CN102573463A - N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于改善对乙酰氨基酚效能的组合物，其包含单位剂量的对乙酰氨基酚和治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在。本发明还涉及此类组合物关于镇痛和解热应用的用途。

Description

N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月15日提交的美国临时申请No.61/225,679的优先权益，该美国申请的全部内容通过引用结合在本文中。

发明领域

本发明涉及用于改善对乙酰氨基酚制剂的效能的组合物，其包含治疗效能改善量的N-乙酰半胱氨酸和单位剂量的对乙酰氨基酚，以及涉及此类组合物关于镇痛和解热应用的用途，由此所述组合物的制剂能够提高以标准剂量施用时对乙酰氨基酚的治疗效能，并且能够使低于标准剂量的对乙酰氨基酚的施用达到与在标准对乙酰氨基酚剂量下获得的效能等同的效能。

背景技术

在过去的30年中，呈现为各种制剂的对乙酰氨基酚成为了全球销量最大的非处方药(OTC)。除了含对乙酰氨基酚的其他制剂之外，它目前在北美构成35％的镇痛药市场。在同一时期，对乙酰氨基酚过量也已经成为最常见的药物中毒，并导致比任何其他药物更多的急诊就医。它也是美国肝衰竭的首要原因，在对三级护理中心的普查中占所有病例的39％。这给提供专门的医疗服务的医疗系统带来了压力，并且产生了严重的经济后果。

最初并不认为对乙酰氨基酚在以推荐剂量使用时会存在毒性风险。然而，更多的最新研究证明了推荐剂量在健康个体或患有疾病或具有其他导致谷胱甘肽(GSH)耗竭的状况的人体中的显著毒性。已经在众多疾病史中记录了这种GSH缺乏。患有GSH缺乏的人潜在地处于在推荐剂量水平内的对乙酰氨基酚剂量下的更大的对乙酰氨基酚毒性风险之下。

对乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏

N-乙酰-对-氨基苯酚(“APAP”，“对乙酰氨基酚”或“扑热息痛”)在胃和十二指肠中被迅速吸收，并在摄取后的大约1至2小时达到峰值水平。它具有0.9-1.0L/kg的分布容积，并结合到红细胞上，但仅轻微地结合到蛋白质上。APAP降解在肝脏中通过几种机制发生。APAP可以经历葡糖苷酸化或硫化以形成无毒的亲水代谢物，这些代谢物经肾排出，而细胞色素P-450途径的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亚科将APAP的残余物代谢成N-乙酰对苯醌亚胺(“NAPQI”)。NAPQI随后与还原型GSH结合，以形成同样也经肾排出的无毒硫醚氨酸(图1)。每种途径的利用程度取决于几个因素，包括个体的年龄以及肝功能不良的存在和程度。

一旦这三种解毒途径变得超负荷且存在的NAPQI超过还原GSH储备，对乙酰氨基酚毒性就会形成。在对乙酰氨基酚过量的状况下，GSH储备变得被完全消耗，从而超出肝脏解毒NAPQI的能力。剩余的未结合的NAPQI随后结合到肝细胞的蛋白质上，这导致小叶中心性肝坏死。另外，GSH耗竭使得肝细胞(和其他细胞)对细胞因子的攻击表现得更加敏感，所述细胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而随之引发的情况可以在肝脏和其他地方产生。

肝脏需要还原形态的GSH，以实现彻底、无毒地清除对乙酰氨基酚。还原型GSH构成位于体内的胞内谷胱甘肽的大半。氧化型GSH(GSSG)是在正常的氧化代谢期间形成的。它也在细胞经受氧化应激或通过结合到GSH上而解毒的外毒素时形成。GSSG和GSH结合物被迅速地从细胞释放并从身体排出；相对较少的GSSG再生成为GSH。通常通过HPLC或质谱分析法将GSH水平测定为从循环的红细胞还原并提取的总GSH(或分别为红细胞GSH和GSSG)。

还原GSH的补给需要外源性巯基供给，这通常通过摄取蛋白质或其他形式中的半胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸来获得。它也可以通过摄取用于治疗由对乙酰氨基酚过量引起的GSH缺乏的NAC来获取，因为NAC在肝脏的首过代谢期间被迅速转化为半胱氨酸。

还原GSH的储备极大地受营养状况、某些疾病状态的存在以及暴露于氧化应激源和通过与GSH结合而解毒的分子的影响。已经表明，病毒感染、细菌感染和真菌感染、营养不良、长期酒精摄入和急性酒精摄入、糖尿病、某些代谢病以及服用氧化性药物均会使GSH减少。

表1是已经证明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。

表1.已经证明存在GSH缺乏的疾病

分类	疾病
		肝功能	对乙酰氨基酚中毒
	酗酒
			肝炎
肾功能	慢性肾衰竭
			透析
	中毒性肾损害
			α-鹅膏毒环肽(Alpha-Amanitin)
心血管	心绞痛
			动脉硬化/心脏风险
	心肌梗死
			心肌病
内分泌	糖尿病
		肺	支气管肺病
	ARDS
			纤维性肺泡炎
	慢性哮喘
			慢性支气管炎/COPD
	囊性纤维化
			肺纤维化
	吸烟
			肺癌
危重症护理	加强护理
			败血病/感染性休克
	营养不良
		感染	HIV
	幽门螺杆菌
			流感
	疟疾
			癫痫

分类	疾病
		胃肠	炎性肠病
	巴雷特食管
			肝病
	肝移植
			结肠癌
眼	睑缘炎
			白内障
	伊尔斯病(视网膜出血)
		皮肤	牛皮癣
	日光性皮炎
		免疫系统	类风湿性关节炎
	普通可变型免疫缺陷
		泌尿生殖	前列腺疾病
	泌尿疾病
		肌肉	运动疾病
老化
		毒剂相关疾病	砷中毒
	其他化学品和药物相关疾病
		围产期疾病	先兆子痫
	新生儿疾病
		代谢	苯丙酮尿症

已证明其中存在GSH缺乏的疾病状态与在推荐剂量或低于推荐剂量已证明对乙酰氨基酚毒性的疾病状态相类似。因此，已证明其中存在GSH缺乏的疾病状态很可能使身体处于更大的有关对乙酰氨基酚毒性的风险之下，与此相反，由于对乙酰氨基酚消耗而引起的GSH耗竭可能导致易患或加重这些疾病状态。

对乙酰氨基酚毒性通过迅速施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来进行治疗，NAC是提供谷胱甘肽(GSH)合成所必需的半胱氨酸的半胱氨酸前药，GSH是通过去除高毒性对乙酰氨基酚代谢物-N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)而消耗的关键胞内三肽(图2和图3)。GSH对细胞存活是必需的。它在细胞新陈代谢和防范氧化分子和其他有毒分子的过程中起关键作用，所述有毒分子包括响应由引起疼痛和发热的细胞因子发起的攻击而产生的那些分子。足够快地施用NAC能够完全恢复GSH，而不留下残余毒性。由于GSH充足是NAC治疗的最为重要的效果，所以NAC治疗针对对乙酰氨基酚过量的有益效果强烈地表明GSH耗竭是对乙酰氨基酚毒性的关键组成部分。

已知GSH水平的降低与疼痛和发热的增强相关联，而GSH水平的增加与疼痛和发热的减弱相关联。与这一GSH水平和炎症症状(疼痛和/或发热)之间的反向关系一致，GSH降低使得细胞对均参与增强疼痛和发热的IL-1、IL-6和TNF的作用表现得更加敏感。因此，尽管对乙酰氨基酚直接地起作用以减轻疼痛和发热，但其消耗GSH的解毒作用倾向于抵消该药的有益效果。还已经知道，肠道内的NAC通过恢复GSH来降低IL-1、IL-6和TNF的水平。已经表明，恢复GSH的NAC可减轻发热和疼痛。

由于当消耗更大剂量的对乙酰氨基酚时GSH耗竭变得更加显著，可以预见对乙酰氨基酚的效能是随着药物剂量的增加而逐渐降低的。根据施用药物时患者的GSH水平，效能显著削弱时的剂量将会不同。然而，在所有的病例中，增加的对乙酰氨基酚剂量很可能对于发热和疼痛控制产生递减的效力。

美国专利No.6,566,401披露了标准单位剂量的对乙酰氨基酚和NAC的联合制剂与单独的APAP相比，可降低不慎或有意过量的毒性，并防止与可接受范围内的对乙酰氨基酚剂量有关联的毒性。NAC是否干扰APAP效力还没有得到充分研究。

由APAP毒性引起的肝功能不良和急性肝衰竭问题已经引起了医生、食品和药品管理局以及普通公众对这一非常流行的非处方(OTC)药的安全性的极大关注，这使得食品和药品管理局要求给出明确的过量警告，包括对每天消耗三份或更多酒精饮料的那些人群的肝细胞毒性风险。对乙酰氨基酚在哺乳母亲或孕妇体内的安全性尚不清楚。

将以

品牌出售的对乙酰氨基酚列入的医师案头参考基础护理资源中心(Physician’s Desk Reference Primary Care ResourceCenter)(www.pdr.net，7/11/09访问)给出了从FDA针对对乙酰氨基酚的专论获得的单位剂量和最大日剂量：

对乙酰氨基酚在柜台可以几种剂量型式供应，包括滴剂(0.8ml中80mg)、儿童用混悬剂(160mg/5ml)、特强溶液剂(500mg/15ml)；咀嚼片(80mg和160mg)；普通强度的片剂((325mg)；特强Easy Tabs、GoTabs、胶囊型片剂、Cool Caplets和速释凝胶剂(500mg)；以及胶囊型片剂和凝胶片剂(650mg)。

对乙酰氨基酚无意过量给药的最常见原因为：(1)受治疗者服用数种药品，未意识到每一种都含有最大安全剂量的APAP；(2)滥用麻醉药的受治疗者通常没有意识到该药物是与APAP配合的。当他们对麻醉药的耐受性增加时，他们会服用更大的剂量，并在这一过程中获得大剂量的APAP。(3)疼痛的受治疗者服用越来越多的止痛剂以获得缓解，这远超过推荐剂量。由于APAP是在柜台出售的，使用者和给儿童和老年人施用对乙酰氨基酚的那些人错误地认为吞服比推荐剂量多一些的药丸是安全的。(4)慢性酒精中毒患者和慢性病患者对APAP毒性更加敏感。意外的对乙酰氨基酚过量的威胁在老年人群中尤其地高。

相对于儿童的年龄和体重错误地计算剂量通常与不恰当地购买非处方药物相关联地发生。医院已经报道了大量由于使用成人APAP制剂(平均药效是儿童制剂的3倍)代替儿童制剂而引起的意外过量给药的实例。当同一家庭中有不同年龄段的孩子时，这种剂量误算特别常见。

尽管APAP和酒精组合的危险在慢性酒精中毒患者中通常是已知的，但是不经常饮酒者却不知道该风险。伸手拿一瓶止痛药来减缓如头痛、恶心和头晕的宿醉症状是平常的事情，但是这样做能导致肝损伤，甚至死亡。肝脏利用同一生物化学途径消除APAP和酒精，在APAP和酒精组合时，该途径变得饱和，从而使肝组织失去防御能力。

从1977年以来，在许多场合，FDA已经委托非处方药咨询委员会审核由于对乙酰氨基酚过量给药引起急性肝衰竭的证据，并提出增加患者在服用APAP时的安全性的建议。由此导致出现了大量的标签变化。在2002年的委员会会议之后，该委员会一致同意FDA的行动对于保护消费者免受APAP的危害是必要的。根据该委员会的调查结果，FDA在2004年1月发起了一项药剂业层面的运动，以提升公众对APAP毒性的危险的意识。

最近，联邦顾问小组已经建议FDA采取行动，以通过下令禁止广泛使用的APAP麻醉制剂并通过降低APAP最大容许日剂量和单次剂量来降低由APAP毒性引起的患病和死亡。被

生产商强生公司“高度不认同”的该小组建议基于美国每年报告的由于不慎和有意APAP过量而引起的每年400例死亡和每年42,000例住院治疗中的死亡率和发病率。该小组建议标志着在观念上对APAP使用的明显变化。

医生、对乙酰氨基酚制造商和公众担心的是，降低容许的对乙酰氨基酚剂量将不再给予需要缓解疼痛和发热的患者重要的疼痛和发热缓解。例如，治疗儿童高烧的医生经常发现其治疗方案受到当前容许剂量的限制。降低这种剂量将会进一步限制对这些病例的治疗。同样地，剧烈疼痛的治疗可能受到在不会引起毒性的前提下可处方的或推荐的对乙酰氨基酚最大剂量的限制。

本发明旨在解决这一问题。它描述了可改善给定剂量的对乙酰氨基酚治疗效能的组合物，该组合物包括对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸，由此：(1)所述组合物中的对乙酰氨基酚的最大日剂量小于单独的对乙酰氨基酚的最大日剂量，但是所述组合物在治疗上和含有最大日剂量的单独的对乙酰氨基酚的组合物一样有效；或(2)所述组合物的最大日剂量等于单独的对乙酰氨基酚的单位剂量，但是该组合物在治疗上比单独的对乙酰氨基酚更加有效。所提出的组合物可以实现的益处包括但不限于：降低为实现特定的临床目的所必须的对乙酰氨基酚的量，以及增加对乙酰氨基酚剂量(包括但不限于最大容许剂量)的效能。

附图说明

图1示出了对乙酰氨基酚的代谢途径。

图2示出了谷胱甘肽的结构式。

图3示出了NAPQI的结构式。

图4示出了药物疗效的时间特性及其与治疗窗的关系，其中a＝疗效开始；b＝峰值疗效；c＝强度；d＝不良反应的MEC；e＝治疗窗；f＝期望反应的MEC；以及g＝作用持续时间。

发明内容

根据一个方面，本发明提供了用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的组合物，其包含(a)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(b)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用时的治疗效力。根据一种实施方案，对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时对乙酰氨基酚的治疗效力。根据另一种实施方案，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。根据另外一种实施方案，所述组合物是一种经口制剂或非经口制剂。根据另一种实施方案，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。根据又一种实施方案，经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放的制剂或散剂。根据另一种实施方案，所述片剂是压制片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是包衣片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是泡腾片。

根据另一个方面，本发明提供了一种用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法，该方法包括如下步骤：(a)提供一种药物组合物，其包含：(i)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于在大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在；其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。根据一种实施方案，对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。根据另一种实施方案，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。根据另一种实施方案，所述组合物是一种经口制剂或非经口制剂。根据另外一种实施方案，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。根据另一种实施方案，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。根据另一个实施方案，所述片剂是压制片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是包衣片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是泡腾片。

根据另一个方面，本发明提供了一种用于治疗疼痛或发热的方法，该方法包括如下步骤：(a)提供一种组合物，其包含：(i)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于在大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。根据一种实施方案，对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。根据另外一种实施方案，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。根据另一种实施方案，所述组合物是经口制剂或非经口制剂。根据另一种实施方案，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。根据另一种实施方案，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。根据另一个实施方案，所述片剂是压制片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是包衣片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是泡腾片。

具体实施方式

本发明提供了用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的组合物及其使用方法，所述组合物包含：(a)单位剂量的对乙酰氨基酚；以及(b)N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸的药用盐和N-乙酰半胱氨酸的衍生物(以下统称为“N-乙酰半胱氨酸”)，其中，在所述组合物中，对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的比率范围在大约1∶15至大约1∶0.000977之间。所述对乙酰氨基酚-NAC组合物的治疗效能在长期使用对乙酰氨基酚-NAC组合物的期间不会降低。

本文所用的术语“施用”意指药物的给予或供给，包括体内施用以及直接向离体组织施用。通常，组合物可以以含有所需的常规无毒且药学上可接受的载体、佐剂和运载体的剂量单位制剂，按照经口的、经颊的、胃肠道外的、局部的、通过吸入或吹入(即，通过口或通过鼻)或者经直肠的方式，全身施用，或者可以通过例如但不限于注射、植入、移植、局部施加或不经肠的手段局部地施用胃肠道外。

术语“衍生物”是指通过将一种原子用另外的原子或原子团取代而从母体化合物产生的化合物。N-乙酰半胱氨酸的衍生物具有与N-乙酰半胱氨酸相同的改善对乙酰氨基酚效能的活性。

本文所用的术语“疾病”或“病症”是指健康的恶化或异常执行功能的状况。本文所用的术语“综合征”是指表现出某种疾病或状况的症状的型式。本文所用的术语“损伤”是指由外部原因或外力对身体结构或者功能造成的损坏或伤害，它可以是物理的或化学的。本文所用的术语“状况”是指各种的健康状态，并意在包括由任何潜在的机理或紊乱、损伤以及对健康组织和器官的促进作用而引发的病症或疾病。

术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”可互换地使用，意指一次性或在一个特定期间内分数次(fractional amount)服用或施加的药品或其他制剂的量。

本文所用的术语“药品”是指治疗性药剂或除食物之外的用于预防、诊断、减轻、治疗或治愈疾病的任何物质。

本文所用的术语“制剂”和“组合物”可互换地使用。术语“药品”和“药物的”也可互换地使用，意指在药理学上有活性的物质或组合物。这些技术术语在药物和医学领域是公知的。

本文所用的术语“炎症”是指对感染和损伤的生理反应，其中参与解毒和修复的细胞由炎性介体迁移到受损部位。炎症的典型征状是：痛(dolor)、热(calor)、发红(rubor)、肿胀(tumor)和功能丧失(functio laesa)。从组织学上讲，炎症包括复杂的一系列情况，包括：微动脉、毛细血管和微静脉的扩张，并伴随着通透性和血流量增加；包括血浆蛋白的流体的渗出；以及白细胞移行到炎性病灶中。

本文所用的术语“急性炎症”通常是指突然发作的、以典型征状为特征的炎症，伴以显著的血管性和渗出性过程。本文所用的术语“慢性炎症”是指缓慢发展且主要以形成新结缔组织为标志的炎症；它可以是急性型或者延长的低级别型的延续，并通常引起永久性组织损害。

无论引发的动因如何，伴随急性炎症的生理变化包括4个主要特征：(1)血管舒张是对急性组织损伤的一种早期身体反应，它导致血流量的净增加；(2)响应于炎性刺激，内衬微静脉的内皮细胞收缩，扩展胞内连接以形成间隙，导致血管通透性增加，而这可使血浆蛋白和血细胞泄漏出血管；(3)炎症通常以在炎症部位白细胞，特别是嗜中性粒细胞(多形核细胞)的强烈浸润为特征。这些细胞通过在血管壁或者未损伤的组织内释放有毒物质而促进组织损害；以及(4)作为对特异性刺激的反应，发热由从白细胞释放的热原引起。

在炎性过程中，炎性反应的可溶性炎性介体和细胞组分以全身方式一起起作用，以试图遏制并消除引起身体不适的动因。本文所用的术语“炎性介体”是指炎性过程的分子介体。这些可溶性、扩散性分子在组织损害和感染的部位以及在更远的部位均局部地起作用。一些炎性介体由炎性过程激活，而其他的炎性介体响应于急性炎症或因另外的可溶性炎性介体而从细胞源合成和/或释放。炎性反应的炎性介体的例子包括但不限于：血浆蛋白酶、补体、激肽、凝固和纤维蛋白溶解性蛋白质、脂质性介体、前列腺素、白三烯、血小板活化因子(PAF)、肽和胺(包括但不限于组胺、血清素和神经肽)、促炎性细胞因子(包括但不限于白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子(TNF)、γ干扰素和白介素-12)。

本文所用的术语“调节”是指调节、改变、适应或调整到某一数值或比例。

术语“受治疗者”或“个体”或“患者”可互换地用于指可从施用本发明的药品组合物或引入本发明方法受益的哺乳动物源的动物物种的成员。受治疗者的实例包括人类以及其他动物，例如马、猪、牛、犬、猫、兔和水栖哺乳动物。

“有需要的受治疗者”是可以从本发明受益的通常用单独的对乙酰氨基酚治疗以退热或镇痛的受治疗者，包括(但不限于)：遭受病因不明的急性肝衰竭的受治疗者；遭受与GSH缺乏有关的疾病或状况的受治疗者；其对乙酰氨基酚的血清水平显示无毒水平、但处于由氧化应激或患者状况的其他方面引起的APAP毒性风险增加之下的受治疗者；具有某些病毒感染的患者；服用了能引起氧化应激或经受与半胱氨酸-谷胱甘肽水平的降低相关的毒性产生量的药品的患者，例如氧化抗生素(例如，磺胺类药剂、氯霉素、红霉素)和抗病毒剂；以及处于氧化应激或否则患有使其比正常的受治疗者对对乙酰氨基酚的毒性更加敏感的严重疾病的患者，例如包括但不限于存在感染性休克、分布性休克、失血性休克、急性呼吸窘迫综合征、器官衰竭和闭合性脑损伤的患者。

术语一种或多种活性物质的“治疗有效量”或者“有效量”为足以提供预期的治疗益处的量。剂量水平是基于多种因素的，包括损伤类型、年龄、体重、性别、患者的医学状况、状况的严重性、施用途径以及所采用的具体活性物质。因此，剂量方案可以变化很大，但是可以由医师采用标准方法常规地决定。

术语“治疗效能增强量”是指实现期望的增强治疗效能的生物学效应所必需的或足够的量。

本文所用的术语“治疗剂”是指提供治疗效果的药品、分子、组合物或其他物质。本文所用的术语“活性的”是指本发明组合物中导致预期治疗效果的成分、组分或组成物。术语“治疗剂”和“活性物质”在本文中可互换地使用。

本文所用的术语“治疗组分”是指消除、减少或预防一定百分数的群体中某种具体疾病的表现形式的进展的治疗有效剂量(即，给药的剂量和频率)。常用的治疗组分的一个实例是ED₅₀，其以对群体中50％的特定疾病表现形式是治疗有效的具体用量来描述剂量。

本文所用的术语“治疗效果”是指认为是期望的且有益的治疗结果。治疗效果可以直接或间接地包括阻止、减少或消除疾病表现。治疗效果也可以直接或间接地包括阻止、减少或消除疾病表现的进展。

本文所用的术语“治疗”或“处理”是指能够实现如下所述的一种或者更多种情形：(a)降低病症的严重性；(b)限制治疗中的病症的特征性症状的发展；(c)限制治疗中的病症的特征性症状的恶化；(d)限制患者曾经罹患的病症的复发；以及(e)限制先前对病症无症状表现的患者的症状复发。

根据一个方面，本发明提供了用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的组合物，其包含：(a)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(b)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当施用单位剂量的对乙酰氨基酚时的治疗效力。

根据所述组合物的一种实施方案，(a)中对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

本文中所用的术语“效能增强”意指改善治疗剂的治疗效力。

采用APAP的分子量151和NAC的分子量163测定对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸的摩尔比。

根据一种实施方案，在本发明的组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶15(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶10(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶5(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶4(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶3(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶2(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶1(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.5(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.25(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.125(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.625(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.03125(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.015625(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.0078125(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.00390625(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.001953(w/w)。根据另一种实施方案，所述组合物中APAP∶NAC的摩尔比是1∶0.000977(w/w)。

表2中显示了单位剂量的本发明组合物的一些实施方案的非限制性实例，所述组合物包含40mg APAP和对乙酰氨基酚治疗效能增强量的NAC。

表2.包含40mg APAP的APAP-NAC组合物

表3中显示了单位剂量的本发明组合物的一些实施方案的非限制性实例，所述组合物包含80mg APAP和对乙酰氨基酚治疗效能增强量的NAC。

表3.包含80mg APAP的APAP-NAC组合物

表4中显示了单位剂量的本发明组合物的一些实施方案的非限制性实例，所述组合物包含325mg APAP和对乙酰氨基酚治疗效能增强量的NAC。

表4.包含325mg APAP的APAP-NAC组合物

表5中显示了单位剂量的本发明组合物的一些实施方案的非限制性实例，所述组合物包含500mg APAP和对乙酰氨基酚治疗效能增强量的NAC。

表5.包含500mg APAP的APAP-NAC组合物

表6中显示了单位剂量的本发明组合物的一些实施方案的非限制性实例，所述组合物包含650mg APAP和对乙酰氨基酚治疗效能增强量的NAC。

表6.包含650mg APAP的APAP-NAC组合物

对于另外的摩尔比，本领域技术人员可以进行类似计算。

因为NAC改善了APAP的治疗效能，所以在APAP∶NAC制剂中APAP的最大日剂量可以从对乙酰氨基酚的标准最大日剂量减少，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，同时还具有与对乙酰氨基酚在以标准最大日剂量施用时相同的效力，并且不会导致由于氧化应激或与半胱氨酸/谷胱甘肽水平的降低相关的原因引起的毒性风险。根据一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于4000mg，这是因为该组合物具有与APAP以4000mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于3200mg，因为该组合物具有与APAP以3200mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于2400mg，因为该组合物具有与APAP以2400mg的标准最大容许剂量给药时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于2000mg，因为该组合物具有与APAP以2000mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于1600mg，因为该组合物具有与APAP以1600mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于1200mg，因为该组合物具有与APAP以1200mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于800mg，因为该组合物具有与APAP以800mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于600mg，因为该组合物具有与APAP以600mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于400mg，因为该组合物具有与APAP以400mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，在包含APAP和NAC的组合物中APAP的最大容许日剂量小于200mg，因为该组合物具有与APAP以200mg的标准最大容许剂量施用时相同的治疗效力。根据另一种实施方案，所述对乙酰氨基酚-NAC组合物的治疗效能在对乙酰氨基酚-NAC组合物的长期使用期间不降低。

根据另一个方面，本发明提供了一种用于改善对乙酰氨基酚的效能的方法，该方法包括如下步骤：(a)提供一种药物组合物，其包含：(i)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得N-乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用时的治疗效力。根据所述方法的一种实施方案，所述组合物中对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

根据一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加与NAC的治疗效能增强量成正比。根据一种实施方案，对乙酰氨基酚的治疗效力的增加与NAC的对乙酰氨基酚治疗效能增强量成线性比例关系。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约1.5倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约2倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约3倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约4倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约5倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约6倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约7倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约8倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约9倍。根据另一种实施方案，APAP∶NAC组合物中对乙酰氨基酚的治疗效力的增加比单独施用的相同对乙酰氨基酚剂量高大约10倍。

根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量比对乙酰氨基酚的剂量高大约15倍。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量比对乙酰氨基酚的剂量高大约10倍。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量比对乙酰氨基酚的剂量高大约5倍。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量比对乙酰氨基酚的剂量高大约2倍。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量约等于对乙酰氨基酚的剂量。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量大约是对乙酰氨基酚的剂量的1/4。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量大约是对乙酰氨基酚的剂量的1/8。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量大约是对乙酰氨基酚的剂量的1/16。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量大约是对乙酰氨基酚的剂量的1/32。根据另一种实施方案，NAC的治疗效能增强量大约是对乙酰氨基酚的剂量的1/64。

根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约4000mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约3000mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约2000mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约1000mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约750mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约500mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约450mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约400mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约350mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约300mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约250mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约200mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约150mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约125mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约100mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约75mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约50mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约25mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约10mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约5mg/日。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量是约1mg/日。

根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约4000mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约3000mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约2000mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约1000mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约500mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约450mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约400mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约350mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约300mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约250mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约200mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约150mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约125mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约100mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约75mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约50mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约25mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约10mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约5mg/日。根据另一种实施方案，NAC的对乙酰氨基酚效力增强量是约1mg/日。

根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶15。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶10。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶5。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶2。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶1。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.5。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.25。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.125。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.0625。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.03125。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.015625。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.0078125。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.00390625。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.001953125。根据另一种实施方案，对乙酰氨基酚的剂量与存在的NAC的治疗效能增强量的摩尔比是1∶0.000977。

因此，本发明通过NAC的共同施用实现了增强对乙酰氨基酚的治疗效能。另外，所述对乙酰氨基酚-NAC组合物的治疗效能在对乙酰氨基酚-NAC组合物的长期使用期间不会降低。不受理论限制地，恢复GSH且能减轻症状(例如(但不限于)发热和疼痛)的NAC可补充对乙酰氨基酚的解热和镇痛活性，从而允许使用较低剂量的对乙酰氨基酚来达到与过去用较高剂量的未补充的对乙酰氨基酚所能达到的相同的治疗效果。该效能的增加与共同施用的NAC的量成比例。

根据另一个方面，本发明提供了一种用于治疗疼痛或发热的方法，该方法包括如下步骤：(a)提供一种组合物，其包含：(i)单位剂量的对乙酰氨基酚；和(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得N-乙酰半胱氨酸和对乙酰氨基酚在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于约1∶15至大约1∶0.000977范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的单位剂量施用时的治疗效力；以及(b)将所述组合物施用到对其有需要的受治疗者。

根据所述方法的一种实施方案，所述组合物中对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚的标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，并且所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

用于确定治疗效力的一般原理可以在Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill(纽约)(2001)第1章中找到，其通过引用的方式结合在本文中，并在此总结如下。

药物动力学原理为改变剂量方案以获得期望程度的治疗效能及最小的不可接受的副作用提供了基础。在血浆药物浓度可以测量且与治疗窗相关的情况下，也可以获得用于剂量调整的其他指导。

如果药品含有相同的活性成分且在强度或浓度、剂型和施用途径上是相同的，则它们可以被视为药学上等效。当两种药学上等效的药品中的活性成分的生物利用度的速率和程度在合适的测试条件下无显著不同时，可以认为这两种药品是生物等效的。

术语“治疗窗”是指可提供治疗效能而无不可接受的毒性的浓度范围。在施用一个剂量的药品之后，其疗效通常显示出在图4中所描绘的特性时间模式。在药物浓度超过期望疗效的最小有效浓度(“MEC”)之前存在一个停滞期。在反应开始之后，疗效的强度随着药物不断地被吸收和分散而增大。该疗效达到一个峰值，在该峰值后，药物消除导致疗效强度的下降，这在药物浓度降回到MEC以下时消失。因此，药物作用的持续时间由浓度超过MEC的时间段确定。治疗目的是获得并维持处于具有最小毒性的期望反应的治疗窗内的浓度。在期望疗效的MEC以下的药物反应将是次治疗的(subtherapeutic)，而对于副作用，毒性的可能性将在MEC之上增加。增加或降低药物剂量使反应曲线在强度标度以上或以下变化，并用于调节药物疗效。增加剂量也可以延长药物作用的持续时间，但处于增加副作用的可能性的风险之下。因此，除非药物是无毒的，增加剂量对于延长药物作用的持续时间并非是一个有用的对策。取而代之的是，应当给予另一个剂量的药物，以将浓度维持在治疗窗以内。通常，药物治疗范围的下限可认为是约等于产生大约一半的最大可能治疗效果的药物浓度，且治疗范围的上限是使得不超过约5％至约10％的患者经历毒性作用。当然，这些数字是高度变化的，并且一些患者可能从超过治疗范围的药物浓度极大地受益，而其他患者可能在低得多的数值下遭受显著的毒性。治疗目的是在治疗窗以内维持稳态的药物水平。对于绝大多数药物而言，与该期望的范围相关联的实际浓度是不清楚的且无需了解，理解效能和毒性一般取决于浓度以及药物剂量和施用频率如何影响药物水平就足够了。对于少数在导致效能和毒性的浓度之间有较小差别(2到3倍)的药物，定义了与有效治疗相关联的血浆浓度范围。在这种情况下，目标水平对策是合理的，其中选择与效能和最小毒性相关联的药物的理想目标稳态浓度(通常是在血浆中)，而且计算出期望达到该值的剂量。随后测量药物浓度，并在必要时将剂量大致调整成更接近目标。

在大部分临床情况下，药品以一系列重复的剂量施用或以持续输注方式施用，以维持与治疗窗相关联的药物的稳态浓度。为了维持所选择的稳态浓度或目标浓度(“维持剂量”)，对药物施用速率进行调整，使得输入速度等于损耗速度。如果临床医师选择期望的血药浓度并知悉在一个特定患者体内该药物的清除率和生物利用度，可以计算适当的剂量和给药间隔。

“负荷剂量”是可以在治疗开始时给予的一个或一系列剂量，目的在于快速达到目标浓度。如果通过以恒定速度给药来获得稳态所需要的时间相对于受治疗中的状况的时间需求更长，则负荷剂量将是理想的。

APAP-NAC制剂中采用的APAP和NAC的精确剂量将取决于施用途径以及疾病或病症的严重性，并且应当根据医生的判断和每一患者的情况确定。例如，参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics(2001)；The Physician′s Desk Reference，MedicalEconomics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；和to Drug Facts andComparisons，Facts and Comparisons，Inc.，St.Louis，Mo.，1993。已知耗竭半胱氨酸/谷胱甘肽或产生氧化应激的治疗中的患者可能受益于更大量的NAC。本领域的技术人员可以凭经验确定包含对乙酰氨基酚和NAC和/或其他治疗剂的组合物的有效量，而不需要过度实验。通常优选使用最大剂量，也就是，根据一些医学判断的最高安全剂量。因此，对于本文中所描述的任何组合物，治疗有效量最初可以从初步的体外研究和/或动物模型确定。治疗用有效剂量也可以从人体数据确定。所施用的剂量可以根据所施用的化合物的相对生物利用度和效能进行调整。基于上述方法和其他方法调整剂量以获得最大功效在本领域中是公知的并且完全处于本领域技术人员的能力之内。

术语“最大限度地减少”、“降低”及其语法上的等同用语是指在特定受治疗者或受治疗群中一种或更多不良药物体验的频率和/或严重性的降低。可以理解的是，受治疗群在大小上必定比可能暴露于药物和/或其不良体验下的一般人群小得多。

常规血清肝化学物质(胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶)和血清α谷胱甘肽S-转移酶(αGST)可以用作肝细胞损伤的衡量指标。还可以理解的是，从用于确定不良药物体验的频率和/或严重性的降低的方法获得的结果可能受变数(例如受治疗者内部和受治疗者之间的因素)的影响。然而，还可以理解的是，一些科学上接受的方法可以用于开展这些研究，而且这类研究的结果在统计学上是可靠的。这类方法及其结果的整理分析在本领域中是公知的。例如，参见Robert R.Sokal & F.James Rohlf，Biometry：The Principles and Practice of Statistics in Biological Research，第2版(1969)，其全部内容通过引用结合在本文中。

NAC包装：稳定性

非处方药NAC可以被多样地生产和包装。由于生产和包装方法通常不能防止氧化，NAC可能显著地被生物活性氧化产物污染。考虑到表明如下所述事实的数据，即，NAC的氧化形式具有与报道的那些NAC疗效相反的疗效且在比NAC低约10-100倍的剂量时具有生物活性(参见Samstrand等人(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.288：1174-84)，这些方法可能是特别重要的。

作为硫醇和二硫化物的NAC氧化态的分布取决于氧化/还原电位。对于NAC硫醇/二硫化物对而获得的半电池电位为约+63mV，表明了其天然化合物间的强还原活性(参见Nosza等人(2000)J.Med.Chem.43：2176-2182)。

因此，非常希望APAP-NAC制剂的制备和储存使得NAC的还原态的氧化最小化。当在溶液中时，含有NAC的制剂可以储存在真空密封的棕色瓶中。在一些实施方案中，在阴凉黑暗的环境下进行储存。在一些实施方案中，呈固体形式的含有NAC的制剂是在气体条件下进行包装的泡罩。在一些实施方案中，APAP∶NAC制剂被制成片剂，其中所述片剂包含抗氧化剂。在一些实施方案中，所述片剂是未包衣的。在一些实施方案中，所述片剂用例如起限制氧转移或光致不稳定性的涂层包覆。根据另一种实施方案，所述组合物进一步包含稳定剂。稳定剂可以包括但不限于抗氧化剂。这类稳定剂可以起例如(但不限于)抑制氧转移或光致不稳定性的作用。

样品中存在的还原和氧化形式可以通过本领域已知的各种方法确定，例如，Chassaing等人(1999)在J Chromatogr B Biomed Sci Appl735(2)：219-27描述的毛细管电泳、HPLC，等等。

施用

本发明的制剂可以经口地、局部地、经胃肠道外地、经颊地、通过吸入或吹入(即，通过口或通过鼻)、或经直肠地，或者通过本领域技术人员已知的任何手段施用。该组合物可以是液体溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、丸剂、持续释放制剂、散剂，或者可以被配制成含有传统粘合剂和载体(例如甘油三酯)的栓剂。

经口递送

本发明的组合物可以呈现为适合于经口使用的形式，例如，片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。本文所用的术语“经口的”或“经口地”是指通过口腔引入体内，因而吸收发生在身体的以下一个或多个区域：口腔、胃部、小肠、肺(也专门称作吸入)和舌下小血管(也专门称作经舌下地)。意在经口使用的组合物可以根据任何已知的方法制备，并且这类组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的一种或多种物质，以便提供药学上美观且可口的制剂。片剂可以包含有效成分并混合有适合于片剂制造的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以例如是惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿位伯胶；以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以由已知的技术来形成包衣，以例如延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此在较长的时间段内提供持续的作用，保护组合物免于氧化或光降解；或者用于控制释放。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

为经口使用，本发明的组合物也可以被配制成硬质明胶胶囊剂，其中有效成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或者被制成软质明胶胶囊，其中有效成分与水或油类介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

本发明的组合物可以被配制成水性混悬剂，其中，有效成分与适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合。这类赋形剂为悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸；或者环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七乙基-十六烷氧烯醇(heptadecaethyl-eneoxycetanol)；或者环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生出的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或者环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酸酐衍生出的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可以含有一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

本发明的组合物可以通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(例如液体石蜡)中而配制成油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上文所述的那些甜味剂)和调味剂，以提供可口的经口制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存这些组合物。

本发明的组合物可以被制备成可分散的散剂和颗粒剂的形式，其适合于通过加入水而配制成水性混悬剂。这类散剂和颗粒剂中的活性成分在与分散或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂掺合的情况下提供。合适的分散或润湿剂和悬浮剂以上面已经提到的那些为例。也可以有另外的赋形剂，例如，甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的组合物也可以呈乳剂形式。乳剂为两相体系，通过结合两种不可溶混的液态载体而制备，其中一种载体均匀地分散于另一种载体中，并由直径等于或大于最大胶粒直径的小球构成。小球尺寸非常关键，其必须使得上述体系能够达到最大稳定性。通常情况下，除非加入第三种物质即乳化剂，否则将不会出现两相的分离。因此，基本的乳剂含有至少三种组分，两种不可溶混的液态载体和乳化剂，以及活性成分。大部分乳剂是将水相混入非水相中(或者反之亦然)。然而，制备基本上非水性的乳剂也是可能的，例如，甘油和橄榄油非水性不可溶混体系的阴离子和阳离子表面活性剂。因此，本发明的组合物可以呈水包油乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油；或者为矿物油，例如液体石蜡；或者为这两类物质的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和从脂肪酸和己糖醇酐获得的酯类或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。

本发明的组合物也可以被配制成糖浆和酏剂。糖浆剂和酏剂可以与甜味剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味及着色剂。缓和剂是主要用来减缓刺激，尤其是粘膜或擦伤组织的保护剂。许多化学物质具有缓和性能。这些物质包括藻酸盐、粘液质、树胶、糊精、淀粉、某些糖类和聚合多元二醇。其他物质包括阿位伯树胶、琼脂、安息香、卡波姆、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、海藻酸钠、黄芪胶、水凝胶，及其类似物。

对于颊含施用，本发明的组合物可以采取以常规方式制成的片剂或锭剂形式。

有如下所述的3种普通的片剂制备方法：湿法制粒；干法制粒；和直接压缩。选择制备方法和添加成分，以赋予片剂制剂以所期望的允许片剂的快速压缩的物理特性。在压缩后，片剂必定具有许多其他特性，例如，外观、硬性、崩解能力、适当的溶解特性和均匀性，这些特性也受制备方法和制剂中所存在的添加材料的影响。

根据另一个实施方案，所述片剂是压制片剂(CT)。压制片剂是利用压力形成的固体剂型且不包含特殊的包衣。它们通常是由单独的粉末状材料、晶体材料或者颗粒材料，或者这些材料与粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和着色剂的组合制备而成。

根据另一个实施方案，所述片剂是糖衣片。这些片剂是包含糖衣的压制片剂。这种糖衣可以被着色，且对包覆具有令人不愉快的味道或气味的药物物质以及保护对氧化敏感的材料是有益的。

根据另一个实施方案，所述片剂是薄膜衣片剂。这些压制片剂包覆有一层薄薄的水溶性材料或水溶性材料薄膜。可以使用许多具有成膜性能的聚合物。

根据另一个实施方案，所述片剂是肠溶片。这些压制片剂包覆有可抵制胃液中的溶液但在肠中分解的物质。

根据另一个实施方案，所述片剂是复压片。这些片剂通过不止一个的压缩循环制备。分层片剂通过在先前受压制的颗粒上压缩另外的片剂颗粒来制备。可以重复该操作，以生产两层或三层的多层片剂。压覆(press-coated)片剂(干覆，dry-coated)是通过将先前压制的片剂进给到专门的压片机中并将另一颗粒层压缩在预成型的片剂周围而制备的。

根据另一个实施方案，所述片剂是控释片剂。压制片剂可以制成为能够在一个延长的时间段内缓慢地释放药物。因此，这些剂型被称为缓释剂型或持续释放剂型。

根据另一个实施方案，所述片剂是溶液用片剂。这些压制片剂可以用于制备溶液或赋予溶液给定的特性。

根据一些此类实施方案，所述片剂是泡腾片。除了药物之外，这些片剂还含有碳酸氢钠和有机酸，例如酒石酸或柠檬酸。在存在水的情况下，这些添加剂发生反应，释放起崩解剂作用的二氧化碳并产生起泡。

根据另一个实施方案，所述片剂是压制栓剂或插入剂。

根据另一个实施方案，所述片剂是颊含片剂或舌下片。这些片剂是意在颊含施用的小而扁平的椭圆形片剂，其通过被插入到颊囊中可以缓慢地溶解或侵蚀。

根据另一个实施方案，所述片剂是模制片或模印片。

在一些实施方案中，所述片剂包括含有所述制剂的至少一种组分的压缩芯；以及成膜组分。采用成膜组分的制剂对本领域技术人员来说是已知的(例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，2000)。这类成膜组分可以例如包括聚合物(例如，但不限于纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚聚合物)，两亲性三嵌段共聚物表面活性剂(例如环氧乙烷-环氧丙烷-环氧乙烷)，以及溶剂(例如丙酮)，其在芯上形成薄膜。压缩芯可以含有包括药物层和推动层的双层芯。

非经口递送

术语“非经口施用”代表任何一种如下所述的施用方法，即，在该方法中，组合物并不以固体或液体经口制剂提供，其中这种固体或液体经口制剂传统上意图在除口和/或口腔以外的胃肠道中充分地释放和/或输送药物。这种固体剂型包括常规的片剂、胶囊剂、锭剂等，其基本上不在口或口腔中释放药物。可以理解的是，许多经口液体剂型形成诸如溶液剂、混悬剂、乳剂等，而且一些经口固体剂型可以在吞咽这些制剂的过程中，在口或口腔中释放一些药物。然而，由于它们通过口或口腔的转变时间非常短，来自这些制剂的药品在口或口腔中的释放被认为是微不足道或非实质性的。因此，可以理解的是，术语“非口腔的”包括胃肠道外制剂、经皮制剂、吸入制剂、植入制剂和阴道制剂或直肠制剂和施用。另外，不管植入的实际位置在何处，植入制剂都将被包括在术语“非口腔的”中。特别地，植入制剂是已知的，其被专门设计用于胃肠道中的植入和保留。这类植入剂也被认为是非经口施用的制剂，并因此被术语“非经口的”所涵盖。

直肠递送

本发明的组合物可以呈用于组合物的直肠施用的栓剂形式，例如用于治疗小儿发热。本文所用的术语“直肠的”或“经直肠地”是指通过直肠导入身体中，在那里经直肠壁发生吸收。这些组合物可以通过将药品与合适的无刺激性赋形剂，例如可可脂和聚乙二醇混合来制备，其中所述的赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此会在直肠中融化并释放药物。当配制成栓剂时，本发明的组合物可以混有常规的粘合剂和载体，例如甘油三酯来配制。

胃肠道外递送

本发明的组合物可以呈注射用无菌水性或油性混悬剂的形式。本文所用的术语“胃肠道外的”是指通过注射的方式(即，注射给药)引入体内，例如包括：皮下注射(即，在皮肤之下的注射)、肌内注射(即，注射到肌内中)；静脉注射(即，注射到静脉内)、鞘内注射(即，注射到脊髓周围的空间中)、胸骨内注射或者输注技术。使用针(例如外科针)递送本发明的胃肠道外给药的组合物。本文所用的术语“外科针”是指任何适合于将本发明的流态(即，能够流动的)组合物递送入所选择的解剖结构中的针。可注射制剂，例如注射用无菌水性或油性混悬剂，可以利用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。

无菌的可注射制剂还可以为在无毒的胃肠道外可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或者混悬剂，例如像在1，3-丁二醇中的溶液。通常认为溶液是两种或者多种物质的均质混合物；它常常是液体，尽管并非是必要的。在溶液中，溶质(或者溶解的物质)的分子均匀地分散在溶剂的分子中。混悬剂是分散物(混合物)，其中使被精细分离的物质与另一种物质结合，并且前者被如此精细地分离和混合，以致于它不会迅速地沉淀出来。在日常生活中，最常见的混悬剂是将固体分散在液体水中的那些混悬剂。可以采用的、可接受的运载体和溶剂是水、林格液和等渗的氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于胃肠道外的应用，特别合适的运载体由溶液(优选地为油性或者水性溶液)以及混悬剂、乳剂或者插入物(implant)构成。水性混悬剂可以含有增加混悬剂的粘性的物质，并包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或者右旋糖酐。任选地，混悬剂还可以含有稳定剂。

通过吸入或吹入递送

本发明的组合物可以是用于通过吸入或吹入(或者通过口或者通过鼻)方式递送的可分散干燥粉末。干燥粉末组合物可以采用本领域中已知的工艺制备，例如，像在国际专利申请公开No.WO 91/16038和美国专利No.6,921,527中披露的冷冻干燥法和射流粉碎法，这些文献中所公开的内容通过引用的方式并入本文。本发明的组合物以足以为受治疗者提供单位剂量治疗的量装在合适的剂量容器中。剂量容器为装配在合适的吸入装置中的剂量容器，以允许干燥粉末组合物通过分散到气流中而雾化，形成气雾剂，随后将这样产生的气雾剂捕集在具有口罩的腔室内，所述的口罩用于由需要治疗的受治疗者随后进行吸入操作。这种剂量容器包括本领域已知的任何盛装组合物的容器，例如，带有允许将气流(例如，空气流)引导到容器中以分散干燥粉末组合物的可拆卸部分的明胶或塑料胶囊。这类容器在第4,227,522号美国专利；第4,192,309号美国专利；以及第4,105,027号美国专利中被举例说明。合适的容器也包括与Glaxo’s

Rotohaler牌粉末吸入器或Fison’s

牌粉末吸入器组合使用的那些容器。另一种提供优异的防潮性能的合适的单位剂量容器由铝箔塑料层压材料制成。药物基粉末按重量或体积计被填装到在可成形箔上形成的凹窝中，并用箔-塑料层压材料形成的覆层气密地密封。这种与粉末吸入装置配合使用的容器在第4,778,054号美国专利中披露，并与Glaxo’s

(美国专利Nos.4,627,432、4,811,731和5,035,237)结合使用。所有这些文献都通过引用的方式并入本文。

局部递送

术语“局部的”是指本发明的组合物在应用部位处或者紧位于应用部位的下方施用。短语“局部地应用”描述应用到包括上皮表面的一种或多种表面上。尽管与经皮施用相比，局部施用通常提供局部而非全身的作用，但如本文中所用，除非另外指出或说明，术语局部施用和经皮施用可互换地使用。出于这种应用的目的，局部应用应当包括漱口剂和含漱液。

局部施用也可以包括采用经皮施用，例如，根据本领域中公知的技术和工艺制备的透皮贴剂或离子电渗疗法装置。术语“经皮递送系统”、“透皮贴剂”或“贴剂”指放置在皮肤上的粘附体系，以输送随时间释放的药物剂量，该药物从剂型中经皮肤穿过，以使药物能经由全身循环而分布。透皮贴剂为用于递送多种药物的被人们广为接受的技术，包括但不限于，用于晕动病的东莨菪碱，用于治疗心绞痛的硝化甘油，用于高血压的可乐定，用于绝经后适应症的雌二醇，和用于戒烟的烟碱。

适合用于本发明的贴剂包括但不限于：(1)基质贴剂；(2)储库型贴剂(reservoir patch)；(3)多层型药物在粘接剂中的贴剂(multi-laminate drug-in-adhesive patch)；以及(4)整体型药物在粘接剂中的贴剂(monolithic drug-in-adhesive patch)；TRANSDERMALAND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS，第249-297页(TapashK.Ghosh等人编著，1997)，其在本文中通过引用的方式并入本文。这些贴剂在本领域中是公知的，而且通常可以从市场上购买到。

其他组分

本发明的组合物可以进一步包括常规赋形剂，例如，药学上可接受的、适合于胃肠道外应用的有机或无机载体物质，其不与活性化合物发生有害反应。合适的药学上可接受的载体包括但不限于，水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油；单脂肪酸甘油酯和双脂肪酸甘油酯、petroethral脂肪酸酯(petroethral fatty acid esters)、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物制剂可以灭菌，如果需要可以混合有不与活性化合物起有害反应的助剂，例如、润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐类、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。对于胃肠道外应用，合适的运载体包括溶液(例如油性或水性溶液)和混悬液、乳液或植入物。水性混悬液可以含有增加混悬液黏度的物质，并包括例如但不限于羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。任选地，所述混悬液也可以含有稳定剂。

如果需要的话，所述组合物也可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。经口制剂可以包含标准载体，例如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。

本文所用的术语“药学上可接受的载体”指常规地对其中活性组分会保持稳定和生物有效的药物的施用有用的任何基本无毒的载体。在一些实施方案中，本发明组合物的药学上可接受的载体包括释放剂，例如，持续释放或延迟释放载体。在这类实施方案中，载体可以是任何能够持续或延迟释放活性成分的物质，以提供更高效的施用，从而导致活性成分的施用频率更低和/或剂量减少，改善处理的方便性，以及延长或延迟效果。此类载体的非限制性例子包括天然和合成的聚合物的脂质体、微海绵体、微球或微囊等。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

使用本领域已知的技术，如在通过引用方式结合在本文中的宾夕法尼亚州伊士顿Mack Publishing Company出版的第18或第19版Remington’s Pharmaceutical Sciences中描述的技术，可以容易地制备本发明的其他组合物。

治疗活性剂可以由其自身或以盐的形式制成。术语“药学上可接受的盐”意指这些盐，其在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用，而无不当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，P.H.Stahl等人在“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley VCH，Zurich，Switzerland：2002)”中对药学上可接受的盐进行了详细描述。药学上可接受的盐包括但不限于通过游离的氨基形成的那些盐，例如衍生自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、草酸、酒石酸等的那些盐，以及通过游离的羧基形成的那些盐，例如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙胺基乙醇、组胺酸、普鲁卡因等的那些盐。当用于药品中时，这些盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用来制备其药学上可接受的盐。其他的这类盐包括但不限于那些从以下酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、醋酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。这类盐也可以制备为碱金属盐或碱土盐，例如羧酸基的钠盐、钾盐或钙盐。这些盐可以在本发明描述的化合物的最后的分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离的碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于，醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。另外，碱性含氮基团可以用下述物质进行季铵化，如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苯甲基和苯乙基溴化物及其他。由此可以获得水溶性或油溶性或可分散的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等这类无机酸，以及如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等这类有机酸。碱加成盐可以在本发明描述的化合物的最后的分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐等或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。药学上可接受的盐也可以使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使十分碱性的化合物例如胺与提供生理学上可接受的阴离子的合适酸反应。也可以制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙或镁)盐。

药剂或其药学上可接受的酯、盐、溶剂化物或前药可以与不消弱期望作用的其他活性物质，或与增补期望活性的物质混合。用于胃肠道外或局部应用所用的溶液剂或混悬剂可以包括但不限于例如以下组分：无菌稀释液如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的物质，如氯化钠或葡萄糖。胃肠道外制剂可以装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。静脉内施用的特定载体为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

包装

从制造和质量控制的角度来看，本发明的组合物可以以与既往制造NAC相同的方式生产和包装。由于NAC因长时间暴露于空气中而不稳定、降解并实质上变弱，为了限制暴露于空气，在制造NAC的过程中采取严格的温度控制。在一些实施方案中，该过程包括在各片剂制造出的片刻，直接在生产线上立即包装片剂、胶囊剂或散剂。各片剂独立包装并密封于密闭包装中；任选地可在气体条件下进行包装，这是一种能提供显著的长期稳定性的工艺。

本发明还提供一种药物包或药物试剂盒，其包括一个或更多填充有本发明药物组合物的成分的容器。与这种容器关联的可以是政府机构规定的形式的公告，该公告管控药品或生物制剂的生产、使用或销售，其反映了政府机构许可针对人体施用的制造、使用或销售。

在提供数值范围的情况下，除非文中另外明确指明，应当理解为在该范围及任一其他所描述范围的上限和下限之间的每一个中间值，到下限单位的十分之一，或在所描述范围内的中间值均包括在本发明的范围内。被独立地包括在这些较小范围内的这些范围的上限和下限也都包括在本发明的范围内，在所描述的范围内可以有任何明确排除的界限。当所描述的范围包括一个或者两个界限时，排除这些所包括的界限的两者中任一个的范围也包括在本发明中。

除非另有说明，在本文中使用的所有技术和科学术语如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的那样，具有相同的含义。尽管任何与本文中所述的那些类似或等同的方法和材料也可用在本发明的实施和试验中，但现在对优选的方法和材料进行描述。在本文中所提及的所有公开出版物通过引用的方式并入本文，以结合引用的公开出版物披露和描述这些方法和/或材料。

必须注意的是，除非上下文另外明确地指明，本文所用的单数形式“一种”和“该”包括复数个所指对象。在本文中所用的全部技术与科学术语具有相同的含义。

本文中讨论的公开出版物的提供仅是因为它们公开于本申请的申请日之前。本文中并没有内容可理解为承认本发明由于在先发明而不能早于这样的出版物。此外，所提供的公开日也可能不同于需要独立核实的实际公开日。

实施例

提出以下的实施例，以便为本领域普通技术人员提供如何做出和使用本发明的完整公开和描述，并不是用来限制发明人认为的本发明的范围，也不是用来代表下面的实验是所有实验或者仅做了的实验。已经为确保有关所用数值(例如用量、温度等等)的准确度作出了努力，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，份数为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。

实施例1.包含对乙酰氨基酚-N-乙酰半胱氨酸的组合物的兽医用途

兽医师已经试验了许多制备物以向多种动物物种提供止痛。这些物种中的许多对对乙酰氨基酚毒性作用的敏感性比人类更大。例如，与人类中的剂量＞140mg/kg相比，在剂量＞40mg/kg证明了在犬中的毒性。最严重的毒性是在猫科，其中证明了猫科动物在剂量低至5-10mg/kg的对乙酰氨基酚毒性和死亡。该毒性限制了对乙酰氨基酚在动物中的治疗应用。

根据本发明，需要退热或镇痛的动物用包含单位剂量的APAP和治疗效能增强量的NAC使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸所述组合物中以对乙酰氨基酚对N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在的组合物治疗，而不导致由氧化应激或受治疗者相关半胱氨酸/谷胱甘肽水平的降低引起的毒性风险。所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

实施例2.成年患者长期使用对乙酰氨基酚-NAC组合物以控制骨关节炎疼痛

成年患者针对骨关节炎疼痛服用1000mg对乙酰氨基酚的标准剂量，每日四次。该患者通过服用750mg对乙酰氨基酚-NAC，每日四次，获得相同的疼痛缓解，且对乙酰氨基酚-NAC制剂的效能在长期使用对乙酰氨基酚-NAC组合物期间不减弱。

实施例3.使用对乙酰氨基酚-NAC组合物控制小儿患者中对乙酰氨基酚难以控制的发热

小儿患者接受对乙酰氨基酚的标准最大日剂量以控制发热，但是对乙酰氨基酚是无效的。该患者以对乙酰氨基酚-N-乙酰半胱氨酸组合物形式接受相同的标准最大日剂量的对乙酰氨基酚。在那个剂量发热得以控制。

在已经参照本发明的某些优选实施方案对其进行描述和说明的情况下，本领域技术人员将会理解到，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以在其中做出各种改变、修改及替换。例如，除本文所阐明的优选剂量外，有效剂量的使用可以根据治疗中的哺乳动物的反应而改变。同样地，观察到的特异性药理学反应可以根据如下因素变化并取决于这些因素：所选择的特定活性化合物或是否存在药物载体、以及制剂类型和采用的施用方式，并且根据本发明的目的和实施，这类期望的结果中的变化或区别是可以预期的。

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Claims (27)

1.一种用于改善对乙酰氨基酚治疗效能的组合物，其包含：

(a)单位剂量的对乙酰氨基酚，以及

(b)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，

对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在，

其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，

所述对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，所述对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，以及

所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是经口制剂或非经口制剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。

6.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述片剂是压缩片剂。

8.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述片剂是包衣片剂。

9.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述片剂是泡腾片。

10.一种用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法，该方法包括如下步骤：

(a)提供一种药物组合物，其包含：

(i)单位剂量的对乙酰氨基酚，以及

(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，

使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在；

其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

11.根据权利要求10所述的方法，其中

所述对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，所述对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，以及

所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。

13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述组合物是经口制剂或非经口制剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述片剂是压缩片剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述片剂是包衣片剂。

18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述片剂是泡腾片。

19.一种用于治疗疼痛或发热的方法，该方法包括如下步骤：

(a)提供一种组合物，其包含：

(i)单位剂量的对乙酰氨基酚，以及

(ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸；

使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于大约1∶15至大约1∶0.000977的范围内的条件存在；

其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用时的治疗效力。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，

所述对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，所述对乙酰氨基酚的标准最大日剂量是200mg/日、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1200mg/日、1600mg/日、1625mg/日、2000mg/日、2400mg/日、3200mg/日或4000mg/日，以及

所述组合物的治疗效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。

21.根据权利要求19所述的方法，其中，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗效能。

22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述组合物是经口制剂或非经口制剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。

24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述片剂是压缩片剂。

26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述片剂是包衣片剂。

27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述片剂是泡腾片。

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