CN102552214A - 一种艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供一种艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法，该肠溶胶囊包含肠溶微丸和药学上可接受的胶囊辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、隔离层和肠溶包衣层，所述微丸芯包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸胶囊具有良好的耐酸力；处方中不含有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；服用后微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度；服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含质子泵抑制剂的肠溶胶囊及其制备方法，具体涉及一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑是目前临床使用剂量最小的质子泵抑制剂，其抑酸和愈合溃疡的活性最强；半衰期长，夜间抑制胃酸分泌作用最强，能减少夜间酸突破(NAB)的发生率，增强疗效；经上市后临床应用，能够治疗其它进口药如耐信、洛赛克、波利特等无效的病人，具有替代作用，能够填补国内空白，达到国际先进水平；不经CYP2C19酶代谢，与洛赛克、耐信等其它拉唑的代谢途径不同，临床试验也证实对不同代谢型患者，其治疗无个体差异。上述优点使艾普拉唑有望成为PPI市场中核心产品。
艾普拉唑在酸性和中性介质中不太稳定，在胃酸中易被破坏，故目前国内及国际临床上使用的均是肠溶片。肠溶片剂为单剂量药物，其肠溶效果的重现性不好，容易造成局部浓度过高对肠道刺激，个别片剂产品在制备上的失误或缺陷会导致整体制剂的释药行为改变，影响临床疗效。此外，艾普拉唑的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响。因此通过处方工艺的调整克服原料上述缺点，制备稳定性好、生物利用度高的艾普拉唑制剂显得至关重要。
微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。将微丸进一步灌入胶囊后具有很多优点：(1)服用后，微丸可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度提高，而减少或消除药物对胃肠道的刺激性；(2)微丸在胃肠道的吸收一步不受胃排空的影响，吸收均匀，个体间生物利用度差异较小；(3)微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，释药规律的重现性、一致性优于片剂；(4)工艺学上有流动性好，不易碎等。
而普通肠溶胶囊制剂其肠溶性质取决于空白肠溶胶囊壳，而空白胶囊壳的肠溶性质波动较大，直接影响产品的肠溶性和产品质量的稳定性。将艾普拉唑及其盐制备成肠溶微丸，再进一步装入普通胶囊中，可以从根本上改变这种状况，达到用工艺技术来控制产品的肠溶效果，而不是靠空白胶囊壳来控制肠溶效果的目的。并且，即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性。服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶胶囊。本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸胶囊具有良好的耐酸力；处方中不合有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性；服用后微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度；服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一种肠溶胶囊，该肠溶胶囊包含肠溶微丸和药学上可接受的胶囊辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、隔离层和肠溶包衣层，所述微丸芯包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。
在上述肠溶胶囊中，艾普拉唑的药学上可接受的盐可以为艾普拉唑钠、艾普拉唑锂、艾普拉唑钾、艾普拉唑锌、艾普拉唑钙和/或艾普拉唑镁。结构式如下式1-6所示：
式1艾普拉唑纳
式2艾普拉唑镁
式3艾普拉唑钾
式4艾普拉唑锂
式5艾普拉唑钙
式6艾普拉唑锌
在上述肠溶胶囊中，稳定剂可以选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝中的一种或几种，优选镁的氧化物作为稳定剂，即氧化镁或氢氧化镁。优选地，稳定剂与艾普拉唑或其药学上可接受的盐的重量之比0.5～5∶1。
在上述肠溶胶囊中，微丸芯可以包含一种或几种选自淀粉、微晶纤维素和蔗糖的基质，以及任选的一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的成膜剂；优选地，成膜剂与基质的重量比为2～10∶98～90。微丸芯的粒径可以为0.1～2毫米，优选为0.5～1.5毫米。
在上述肠溶胶囊中，隔离层可以包含一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的成膜剂；一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂；以及任选的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯和/或聚乙二醇；任选的遮光剂，例如二氧化钛；任选的抗粘剂，例如滑石粉。其中，优选地，稳定剂与成膜剂的重量之比为5～50∶100。成膜剂的重量可以为微丸芯的重量的3～15％。
在上述肠溶胶囊中，肠溶衣层可以包含一种或几种选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯类、甲基丙烯酸共聚物(I号、II号、III号)等丙烯酸树脂类、羧甲乙纤维素等纤维素类，醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸醋、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯等纤维素酯类、欧巴代等的肠溶包衣材料；以及任选的一种或几种选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂的添加剂。肠溶衣所含的肠溶衣材料固含量增重为微丸芯的20-300％，优选为50-150％。
本发明还提供了上述肠溶胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将上述肠溶微丸封装于胶囊中；
(2)任选地，将步骤(1)制得的胶囊包覆薄膜衣或糖衣。
在上述制备方法中，肠溶微丸的制备方法可以包括以下步骤：
(1)以挤出滚圆法制备包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂的微丸芯；
(2)在微丸芯上包覆隔离层；
(3)在包覆隔离层的微丸芯上包覆肠溶包衣层。
本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸胶囊具有良好的耐酸力；处方中不合有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性；服用后微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度；服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1挤出滚圆法制备含有艾普拉唑钠的微丸芯
表1含有艾普拉唑钠的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 糊精 | 300 |
| 乳糖 | 100 |
| 艾普拉唑钠 | 70 |
| 氢氧化镁 | 35 |
| 羟丙基甲基纤维素5cp | 8 |
| 水 | 115 |
称取糊精和乳糖，混合过100目筛；称取活性成分(即艾普拉唑钠)和氢氧化镁，混合过100目筛；将上述两者混合。称取羟丙基甲基纤维素(HPMC)用少量热水分散，再加入处方剩余量的水溶解，制浆(7％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆。操作参数如表2所示，制得浅黄色微丸芯512.0g，收率99.8％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
表2挤出滚圆操作参数
| 参数 | 控制 |
| 挤出转速(rpm) | 20-40 |
| 冷却温度(℃) | 0-20 |
| 滚圆转速(rpm) | 1000-1500 |
| 鼓风时间(s) | 1-5 |
| 鼓风延时(s) | 1-10 |
| 粒径模具(mm) | 0.9 |
实施例2：挤出滚圆法制备含有艾普拉唑镁的微丸芯
表3含有艾普拉唑镁的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 微晶纤维素pH101 | 350 |
| 甘露醇 | 50 |
| 艾普拉唑镁 | 70 |
| 碳酸镁 | 30 |
| 氢氧化钠 | 40 |
| 羟丙基甲基纤维素10cp | 10 |
| 水 | 115 |
称取微晶纤维素pH101和甘露醇，混合过60目筛；称取活性成分(即艾普拉唑镁)、碳酸镁和氢氧化钠，混合过60目筛；将上述两者混合。称取羟丙基甲基纤维素(HPMC)用少量热水分散，再加入处方剩余量的水溶解，制浆(8％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆。主要操作参数为：挤出转速10-30rpm，滚圆速度1500-2500rpm，粒径模具1.5mm。制得浅黄色微丸芯549.8g，收率99.9％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
实施例3：挤出滚圆法制备含有艾普拉唑锂的微丸芯
表4含有艾普拉唑锂的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 预胶化淀粉 | 230 |
| 乳糖 | 70 |
| 艾普拉唑锂 | 70 |
| 氧化镁 | 140 |
| 聚维酮K30 | 5 |
| 25％(v/v)乙醇水溶液 | 100 |
称取预胶化淀粉和乳糖，混合过80目筛；称取活性成分(即艾普拉唑锂)和氧化镁，混合过60目筛；将上述两者混合。称聚维酮K30，溶于25％(v/v)乙醇水溶液100g中，制浆(5％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆。主要操作参数为：挤出转速10-20rpm，滚圆速度1500-2000rpm，粒径模具1.0mm。制得浅黄色微丸芯502.7g，收率97.6％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
实施例4：挤出滚圆法制备含有艾普拉唑钾的微丸芯
表5含有艾普拉唑钾的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 微晶纤维素101 | 300 |
| 艾普拉唑钾 | 70 |
| 氢氧化铝 | 30 |
| 碳酸氢钾 | 60 |
| 乙基纤维素 | 10 |
| 水 | 100 |
称取微晶纤维素101，过80目筛；称取活性成分(即艾普拉唑钾)和氢氧化镁，混合过80目筛；将上述两者混合。称取乙基纤维素用少量热水分散，再加入处方剩余量的水溶解，制浆(10％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆。主要操作参数为：挤出转速30-50rpm，滚圆速度1500-3000rpm，粒径模具0.5mm。制得浅黄色微丸芯461.1g，收率98.1％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
实施例5：挤出滚圆法制备含有艾普拉唑钙的微丸芯
表6含有艾普拉唑钙的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 微晶纤维素101 | 300 |
| 磷酸氢二钠 | 150 |
| 乳糖 | 40 |
| 艾普拉唑钙 | 70 |
| 羧甲基纤维素钠 | 2 |
| 水 | 100 |
称取糊精和乳糖，混合过60目筛；称取活性成分(即艾普拉唑钠)和氢氧化镁，混合过100目筛；将上述两者混合。称取羧甲基纤维素钠用处方量的水溶解，制浆(2％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆。主要操作参数为：挤出转速20-30rpm，滚圆速度2000-3000rpm，粒径模具0.5mm。制得浅黄色微丸芯555.8g，收率98.9％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
实施例6：挤出滚圆法制备含有艾普拉唑锌的微丸芯
表7含有艾普拉唑锌的微丸芯处方
| 物料 | 量(g) |
| 淀粉 | 50 |
| 乳糖 | 75 |
| 羟乙基纤维素 | 200 |
| 艾普拉唑锌 | 70 |
| 氢氧化铝 | 90 |
| 羧甲基纤维素钠 | 2 |
| 水 | 100 |
称取淀粉、乳糖和羟乙基纤维素，混合过80目筛；称取活性成分(即艾普拉唑锌)和氢氧化镁，混合过100目筛；将上述两者混合。称取羟丙基甲基纤维素(HPMC)用少量热水分散，再加入处方剩余量的水溶解，制浆(2％(m/m))。将上述混合物料和浆料制软材，并将软材进行挤出滚圆主要操作参数为：挤出转速30-50rpm，滚圆速度1500-3000rpm，粒径模具0.5mm。制得浅黄色微丸芯483.5g，收率99.3％。30℃下直接干燥或流化床干燥。
实施例7：流化床包覆隔离层
表8隔离层处方
| 物料 | 量 |
| HPMC 5cp | 15克 |
| 滑石粉 | 50克 |
| 80％(v/v)乙醇水溶液 | 535克 |
| 含活性成分的微丸芯 | 300克 |
取实施例1制备的含有活性成分的微丸芯，过26目筛网筛分，隔离层溶液需调解pH值至11以上再进行包衣，隔离衣溶液粘度为15.24cp，操作参数如表9所示。制得微丸347.1g，收率为95.1％。
表9工艺参数
实施例8：流化床包覆隔离层
表10隔离层处方
| 物料 | 质量(g) |
| 含活性成分的微丸芯 | 120 |
| HPMC E5 | 9.6 |
| 滑石粉 | 2 |
| 柠檬酸三乙酯 | 1.0 |
| 氧化镁 | 1.0 |
| 水 | 133 |
| 总量 | 146.6 |
将HPMC用少量热水或乙醇分散，再加入适量水溶解；将滑石粉、氧化镁与剩余量的水混合，再加入上述HPMC溶液和TEC，混合，用4％(m/v)氢氧化钠水溶液调节pH＝11.0，过100目筛。取实施例1制得的含有活性成分的微丸芯120g包覆隔离层。主要操作参数为：物料温度：30℃以下；进风温度：31-33℃；喷液速度：14-22rpm；风机频率：30-40。制得微丸127.4g，收率为95.4％。
实施例9：流化床包覆肠溶包衣
表11肠溶包衣处方
取实施例7制得的包覆隔离层的微丸350g，用40目筛网筛分，然后包覆肠溶包衣。操作参数如表12所示。制得白色肠溶微丸481.6g，收率为96.2％。
表12工艺参数
实施例10：流化床包覆肠溶包衣
表13肠溶包衣处方
向L30D-55中加入4％(m/v)氢氧化钠水溶液6.5mL，在搅拌下加入TEC；将GMS、Tween 80用适量热水(80℃以上)溶解后，3400rpm下均质，补足剩余的水。待溶液温度降至室温，将该溶液在搅拌下加到配好的L30D-55溶液中，过100目筛。取实施例8制得的微丸进行包覆肠溶包衣操作，主要操作参数为：物料温度：27-29℃；进风温度：31-32℃；喷液速度：14-31rpm；风机频率：30-40。得浅黄色小丸179.3g，收率为99.9％。
实施例11：将肠溶微丸灌装于胶囊中
采用2号空心胶囊，使用全自动胶囊填充机GFK400(德国BOSCH)，2号模具进行胶囊填充，机速5000-7000粒/小时，填充好的胶囊经过胶囊抛光机除去表面浮粉后，密封备用之类。
实施例12：释放度测定
取实施例9制得的微丸，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转。酸中释放量检测：以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0mL，加水至1000mL，调pH值为1.2)900mL为释放介质。依法操作，经120分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定，计算释放量，不得高于标示量的10％，观察微丸是否变色，用下述异丙醇-磷酸盐缓冲液介质洗涤后，以异丙醇-磷酸盐缓冲液(取0.2mol/L磷酸二氢钾250mL，0.2mol/L氢氧化钠118mL，混合，加水至1000mL，调pH为6.8。)(体积比＝30∶70)900mL为释放介质，依法操作，经45分钟时取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照含量测定项下的方法测定。计算释放量，不得低于标示量的75％。
做过两批次检测，结果如下：
表14艾普拉唑钠肠溶小丸胶囊释放度结果
实施例13：释放度测定
取实施例10制得的小丸，照实施例7中方法测定释放度，结果如下：
表15艾普拉唑钠肠溶小丸胶囊释放度结果
Claims (9)
1.一种肠溶胶囊，该肠溶胶囊包含肠溶微丸和药学上可接受的胶囊辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、隔离层和肠溶包衣层，所述微丸芯包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述艾普拉唑的药学上可接受的盐为艾普拉唑钠、艾普拉唑镁、艾普拉唑锂、艾普拉唑钾、艾普拉唑锌和/或艾普拉唑钙。
3.根据权利要求1或2所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述稳定剂选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝中的一种或几种，优选镁的氧化物作为稳定剂，即氧化镁或氢氧化镁；优选地，所述稳定剂与艾普拉唑或其药学上可接受的盐的重量之比0.5～5∶1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述微丸芯包含一种或几种选自淀粉、微晶纤维素和蔗糖的基质，以及任选的一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的成膜剂；优选地，所述成膜剂与基质的重量比为2～10∶98～90。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述微丸芯的粒径为0.1-2毫米，优选为0.5-1.5毫米。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述隔离层包含一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的成膜剂；一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂；以及任选的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯和/或聚乙二醇；任选的遮光剂，例如二氧化钛；任选的抗粘剂，例如滑石粉；优选地，所述稳定剂与成膜剂的重量之比为5～50∶100；优选地，所述成膜剂的重量为微丸芯重量的3-15％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，所述肠溶衣层可以包含一种或几种选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯类、甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸树脂类、羧甲乙纤维素等纤维素类，醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸醋、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯等纤维素酯类、欧巴代等的肠溶包衣材料；以及任选的一种或几种选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂的添加剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肠溶胶囊的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将肠溶微丸封装于胶囊中；
(2)任选地，将步骤(1)制得的胶囊包覆薄膜衣或糖衣。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述肠溶微丸的制备方法可以包括以下步骤：
(1)以挤出滚圆法制备包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂的微丸芯；
(2)在微丸芯上包覆隔离层；
(3)在包覆隔离层的微丸芯上包覆肠溶包衣层。
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