中在施用一周期的亚叶酸、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶或一周期的亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康之前，对所述癌症患者施用喷他脒。
27.权利要求26所述的方法，其中在施用一周期的亚叶酸、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶或一周期的亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康之前的第-2天和/或第-1天，对所述癌症患者施用喷他脒。
28.权利要求23、24、25、26或27所述的方法，其中喷他脒以约4mg/kg/天到约6mg/kg/天的剂量施用给所述患者。
29.权利要求28所述的方法，其中喷他脒以约4mg/kg/天到约6mg/kg/天的剂量静脉内施用给所述患者。
30.一种治疗经过二线或三线化学疗法的癌症患者中的局限性或转移性的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑素瘤、白血病、非小细胞肺癌、CNS癌、肾癌或前列腺癌的方法，所述方法包括在施用治疗有效量的标准化学疗法之前，向所述患者施用治疗有效量的喷他脒。
31.权利要求30所述的方法，其中在施用治疗有效量的标准化学疗法之前的第-2天和/或第-1天施用喷他脒。
32.权利要求30或31所述的方法，其中所述癌症是转移性结肠癌。
33.权利要求30、31或32所述的方法，其中喷他脒以约4mg/kg/天到约6mg/kg/天的剂量施用给所述患者。
34.权利要求33所述的方法，其中喷他脒以约4mg/kg/天到约6mg/kg/天的剂量静脉内施用给所述患者。
35.权利要求23-34中任一项所述的方法，其同与标准的二线或三线化学疗法相关的总生存期相比，所述癌症患者的总生存期增加。
36.权利要求1-35中任一项所述的方法，其中喷他脒是依西酸喷他脒。
说明或声明(按照条约第19条的修改)
依照PCT 19条修改的声明
在附加的新的权利要求书中，在权利要求1-3，14和17中，删除了之前要求的主题，支持见于原始的权利要求。修改权利要求9和11要求实施例1的主题。权利要求20和21的支持见于在第1页最后一段。同样的，将CPT 11改成它的名称，即伊立替康。
新的权利要求的支持包括：
Figure QDA00001043992400011

Claims (21)

1.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11。
2.一种组合物，其包括(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11。
3.权利要求1所述的方法，其中喷他脒和奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11的量是具有协同作用的。
4.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是鳞状细胞癌细胞、淋巴结大细胞癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、黑素瘤细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、CNS癌细胞、卵巢癌细胞、肾癌细胞或前列腺癌细胞。
5.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
6.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和奥沙利铂。
7.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和吉西他滨。
8.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和CPT 11。
9.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和紫杉醇。
10.权利要求7所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
11.权利要求9所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性乳腺癌。
12.权利要求6所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性结肠癌。
13.权利要求8所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性结肠癌。
14.一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用(1)喷他脒和(2)奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11，任选地在每种情形中进一步施用亚叶酸、氟尿嘧啶、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗或它们的组合。
15.一种治疗患者中的胰腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
17.一种治疗患者中的局限性或转移性的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的方法，所述方法包括与分别用于胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的标准化学疗法联合对所述患者施用喷他脒。
18.一种治疗患者中的卵巢癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
19.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性卵巢癌。
20.一种治疗患者中的乳腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
21.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性乳腺癌。
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